ACIDO ZOLEDRONICO ORION - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Acido zoledronico Orion 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino con 5 ml di concentrato contiene 4 mg di acido zoledronico (anidro) corrispondenti a 4,264 mg di acido zoledronico monoidrato.

Un ml di concentrato contiene acido zoledronico monoidrato corrispondente a 0,8 mg di acido zoledronico.

Eccipienti con effetti noti:

Un flaconcino contiene circa 5,63 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione, limpida e incolore.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico (fratture patologiche, schiacciamenti vertebrali, radioterapia o interventi chirurgici all’osso, ipercalcemia neoplastica) in pazienti adulti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso.

Trattamento di pazienti adulti con ipercalcemia neoplastica (TIH).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Acido zoledronico Orion deve essere prescritto e somministrato ai pazienti solo da personale sanitario professionista con esperienza nella somministrazione di bisfosfonati per via endovenosa.

Posologia

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso

Adulti e anziani

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La dose raccomandata nella prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso è di 4 mg di acido zoledronico ogni 3 o 4 settimane.

Ai pazienti deve essere somministrato anche un supplemento di 500 mg/die di calcio per via orale e 400 UI/die di vitamina D.

La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi scheletrici correlati deve considerare che l’effetto del trattamento si manifesta in 2–3 mesi.

Trattamento

della TIH

Adulti e anziani

La dose raccomandata nell’ipercalcemia (calcemia corretta con albumina ≥ 12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l) è di una dose singola di 4 mg di acido zoledronico.

Danno renale

TIH

In pazienti con TIH che manifestano anche un grave danno renale, il trattamento con Acido zoledronico Orion deve essere considerato solo dopo valutazione dei rischi e benefici del trattamento. Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 400 μmol/l o > 4,5 mg/dl. Non è necessario alcun adattamento della dose in pazienti con TIH con valori di creatinina sierica < 400 μmol/l o < 4,5 mg/dl (vedere paragrafo 4.4).

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato

Prima di iniziare il trattamento con Acido zoledronico Orion nei pazienti con mieloma multiplo o con metastasi ossee da tumori solidi devono essere determinate la creatinina sierica e la clearance della creatinina (CLcr). La CLcr è calcolata dalla creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft-Gault. Acido zoledronico Orion non è raccomandato per pazienti che presentano prima dell’inizio della terapia un grave danno renale, definito per questa popolazione come CLcr < 30 ml/min. Negli studi clinici con acido zoledronico sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 265 μmol/l o > 3,0 mg/dl.

Nei pazienti con metastasi ossee che prima dell’inizio della terapia presentano danno renale da lieve a moderato, definito per questa popolazione come CLcr 30–60 ml/min, si raccomanda la seguente dose di Acido zoledronico Orion (vedere anche paragrafo 4.4):

> 60 4,0 mg

50–60 3,5 mg*

40–49 3,3 mg*

30–39 3,0 mg

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Le dosi sono state calcolate assumendo una AUC target di 0,66 (mghr/l) (CLcr = 75 ml/min). Con la somministrazione della dose ridotta nei pazienti con danno renale si prevede di raggiungere un valore di AUC uguale a quello osservato in pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/min.

Dopo l’inizio della terapia, la creatinina sierica deve essere determinata prima di ciascuna somministrazione di Acido zoledronico Orion e, in caso di peggioramento della funzionalità renale, il trattamento deve essere sospeso. Negli studi clinici, il peggioramento della funzionalità renale è stato definito come di seguito:

– Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica normali (< 1,4 mg/dl o < 124 μmol/l), un aumento di 0,5 mg/dl o di 44 μmol/l;

– Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica anormali (> 1,4 mg/dl o > 124 μmol/l), un aumento di 1,0 mg/dl o di 88 μmol/l.

Negli studi clinici, il trattamento con acido zoledronico è stato ripristinato solo quando il valore della creatinina è ritornato ad essere non superiore del 10% rispetto al valore basale (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Acido zoledronico Orion deve essere ripristinato con la stessa dose utilizzata prima dell’interruzione del trattamento.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 1 anno e 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

Acido zoledronico Orion concentrato, successivamente diluito in 50 ml (vedere paragrafo 6.6), deve essere somministrato come una singola infusione endovenosa in non meno di 15 minuti.

Nei pazienti con danno renale lieve o moderato è raccomandata una riduzione della dose di Acido zoledronico Orion (vedere paragrafo “Posologia” sopra e paragrafo 6.3).

Istruzioni per la preparazione di Acido zoledronico Orion a dosaggi ridotti

Prelevare a seconda della necessità un appropriato volume di concentrato, come segue:

Per le istruzioni sulle modalità di diluizione prima della somministrazione di Acido zoledronico Orion, vedere paragrafo 6.6. La quantità prelevata di concentrato deve essere diluita in 50 ml di soluzione sterile salina sodio cloruro 9 mg/ml oppure soluzione glucosata al 50 mg/ml. La dose deve

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essere somministrata in una singola infusione endovenosa della durata non inferiore a 15 minuti.

Acido zoledronico Orion concentrato non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come una singola soluzione endovenosa in una linea di infusione separata.

I pazienti devono essere mantenuti in buono stato di idratazione prima e dopo la somministrazione di Acido zoledronico Orion.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri bifosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Generale

Prima della somministrazione di Acido zoledronico Orion i pazienti devono essere valutati attentamente per assicurare loro un adeguato stato di idratazione.

Deve essere evitata una eccessiva idratazione in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

Dopo l’inizio della terapia con Acido zoledronico Orion, è necessario monitorare attentamente i normali parametri metabolici correlati all'ipercalcemia, quali i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio. Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, può rendersi necessaria una terapia integrativa di breve durata. I pazienti con ipercalcemia non trattata presentano generalmente un certo grado di compromissione renale, pertanto deve essere considerato un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Sono stati segnalati casi di grave ipocalcemia che hanno richiesto ospedalizzazione. In alcuni casi, si può verificare ipocalcemia pericolosa per la vita.

Acido zoledronico Orion contiene lo stesso principio attivo che si trova in Aclasta (acido zoledronico). I pazienti in trattamento con Acido zoledronico Orion non devono essere contemporaneamente trattati con altri farmaci contenenti acido zoledronico o qualsiasi altro bisfosfonato, dal momento che l’effetto combinato di questi agenti è sconosciuto.

Insufficienza renale

I pazienti con TIH e che presentano segni di peggioramento della funzionalità renale devono essere valutati in modo appropriato, considerando se i potenziali benefici del trattamento con Acido zoledronico Orion siano superiori agli eventuali rischi.

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La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico deve tenere in considerazione il fatto che l’effetto del trattamento inizia a manifestarsi dopo 2–3 mesi.

Il trattamento con acido zoledronico è stato associato a segnalazioni di disturbi della funzionalità renale. I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale comprendono la disidratazione, un pre-esistente danno renale, cicli multipli di Acido zoledronico Orion e di altri bisfosfonati così come l’uso di altri medicinali nefrotossici. Sebbene il rischio sia ridotto con una somministrazione di acido zoledronico 4 mg nell’arco di 15 minuti, il peggioramento della funzionalità renale può comunque verificarsi. Sono stati segnalati peggioramento della funzionalità renale, progressione ad insufficienza renale e dialisi in pazienti dopo la prima dose o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico. Un aumento della creatinina sierica si può anche osservare in alcuni pazienti in cui acido zoledronico viene somministrato cronicamente ed alle dosi raccomandate per la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico, sebbene tali casi siano meno frequenti.

Prima della somministrazione di ciascuna dose di Acido zoledronico Orion devono essere valutati i livelli sierici di creatinina del paziente. Si raccomanda di iniziare il trattamento con acido zoledronico a dosaggi ridotti nei pazienti con metastasi ossee che presentano danno renale da lieve a moderato. Nei pazienti che mostrano durante il trattamento segni di alterazione renale, Acido zoledronico Orion deve essere sospeso. Acido zoledronico Orion deve essere ripristinato solo quando il valore della creatinina sierica ritorna entro il 10% del valore basale. Acido zoledronico Orion deve essere ripristinato con la stessa dose utilizzata prima dell’interruzione del trattamento.

In considerazione del potenziale impatto dell’acido zoledronico sulla funzionalità renale, della mancanza di dati clinici di sicurezza in pazienti con grave danno renale basale (definito negli studi clinici come creatinina sierica ≥ 400 μmol/l o ≥ 4,5 mg/dl per i pazienti con TIH e ≥ 265 μmol/l o ≥ 3,0 mg/dl per pazienti con tumore e metastasi ossee) e di dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave danno renale basale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'uso di Acido zoledronico Orion non è raccomandato in pazienti con danno renale grave.

Insufficienza epatica

Poichè i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche in questa popolazione di pazienti.

Osteonecrosi della mascella

L’osteonecrosi della mascella (ONJ) è stata segnalata in pazienti, soprattutto in quelli con cancro, in trattamento con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo come acido zoledronico. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. La maggioranza delle segnalazioni è stata associata a procedure di chirurgia dentale come estrazione dentaria. Molti hanno presentato segni di infezione locale inclusa osteomielite.

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I fattori di rischio che seguono devono essere tenuti in considerazione quando si valuta il rischio di sviluppo di ONJ in un soggetto:

– Potenza del bisfosfonato (maggiore rischio per composti molto potenti), via di somministrazione (maggiore rischio per la somministrazione parenterale) e dose cumulativa

– Tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroi­di, fumo

– Anamnesi di patologie dentarie, scarsa igiene orale, malattie parodontali, interventi invasivi sui denti e dentiere non perfettamente calzanti

Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio sarebbe opportuno prendere in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive.

Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mascella. Il giudizio clinico del medico guiderà la necessità di trattamento di ciascun paziente, sulla base del rischio/beneficio individuale.

Dolore muscoloscheletrico

Durante l’esperienza post marketing è stato segnalato dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli, grave e occasionalmente invalidante, in pazienti trattati con acido zoledronico. Tali segnalazioni sono state tuttavia non frequenti. Dopo l’inizio del trattamento il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi. La maggior parte dei pazienti ha avuto un’attenuazione dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando veniva sottoposto ad un ulteriore trattamento con acido zoledronico o con un altro bisfosfonato.

Fratture atipiche del femore

Sono state segnalate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano dopo un trauma minimo o dopo nessun trauma e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati, in

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attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Negli studi clinici l’acido zoledronico è stato somministrato in concomitanza a farmaci antitumorali comunemente usati, diuretici, antibiotici e analgesici, senza che fossero osservate interazioni clinicamente significative. In vitro l’acido zoledronico ha dimostrato di non legarsi in maniera apprezzabile alle proteine plasmatiche e di non inibire gli enzimi del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2) ma non sono stati effettuati studi clinici specifici di interazione con altri medicinali.

Si consiglia particolare cautela nel caso in cui i bisfosfonati sono somministrati con aminoglicosidi poiché entrambi i medicinali possono avere un effetto additivo che dà luogo ad una diminuzione della calcemia per periodi più prolungati di quanto richiesto.

Si raccomanda cautela quando Acido zoledronico Orion viene somministrato con altri medicinali potenzialmente nefrotossici. Prestare attenzione anche all'eventuale comparsa di ipomagnesemia durante il trattamento.

Nei pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzioni renali può essere aumentato quando Acido zoledronico Orion è usato in combinazione con talidomide.

Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mascella (ONJ) in pazienti trattati con acido zoledronico in concomitanza con medicinali anti-angiogenici.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi sulla riproduzione effettuati con acido zoledronico su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Acido zoledronico Orion non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

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Non è noto se l'acido zoledronico sia escreto nel latte materno. Acido zoledronico Orion è controindicato nelle donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

L’acido zoledronico è stato studiato nei ratti per i potenziali eventi avversi sulla fertilità dei genitori e della generazione F1. Ha mostrato effetti farmacologici molto evidenti considerati correlati all’inibizione del composto sul metabolismo del calcio scheletrico, determinando ipocalcemia nel periparto, un effetto della classe dei bisfosfonati, distocia e anticipata chiusura dello studio. Per questo motivo tali risultati hanno precluso la determinazione definitiva degli effetti dell’acido zoledronico sulla fertilità nell’uomo.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Reazioni avverse, come vertigini e sonnolenza, possono avere un’influenza sull’abilità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari, pertanto deve essere prestata cautela nella guida di veicoli e nell’utilizzo di macchinari durante il trattamento con Acido zoledronico Orion.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Entro tre giorni dalla somministrazione di acido zoledronico, è stata comunemente riportata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia e rigidità; questi sintomi si sono risolti generalmente entro alcuni giorni (vedere la descrizione degli eventi avversi selezionati).

Quelli che seguono sono stati identificati come rischi importanti con l’uso di Acido zoledronico Orion nelle indicazioni approvate:

Compromissione della funzionalità renale, osteonecrosi della mascella, reazione di fase acuta, ipocalcemia, eventi avversi oculari, fibrillazione atriale, anafilassi. Le frequenze per ognuno di questi rischi identificati sono mostrate nella Tabella 1.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state tratte dagli studi clinici e dalle segnalazioni post-marketing a seguito di somministrazione cronica di acido zoledronico 4 mg:

Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza decrescente utilizzando la seguente convenzione:

Molto comune (≥ 1/10),

Comune (≥ 1/100, < 1/10),

Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100),

Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000),

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Molto raro (< 1/10.000),

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Compromissione della funzione renale

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L’acido zoledronico è stato associato con segnalazioni di disfunzione renale. In un’analisi sui dati accorpati di sicurezza provenienti dagli studi clinici sull’uso dell’acido zoledronico nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso, la frequenza degli eventi avversi di danno renale sospettati di essere correlati all’uso di acido zoledronico (reazioni avverse) era la seguente: mieloma multiplo (3,2%), cancro prostatico (3,1%), cancro mammario (4,3%), tumore al polmone ed altri tumori solidi (3,2%). I fattori che possono aumentare la possibilità di un peggioramento della funzione renale includono disidratazione, danno renale preesistente, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bisfosfonati, così come l’uso concomitante di medicinali nefrotossici o di un tempo di infusione più breve di quello generalmente raccomandato. Sono stati segnalati deterioramento renale, progressione verso l’insufficienza renale e dialisi in pazienti dopo la dose iniziale o una singola dose di 4 mg di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi della mascella

Sono stati segnalati casi di osteonecrosi (soprattutto della mascella), principalmente in pazienti con cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come acido zoledronico. Molti di questi pazienti avevano avuto segni di infezione localizzata, inclusa osteomielite, e la maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o ad altre chirurgie dentali. L’osteonecrosi della mascella ha diversi fattori di rischio documentati che comprendono la diagnosi di cancro, le terapie concomitanti (come chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e le malattie concomitanti (come anemia, coagulopatie, infezione, malattia al cavo orale preesistente). Anche se non è stata determinata una causalità, è raccomandato evitare la chirurgia dentale poiché la guarigione potrebbe richiedere tempi più lunghi (vedere paragrafo 4.4).

Fibrillazione atriale

In uno studio della durata di 3-anni, randomizzato, controllato in doppio cieco che valutava l’efficacia e la sicurezza dell’acido zoledronico 5 mg una volta l’anno rispetto al placebo nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale (PMO), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale era 2,5% (96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di eventi avversi gravi di fibrillazione atriale era rispettivamente pari a 1,3% (51 su 3.862) e 0,6% (22 su 3.852). Lo squilibrio osservato in questo studio non è stato osservato in altri studi con acido zoledronico, inclusi quelli con acido zoledronico 4 mg ogni 3–4 settimane in pazienti oncologici. Il meccanismo alla base dell’aumentata incidenza di fibrillazione atriale in questo singolo studio non è noto.

Reazione di fase acuta

Questa reazione avversa al medicinale comprende una molteplicità di sintomi che includono febbre, mialgia, cefalea, dolore alle estremità, nausea, vomito, diarrea e artralgia. Il tempo di insorgenza è ≤ 3 giorni dopo l’infusione di acido zoledronico e la reazione è anche definita con i termini sintomi “simil-influenzali” o sintomi “post-dose”.

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Fratture atipiche del femore Durante l’esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara): fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati).

4.9 sovradosaggio

L’esperienza clinica con il sovradosaggio acuto di acido zoledronico è limitata. È stata segnalata la somministrazione per errore di dosi fino a 48 mg di acido zoledronico. I pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.2) devono essere attentamente monitorati, in quanto sono state osservate compromissione della funzione renale (insufficienza renale inclusa) e anomalie degli elettroliti sierici (inclusi calcio, fosforo e magnesio). In caso di ipocalcemia, si devono somministrare infusioni di gluconato di calcio come indicato clinicamente.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento di malattie ossee, bisfosfonati, codice ATC: M05BA08.

Meccanismo d’azione

L'acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati e agisce principalmente a livello osseo. È un inibitore dell'assorbimento osseo osteoclastico.

L'azione selettiva dei bisfosfonati sull’osso è dovuta alla loro elevata affinità per l'osso mineralizzato ma non è ancora chiaro l'esatto meccanismo molecolare che porta all'inibizione dell'attività osteoclastica. Studi a lungo termine nell’animale hanno dimostrato che l’acido zoledronico inibisce il riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la formazione, la mineralizzazione o le proprietà meccaniche dell’osso stesso.

Effetti farmacodinamici

Oltre ad essere un potente inibitore del riassorbimento osseo, l’acido zoledronico possiede anche diverse proprietà antitumorali che potrebbero contribuire alla sua efficacia globale nel trattamento delle metastasi ossee. In studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà: – In vivo: inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico che, modificando il microambiente del midollo osseo, lo rende meno adatto alla crescita di cellule tumorali; attività antiangiogenetica ed antidolorifica.

– In vitro: inibizione della proliferazione degli osteoblasti, attività citostatica e proapoptotica dirette su cellule tumorali, effetto sinergico citostatico con altri farmaci antitumorali, attività di inibizione dell’adesione e dell’invasione.

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Efficacia clinica

Risultati di studi clinici nella prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’os­so

Nel primo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, l’acido zoledronico 4 mg è stato confrontato con il placebo per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) in pazienti affetti da carcinoma della prostata. L’acido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con almeno un evento correlato all’apparato scheletrico (SRE), ha ritardato il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 5 mesi e ha ridotto l’incidenza annuale di eventi per paziente-rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 36% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg hanno segnalato un minor incremento del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo, e la differenza ha raggiunto la significatività ai mesi 3, 9, 21 e 24. Un numero inferiore di pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg ha riportato fratture patologiche. Gli effetti del trattamento sono risultati meno pronunciati nei pazienti con lesioni blastiche. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 2.

In un secondo studio, che comprendeva tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o carcinoma della prostata, acido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con un SRE, ha ritardato il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 2 mesi e ha ridotto il tasso di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 30,7% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 2: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della prostata trattati con terapia ormonale)

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* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

Comprende tutti gli eventi scheletrici, numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio

NR Non raggiunto

NA Non applicabile

Tabella 3: Risultati di efficacia (tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o della prostata)

* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio

NR Non raggiunto

NA Non applicabile

In un terzo studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, sono stati confrontati acido zoledronico 4 mg e pamidronato 90 mg somministrato ogni 3 o 4 settimane in pazienti affetti da mieloma multiplo o carcinoma della mammella con almeno una lesione ossea. I risultati hanno dimostrato l’acido zoledronico 4 mg ha mostrato una efficacia

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comparabile a quella ottenuta con pamidronato 90 mg per la prevenzione degli SRE. L’analisi degli eventi multipli ha evidenziato una riduzione significativa del 16% del rischio di sviluppare SRE nei pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg rispetto a quelli trattati con pamidronato. I risultati di efficacia sono illustrati nella Tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della mammella e mieloma multiplo)

* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio

NR Non raggiunto

NA Non applicabile

L’ acido zoledronico 4 mg è stato anche studiato in 228 pazienti con documentate metastasi ossee da carcinoma della mammella in uno studio in doppio cieco, randomizzato controllato verso placebo per valutare l’effetto di 4 mg di acido zoledronico sul rapporto di morbilità scheletrica (SRE), calcolato come numero totale di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) (con l’esclusione di ipercalcemia e corretti per precedente frattura), diviso per il tempo totale di rischio. Le pazienti avevano assunto 4 mg di acido zoledronico o placebo ogni quattro

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settimane per un anno. Le pazienti erano state uniformemente distribuite nei gruppi di trattamento acido zoledronico e placebo.

Il tasso di SRE (eventi/persona anno) è stato 0,628 per l’acido zoledronico e 1,096 per il placebo. La proporzione delle pazienti con almeno un SRE (escluso ipercalcemia) è stata del 29,8% nel gruppo di trattamento acido zoledronico rispetto al 49,6% nel gruppo placebo (p=0,003). Nel gruppo di trattamento acido zoledronico il tempo mediano alla comparsa del primo SRE non è stato raggiunto nel periodo di durata dello studio ed è stato prolungato in modo significativo rispetto al placebo (p=0,007). L’acido zoledronico 4 mg ha ridotto il rischio di SRE del 41% nell’ analisi degli eventi multipli (risk ratio=0,59, p=0,019) rispetto al placebo.

Nel gruppo di trattamento acido zoledronico si è osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio relativo al dolore (valutato mediante il questionario Brief Pain Inventory, BPI) a partire dalla settimana 4 e per tutte le successive valutazioni effettuate nel corso dello studio rispetto al placebo (Figura 1). Per l’acido zoledronico il punteggio del dolore è stato regolarmente al di sotto del basale e la riduzione del dolore è stata associata ad un andamento di diminuzione del punteggio relativo alla terapia antalgica.

Figura 1: Cambiamento medio del punteggio BPI rispetto al basale. Le differenze statisticamente significative sono evidenziate (p< 0,05) per confronto tra i trattamenti (4 mg di acido zoledronico vs placebo) 

Risultati di studi clinici nel trattamento della TIH

Studi clinici nell'ipercalcemia neoplastica (TIH) hanno dimostrato che l’effetto dell'acido zoledronico è caratterizzato da una diminuzione della calcemia e dell'escrezione urinaria di calcio. Negli studi di dose finding di

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fase I, in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH) da lieve a moderata le dosi efficaci testate erano comprese approssimativamente in un intervallo di 1,2–2,5 mg.

Per verificare gli effetti di 4 mg di acido zoledronico in confronto a pamidronato alla dose di 90 mg, i risultati di due studi clinici multicentrici “pivotal”, in pazienti con TIH, sono stati aggregati per un’analisi predefinita. L’acido zoledronico alla dose di 8 mg, ha dimostrato una normalizzazione più veloce della concentrazione di calcio sierico al giorno 4 e, alla dose di 4 mg e 8 mg, al giorno 7. Sono stati osservati i seguenti indici di risposta:

Tabella 5: Percentuale di pazienti che hanno mostrato una risposta completa per giorno negli studi combinati nella TIH

Il tempo mediano per la normalizzazione della calcemia è stato di 4 giorni. Il tempo mediano di recidiva (nuovo aumento della calcemia corretta con albumina sierica ≥ 2,9 mmol/l) è variato fra 30 e 40 giorni nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto ai 17 giorni dei pazienti trattati con pamidronato 90 mg (valori di p: 0,001 per la dose da 4 mg e 0,007 per la dose da 8 mg). Non vi sono differenze statisticamente significative tra le due diverse dosi di acido zoledronico.

In studi clinici 69 pazienti che hanno mostrato recidive o che erano refrattari al trattamento iniziale (dosi da 4 mg, 8 mg di acido zoledronico o 90 mg di pamidronato) sono stati ulteriormente trattati con 8 mg di acido zoledronico. La risposta al trattamento in questi pazienti è stata circa del 52%. Poichè questi pazienti sono stati ulteriormente trattati solo con una dose da 8 mg, non è disponibile alcun dato che permetta il confronto con la dose da 4 mg di acido zoledronico.

Negli studi clinici condotti in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH), il profilo globale di sicurezza tra tutti e tre i gruppi in trattamento (acido zoledronico 4 mg e 8 mg e pamidronato 90 mg) era simile per tipologia e gravità.

Popolazione pediatrica

Risultati di studi clinici nel trattamento dell’osteogenesi imperfetta grave, in pazienti pediatrici da 1 a 17 anni di età

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Gli effetti dell’infusione endovenosa di acido zoledronico nel trattamento di pazienti pediatrici (età da 1 a 17 anni) con osteogenesi imperfetta grave (di tipo I, III e IV) sono stati confrontati con l’infusione endovenosa di pamidronato, in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto con rispettivamente 74 e 76 pazienti in ogni gruppo di trattamento. Il periodo di trattamento dello studio è stato di 12 mesi, preceduto da un periodo di screening di 4–9 settimane durante il quale sono stati somministrati supplementi di vitamina D e di calcio per almeno 2 settimane. Nel programma clinico i pazienti di età compresa tra 1 e < 3 anni hanno ricevuto 0,025 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,35 mg) ogni 3 mesi e i pazienti di età tra 3 e 17 anni hanno ricevuto 0,05 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,83 mg) ogni 3 mesi. Uno studio di estensione è stato condotto allo scopo di valutare il profilo di sicurezza a lungo termine, generale e renale, di acido zoledronico somministrato una o due volte l’anno, per un ulteriore periodo di 12 mesi, nei bambini che avevano completato un anno di trattamento con acido zoledronico o con pamidronato nello studio principale.

L’endpoint primario dello studio era la variazione percentuale dal basale della densità minerale ossea (BMD) della colonna lombare dopo 12 mesi di trattamento. Gli effetti attesi del trattamento sulla BMD sono risultati simili, ma il disegno dello studio non era sufficientemente robusto per stabilire la non-inferiore efficacia dell’acido zoledronico. In particolare, non c’è stata chiara evidenza di efficacia sull’incidenza delle fratture o sul dolore. Eventi avversi con fratture di ossa lunghe delle estremità inferiori sono stati riportati, approssimativamente nel 24% (femore) e nel 14% (tibia) dei pazienti con osteogenesi imperfetta grave trattati con acido zoledronico, verso il 12% e il 5% dei pazienti trattati con pamidronato, indipendentemente dal tipo di malattia e dalla relazione di causalità, ma l’incidenza complessiva delle fratture è stata paragonabile tra i pazienti trattati con acido zoledronico e pamidronato: 43% (32/74) vs 41% (31/76). L’interpretazione del rischio di fratture è resa difficile dal fatto che le fratture sono eventi comuni nei pazienti con osteogenesi imperfetta grave, in quanto parte del processo della malattia.

Il tipo di reazioni avverse osservate in questa popolazione è stato simile a quello precedentemente osservato negli adulti con tumori maligni allo stadio avanzato interessanti l’osso (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni avverse, classificate in ordine di frequenza, sono presentate in Tabella 6. Le reazioni avverse sono classificate in Tabella 6 secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 6: Reazioni avverse osservate in pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave1

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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Dolore alle

estremità, artralgia,

dolore muscoloscheletrico

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Piressia,

affaticamento

Comune: Reazione di fase

acuta, dolore

Esami diagnostici

Molto commune: Ipocalcemia

Comune: Ipofosfatemia

1Gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza < 5% sono stati clinicamente valutati ed è stato evidenziato che questi casi sono coerenti con il profilo di sicurezza ben conosciuto dell’acido zoledronico (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave, l’acido zoledronico, in confronto a pamidronato, sembra essere associato a rischi più pronunciati di reazione di fase acuta, ipocalcemia e tachicardia inspiegabile, ma questa differenza si riduce dopo successive infusioni.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con acido zoledronico in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipercalcemia neoplastica e la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Infusioni singole e ripetute di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti con metastasi ossee hanno evidenziato i seguenti risultati, che erano indipendenti dalla dose.

Distribuzione

Dopo aver iniziato l'infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche di acido zoledronico aumentano rapidamente, raggiungendo il picco di concentrazione al termine del periodo di infusione; segue un rapido declino fino ad una concentrazione < 10% del picco dopo 4 ore e < 1% del picco dopo 24 ore, con un successivo e prolungato periodo

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caratterizzato da concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% del picco fino al momento che precede la seconda infusione di acido zoledronico al giorno 28.

Eliminazione

L’acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, è eliminato secondo un processo trifasico: la scomparsa rapida del farmaco dalla circolazione sistemica, ad andamento bifasico, con emivita plasmatica di t½α 0,24 e t½β 1,87 ore, seguita da una fase di eliminazione lenta con emivita di eliminazione terminale di t½γ 146 ore. Non c'è accumulo di acido zoledronico nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni. L’acido zoledronico non viene metabolizzato ed è escreto immodificato per via renale. Dopo le prime 24 ore il 39 ± 16% della dose somministrata è presente nelle urine, mentre la parte restante è legata principalmente al tessuto osseo. Dal tessuto osseo viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato per via renale. La clearance corporea totale è di 5,04 ± 2,5 l/h, indipendentemente dalla dose e non influenzata dal sesso, età, razza e peso corporeo. L'incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha prodotto una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell'infusione ma non ha modificato il valore dell'area sotto la curva concentrazione plasmatica verso tempo.

Come con altri bisfosfonati, la variabilità tra pazienti dei parametri farmacocinetici per acido zoledronico è risultata elevata.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica per l’acido zoledronico in pazienti affetti da ipercalcemia

o in pazienti con insufficienza epatica. In vitro , l’acido zoledronico non inibisce gli enzimi del citocromo P450 umano, non presenta biotrasformazione e negli studi sull’animale una quantità < 3% della dose somministrata è stata ritrovata nelle feci, a supporto del fatto che non vi è un ruolo rilevante della funzione epatica nella farmacocinetica dell’acido zoledronico.

La clearance renale dell'acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina, rappresentando la clearance renale il 75 ± 33% della clearance della creatinina, che è risultata in media 84 ± 29 ml/min (range da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati affetti da cancro. Analisi sulla popolazione hanno mostrato che per un paziente con clearance della creatinina di 20 ml/min (grave danno renale), o 50 ml/min (moderato danno renale), la corrispondente clearance prevista per l'acido zoledronico dovrebbe corrispondere rispettivamente al 37% o al 72% di quella di un paziente con clearance della creatinina di 84 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

L’acido zoledronico non ha mostrato affinità per i componenti cellulari del sangue e il legame alle proteine plasmatiche è basso (circa il 56%) ed è indipendente dalla sua concentrazione.

Popolazioni speciali

Pazienti pediatrici

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I limitati dati di farmacocinetica nei bambini con osteogenesi imperfetta grave suggeriscono che la farmacocinetica dell’acido zoledronico nei bambini da 3 a 17 anni sia simile a quella degli adulti, se si considera un livello di dose mg/kg simile. L’età, il peso corporeo, il sesso e la clearance della creatinina non sembrano influenzare l’esposizione sistemica dell’acido zoledronico.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta

La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola è risultata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e 0,6 mg/kg nel ratto.

Tossicità subcronica e cronica

La tollerabilità dell’acido zoledronico è risultata buona dopo somministrazione sottocutanea nel ratto ed endovenosa nel cane di dosi fino a 0,02 mg/kg/die per 4 settimane. La somministrazione sottocutanea di 0,001 mg/kg/giorno nel ratto ed endovenosa di 0,005 mg/kg ogni 2–3 giorni nel cane fino a 52 settimane è risultata ben tollerata.

Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell'aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo approssimativamente a tutte le dosi, risultato che riflette l'attività farmacologica del prodotto sul riassorbimento os­seo.

I margini di sicurezza relativi agli effetti renali si sono dimostrati ridotti negli studi a lungo termine nell'animale a dosi ripetute per via parenterale ma il parametro cumulativo di assenza di eventi avversi (NOAELs) per dose singola (1,6 mg/kg) e gli studi con dosi multiple fino a un mese (0,060,6 mg/k­g/giorno) non hanno dimostrato conseguenze renali a dosi equivalenti o eccedenti la massima dose terapeutica nell'uomo. La somministrazione ripetuta a lungo termine di gruppi di dosi comprese nella dose terapeutica massima utilizzata nell'uomo per l'acido zoledronico, hanno prodotto effetti tossici in altri organi compresi il tratto gastrointestinale, fegato, milza e polmoni, nonchè nei siti di iniezione.

Tossicità della riproduzione

L’acido zoledronico si è dimostrato teratogeno nel ratto dopo somministrazione sottocutanea di dosi ≥ 0,2 mg/kg. Nel coniglio è stata osservata tossicità materna sebbene non siano stati osservati effetti teratogeni o di fetotossicità. Alla dose più bassa testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo) è stata osservata distocia.

Mutagenesi e potenziale cancerogeno

L'acido zoledronico non è risultato mutageno nei test di mutagenesi eseguiti ed i test di carcinogenesi non hanno fornito alcuna evidenza di potenziale cancerogeno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

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Mannitolo (E421)

Sodio citrato (E331)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli riportati al paragrafo 6.6.

Questo medicinale non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come soluzione endovenosa singola in una linea di infusione separata.

6.3 periodo di validità

2 anni.

Dopo la diluizione: dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione diluita deve essere usata immediatamente. Se non usata immediatamente, i tempi di conservazione durante l’utilizzo e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono eccedere le 24 ore tra 2°C-8°C.

La soluzione refrigerata deve essere poiriportata a temperatura ambiente prima della somministrazione.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro tipo I da 5 ml sigillato con tappo di gomma bromo butilica rivestito con fluoropolimero, che è fissato con sigillo di alluminio su una guarnizione di plastica.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento ed ulteriori manipolazioni

Prima della somministrazione, 5,0 ml di concentrato contenuto in un flaconcino o il volume richiesto di concentrato prelevato devono essere ulteriormente diluiti con 50 ml di soluzione sodio cloruro 9 mg/ml per infusione priva di calcio oppure con 50 mg/ml di soluzione glucosata.

Informazioni aggiuntive sulla manipolazione di Acido zoledronico Orion, inclusa la guida per la preparazione delle dosi ridotte, vengono fornite nel paragrafo 4.2.

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Nel corso della preparazione dell’infusione devono essere seguite tecniche asettiche. Solo per uso singolo.

Devono essere usate solo soluzioni limpide prive di particelle visibili e senza segni di discolorazione.

Gli operatori sanitari devono essere ravvisati di non gettare Acido zoledronico Orion non utilizzato attraverso il sistema di scarico domestico.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finlandia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

1 flaconcino in vetro da 5 ml 041564016

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE