ACIDO ZOLEDRONICO CIPLA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Acido Zoledronico Cipla 5 mg/100 ml soluzione per infusione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flacone con 100 ml di soluzione contiene 5 mg di acido zoledronico (come monoidrato).

Ogni ml di soluzione contiene 0,05 mg di acido zoledronico anidro, corrispondente a 0,0533 mg di acido zoledronico monoidrato.

Eccipienti con effetti noti:

Ogni flacone con 100 ml di soluzione contiene meno di 23 mg di sodio (0,007 mg di sodio).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione per infusione

Soluzione limpida e incolore.

pH: da 5,50 a 7,50

Osmolarità: da 270 milliosmole/kg a 330 milliosmole/kg

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’osteoporosi

ad aumentato rischio di frattura, compresi quelli con una frattura recente all'anca dovuta ad un trauma lieve.

Trattamento dell’osteoporosi associata a terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi

ad aumentato rischio di frattura.

Trattamento del morbo di Paget osseo negli adulti.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

I pazienti devono essere adeguatamente idratati prima della somministrazione di Acido Zoledronico Cipla. Ciò è particolarmente importante per gli anziani (≥65 anni) e per i pazienti in terapia con diuretici.

Si raccomanda di associare alla somministrazione di Acido Zoledronico Cipla un adeguato supplemento di calcio e vitamina D.

Osteoporosi

Per il trattamento dell’osteoporosi postmenopausale, dell’osteoporosi nell’uomo e per il trattamento dell’osteoporosi associata a terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi, la dose raccomandata è una singola infusione endovenosa di Acido Zoledronico Cipla 5 mg somministrata una volta all’anno.

Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi.

La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata periodicamente in ogni singolo paziente in funzione dei benefici e rischi potenziali di Acido Zoledronico Cipla, in particolare dopo 5 o più anni d’uso. Nei pazienti con una recente frattura all'anca dovuta a trauma minore, si raccomanda di somministrare l'infusione di Acido Zoledronico Cipla almeno due settimane dopo la guarigione della frattura all'anca (vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti con una recente frattura dell’anca da trauma lieve, si raccomanda la somministrazione di una dose di carico da 50.000 a 125.000 UI di vitamina D, somministrata per via orale o per via intramuscolare, precedentemente alla prima infusione di Acido Zoledronico Cipla.

Documento reso disponibile da AIFA il 06/03/2019

Morbo di Paget

Per il trattamento del morbo di Paget, Acido Zoledronico Cipla deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento del morbo di Paget osseo. La dose raccomandata è una singola infusione endovenosa di Acido Zoledronico Cipla 5 mg. Ai pazienti con il morbo di Paget è fortemente consigliato un adeguato supplemento di calcio, corrispondente ad almeno 500 mg di calcio elementare, due volte al giorno almeno nei 10 giorni successivi alla somministrazione di Acido Zoledronico Cipla (vedere paragrafo 4.4).

Ritrattamento del morbo di Paget: nel morbo di Paget, dopo il trattamento iniziale con acido zoledronico, è stato osservato un periodo di remissione prolungato nei pazienti rispondenti. Il ritrattamento nei pazienti con recidiva consiste in un’ulteriore infusione endovenosa di Acido Zoledronico Cipla 5 mg dopo un intervallo di un anno o più dal trattamento iniziale. Sono disponibili dati limitati sul ritrattamento del morbo di Paget (vedere paragrafo 5.1).

Popolazioni particolari

Danno renale

Acido Zoledronico Cipla è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina < 35 ml/min (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 35 ml/min non è necessario un aggiustamento del dosaggio.

Compromissione epatica

Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 5.2).

Anziani (≥ 65 anni)

Poiché la biodisponibilità, la distribuzione e l’eliminazione erano simili nei pazienti anziani e nei soggetti più giovani, non è necessario un aggiustamento del dosaggio.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia dell'acido zoledronico nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso

Acido Zoledronico Cipla (5 mg in 100 ml di soluzione pronta per l’infusione) è somministrato lentamente attraverso una linea di infusione con membrana di ventilazione a velocità di infusione costante. Il tempo di infusione non deve essere inferiore a 15 minuti. Per informazioni sulla modalità di infusione di Acido Zoledronico Cipla, vedere il paragrafo 6.6.

Ai pazienti trattati con Acido Zoledronico Cipla deve essere fornito il foglio illustrativo e la carta di promemoria per il paziente.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi bisfosfonato o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4). Grave danno renale con clearance della creatinina < 35 ml/min (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Funzione renale

L’uso di Acido Zoledronico Cipla in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina < 35 ml/min) è controindicato a causa di un aumento del rischio di insufficienza renale in questa popolazione.

Danno renale è stato osservato a seguito della somministrazione di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.8) in particolare in pazienti con preesistente disfunzione renale o con altri fattori di rischio tra i quali età avanzata, uso concomitante di medicinali nefrotossici, concomitante terapia diuretica (vedere paragrafo 4.5), o disidratazione successiva alla somministrazione di acido zoledronico. Compromissione renale è stata osservata in pazienti dopo una singola somministrazione. Raramente si è verificata insufficienza renale che comportasse la necessità di dialisi o con esito fatale in pazienti con danno renale di base o con uno qualsiasi dei fattori di rischio sopra descritti.

Per minimizzare il rischio di reazioni renali avverse si devono prendere in considerazione le seguenti precauzioni:

Ipocalcemia

Un’ipocalcemia preesistente deve essere trattata con un’adeguata somministrazione di calcio e vitamina D prima di iniziare la terapia con acido zoledronico (vedere paragrafo 4.3). Anche altre alterazioni del metabolismo minerale devono essere adeguatamente trattate, (ad es. ridotta riserva paratiroidea, malassorbimento intestinale del calcio). Per questi pazienti i medici devono valutare la possibilità del monitoraggio clinico.

Un elevato ricambio osseo è una caratteristica del morbo di Paget osseo. A causa della rapida insorgenza dell’effetto dell’acido zoledronico sul ricambio osseo, si può sviluppare un’ipocalcemia transitoria, talvolta sintomatica, che raggiunge i massimi livelli solitamente nei 10 giorni successivi all’infusione di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda di associare alla somministrazione di acido zoledronico un adeguato supplemento di calcio e vitamina D. In aggiunta, ai pazienti affetti da morbo di Paget, è fortemente consigliato garantire un adeguato supplemento di calcio corrispondente ad almeno 500 mg di calcio elementare due volte al giorno almeno nei 10 giorni successivi alla somministrazione di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi causati dall’ipocalcemia e devono essere monitorati adeguatamente da un punto di vista clinico durante il periodo a rischio. Nei pazienti affetti dal morbo di Paget si raccomanda di misurare il calcio sierico prima dell’infusione di acido zoledronico.

Nei pazienti in trattamento con bisfosfonati, compreso acido zoledronico, è stato riportato non frequentemente dolore forte e occasionalmente invalidante alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli (vedere paragrafo 4.8).

Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ)

L’osteonecrosi della mandibola/mascella è stata riportata nel corso dell’esperienza post-marketing in pazienti trattati con acido zoledronico per osteoporosi (vedere paragrafo 4.8).

L’inizio del trattamento o di un nuovo ciclo di trattamento deve essere rimandato in pazienti con lesioni aperte non rimarginate dei tessuti molli del cavo orale. Prima di iniziare il trattamento con acido zoledronico in pazienti con fattori di rischio concomitanti si raccomanda un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive ed una valutazione del beneficio-rischio individuale.

Quando si valuta il rischio per un paziente di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella bisogna considerare quanto di seguito:

Documento reso disponibile da AIFA il 06/03/2019

Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a controlli dentari di routine e a segnalare immediatamente qualsiasi sintomo orale come mobilità dentale, dolore, gonfiore o mancata rimarginazione di piaghe, oppure secrezione durante il trattamento con acido zoledronico. Nel corso del trattamento, procedure dentarie invasive devono essere eseguite con cautela ed evitate in stretta prossimità del trattamento con acido zoledronico.

Il programma di gestione dei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola/mascella deve essere stabilito in stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o un chirurgo del cavo orale competente in osteonecrosi della mandibola/mascella. Si deve prendere in considerazione l’interruzione temporanea del trattamento con acido zoledronico fino a quando la condizione si risolve e i fattori di rischio concomitanti sono mitigati ove possibile.

O s t eonec r osi del cana l e ud iti v o e st e r no

È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia a lungo termine con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino ad appena sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a immagini diagnostiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati, in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto rischio/beneficio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Generale

L'incidenza dei sintomi post-infusione che si verificano entro i primi tre giorni successivi alla somministrazione di acido zoledronico può essere ridotta con la somministrazione di paracetamolo o ibuprofene subito dopo la somministrazione di Acido Zoledronico Cipla.

Sono disponibili altri prodotti contenenti acido zoledronico come principio attivo per indicazioni oncologiche. I pazienti in trattamento con acido zoledronico non devono essere contemporaneamente trattati con altri medicinali contenenti acido zoledronico, né con qualsiasi altro bisfosfonato, dal momento che gli effetti combinati di questi agenti non sono noti.

Eccipienti:

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio ogni 100 ml, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme d'interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione con altri medicinali. L’acido zoledronico non è metabolizzato a livello sistemico e non influenza in vitro l’attività degli enzimi del citocromo P450 umano (vedere paragrafo 5.2). L’acido zoledronico non si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (circa il 43–55% del farmaco risulta legato) e pertanto sono improbabili interazioni derivanti dallo spiazzamento di farmaci con elevato legame alle proteine.

Documento reso disponibile da AIFA il 06/03/2019

L’acido zoledronico è eliminato per escrezione renale. Usare cautela quando Acido Zoledronico Cipla viene somministrato in associazione a medicinali che possono avere un impatto significativo sulla funzionalità renale (ad esempio aminoglicosidi o diuretici che possono causare disidratazione) (vedere paragrafo 4.4). In pazienti con danno renale può aumentare l’esposizione sistemica a medicinali somministrati in concomitanza ed escreti principalmente per via renale.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili

Acido Zoledronico Cipla non è raccomandato in donne potenzialmente fertili.

Gravidanza

Acido Zoledronico Cipla è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso dell’acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali con acido zoledronico hanno evidenziato tossicità riproduttive comprese malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Allattamento

Acido Zoledronico Cipla è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Non è noto se l’acido zoledronico sia escreto nel latte umano.

Fertilità

L’acido zoledronico è stato studiato nei ratti per i potenziali eventi avversi sulla fertilità dei genitori e della generazione F1. Ha mostrato effetti farmacologici molto evidenti considerati correlati all’inibizione del composto sulla mobilizzazione del calcio scheletrico, determinando ipocalcemia nel periparto, un effetto della classe dei bisfosfonati, distocia e anticipata chiusura dello studio. Per questo motivo tali risultati hanno precluso la determinazione definitiva degli effetti dell’acido zoledronico sulla fertilità nell’uomo.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Acido Zoledronico Cipla non altera, o altera in modo trascurabile, la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Reazioni avverse, come per esempio capogiro, possono alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La percentuale complessiva di pazienti che hanno manifestato reazioni avverse era pari a 44,7%, 16,7% e 10,2% dopo rispettivamente la prima, la seconda e la terza infusione. L’incidenza di reazioni avverse individuali in seguito alla prima infusione era: piressia (17,1%), mialgia (7,8%), malattia similinfluenzale (6,7%), artralgia (4,8%) e cefalea (5,1%). L’incidenza di queste reazioni è diminuita marcatamente con dosi annuali successive di acido zoledronico. La maggior parte di queste reazioni si è verificata nei primi tre giorni successivi alla somministrazione di acido zoledronico. La maggior parte di queste reazioni è risultata da lieve a moderata e si è risolta entro tre giorni dalla comparsa dell’evento. In uno studio di dimensioni più ridotte, dove è stata effettuata la profilassi delle reazioni avverse, la percentuale di pazienti che hanno manifestato reazioni avverse è stata inferiore (rispettivamente del 19,5%, 10,4%, 10,7% dopo la prima, la seconda e la terza infusione).

Tabella degli effetti indesiderati

Le reazioni avverse in Tabella 1 sono elencate seguendo le categorie MedDRA di classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1

Documento reso disponibile da AIFA il 06/03/2019

Documento reso disponibile da AIFA il 06/03/2019

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Fibrillazione atriale

Nello studio HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (vedere paragrafo 5.1), l’incidenza complessiva di fibrillazione atriale era pari al 2,5% (96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico e placebo. La percentuale di eventi avversi gravi di fibrillazione atriale aumentava nei pazienti in trattamento con acido zoledronico (1,3%) (51 su 3.862) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (0,6%) (22 su 3.852). Il meccanismo dietro l’aumentata incidenza di fibrillazione atriale è sconosciuto. Negli studi sull’osteoporosi (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) l’incidenza combinata di fibrillazione atriale è stata paragonabile tra acido zoledronico (2,6%) e placebo (2,1%). Per gli eventi avversi gravi di fibrillazione atriale l’incidenza combinata è stata pari a 1,3% per acido zoledronico e a 0,8% per il placebo.

Effetti di classe :

Danno renale :

L’acido zoledronico è stato associato a danno renale evidenziato dal deterioramento della funzionalità renale (ovvero aumento della creatinina sierica) e in rari casi da insufficienza renale acuta. È stato osservato danno renale in seguito a somministrazione di acido zoledronico, soprattutto in pazienti con preesistente disfunzione renale o con ulteriori fattori di rischio (ad esempio età avanzata, pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia, uso concomitante di medicinali nefrotossici, concomitante terapia diuretica, grave disidratazione). Nella maggioranza dei casi questi pazienti erano in trattamento con una dose di 4 mg ogni 34 settimane, ma l’alterazione è stata rilevata dopo una singola somministrazione.

In studi clinici sull’osteoporosi, le variazioni di clearance della creatinina (misurate annualmente prima del dosaggio) e l’incidenza dell’insufficienza e compromissione del danno renale sono risultate paragonabili in entrambi i gruppi di trattamento con acido zoledronico e placebo nell’arco di tre anni. Si è verificato un aumento transitorio della creatinina sierica osservato nei primi 10 giorni nell’1,8% dei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto allo 0,8% dei pazienti trattati con placebo.

Ipocalcemia

In studi clinici sull’osteoporosi, circa lo 0,2% delle pazienti ha mostrato una considerevole diminuzione dei livelli di calcio sierico (meno di 1,87 mmol/l) in seguito a somministrazione di acido zoledronico. Non sono stati osservati casi sintomatici di ipocalcemia.

Documento reso disponibile da AIFA il 06/03/2019

Negli studi sul morbo di Paget, l’ipocalcemia sintomatica è stata osservata nell’1% circa dei pazienti, recedendo in tutti i casi.

Sulla base di valori di laboratorio, livelli di calcio transitori asintomatici sotto l’intervallo di riferimento normale (meno di 2,10 mmol/l) si sono verificati nel 2,3% dei pazienti trattati con acido zoledronico in un ampio studio clinico rispetto al 21% dei pazienti trattati con acido zoledronico negli studi sul morbo di Paget. La frequenza dell’ipocalcemia era molto più bassa in seguito a infusioni successive.

È stato somministrato un adeguato supplemento di vitamina D e di calcio a tutti i pazienti arruolati nello studio sull’osteoporosi post-menopausale, nello studio sulla prevenzione delle fratture cliniche dopo frattura dell’anca e negli studi sul morbo di Paget (vedere anche paragrafo 4.2). Nella sperimentazione per la prevenzione delle fratture cliniche in seguito a frattura recente dell'anca, i livelli di vitamina D non erano misurati di routine ma la maggior parte dei pazienti ha ricevuto una dose di carico di vitamina D prima della somministrazione di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni locali

In un ampio studio clinico sono state segnalate reazioni locali nella sede di infusione (0,7%) come rossore, gonfiore e/o dolore dopo la somministrazione dell’acido zoledronico.

Osteonecrosi della mandibola/mascella

Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella sono stati riportati principalmente in pazienti oncologici in trattamento con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, compreso l’acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4). In un ampio studio clinico condotto in 7.736 pazienti è stata riportata osteonecrosi della mandibola/mascella in un paziente trattato con acido zoledronico e in uno trattato con placebo. Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella sono stati riportati nell’esperienza post-marketing di acido zoledronico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

L’esperienza clinica con il sovradosaggio acuto è limitata. Pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate devono essere monitorati con attenzione. In caso di sovradosaggio che comporti un’ipocalcemia clinicamente significativa, può essere raggiunta la remissione mediante la somministrazione di un supplemento di calcio per via orale e/o di calcio gluconato per infusione endovenosa.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: medicinali per il trattamento delle malattie delle ossa, bisfosfonati, codice ATC: M05BA08

Meccanismo d'azione

L’acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati contenenti azoto ed agisce principalmente sul tessuto osseo. È un inibitore del processo di riassorbimento del tessuto osseo mediato dagli osteoclasti.

Effetti farmacodinamici

L’azione selettiva dei bisfosfonati sull’osso è dovuta alla loro elevata affinità per l’osso mineralizzato.

Il principale bersaglio molecolare dell’acido zoledronico nell’osteoclasta è l’enzima farnesil pirofosfato sintasi. La lunga durata d’azione dell’acido zoledronico è attribuibile alla sua elevata affinità di legame per il sito attivo della farnesil pirofosfato (FPP) sintasi e alla sua forte affinità nei confronti dell’osso mineralizzato.

Documento reso disponibile da AIFA il 06/03/2019

Il trattamento con acido zoledronico ha ridotto rapidamente il tasso di turnover osseo dagli elevati livelli post-menopausali con il nadir dei marcatori di riassorbimento osservato al giorno 7 e dei marcatori di formazione alla settimana 12. Successiva­mente, i marcatori ossei si sono stabilizzati negli intervalli pre-menopausali. Non si è verificata riduzione progressiva dei marcatori di turnover osseo con dosaggio annuale ripetuto.

Efficacia clinica e sicurezza

Efficacia clinica nel trattamento dell’osteoporosi post-menopausale (PFT)

L’efficacia e la sicurezza di acido zoledronico 5 mg una volta all’anno per 3 anni consecutivi sono state dimostrate in donne in post-menopausa (7.736 donne di età 65–89 anni) con: punteggio T della densità minerale ossea (BMD) del collo del femore ≤ –1,5 e almeno due fratture vertebrali preesistenti lievi o una moderata; oppure con punteggio T della BMD del collo del femore ≤ –2,5 con o senza evidenza di fratture vertebrali pre-esistenti. L’85% dei pazienti era al primo trattamento con bisfosfonati. Le donne valutate per l’incidenza di fratture vertebrali non hanno ricevuto terapia concomitante per l’osteoporosi, che era invece concessa alle donne valutate per le fratture all’anca e tutte le fratture cliniche. La terapia concomitante per l’osteoporosi ha compreso: calcitonina, raloxifene, tamoxifene, terapia ormonale sostitutiva, tibolone; ma ha escluso altri bisfosfonati. Tutte le donne hanno ricevuto giornalmente da 1.000 a 1.500 mg di calcio elementare e da 400 a 1.200 UI di supplemento di vitamina D.

Effetto sulle fratture vertebrali morfometriche

L’acido zoledronico ha ridotto in modo significativo l’incidenza di una o più nuove fratture vertebrali in tre anni e già al controllo del primo anno (vedere Tabella 2).

Tabella 2 Riassunto dell’efficacia nelle fratture vertebrali a 12, 24 e 36 mesi

I pazienti di età maggiore o uguale a 75 anni trattati con acido zoledronico hanno mostrato una riduzione del rischio di fratture vertebrali del 60% rispetto ai pazienti trattati con placebo (p<0,0001).

Effetto sulle fratture all’anca

L’acido zoledronico ha dimostrato un consistente effetto in 3 anni determinando una riduzione del 41% nel rischio di fratture all’anca (95% IC, da 17% a 58%). Il tasso degli episodi di frattura all’anca è stato 1,44% nel gruppo trattato con acido zoledronico, rispetto al 2,49% nel gruppo trattato con placebo. La riduzione del rischio è stata del 51% nei pazienti al primo trattamento con bisfosfonati e del 42% nei pazienti a cui era stata concessa l’assunzione della terapia concomitante per l’osteoporosi.

Effetto su tutte le fratture cliniche

Tutte le fratture cliniche sono state esaminate sulla base di evidenze radiografiche e/o cliniche. Un riassunto dei risultati è presentato nella Tabella 3.

Documento reso disponibile da AIFA il 06/03/2019

Effetto sulla densità minerale ossea (BMD)

L’acido zoledronico ha aumentato in modo significativo il valore della BMD a livello della colonna lombare, anca e radio distale in relazione al trattamento con placebo su tutti i tempi valutati (6, 12, 24 e 36 mesi). Il trattamento con acido zoledronico ha evidenziato un aumento del 6,7% della BMD al livello della colonna lombare, del 6,0% all’anca totale, del 5,1% al collo femorale e del 3,2% al radio distale nel confronto con placebo nei 3 anni di trattamento.

Istologia ossea

In 152 pazienti in post-menopausa con osteoporosi trattate con acido zoledronico (N=82) o placebo (N=70), sono state ottenute biopsie ossee dalla cresta iliaca 1 anno dopo la terza dose annuale. L’analisi istomorfometrica ha mostrato una riduzione del 63% del turnover osseo. Nelle pazienti trattate con acido zoledronico non sono state rilevate osteomalacia, fibrosi midollare e formazione di osso a fibre incrociate. Con l’eccezione di un caso, il marcatore delle tetracicline è stato rintracciato in tutte le 82 biopsie eseguite sulle pazienti trattate con acido zoledronico. La tomografia microcomputerizzata (μCT) ha dimostrato un aumento del volume dell’osso trabecolare e il mantenimento dell’architettura dell’osso trabecolare nelle pazienti trattate con acido zoledronico in confronto al gruppo trattato con placebo.

Marcatori di turnover osseo

Sono state eseguite valutazioni di fosfatasi alcalina osso-specifica (BALP), propeptide sierico N-terminale del collagene di tipo I (P1NP) e telopeptidi beta-C (b-CTx) sierici in sottogruppi da 517 a 1.246 pazienti ad intervalli periodici nel corso dello studio. Il trattamento con una dose annuale di 5 mg di acido zoledronico ha ridotto in modo significativo la BALP del 30% rispetto al valore basale a 12 mesi, mantenuto al 28% sotto il livello basale a 36 mesi. Il P1NP è diminuito significativamente del 61% al di sotto del livello basale a 12 mesi e si è mantenuto al 52% al di sotto del livello basale a 36 mesi. Il b-CTx è risultato ridotto in modo significativo del 61% rispetto al livello basale a 12 mesi e si è mantenuto al 55% al di sotto dei livelli basali a 36 mesi. In tutto il periodo di tempo osservato i marcatori di turnover osseo sono rimasti all’interno dell’intervallo pre-menopausale alla fine di ogni anno. La ripetizione del dosaggio non ha provocato ulteriori riduzioni dei marcatori di turnover osseo.

Effetto sulla statura

Nello studio di tre anni sull’osteoporosi, è stata misurata annualmente la statura in posizione eretta con l’ausilio di uno stadiometro. Il gruppo trattato con acido zoledronico ha evidenziato circa 2,5 mm in meno di riduzione della statura rispetto al gruppo trattato con placebo (95% IC: 1,6 mm, 3,5 mm) [p=0,0001].

Giorni di disabilità

Rispetto a placebo, l’acido zoledronico ha ridotto in modo significativo la media dei giorni di attività ridotta e dei giorni di riposo a letto dovuti a dolore alla schiena rispettivamente di 17,9 giorni e di 11,3 giorni, riducendo inoltre la media dei giorni di attività ridotta e dei giorni di riposo a letto dovuti a fratture rispettivamente di 2,9 giorni e di 0,5 giorni rispetto al placebo (sempre p<0,01).

Efficacia clinica nel trattamento di osteoporosi in pazienti a maggior rischio di frattura dopo una frattura all'anca recente (RFT)

L'incidenza delle fratture cliniche, comprese le fratture vertebrali, non vertebrali e dell'anca, è stata valutata in 2.127 uomini e donne di età compresa tra 50 e 95 anni (età media 74,5 anni) con una frattura recente all'anca in seguito a trauma lieve (entro 90 giorni) che sono stati seguiti con il trattamento in studio (acido zoledronico) per una media di 2 anni. Circa il 42% dei pazienti aveva un punteggio T della BMD al collo del femore inferiore a –2,5 e circa il 45% dei pazienti aveva un punteggio T della BMD al collo del femore superiore a –2,5. L'acido zoledronico era somministrato una volta all'anno fino a quando almeno 211 pazienti nella popolazione in studio presentavano fratture cliniche confermate. I livelli di vitamina D non erano misurati di routine, ma è stata somministrata una dose da carico di vitamina D (da 50.000 a 125.000 IU per via orale o intramuscolare) alla maggior parte dei pazienti nelle 2 settimane precedenti l'infusione. Tutti i partecipanti hanno ricevuto da 1.000 a 1.500 mg di calcio elementare più 800–1200 IU di supplemento di vitamina D al giorno. Il 95% dei pazienti ha ricevuto l'infusione due o più settimane dopo la riparazione della frattura dell'anca e la tempistica mediana dell'infusione era circa sei settimane dopo la riparazione della frattura dell'anca. La variabile di efficacia primaria era l'incidenza delle fratture cliniche verso la durata dello studio.

Effetto su tutte le fratture cliniche

I tassi di incidenza delle variabili chiave della frattura clinica sono presentati nella Tabella 4.

Tabella 4: Confronto tra trattamenti nell’incidenza delle variabili chiave delle principali fratture cliniche

Lo studio non era disegnato per misurare differenze significative nella frattura dell'anca, ma è stato osservato un trend verso la riduzione in nuove fatture all'anca.

La mortalità per tutte cause era il 10% (101 pazienti) nel gruppo trattato con acido zoledronico rispetto al 13% (141 pazienti) nel gruppo placebo. Questo corrisponde ad una riduzione del 28% nel rischio di mortalità per tutte le cause (p=0,01).

L'incidenza del ritardo nella guarigione della frattura all'anca era paragonabile tra l'acido zoledronico (34 [3,2%]) e il placebo (29 [2,7%]).

Effetto sulla densità minerale ossea (BMD)

Nello studio HORIZON-RFT il trattamento con acido zoledronico ha aumentato in modo significativo la BMD a livello di anca totale e collo del femore rispetto al trattamento con placebo a tutti i punti sperimentali. Il trattamento con acido zoledronico ha evidenziato un aumento del 5,4% della BMD a livello dell'anca totale e del 4,3% a livello del collo del femore in 24 mesi rispetto al placebo.

Efficacia clinica nell’uomo

Nello studio HORIZON-RFT sono stati randomizzati 508 uomini e 185 pazienti sono stati valutati per la BMD al mese 24. Nei pazienti trattati con acido zoledronico è stato osservato al mese 24 un simile aumento significativo del 3,6% della BMD dell’anca totale paragonabile agli effetti osservati nelle donne in postmenopausa nell’ambito dello studio HORIZON-PFT. Lo studio non era stato dimensionato per dimostrare una riduzione delle fratture cliniche nell’uomo; l’incidenza di fratture cliniche è stata del 7,5% negli uomini trattati con acido zoledronico rispetto all’8,7% nel placebo.

In un altro studio nell’uomo (studio CZOL446M2308) la percentuale di variazione della BMD della colonna vertebrale al mese 24 rispetto al basale è risultata non inferiore dopo un’infusione annuale di acido zoledronico rispetto ad alendronato somministrato settimanalmente.

Efficacia clinica nell’osteoporosi indotta dalla terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi

L’efficacia e la sicurezza di acido zoledronico nel trattamento e nella prevenzione dell’osteoporosi indotta da terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, stratificato, con controllo attivo su 833 uomini e donne di età tra 18–85 anni (età media per gli uomini 56,4 anni; per le donne 53,5 anni) trattati con >7,5 mg/die di prednisone per via orale (o equivalente). I pazienti erano stati stratificati in funzione della durata del trattamento con glucocorticoidi prima della randomizzazione (≤3 mesi rispetto a >3 mesi). La durata dello studio è stata di un anno. I pazienti erano stati randomizzati ad acido zoledronico 5 mg singola infusione o a risedronato per via orale 5 mg al giorno per un anno. Tutti avevano ricevuto giornalmente 1.000 mg di calcio elementare più un supplemento di vitamina D da 400 a 1.000 UI al giorno. L’efficacia veniva dimostrata se la non inferiorità rispetto a risedronato fosse dimostrata in modo sequenziale rispetto alla variazione percentuale della BMD alla colonna vertebrale al mese 12 rispetto al basale, rispettivamente nelle sottopopolazioni trattamento e prevenzione. La maggior parte dei pazienti ha continuato l’assunzione di glucocorticoidi per la durata di un anno dello studio.

Effetto sulla densità minerale ossea (BMD)

Gli aumenti della BMD alla colonna vertebrale e al collo femorale al mese 12 sono stati significativamente maggiori nel gruppo in trattamento con acido zoledronico rispetto a risedronato (p<0,03 per entrambe le valutazioni). Nella sottopopolazione di pazienti che aveva ricevuto glucocorticoidi per più di 3 mesi prima della randomizzazione, l’acido zoledronico ha prodotto un aumento della BMD alla colonna vertebrale del 4,06% rispetto al 2,71% di risedronato (differenza media: 1,36%; p<0,001). Nella sottopopolazione di pazienti che aveva ricevuto glucocorticoidi per un periodo pari o inferiore a 3 mesi prima della randomizzazione, l’acido zoledronico ha prodotto un aumento della BMD alla colonna vertebrale del 2,60% rispetto allo 0,64% di risedronato (differenza media: 1,96%; p<0,001). Lo studio non era stato dimensionato per dimostrare una riduzione delle fratture cliniche rispetto al risedronato. L’incidenza di fratture è stata 8 per i pazienti trattati con acido zoledronico rispetto a 7 per i pazienti trattati con risedronato (p=0,8055).

Efficacia clinica nel trattamento del morbo di Paget osseo

L’acido zoledronico è stato studiato in pazienti di sesso maschile e femminile di età superiore a 30 anni con morbo di Paget osseo di grado principalmente da lieve a moderato (media del livello sierico di fosfatasi alcalina pari a 2,6–3,0 volte il limite superiore alla norma, specifico per l’età al momento dell’arruolamento nello studio) confermato da esame radiologico.

L’efficacia di un’infusione di 5 mg di acido zoledronico rispetto a dosi giornaliere di 30 mg di risedronato somministrate per 2 mesi è stata dimostrata in due studi di confronto della durata di 6 mesi. Dopo 6 mesi, l’acido zoledronico ha evidenziato percentuali pari al 96% (169/176) e 89% (156/176) di risposta e normalizzazione della fosfatasi alcalina sierica (SAP) rispetto al 74% (127/171) e 58% (99/171) ottenute con risedronato (sempre p<0,001).

Nei risultati aggregati, sono stati osservati una diminuzione simile nei punteggi dell'intensità del dolore e dell'interferenza del dolore rispetto al basale dopo 6 mesi per acido zoledronico e risedronato.

I pazienti che alla fine dei 6 mesi dello studio base erano stati classificati come rispondenti al trattamento, erano considerati idonei ad essere inseriti nel periodo di valutazione prolungata. Dei 153 pazienti trattati con acido zoledronico e dei 115 pazienti trattati con risedronato che sono entrati nel periodo di osservazione prolungata dello studio, dopo un periodo di follow-up medio di 3,8 anni dalla somministrazione, la quota di pazienti che hanno concluso il periodo di osservazione prolungata a causa della necessità di ritrattamento (giudizio clinico) è stata maggiore per risedronato (48 pazienti, 41,7%) rispetto ad acido zoledronico (11 pazienti, 7,2%). Il tempo medio di conclusione del periodo di osservazione prolungata a causa della necessità di ritrattamento del Paget dalla dose iniziale è stato più lungo per acido zoledronico (7,7 anni) rispetto al risedronato (5,1 anni).

Sei pazienti che hanno raggiunto una risposta terapeutica 6 mesi dopo il trattamento con acido zoledronico e che hanno avuto poi una recidiva della malattia durante il periodo di valutazione prolungata, sono stati ritrattati con acido zoledronico dopo un tempo medio di 6,5 anni tra il trattamento iniziale ed il ritrattamento.

Documento reso disponibile da AIFA il 06/03/2019

Cinque dei 6 pazienti hanno avuto livelli di fosfatasi alcalina sierica entro l’intervallo di normalità al mese 6 (Last Observation Carried Forward, LOCF).

L’istologia del tessuto osseo è stata valutata in 7 pazienti con morbo di Paget 6 mesi dopo il trattamento con 5 mg di acido zoledronico. I risultati della biopsia ossea hanno mostrato una qualità normale dell’osso senza evidenze di compromissione del rimodellamento osseo e senza evidenze di difetti di mineralizzazione.

Questi risultati erano in accordo con il marcatori biochimici di evidenza di normalizzazione del ricambio osseo.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con acido zoledronico in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il morbo di Paget osseo, l’osteoporosi in donne in post-menopausa ad aumentato rischio di frattura, l’osteoporosi in uomini ad aumentato rischio di frattura e la prevenzione di fratture cliniche dopo una frattura dell’anca in uomini e donne (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Infusioni singole e multiple di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti hanno evidenziato i seguenti dati di farmacocinetica, indipendentemente dalla dose.

Distribuzione

Dopo l’inizio dell’infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche del principio attivo sono aumentate rapidamente, raggiungendo il picco al termine del periodo di infusione, seguito da una diminuzione rapida < 10% del picco dopo 4 ore e < 1% del picco dopo 24 ore, con un successivo periodo prolungato di concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% dei livelli di picco.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa l’acido zoledronico è eliminato attraverso un processo che si svolge in tre fasi: scomparsa rapida con un andamento bifasico dalla circolazione sistemica, con emivita di t½α 0,24 e t½β 1,87 ore, seguita da una lunga fase di eliminazione con emivita terminale di eliminazione di t½γ 146 ore. Non si è osservato accumulo di principio attivo nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni. Le fasi iniziali di predisposizione (α e β con i valori di t½ di cui sopra) rappresentano presumibilmente la rapida captazione ossea e l’escrezione per via renale.

L’acido zoledronico non viene metabolizzato ed è escreto immodificato per via renale. Nell'arco delle prime 24 ore il 39 ± 16% della dose somministrata viene recuperata nelle urine, mentre la parte restante è legata principalmente al tessuto osseo. Questo assorbimento nell’osso è comune per tutti i bisfosfonati ed è presumibilmente una conseguenza dell’analogia strutturale al pirofosfato. Come per altri bisfosfonati, il tempo di ritenzione dell’acido zoledronico nelle ossa è molto lungo. Dal tessuto osseo viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance corporea totale è 5,04 ± 2,5 l/h, indipendentemente dalla dose, e non viene influenzata da sesso, età, razza o peso corporeo. La variazione della clearance plasmatica di acido zoledronico tra individui ed all’interno dello stesso individuo è risultata rispettivamente pari al 36% e 34%. L’incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha determinato una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell’infusione, ma non ha avuto alcun effetto sull’area sotto la curva della concentrazione plasmatica verso il tempo.

Relazioni farmacocinetiche/far­macodinamiche

Non sono stati effettuati studi di interazione con altri medicinali e l’acido zoledronico. Poiché l’acido zoledronico non viene metabolizzato negli esseri umani e poiché è stato riscontrato che il principio ha scarsa o nessuna capacità come inibitore ad azione diretta e/o irreversibile metabolismo-dipendente degli enzimi del P450, è improbabile che l’acido zoledronico possa ridurre la clearance metabolica delle sostanze metabolizzate attraverso i sistemi enzimatici del citocromo P450. L’acido zoledronico non è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (circa il 43–55%) e il legame è indipendente dalla concentrazione. Pertanto, le interazioni risultanti dallo spiazzamento di farmaci con elevato legame proteico sono improbabili.

Popolazioni speciali (vedere paragrafo 4.2)

Danno renale

La clearance renale dell’acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina, rappresentando la clearance renale il 75 ± 33% della clearance della creatinina, che è risultata in media 84 ± 29 ml/min

(intervallo da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati. Piccoli aumenti osservati nella AUC (0–24hr), tra circa il 30% e 40% nell’insufficienza renale da lieve a moderata, rispetto ai pazienti con funzione renale normale, e l’assenza di accumulo del farmaco a seguito di dosi multiple, indipendentemente dalla funzione renale, suggeriscono che non sono necessari aggiustamenti della dose di acido zoledronico in caso di insufficienza renale lieve (Clcr = 50– 80 ml/min) e moderata fino a clearance della creatinina pari a 35 ml/min. L’uso di Acido Zoledronico Cipla in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina < 35 ml/min) è controindicato a causa di un aumento del rischio di insufficienza renale in questa popolazione.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta

La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola è risultata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e 0,6 mg/kg nel ratto. In studi di infusione di una dose singola nel cane, 1,0 mg/kg (6 volte l’esposizione terapeutica raccomandata nell’uomo in base alla AUC) somministrati nell’arco di 15 minuti sono stati ben tollerati senza effetti renali.

Tossicità subcronica e cronica

In studi di infusione endovenosa, la tollerabilità renale di acido zoledronico è stata stabilita nel ratto con somministrazione di 0,6 mg/kg sotto forma di infusioni da 15 minuti a intervalli di 3 giorni, per un totale di sei infusioni (per una dose cumulativa che corrisponde a livelli di AUC pari a circa 6 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo) mentre cinque infusioni da 15 minuti di 0,25 mg/kg somministrate a intervalli di 2–3 settimane (una dose cumulativa corrispondente a 7 volte l’esposizione terapeutica umana) sono state ben tollerate nel cane. Negli studi con bolo endovenoso, le dosi che risultavano ben tollerate diminuivano all’aumentare della durata dello studio: le dosi di 0,2 e 0,02 mg/kg al giorno sono state ben tollerate per 4 settimane nel ratto e nel cane, rispettivamente, ma solo le dosi di 0,01 mg/kg e 0,005 mg/kg sono state ben tollerate nei ratti e nei cani, rispettivamente, quando somministrate per 52 settimane.

La somministrazione ripetuta a più lungo termine, ad esposizioni cumulative sufficientemente superiori all’esposizione massima prevista nell’uomo, ha prodotto effetti tossicologici in altri organi, compresi il tratto gastrointestinale e il fegato, e nella sede di somministrazione endovenosa. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati. Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell’aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo con quasi tutte le dosi, risultato che riflette l’attività farmacologica anti-riassorbitiva del prodotto.

Studi di tossicità della riproduzione

Gli studi di teratologia sono stati effettuati in due specie, entrambi impiegando la somministrazione sottocutanea. Teratogenicità è stata osservata in ratti a dosi ≥0,2 mg/kg e si è manifestata con malformazioni esterne, viscerali e scheletriche. Distocia è stata osservata alla dose minima testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo). Non sono stati osservati nei conigli effetti teratogeni o embrio/fetali, sebbene la tossicità materna fosse marcata alla dose di 0,1 mg/kg a causa dei ridotti livelli sierici di calcio.

Mutagenicità e potenziale cancerogeno

L’acido zoledronico non è risultato mutageno nei test di mutagenesi eseguiti ed i test di carcinogenesi non hanno fornito prove di potenziale cancerogeno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421)

Sodio citrato (E331)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve entrare in contatto con soluzioni contenenti calcio. Acido Zoledronico Cipla non deve essere miscelato o somministrato per via endovenosa con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

Flaconcino non aperto: 2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

100 ml di soluzione in un flacone di plastica trasparente (polimero cicloolefinico), chiuso da un tappo di gomma clorobutilica rivestito con fluoro-polimero e capsula di chiusura in alluminio/poli­propilene a strappo.

Acido Zoledronico Cipla è fornito in confezioni contenenti un flacone come confezione unitaria o in confezioni multiple da 5 confezioni, ciascuna contenente 1 flacone.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Esclusivamente monouso.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Devono essere usate solo soluzioni limpide prive di particelle visibili e senza segni di scolorimento.

Se refrigerato, portare la soluzione refrigerata a temperatura ambiente prima della somministrazione. Durante la preparazione dell’infusione devono essere seguite tecniche asettiche.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Cipla (EU) Limited

Hillbrow House, Hillbrow Road,

Esher, Surrey, KT10 9NW,

Regno Unito

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

043025016 – “5 Mg/100 Ml Soluzione Per Infusione” 1 Flacone CoP DA 100 ML

043025028 – “5 Mg/100 Ml Soluzione Per Infusione” 5 Flaconi CoP DA 100 ML

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 08/06/2015