ACIDO ZOLEDRONICO CHIESI - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1  DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Acido zoledronico Synthon 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione

2 composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino con 5 ml di concentrato contiene 4 mg di acido zoledronico (anidro), corrispondenti a 4,264 mg di acido zoledronico monoidrato.

Un ml di concentrato contiene 0,8 mg di acido zoledronico (anidro) corrispondenti a 0,8529 mg di acido zoledronico monoidrato.

Eccipienti con effetti conosciuti: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino (5 ml), ovvero è essenzialmente “privo di sodio”.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3 forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione

Soluzione, limpida e incolore.

pH del prodotto non diluito: 6,0–6,6

4 informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico (fratture patologiche, schiacciamenti vertebrali, radioterapia o interventi chirurgici all’osso, ipercalcemia neoplastica) in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso.

Trattamento di pazienti adulti affetti da ipercalcemia neoplastica (TIH).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Acido zoledronico Synthon

Acido zoledronico Synthon deve essere prescritto e somministrato ai pazienti solo da personale sanitario professionista con esperienza nella somministrazione di bisfosfonati per via endovenosa.

Posologia

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso

Adulti e anziani

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

La dose raccomandata nella prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso è di 4 mg di acido zoledronico ogni 3 o 4 settimane.

Ai pazienti deve essere somministrato anche un supplemento di 500 mg/die di calcio per via orale e 400 UI/die di vitamina D.

La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi scheletrici correlati deve considerare che l’effetto del trattamento si manifesta in 2–3 mesi.

Trattamento della TIH

Adulti e anziani

La dose raccomandata nell'ipercalcemia (calcemia corretta con albumina ≥ 12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l) è di una dose singola di 4 mg di acido zoledronico.

Pazienti con compromissione della funzionalità re­nale

TIH:

In pazienti con TIH che manifestano anche una grave compromissione della funzionalità renale il trattamento con acido zoledronico deve essere considerato solo dopo valutazione dei rischi e benefici del trattamento. Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 400 μmol/l o > 4,5 mg/dl. Non è necessario alcun adattamento della dose in pazienti con TIH con valori di creatinina sierica < 400 μmol/l o < 4,5 mg/dl (vedere paragrafo 4.4).

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato:

Prima di iniziare il trattamento con acido zoledronico nei pazienti con mieloma multiplo o con metastasi ossee da tumori solidi devono essere determinate la creatinina sierica e la clearance della creatinina (CLcr). La CLcr è calcolata dalla creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft-Gault. Acido zoledronico Synthon non è raccomandato per pazienti che presentano prima dell’inizio della terapia una grave compromissione della funzionalità renale, definita per questa popolazione come CLcr < 30 ml/min. Negli studi clinici con acido zoledronico sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 265 μmol/l o > 3,0 mg/dl.

Nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata, definita per questa popolazione come CLcr 30–60 ml/min, si raccomanda il seguente dosaggio di acido zoledronico (vedere anche paragrafo 4.4):

Dopo l’inizio della terapia, la creatinina sierica deve essere determinata prima di ciascuna somministrazione di Acido zoledronico Synthon e, in caso di peggioramento della

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funzionalità renale, il trattamento deve essere evitato. Negli studi clinici, il peggioramento della funzionalità renale è stato definito come di seguito riportato:

– Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica normali (< 1,4 mg/dl o < 124 μmol/l), un aumento di 0,5 mg/dl o di 44 μmol/l;

– Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica anormali (> 1,4 mg/dl o > 124 μmol/l), un aumento di 1,0 mg/dl o di 88 μmol/l.

Negli studi clinici, il trattamento con acido zoledronico è stato ripristinato solo quando il valore della creatinina è ritornato a essere non superiore del 10% rispetto al valore basale (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Acido zoledronico Synthon deve essere ripristinato con lo stesso dosaggio utilizzato prima dell’interruzione del trattamento.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 1 anno e 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4 e 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

Acido zoledronico Synthon 4 mg concentrato per soluzione per infusione, successivamente diluito in 100 ml (vedere paragrafo 6.6), deve essere somministrato come una singola infusione endovenosa in non meno di 15 minuti.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, è raccomandata una riduzione del dosaggio di Acido zoledronico Synthon (vedere paragrafo “Posologia” sopra e paragrafo 6.3).

Istruzioni per la preparazione di acido zoledronico a dosaggi ridotti

Prelevare secondo la necessità un appropriato volume del concentrato, come indicato di seguito:

– 4,4 ml per la dose 3,5 mg

– 4,1 ml per la dose 3,3 mg

– 3,8 ml per la dose 3,0 mg

La quantità prelevata di concentrato deve essere diluita ulteriormente in 100 ml di soluzione sterile salina 9 mg/ml oppure di soluzione glucosata 50 mg/ml. La dose deve essere somministrata in una singola infusione endovenosa della durata non inferiore a 15 minuti.

Acido zoledronico Synthon concentrato non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come una singola soluzione endovenosa in una linea di infusione separata.

I pazienti devono essere mantenuti in buono stato di idratazione prima e dopo la somministrazione di Acido zoledronico Synthon.

4.3 controindicazioni

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4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Generale

Prima della somministrazione di Acido zoledronico Synthon i pazienti devono essere valutati attentamente per assicurare loro un adeguato stato di idratazione.

Deve essere evitata un’eccessiva idratazione in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

Durante la terapia con Acido zoledronico Synthon è necessario monitorare attentamente i normali parametri metabolici correlati all’ipercalcemia quali i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio. Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, può rendersi necessaria una terapia integrativa di breve durata. I pazienti con ipercalcemia non trattata presentano generalmente un certo grado di compromissione della funzionalità renale, pertanto deve essere considerato un attento monitoraggio della funzionalità renale.

I pazienti in trattamento con acido zoledronico non devono essere trattati contemporaneamente con altri prodotti medicinali contenenti acido zoledronico o qualsiasi altro bisfosfonato poiché l’effetto combinato di questi agenti non è conosciuto.

Insufficienza renale

I pazienti con TIH e che presentano segni di compromissione della funzionalità renale devono essere valutati in modo appropriato, considerando se i potenziali benefici del trattamento con Acido zoledronico Synthon siano superiori agli eventuali rischi.

La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico deve tenere in considerazione il fatto che l’effetto del trattamento inizia a manifestarsi dopo 2–3 mesi.

L’acido zoledronico è stato associato a disturbi della funzionalità renale. I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale comprendono la disidratazione, una preesistente disfunzione renale, cicli multipli di acido zoledronico e altri bisfosfonati così come l’uso di altri medicinali nefrotossici. Sebbene il rischio sia ridotto con una somministrazione di acido zoledronico 4 mg nell’arco di 15 minuti, il peggioramento della funzionalità renale può comunque verificarsi. Sono stati riportati peggioramento della funzionalità renale, progressione a insufficienza renale e dialisi in pazienti dopo la prima dose o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico. Un aumento della creatinina sierica può essere osservato anche in alcuni pazienti che ricevono somministrazione di lungo termine e al dosaggio raccomandato per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico, sebbene tali casi siano meno frequenti.

Prima della somministrazione di ciascuna dose di Acido zoledronico Synthon devono essere valutati i livelli sierici di creatinina del paziente. Si raccomanda di iniziare il trattamento con acido zoledronico a dosaggi ridotti nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata. Nei pazienti che mostrano durante il trattamento segni di alterazione renale, si dovrebbe sospendere la somministrazione di Acido zoledronico Synthon. Il trattamento con Acido zoledronico Synthon dovrà essere ripristinato solo quando il valore della creatinina sierica rientra entro il 10% del valore basale. Il trattamento con acido zoledronico deve essere ripristinato con lo stesso dosaggio utilizzato prima dell’interruzione del trattamento.

In considerazione del potenziale impatto dei bisfosfonati, ivi compreso l’acido zoledronico, sulla funzionalità renale, della mancanza di dati clinici di sicurezza in pazienti con grave insufficienza renale basale (definita negli studi clinici come creatinina sierica ≥ 400 µmol/l o ≥ 4,5 mg/dl per pazienti con TIH e ≥ 265 µmol/l o ≥ 3,0 mg/dl per pazienti con tumore e metastasi ossee rispettivamente) e di dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza

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renale basale (clearence della creatinina < 30 ml/min), l’uso dell’acido zoledronico non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale grave.

Insufficienza epatica

Poiché i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati non è possibile fornire raccomandazioni specifiche in questa popolazione di pazienti.

Osteonecrosi della mascella

L’osteonecrosi della mascella (ONJ) è stata riportata in pazienti, soprattutto in quelli con cancro, in trattamento con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come l’acido zoledronico. Molti di questi pazienti erano in trattatamento anche con chemioterapici e corticosteroidi. La maggioranza dei casi segnalati è stata associata a procedure di chirurgia dentale come l’estrazione dentaria. Molti hanno presentato segni di infezione locale inclusa osteomielite.

Durante la valutazione del rischio individuale di sviluppare osteonecrosi della mascella (ONJ) devono essere considerati i seguenti fattori di rischio:

– Potenza del bisfosfonato (il rischio più alto per prodotti con maggiore potenza), via di somministrazione (rischio più alto per somministrazioni parenterali) e dose cumulativa – Cancro, chemioterapia (vedere paragrafo 4.5), radioterapia, corticosteroi­di, fumo

– Anamnesi di patologie dentali, scarsa igiene orale, malattia parodontale, procedure dentistiche invasive e protesi con scarsa aderenza.

Prima di iniziare il trattamento con bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (ad es.: cancro, chemioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) sarebbe opportuno prendere in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con appropriate procedure odontoiatriche preventive.

Durante il trattamento tali pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mascella. Il giudizio del medico valuterá la necessità di trattamento di ciascun paziente, sulla base del rischio/beneficio individuale.

Dolore muscoloscheletrico

Durante l’esperienza post-marketing è stato riportato dolore alle ossa, alle articolazioni e/o muscoli, grave e occasionalmente invalidante, in pazienti trattati con bisfosfonati, tra cui Acido zoledronico Synthon. Tali segnalazioni comunque sono state non frequenti.

Questa categoria di farmaci include Acido zoledronico Synthon (acido zoledronico). Dopo l’inizio del trattamento il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi. La maggior parte dei pazienti ha avuto un’attenuazione dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando sottoposto a un ulteriore trattamento con lo stesso farmaco o altro bisfosfonato.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche subtroncanteriche e diafisarie del femore, soprattutto in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Tali fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi in qualsiasi parte del femore da sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano dopo un trauma minimo oppure in assenza di traumi e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale

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deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio/rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e tutti i pazienti che manifestino tali sintomi devono essere valutati per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Ipocalcemia

Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti trattati con acido zoledronico.

Sono stati riportati aritmie cardiache ed eventi avversi neurologici (comprese convulsioni, intorpidimento e tetania) secondari a casi di ipocalcemia grave.

Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che hanno richiesto ospedalizzazione. In alcune circostanze, l’ipocalcemia può essere pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8).

Eccipienti con effetti conosciuti:

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino (5 ml), ovvero è essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Negli studi clinici, l’acido zoledronico è stato somministrato in concomitanza a farmaci antitumorali comunemente usati, diuretici, antibiotici e analgesici, senza che fossero osservate interazioni clinicamente significative. In vitro l’acido zoledronico ha dimostrato un legame non rilevante con le proteine plasmatiche e di non inibire gli enzimi del citocromo P450 umano (vedere paragrafo 5.2), ma non sono stati effettuati studi clinici specifici di interazione con altri farmaci. Si consiglia particolare cautela nel caso in cui bisfosfonati siano somministrati con aminoglicosidi poiché entrambi i farmaci possono avere un effetto additivo che dà luogo a una diminuzione della calcemia per periodi più prolungati di quanto richiesto. Si raccomanda cautela quando l’acido zoledronico è somministrato assieme ad altri medicinali potenzialmente nefrotossici. Prestare attenzione inoltre all’eventuale comparsa di ipomagnesemia durante il trattamento.

In pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzioni renali può essere aumentato quando l’acido zoledronico è usato in combinazione con la talidomide.

Deve essere usata cautela quando Acido Zoledronico Synthon viene somministrato con medicinali anti-angiogenici dal momento che è stato osservato un aumento dell’incidenza di casi di ONJ in pazienti trattati in concomitanza con questi medicinali.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati sull’uso dell’acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi eseguiti sugli animali con acido zoledronico hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva che includevano malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Acido zoledronico Synthon non deve essere somministrato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l’acido zoledronico è escreto con il latte materno. Acido zoledronico Synthonè controindicato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).

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Fertilità

L’acido zoledronico è stato studiato nei ratti per i potenziali eventi avversi sulla fertilità dei genitori e della generazione F1. Ha mostrato effetti farmacologici molto evidenti considerati correlati all’inibizione del composto sul metabolismo del calcio scheletrico, determinando l’ipocalcemia nel periparto, un effetto della classe dei bisfosfonati, distocia e anticipata chiusura dello studio. Per questo motivo tali risultati hanno precluso la determinazione definitiva degli effetti dell’acido zoledronico sulla fertilità negli esseri umani.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Reazioni avverse, come vertigini e sonnolenza, possono avere un’influenza sull’abilità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari, quindi deve essere usata cautela nell’uso di Acido zoledronico Synthon per la guida di veicoli e per l’utilizzo di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Entro tre giorni dalla somministrazione di acido zoledronico, è stata comunemente riportata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia e rigidità; questi sintomi si sono risolti generalmente entro alcuni giorni (vedere descrizione degli eventi avversi selezionati).

Questi che seguono sono stati identificati come rischi importanti con l’uso di Acido zoledronico Synthon nelle indicazioni approvate:

Compromissione della funzionalità renale, osteonecrosi della mascella, reazione di fase acuta, ipocalcemia, eventi avversi a carico dell’occhio, fibrillazione atriale, shock anafilattico. Le frequenze per ognuno di questi rischi identificati sono riportate nella Tabella 1.

Lista delle reazioni avverse

I seguenti effetti indesiderati, elencati in Tabella 1, sono emersi dagli studi clinici e dalle segnalazioni post-marketing a seguito di somministrazione cronica di acido zoledronico 4 mg:

I seguenti parametri convenzionali sono stati applicati nella definizione delle categorie di frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). nell’ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea

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Non comune: Vertigini, parestesia,

alterazione del gusto, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza

Molto raro

Convulsioni, intorpidimento e tetania (secondari a ipocalcemia)

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Compromissione della funzione renale

L’acido zoledronico è stato associato a segnalazioni di disfunzione renale. In un’analisi combinata dei dati sulla sicurezza tratta da registri di studi sull’acido zoledronico per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni in stadio avanzato che interessano l’osso, la frequenza di effetti indesiderati di compromissione della funzionalità renale con sospetta correlazione all’acido zoledronico (reazioni avverse) era la seguente: mieloma multiplo (3,2%), carcinoma della prostata (3,1%), carcinoma della mammella (4,3%), tumore ai polmoni e altri tumori solidi (3,2%). I fattori che possono aumentare la possibilità di un deterioramento della funzione renale includono disidratazione, compromissione renale preesistente, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bisfosfonati, così come l’uso concomitante di medicinali nefrotossici o di un tempo di infusione più breve di quello raccomandato. Deterioramento renale, progressione verso l’insufficienza renale e dialisi sono stati riportati in pazienti dopo la dose iniziale o una singola dose di 4 mg di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi della mascella

Sono stati riportati casi di osteonecrosi (soprattutto della mascella) principalmente in pazienti con cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come l’acido zoledronico. Molti di questi pazienti hanno avuto evidenze di infezione localizzata, inclusa osteomielite, e la maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con cancro sottoposti a estrazione dentaria o ad altri interventi odontoiatrici. L’osteonecrosi della mascella ha diversi fattori di rischio documentati che comprendono la diagnosi di cancro, le terapie concomitanti (come chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e le malattie concomitanti (come anemia, coagulopatie, infezione, malattia al cavo orale pre-esistente). Anche se non è stata stabilita una causalità, si raccomanda di evitare la chirurgia dentale poiché la guarigione potrebbe richiedere tempi più lunghi (vedere paragrafo 4.4).

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Fibrillazione atriale

In uno studio della durata di 3 anni, randomizzato, controllato in doppio cieco che valutava l’efficacia e la sicurezza dell’acido zoledronico 5 mg una volta l’anno rispetto al placebo nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale (OPM), l’incidenza della fibrillazione atriale era 2,5% (96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale era rispettivamente pari a 1,3% (51 su 3.862) e 0,6% (22 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. Lo sbilanciamento osservato in questo studio non è stato osservato in altri studi con acido zoledronico, inclusi quelli con acido zoledronico 4 mg ogni 3–4 settimane in pazienti oncologici. Il meccanismo alla base dell’aumentata incidenza di fibrillazione atriale in questo singolo studio non è noto.

Reazione di fase acuta

Questa reazione avversa al medicinale consiste in una molteplicità di sintomi che includono febbre, mialgia, mal di testa, dolore alle estremità, nausea, vomito, diarrea e artralgia. Il tempo di insorgenza è di ≤ 3 giorni dopo l’infusione di acido zoledronico e la reazione è anche definita con i termini sintomi “simil-influenzali” o sintomi “post-dose”.

Fratture femorali atipiche

Durante l’esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara): fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati).

Reazioni avverse(ADRs) correlate a ipocalcemia

L’ipocalcemia è un importante rischio identificato con l´acido zoledronico nelle indicazioni approvate. Sulla base della revisione dei casi derivanti sia da studi clinici sia dall’uso dopo la commercializza­zione, vi è sufficiente evidenza a sostegno di un’associazione tra la terapia con acido zoledronico, gli eventi riportati di ipocalcemia e lo sviluppo secondario di aritmia cardiaca. Inoltre vi è evidenza di un’associazione tra ipocalcemia ed eventi neurologici secondari riportati in questi casi comprendenti: convulsioni, intorpidimento e tetania (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 Sovradosaggio

L’esperienza clinica con il sovradosaggio acuto di Acido zoledronico Synthon è limitata. E’ stata segnalata la somministrazione per errore di dosaggi fino a 48 mg di acido zoledronico. I pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.2) devono essere monitorati con particolare attenzione in quanto sono stati osservati compromissione della funzione renale (incluso insufficienza renale) e anomalie degli elettroliti sierici (calcio, fosforo e magnesio compresi). In caso di ipocalcemia si devono somministrare infusioni di gluconato di calcio secondo indicazione clinica.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle patologie dell’osso, bisfosfonati, codice ATC: M05 BA 08

L’acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati e agisce principalmente a livello osseo. E’ un inibitore dell’assorbimento osseo osteoclastico.

L’azione selettiva dei bisfosfonati sul tessuto osseo è dovuta alla loro elevata affinità per l’osso mineralizzato ma non si conosce ancora l’esatto meccanismo molecolare che determina l’inibizione dell’attività osteoclastica. Studi a lungo temine su animali hanno dimostrato che l’acido zoledronico inibisce il riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la formazione, la mineralizzazione o le proprietà meccaniche dell’osso stesso.

Oltre ad essere un potente inibitore del riassorbimento osseo, l’acido zoledronico possiede anche diverse proprietà antitumorali che potrebbero contribuire alla sua efficacia globale nel trattamento delle metastasi ossee. In studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà:

- In vivo: Inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico che, modificando il microambiente del midollo osseo, lo rende meno adatto alla crescita di cellule tumorali; attività antiangiogenetica e antidolorifica.

- In vitro: Inibizione della proliferazione degli osteoblasti, attività citostatica e proapoptotica dirette su cellule tumorali, effetto sinergico citostatico con altri farmaci antitumorali, attività di inibizione dell’adesione e dell’invasione.

Risultati di studi clinici nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso

Nel primo studio randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo, l’acido zoledronico 4 mg è stato confrontato con i placebo per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) in pazienti affetti da carcinoma della prostata. L’acido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con almeno un evento correlato all’apparato scheletrico (SRE), ha ritardato il tempo mediano per la comparsa del primo SRE di > 5 mesi e ridotto l’incidenza annuale del rapporto eventi per paziente morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 36% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto ai placebo. I pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg hanno riportato un minor incremento del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo e la differenza ha raggiunto la significatività ai mesi 3, 9, 21 e 24. Un numero inferiore di pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg ha riportato fratture patologiche. Gli effetti del trattamento sono risultati meno pronunciati nei pazienti con lesioni blastiche. I risultati dell’efficacia sono riportati nella Tabella 2.

In un secondo studio che comprendeva tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o carcinoma della prostata, l’acido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con un SRE, ha ritardato significativamente il tempo mediano della comparsa del primo SRE di > 2 mesi, e ha ridotto il rapporto di morbidità scheletrica.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 30,7% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 2: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della prostata trattati con terapia ormonale)

Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

Comprendono tutti gli eventi scheletrici, numero totale così come il tempo di comparsa di ogni evento

durante lo studio

NR Non Raggiunto

NA Non Applicabile

Tabella 3: Risultati di efficacia (tumori solidi diversi da carcinoma della mammella e prostata)

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale e il tempo di comparsa di ogni evento

durante lo studio

NR Non Raggiunto

NA Non Applicabile

In un terzo studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, sono stati confrontati l’acido zoledronico 4 mg e il pamidronato 90 mg somministrato ogni 3 o 4 settimane in pazienti affetti da mieloma multiplo o carcinoma della mammella con almeno una lesione ossea. I risultati hanno dimostrato che il trattamento con acido zoledronico 4 mg ha prodotto una efficacia comparabile a quella ottenuta con pamidronato 90 mg per la prevenzione degli SRE. L’analisi degli eventi multipli ha evidenziato una riduzione significativa del 16% del rischio di sviluppare SRE nei pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg rispetto a quelli con pamidronato. I risultati di efficacia si trovano in Tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della mammella e mieloma multiplo)

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**

Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale così come il tempo di comparsa di ogni

evento durante lo studio

NR Non Raggiunto

NA Non Applicabile

L’acido zoledronico 4 mg è stato studiato anche in 228 pazienti con documentate metastasi ossee da carcinoma della mammella in uno studio in doppio cieco, randomizzato controllato verso placebo, per valutare l’effetto di 4 mg di acido zoledronico sul rapporto di incidenza di morbidità scheletrica (SRE), calcolato come numero totale di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) (con esclusione di ipercalcemia e corretto per precedente frattura), diviso per il tempo totale del rischio. Le pazienti avevano ricevuto acido zoledronico o placebo ogni quattro settimane per un anno. Le pazienti avevano assunto, uniformemente distribuite nei gruppi di trattamento, acido zoledronico e placebo.

Il rapporto di SRE (eventi/persona anno) è stato 0,628 per l’acido zoledronico e 1,096 per il placebo. La proporzione delle pazienti con almeno un SRE (escluso Ipercalcemia) è stata del 29,8% nel gruppo di trattamento acido zoledronico rispetto al 49,6% nel gruppo placebo (p=0.003). Nel gruppo di trattamento acido zoledronico il tempo mediano di comparsa del primo SRE non è stato raggiunto nel periodo di durata dello studio ed è stato prolungato in modo significativo rispetto al placebo (p=0,007). L’analisi degli eventi multipli (risk ratio=0,59, p=0,019) ha mostrato una riduzione del 41% del rischio di sviluppo di SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo.

Nel gruppo di trattamento acido zoledronico si è osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio relativo al dolore (valutato mediante questionario Brief Pain Inventory, BPI) a partire dalla settimana 4 e per tutte le successive valutazioni effettuate nel corso dello studio rispetto al placebo (Figura 1). Per l’acido zoledronico il punteggio del dolore è stato regolarmente al di sotto del basale e la riduzione del dolore è stata associata a una tendenza alla riduzione del punteggio relativo alla terapia antalgica.

Figura 1. Cambiamento medio del punteggio BPI rispetto al basale. Sono evidenziate le differenze statisticamente significative (p<0,05) per confronto tra i trattamenti (acido zoledronico 4 mg vs. Placebo)

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Verticale: Cambiamento medio rispetto al basale BPI Orizzontale: Tempo in studio (settimane)

Risultati di studi clinici nel trattamento della TIH

Studi clinici sull’ipercalcemia neoplastica (TIH) hanno dimostrato che l’effetto dell’acido zoledronico è caratterizzato da una diminuzione della calcemia e dell’escrezione urinaria di calcio. Negli studi di di fase I dose finding , in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH) da lieve a moderata le dosi efficaci testate erano comprese approssimativamente nell’intervallo 1,2–2,5 mg.

Per verificare gli effetti di 4 mg di acido zoledronico in confronto a pamidronato alla dose di 90 mg, i risultati di due studi clinici multicentrici “cardinali”, in pazienti con TIH, sono stati aggregati per un’analisi pre-definita. L’acido zoledronico alla dose di 8 mg ha determinato una normalizzazione più veloce della concentrazione di calcio sierico corretta al giorno 4 e, alla dose di 4 mg e 8 mg, al giorno 7. Sono state osservate le seguenti percentuali di risposta:

Tabella 5: Percentuale, per giorno, di pazienti che hanno mostrato una risposta completa negli studi combinati TIH

Il tempo mediano per la normalizzazione della calcemia è stato di 4 giorni. Il tempo mediano di recidiva (nuovo aumento della calcemia corretta con albumina sierica ≥ 2,9 mmol/l) è variato fra 30 e 40 giorni nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto ai 17 giorni dei pazienti trattati con pamidronato 90 mg (p-values: 0,001 per 4 mg e 0,007 per 8 mg acido zoledronico). Non vi sono differenze statisticamente significative tre le due diverse dosi di acido zoledronico.

In studi clinici 69 pazienti che hanno mostrato recidive o che erano refrattari al trattamento iniziale (dosi da 4 mg, 8 mg di acido zoledronico o 90 mg di pamidronato) sono stati ulteriormente trattati con 8 mg di acido zoledronico. La risposta al trattamento in questi pazienti è stata del 52% circa. Poiché questi pazienti sono stati ulteriormente trattati solo con una dose da 8 mg, non è disponibile alcun dato che permetta il confronto con la dose da 4 mg di acido zoledronico.

Negli studi clinici condotti in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH), il profilo globale di sicurezza tra tutti e tre i gruppi in trattamento (acido zoledronico 4 mg e 8 mg e pamidronato 90 mg) era simile per tipologia e gravità.

Popolazione pediatrica

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Risultati di studi clinici nel trattamento dell’osteogenesi imperfetta grave, in pazienti pediatrici in età da 1 a 17 anni

Gli effetti da infusione endovenosa di acido zoledronico nel trattamento di pazienti pediatrici (età da 1 a 17 anni) con osteogenesi imperfetta grave (di tipo I, III e IV) sono stati confrontati con quelli per infusione endovenosa di pamidronato, in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto con rispettivamente 74 e 76 pazienti in ogni gruppo di trattamento. Il periodo di trattamento dello studio è stato di 12 mesi, preceduto da un periodo di screening di 4–9 settimane durante il quale sono stati somministrati supplementi di vitamina D e di calcio per almeno 2 settimane. Nel programma clinico i pazienti di età compresa tra 1 e < 3 anni hanno ricevuto 0,025 mg/kg di acido zoledronico (fino a una dose singola massima di 0,35 mg) ogni 3 mesi e i pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni hanno ricevuto 0,05 mg/kg di acido zoledronico (fino a una dose singola massima di 0,83 mg) ogni 3 mesi. Una estensione di indagine è stata condotta allo scopo di valutare il profilo di sicurezza a lungo termine, generale e renale, di acido zoledronico somministrato una o due volte l’anno nel corso di una estensione di trattamento della durata di 12 mesi su bambini che avevano completato un anno di trattamento nello studio principale con acido zoledronico o con pamidronato.

L’end point primario dello studio era la variazione percentuale della densità minerale ossea (BMD) della colonna lombare dopo 12 mesi di trattamento. Gli effetti attesi del trattamento sulla BMD sono risultati simili ma il disegno dello studio non era sufficientemente robusto per stabilire la non-inferiore efficacia dell’acido zoledronico. In particolare, non c’è stata chiara evidenza di efficacia sull’incidenza delle fratture o sul dolore. Eventi avversi con fratture di ossa lunghe delle estremità inferiori sono stati riportati, approssimativamente nel 24% (femore) e nel 14% (tibia) dei pazienti con osteogenesi imperfetta grave trattati con acido zoledronico, verso il 12% e il 5% dei pazienti trattati con pamidronato, indipendentemente dal tipo di malattia e dalla relazione di causalità, ma l’incidenza complessiva delle fratture è stata paragonabile tra i pazienti trattati con acido zoledronico e pamidronato: 43% (32/74) vs. 41% (31/76). L’interpretazione del rischio di fratture è resa difficile dal fatto che le fratture sono eventi comuni nei pazienti con osteogenesi imperfetta grave, in quanto parte del processo della malattia.

Il tipo di reazioni avverse osservate in questa popolazione è stato simile a quello precedentemente osservato negli adulti con tumori maligni allo stadio avanzato interessanti l’osso (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni avverse, classificate in ordine di frequenza, sono presentate in Tabella 6. La seguente classificazione convenzionale è utilizzata: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 6: Reazioni avverse osservate in pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave1

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune Piressia, affaticamento

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1 Gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza < 5% sono stati clinicamente valutati ed è stato evidenziato che questi casi sono coerenti con il profilo di sicurezza ben conosciuto dell’acido zoledronico (vedere paragrafo 4.8)

Nei pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave, l’acido zoledronico, in confronto a pamidronato, sembra essere associato a rischi più pronunciati di reazione di fase acuta, ipocalcemia e tachicardia inspiegabile ma questa differenza si riduce dopo successive infusioni.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con acido zoledronico in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipercalcemia neoplastica e la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Gli studi di farmacocinetica dopo infusione endovenosa singola e ripetuta di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti con metastasi ossee hanno fornito i seguenti dati, indipendenti dal dosaggio.

Dopo aver iniziato l’infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche di acido zoledronico aumentano rapidamente, raggiungendo il picco di concentrazione al termine del periodo di infusione, al quale segue un rapido declino fino a una concentrazione di < 10% del picco dopo 4 ore e < 1% del picco dopo 24 ore, con un successivo prolungato periodo di concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% del picco fino al momento che precede la seconda infusione di acido zoledronico al giorno 28.

L’acido zoledronico somministrato per via endovenosa è eliminato secondo un processo che si svolge in tre fasi: scomparsa rapida, ad andamento bifasico, del farmaco dalla circolazione sistemica, con emivita plasmatica di t ½α 0,24 e t½β 1,87 ore, seguita da una fase di eliminazione lenta con emivita di eliminazione terminale di t ½γ 146 ore. Non c’è accumulo di acido zoledronico nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni. L’acido zoledronico non è metabolizzato ed è escreto immodificato per via renale. Dopo le prime 24 ore il 39 ± 16% della dose somministrata è presente nelle urine, mentre la parte restante è legata principalmente al tessuto osseo. Dal tessuto osseo viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato in seguito per via renale. La clearence corporea totale è di 5,04 ± 2,5 l/h, indipendente dalla dose e non influenzata da sesso, età, razza o peso corporeo. L’incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha prodotto una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell’infusione ma non ha modificato il valore dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica vs. tempo.

Come con altri bisfosfonati, la variabilità tra pazienti dei parametri farmacocinetici per acido zoledronico è risultata elevata.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica per l’acido zoledronico in pazienti affetti da ipercalcemia o in pazienti con insufficienza epatica. In vitro , l’acido zoledronico non inibisce gli enzimi del citocromo P450 umano, non presenta biotrasformazione e negli studi sull’animale una quantità < 3% della somministrata è stata trovata nelle feci, a supporto del

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fatto che non vi è un ruolo rilevante della funzione epatica nella farmacocinetica dell’acido zoledronico.

La clearence renale dell’acido zoledronico è stata correlata alla clearence della creatinina , rappresentando la clearence renale 75 ± 33% della clearence della creatinina, che è risultata in media 84 ± 29 ml/min (range da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati affetti da cancro. Analisi condotte sulla popolazione hanno mostrato che per un paziente con clearence della creatinina pari a 20 ml/min (grave compromissione della funzionalità renale), o 50 ml/min (compromissione moderata), la corrispondente clearence prevista per l’acido zoledronico dovrebbe corrispondere rispettivamente a 37% o a 72% di quella di un paziente con clearence della creatinina di 84 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza renale (clearence della creatinina < 30 ml/min).

L’acido zoledronico non ha mostrato affinità per i componenti cellulari del sangue e il legame alle proteine plasmatiche è basso (circa 56%) ed è indipendente dalla sua concentrazione.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti pediatrici

I limitati dati di farmacocinetica nei bambini con osteogenesi imperfetta grave suggeriscono che la farmacocinetica dell’acido zoledronico nei bambini da 3 a 17 anni sia simile a quella degli adulti, se si considera un livello di dose simile (mg/kg). L’età, il peso corporeo, il sesso e la clearence della creatinina non sembrano influenzare l’esposizione sistemica dell’acido zoledronico.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta

La dose massima non letale per somministrazione singola endovenosa è risultata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e 0,6 mg/kg nel ratto.

Tossicità subcronica e cronica

La tollerabilità dell’acido zoledronico è risultata buona dopo somministrazione sottocutanea nel ratto ed endovenosa nel cane di dosi fino a 0,02 mg/kg/die per 4 settimane. La somministrazione sottocutanea di 0,001 mg/kg/die nel ratto ed endovenosa di 0,005 mg/kg ogni 2 – 3 giorni nel cane fino a 52 settimane è risultata ben tollerata.

Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell’aumento del tessuto osseo spugnoso delle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo approssimativamente a tutte le dosi, risultato che riflette l’attività farmacologica del prodotto sul riassorbimento os­seo.

I margini di sicurezza relativi agli effetti renali si sono dimostrati ridotti negli studi a lungo termine nell’animale a dosi ripetute per via parenterale ma il parametro cumulativo di assenza di eventi avversi (NO Adverse Event Levels – NOAELs) per dose singola (1,6 mg/kg) e gli studi con dosi multiple fino a un mese (0,06–0,6 mg/kg/giorno) non hanno dimostrato conseguenze renali a dosi equivalenti o eccedenti la massima dose terapeutica nell’uomo. La somministrazione ripetuta a lungo termine di gruppi di dosi comprese nella dose terapeutica massima utilizzata nell’uomo per l’acido zoledronico hanno prodotto effetti tossici in altri organi compresi il tratto gastrointestinale, fegato, milza e polmoni, nonché nei siti di iniezione.

Tossicità sulla funzione riproduttiva

L’acido zoledronico si è dimostrato teratogeno nel ratto dopo somministrazione sottocutanea di dosi ≥ 0,2 mg/kg. Nel coniglio è stata osservata tossicità materna sebbene non siano stati

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riscontrati effetti teratogeni o di fetotossicità. Alla dose più bassa testata nel ratto (0,01 mg/kg peso corporeo) è stata osservata distocia.

Potenziale mutagenesi e carcinogenesi

Nei test di mutagenesi condotti, l’acido zoledronico si è dimostrato privo di effetti mutageni e i test per la carcinogenesi non hanno fornito evidenze di potenziale cancerogeno.

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421)

Citrato di sodio diidrato (E331)

Idrossido di sodio (E524) per correzione pH

Acido cloridrico (E507) per correzione pH

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli riportati al paragrafo 6.6.

Questo medicinale non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione Ringer lattato e deve essere somministrato come soluzione endovenosa singola in una linea di infusione separata.

6.3 periodo di validità

2 anni.

Dopo diluizione: dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione diluita deve essere usata immediatamente. Se così non fosse, il tempo di conservazione durante l’utilizzo e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono eccedere le 24 ore tra 2°C – 8°C. La soluzione refrigerata deve essere riportata a temperatura ambiente prima della somministrazione.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la diluizione, si veda il paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino: flaconcino di vetro incolore tipo 1 con tappo in gomma bromobutilica e rivestita in fluoropolimero con capsula in alluminio con linguetta a strappo.

L’acido zoledronico 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione è fornito in confezioni contenenti 1, 4 o 10 flaconcini.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni speciali per lo smaltimento e la manipolazione

Prima della somministrazione sarà necessario diluire ulteriormente 5,0 ml di concentrato proveniente da un flaconcino, oppure il volume del concentrato prelevato secondo necessità, con 100 ml di soluzione per infusione priva di calcio (soluzione salina 9 mg/ml o soluzione glucosata 50 mg/ml). La soluzione eventualmente refrigerata deve essere portata a temperatura ambiente prima della somministrazione.

Informazioni aggiuntive sulla manipolazione di acido zoledronico, inclusa la guida alla preparazione delle dosi ridotte sono fornite al paragrafo 4.2.

Nel corso della preparazione delle infusioni devono essere seguite tecniche asettiche. Solo per uso singolo.

Deve essere usata solo la soluzione limpida, libera da particelle visibili e incolore.

Il personale sanitario deve essere avvisato di non gettare l’acido zoledronico attraverso il sistema di scarico domestico.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7 titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Paesi Bassi

8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Acido Zoledronico Synthon 4 mg/5 ml Concentrato per soluzione per infusione, 1 flaconcino, AIC n. 042296018/M

Acido Zoledronico Synthon 4 mg/5 ml Concentrato per soluzione per infusione, 4 flaconcini, AIC n. 042296020/M

Acido Zoledronico Synthon 4 mg/5 ml Concentrato per soluzione per infusione, 10 flaconcini, AIC n. 042296044/M

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1 denominazione del medicinale

Acido zoledronico Synthon 5 mg/100 ml soluzione per infusione

2 composizione qualitativa e quantitativa

Ogni sacca da 100 ml di soluzione contiene 5 mg di acido zoledronico anidro (come monoidrato).

Ogni ml della soluzione contiene 0,05 mg di acido zoledronico anidro, corrispondenti a 0,0533 mg di acido zoledronico monoidrato.

Eccipiente con effetto noto: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per sacca (100 ml), ovvero è essenzialmente „privo di sodio“.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3 forma farmaceutica

Soluzione per infusione

Soluzione limpida e incolore

Il pH della soluzione è 6,2–6,8.

4 informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'osteoporosi

con aumentato rischio di frattura, compresi i pazienti con recente frattura dell'anca da trauma lieve.

Trattamento dell'osteoporosi associata a terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi

con aumentato rischio di frattura.

Trattamento della malattia ossea di Paget negli adulti.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

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Per il trattamento dell'osteoporosi post-menopausale, dell'osteoporosi nell'uomo e per il trattamento dell'osteoporosi associata a terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi, la dose raccomandata è una singola infusione endovenosa di Acido zoledronico Synthon 5 mg, somministrata una volta all'anno.

Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l'osteoporosi. La necessità di un trattamento continuato deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e dei rischi potenziali di Acido zoledronico Synthon , in particolare dopo 5 o più anni d'uso.

Nei pazienti con una recente frattura dell'anca da trauma lieve, si raccomanda la somministrazione per infusione di Acido zoledronico Synthon dopo due o più settimane dalla guarigione della frattura dell'anca (vedere paragrafo 5.1).

Per il trattamento della malattia di Paget, Acido zoledronico Synthon deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento della malattia ossea di Paget. La dose raccomandata è una singola infusione endovenosa di Acido zoledronico Synthon 5 mg.

Ritrattamento della malattia di Paget: non sono disponibili dati specifici sul ritrattamento. Nella malattia di Paget, dopo un singolo trattamento con Acido zoledronico Synthon, è stato osservato un periodo di remissione prolungato nei pazienti rispondenti. Tuttavia, il ritrattamento con Acido zoledronico Synthon può essere considerato in pazienti che hanno una recidiva sulla base di aumenti della fosfatasi alcalina sierica, in pazienti che non hanno raggiunto la normalizzazione della fosfatasi alcalina sierica o in pazienti con sintomi, come dettato dalla pratica medica (vedere paragrafo 5.1).

I pazienti devono essere idratati adeguatamente prima della somministrazione di acido zoledronico. Ciò è particolarmente importante per gli anziani e per i pazienti in terapia con diuretici.

Si raccomanda di associare alla somministrazione di Acido zoledronico Synthon un adeguato supplemento di calcio e vitamina D. In aggiunta, ai pazienti affetti da malattia di Paget, è fortemente consigliato garantire un adeguato supplemento di calcio corrispondente ad almeno 500 mg di calcio elementare due volte al giorno almeno nei 10 giorni successivi alla somministrazione di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con una recente frattura dell’anca da trauma lieve, si raccomanda la somministrazione di una dose di carico da 50.000 a 125.000 UI di vitamina D, somministrata per via orale o per via intramuscolare, precedente alla prima infusione di Acido zoledronico Synthon.

L’incidenza dei sintomi post-dose che si verificano nei primi tre giorni successivi alla somministrazione di acido zoledronico può essere ridotta con la somministrazione di paracetamolo o ibuprofene poco dopo l’assunzione di Acido zoledronico Synthon.

Pazienti con compromissione della funzionalità re­nale

Acido zoledronico Synthon non deve essere utilizzato nei pazienti con clearance della creatinina <35 ml/min (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con clearance della creatinina ≥35 ml/min non è necessario un aggiustamento della dose.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

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Pazienti anziani ( ≥ 65 anni)

Poiché la biodisponibilità, la distribuzione e l’eliminazione erano simili nei pazienti anziani e nei soggetti più giovani, non è necessario un aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Acido zoledronico Synthon nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

Acido zoledronico Syntohn (5 mg in 100 ml di soluzione pronta per l’infusione) è somministrato attraverso una linea infusionale con membrana di ventilazione a velocità d’infusione costante. Il tempo d’infusione non deve essere inferiore a 15 minuti. Per informazioni sulla modalità di infusione di Acido zoledronico Synthon, vedere il paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo, ad un qualsiasi bisfosfonato o ad uno qualsiasi degli eccipienti (elencati al paragrafo 6.1).

– Pazienti con ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4).

– Grave compromissione della funzionalità renale con clearance della creatinina < 35 ml/min (vedere paragrafo 4.4)

– Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L'uso di Acido zoledronico Synthon in pazienti con grave compromissione della funzionalitá renale (clearance della creatinina < 35 ml/min) è controindicato a causa del rischio aumentato di insufficienza renale in questa popolazione.

Compromissione della funzionalitá renale è stata osservata a seguito della somministrazione di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.8) in particolare in pazienti con preesistente disfunzione renale o con altri fattori di rischio tra i quali età avanzata, uso concomitante di medicinali nefrotossici, concomitante terapia diuretica (vedere paragrafo 4.5), o disidratazione successiva alla somministrazione di acido zoledronico. Raramente si è verificata insufficienza renale che comportasse la necessità di dialisi o con esito fatale in pazienti con preesistente compromissione della funzionalitá renale o con uno qualsiasi dei fattori di rischio sopra descritti.

Per minimizzare il rischio di reazioni avverse renali si devono prendere in considerazione le seguenti precauzioni:

– Prima di ogni infusione di Acido zoledronico Syntohn deve essere effettuata una misurazione della creatinina sierica.

– L’aumento transitorio della creatinina sierica può essere più marcato in pazienti

con preesistente compromissione della funzionalità renale.

– Nei pazienti a rischio deve essere considerato il monitoraggio periodico della creatinina sierica.

– Acido zoledronico Synthon deve essere usato con cautela se somministrato in concomitanza con altri medicinali che possono alterare la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.5).

– Prima della somministrazione di Acido zoledronico Synthon i pazienti, in particolare i pazienti anziani e quelli in terapia con diuretici, devono essere

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adeguatamente idratati.

– Una singola dose di Acido zoledronico Synthon non deve superare 5 mg e la durata dell’infusione deve essere di almeno 15 minuti (vedere paragrafo 4.2).

Un’ipocalcemia preesistente deve essere trattata con un’adeguata somministrazione di calcio e vitamina D prima di iniziare la terapia con Acido zoledronico Synthon (vedere paragrafo 4.3). Anche altre alterazioni del metabolismo minerale devono essere adeguatamente trattate, (ad es. ridotta riserva paratiroidea, malassorbimento intestinale del calcio). Per questi pazienti i medici devono valutare la possibilità del monitoraggio clinico.

Un elevato ricambio osseo è una caratteristica della malattia ossea di Paget. A causa della rapida insorgenza dell’effetto dell’acido zoledronico sul ricambio osseo, si può sviluppare un’ipocalcemia transitoria, talvolta sintomatica, che raggiunge i massimi livelli solitamente nei 10 giorni successivi all’infusione di Acido zoledronico Synthon (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda di associare alla somministrazione di Acido zoledronico Synthon un adeguato supplemento di calcio e vitamina D. Inoltre, per i pazienti affetti dalla malattia di Paget, è fortemente consigliato garantire un adeguato supplemento di calcio corrispondente ad almeno 500 mg di calcio elementare due volte al giorno per almeno 10 giorni successivi alla somministrazione di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi causati dall’ipocalcemia e devono essere monitorati adeguatamente da un punto di vista clinico durante il periodo a rischio. Nei pazienti affetti dalla malattia di Paget si raccomanda di misurare il calcio sierico prima dell’infusione di Acido zoledronico Synthon.

Nei pazienti in trattamento con bisfosfonati, compreso acido zoledronico, è stato raramente segnalato dolore grave e occasionalmente invalidante alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli (vedere paragrafo 4.8).

Acido zoledronico Synthon contiene lo stesso principio attivo presente in Acido zoledronico 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione (acido zoledronico), utilizzato per indicazioni oncologiche, e pertanto un paziente in trattamento con Acido zoledronico 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione non deve essere trattato con Acido zoledronico Synthon.

Osteonecrosi della mascella

E’ stata segnalata osteonecrosi della mascella principalmente in pazienti oncologici in regimi di trattamento che comprendevano bisfosfonati incluso l'acido zoledronico. Molti di questi pazienti erano in trattamento anche con chemioterapici e corticosteroidi. La maggioranza dei casi segnalati è stata associata a procedure dentarie come l’estrazione dentaria. Molti mostravano segni di infezioni localizzate comprendenti osteomielite. Prima di iniziare il trattamento con bisfosfonati in pazienti con fattori di rischio concomitanti (ad esempio diagnosi di cancro, chemioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) si deve considerare di effettuare un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive. Nel corso del trattamento, questi pazienti devono evitare, se possibile, procedure dentarie invasive. Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mascella durante il trattamento con bisfosfonati, interventi di chirurgia dentale possono esacerbare questa condizione. Per i pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche, non ci sono dati disponibili che suggeriscano che l’interruzione del trattamento con bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mascella. Il giudizio clinico del medico curante deve guidare la gestione di ogni singolo paziente sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Fratture atipiche del femore

Sono state segnalate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi in qualsiasi parte del femore da sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore contro laterale. E’ stata segnalata una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Eccipienti con effetto noto:

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per sacca (100 ml), ovvero è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione con altri medicinali. L’acido zoledronico non è metabolizzato a livello sistemico e non influenza in vitro l’attività degli enzimi del citocromo P450 umano (vedere paragrafo 5.2). L’acido zoledronico non ha un elevato legame con le proteine plasmatiche (circa il 43–55% del farmaco risulta legato) e pertanto sono improbabili interazioni derivanti dallo spiazzamento da parte di farmaci con elevato legame alle proteine.

L’acido zoledronico è eliminato per escrezione renale. Usare cautela se Acido zoledronico Synthonviene somministrato in associazione a prodotti medicinali che possono avere un impatto significativo sulla funzionalità renale (ad esempio amminoglicosidi o diuretici che possono causare disidratazione) (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti con compromissione della funzionalitá renale può aumentare l’esposizione sistemica a medicinali somministrati in concomitanza ed escreti principalmente per via renale.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso dell’acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali con acido zoledronico hanno evidenziato una tossicità riproduttiva comprese malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

Allattamento

Non è noto se l’acido zoledronico sia escreto nel latte umano.

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Acido zoledronico Synthon è controindicato in gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Donne potenzialmente fertili

Acido zoledronico Synthon non è raccomandato in donne in età fertile.

Fertilità

L’acido zoledronico è stato valutato nei ratti per potenziali eventi avversi sulla fertilità dei genitori e della generazione F1. Ciò ha avuto come conseguenza accentuati effetti farmacologici considerati correlati all’inibizione della mobilizzazione del calcio scheletrico da parte del composto, risultanti in ipocalcemia durante il periparto, un effetto di classe dei bisfosfonati, distocia e conclusione anticipata dello studio. Questi risultati non consentono quindi di determinare un effetto definitivo di Acido zoledronico Synthon sulla fertilità nell’uomo.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull

Reazioni avverse, come per esempio capogiri, possono alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia non sono stati effettuati studi su questo effetto con Acido zoledronico Synthon.

4.8 effetti indesiderati

La percentuale complessiva di pazienti che hanno manifestato reazioni avverse era pari rispettivamente a 44,7%, 16,7% e 10,2% dopo la prima, la seconda e la terza infusione. L’incidenza di reazioni avverse individuali in seguito alla prima infusione era: febbre (17,1%), mialgia (7,8%), sintomi simil-influenzali (6,7%), artralgia (4,8%) e cefalea (5,1%). L’incidenza di queste reazioni è diminuita marcatamente con dosi annuali successive di Acido zoledronico Synthon. La maggior parte di queste reazioni si è verificata nei primi tre giorni successivi alla somministrazione di Acido zoledronico Synthon. La maggior parte di queste reazioni è risultata da lieve a moderata e si è risolta entro tre giorni dalla comparsa dell’evento. In uno studio di dimensioni ridotte, dove è stata effettuata la profilassi delle reazioni avverse come di seguito descritta, la percentuale di pazienti che hanno manifestato reazioni avverse è stata inferiore (rispettivamente 19,5%, 10,4%, 10,7% dopo la prima, la seconda e la terza infusione).

L’incidenza delle reazioni avverse verificatisi nei primi tre giorni successivi alla somministrazione di Acido zoledronico Synthon può essere ridotta con la somministrazione di paracetamolo o ibuprofene, secondo necessità, poco dopo l’assunzione di Acido zoledronico Synthon (vedere paragrafo 4.2).

Nello studio HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (vedere paragrafo 5.1), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale era pari al 2,5% (96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico e placebo. La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale aumentava nei pazienti in trattamento con acido zoledronico (1,3%) (51 su 3.862) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (0,6%) (22 su 3.852). Il meccanismo alla base dell’aumentata incidenza di fibrillazione atriale è sconosciuto. Negli studi sull’osteoporosi (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) l’incidenza cumulativa della fibrillazione atriale è stata paragonabile tra acido zoledronico (2,6%) e placebo (2,1%). Per gli eventi avversi seri di fibrillazione atriale l’incidenza complessiva è stata pari a 1,3% per l'acido zoledronico e a 0,8% per il placebo.

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Le reazioni avverse nella Tabella 1 sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi di MedDRA e per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità:

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Tabella 1

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# Osservato in pazienti che assumevano in concomitanza glucocorticoidi.

* Comune solo nella malattia di Paget.

** Sulla base delle segnalazioni post-marketing. La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

† Identificate durante l’esperienza post-marketing.

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Effetti di classe:

Compromissione renale

L’acido zoledronico è stato associato a compromissione renale evidenziata dal deterioramento della funzionalità renale (ovvero aumento della creatinina sierica) e in rari casi da insufficienza renale acuta. In seguito a somministrazione di acido zoledronico, soprattutto in pazienti con preesistente disfunzione renale o con ulteriori fattori di rischio (ad esempio età avanzata, pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia, uso concomitante di medicinali nefrotossici, concomitante terapia diuretica, grave disidratazione) si è osservata compromissione renale. Nella maggioranza dei casi questi pazienti avevano ricevuto una dose di 4 mg ogni 3–4 settimane, ma l’alterazione è stata rilevata anche dopo una singola somministrazione.

In studi clinici sull’osteoporosi, le variazioni di clearance della creatinina (misurate annualmente prima del dosaggio) e l’incidenza dell’insufficienza e della compromissione della funzionalitá renale sono risultate paragonabili in entrambi i gruppi di trattamento con acido zoledronico e placebo nell’arco dei tre anni. Si è verificato un aumento transitorio della creatinina sierica osservato nei primi 10 giorni nell’1,8% dei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto allo 0,8% dei pazienti trattati con placebo.

Ipocalcemia

In studi clinici sull’osteoporosi, circa lo 0,2% dei pazienti ha mostrato una considerevole diminuzione dei livelli di calcio sierico (meno di 1,87 mmol/l) in seguito a somministrazione di acido zoledronico. Non sono stati osservati casi sintomatici di ipocalcemia.

Negli studi sulla malattia di Paget, ipocalcemia sintomatica è stata osservata nell’1% circa dei pazienti, risolvendosi in tutti i casi.

Sulla base di valori di laboratorio, livelli di calcio transitori, asintomatici, inferiori all’intervallo di riferimento normale (minore di 2,10 mmol/l) si sono verificati nel 2,3% dei pazienti trattati con acido zoledronico in uno studio clinico di grandi dimensioni rispetto al 21% dei pazienti trattati con acido zoledronico negli studi sulla malattia di Paget. La frequenza dell’ipocalcemia era molto più bassa in seguito a infusioni successive.

E’ stato somministrato un adeguato supplemento di vitamina D e di calcio a tutti i pazienti arruolati nello studio sull’osteoporosi post-menopausale, nello studio sulla prevenzione delle fratture cliniche dopo frattura dell’anca e negli studi sulla malattia di Paget (vedere anche paragrafo 4.2). Nello studio sulla prevenzione delle fratture cliniche dopo una recente frattura dell’anca, non sono stati misurati di routine i livelli di vitamina D, ma la maggioranza dei pazienti aveva ricevuto una dose di carico di vitamina D prima della somministrazione di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni locali

In uno studio clinico di grandi dimensioni sono state segnalate (0,7%) reazioni locali nel sito di infusione come rossore, gonfiore e/o dolore dopo la somministrazione dell’acido zoledronico.

Osteonecrosi della mascella

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Non comunemente, sono stati segnalati casi di osteonecrosi (soprattutto della mascella), principalmente in pazienti oncologici in trattamento con bisfosfonati, compreso l’acido zoledronico. Molti di questi pazienti mostravano segni di infezioni localizzate comprendenti osteomielite, e la maggioranza delle segnalazioni si riferiva a pazienti oncologici che erano stati sottoposti a estrazioni dentarie o altro tipo di chirurgia dentale. L’osteonecrosi della mascella ha diversi fattori di rischio ben documentati che includono diagnosi di cancro, terapie concomitanti (ad esempio chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e condizioni di co-morbidità (ad esempio anemia, coaugulopatie, infezioni, malattia dentale preesistente). Sebbene non sia stato stabilito un nesso di causalità, è prudente evitare interventi di chirurgia dentale poiché il recupero può essere prolungato (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico di grandi dimensioni condotto in 7.736 pazienti è stata segnalata osteonecrosi della mascella in un paziente trattato con acido zoledronico e in uno trattato con placebo. In entrambi i casi vi è stata remissione.

Fratture atipiche del femore

Durante l'esperienza di post-marketing sono state segnalate le seguenti reazioni (frequenza rara): Fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie (reazione avversa di classe dei bisfosfonati).

4.9 sovradosaggio

L’esperienza clinica con il sovradosaggio acuto è limitata. Pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate devono essere monitorati con particolare attenzione. In caso di sovradosaggio che comporti un’ipocalcemia clinicamente significativa, può essere effettuata una terapia mediante la somministrazione di un supplemento di calcio per via orale e/o di calcio gluconato per infusione endovenosa.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci che influenzano la struttura ossea e la mineralizzazione, bisfosfonati, codice ATC: M05BA08

Meccanismo d'azione

L’acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati contenenti azoto ed agisce principalmente sul tessuto osseo. E’ un inibitore del processo di riassorbimento del tessuto osseo mediato dagli osteoclasti.

Effetti farmacodinamici

L’azione selettiva dei bisfosfonati sull’osso è dovuta alla loro elevata affinità per l’osso mineralizzato.

Il principale target molecolare dell’acido zoledronico a livello dell’osteoclasta è l’enzima farnesil pirofosfato sintetasi. La lunga durata d’azione dell’acido zoledronico è attribuibile alla sua elevata affinità di legame per il sito attivo della farnesil pirofosfato (FPP) sintetasi e alla sua forte affinità nei confronti dell’osso mineralizzato.

Il trattamento con acido zoledronico ha ridotto rapidamente il tasso di turnover osseo dagli elevati livelli post-menopausali con il nadir dei marker di riassorbimento osservato al giorno 7 e dei marker di formazione alla settimana 12. Successiva­mente i

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marker ossei si sono stabilizzati nei range pre-menopausali. Non si è verificata riduzione progressiva dei marker di turnover osseo con dosaggio annuale ripetuto.

Efficacia clinica nel trattamento dell ’ osteoporosi post-menopausale (PFT)

L’efficacia e la sicurezza di acido zoledronico 5 mg una volta all’anno per 3 anni consecutivi sono state dimostrate in donne in post-menopausa (7.736 donne di età 65–89 anni) con: T-score della densità minerale ossea (BMD) del collo femorale ≤ –1,5 e almeno due fratture vertebrali pre-esistenti lievi o una moderata; oppure T-score della BMD del collo femorale ≤ –2,5 con o senza evidenza di fratture vertebrali pre-esistenti. L’85% dei pazienti era al primo trattamento con bisfosfonati. Le donne valutate per l’incidenza di fratture vertebrali non hanno ricevuto terapia concomitante per l’osteoporosi, che era invece concessa alle donne valutate per le fratture all’anca e tutte le fratture cliniche. La terapia concomitante per l’osteoporosi ha compreso: calcitonina, raloxifene, tamoxifene, terapia ormonale sostitutiva, tibolone; ma ha escluso altri bisfosfonati. Tutte le donne hanno ricevuto giornalmente da 1.000 a 1.500 mg di calcio elementare e da 400 a 1.200 UI di supplemento di vitamina D.

Effetto sulle fratture vertebrali morfometriche

L'acido zoledronico ha ridotto in modo significativo l’incidenza di una o più nuove fratture vertebrali in tre anni e già alla rilevazione del primo anno (vedere Tabella 2).

Tabella 2 Riassunto dell ’ efficacia nelle fratture vertebrali a 12, 24 e 36 mesi

I pazienti di età maggiore o uguale a 75 anni trattati con acido zoledronico hanno mostrato una riduzione del rischio di fratture vertebrali del 60% rispetto ai pazienti trattati con placebo (p<0,0001).

Effetto sulle fratture all ’ anca

L'acido zoledronico ha dimostrato un consistente effetto in 3 anni determinando una riduzione del 41% nel rischio di fratture all’anca (95% IC, da 17% a 58%). Il tasso degli episodi di frattura all’anca è stato 1,44% nel gruppo trattato con acido zoledronico, rispetto al 2,49% nel gruppo trattato con placebo. La riduzione del rischio è stata del 51% nei pazienti al primo trattamento con bisfosfonati e del 42% nei pazienti cui era stata concessa l’assunzione della terapia concomitante per l’osteoporosi.

Effetto su tutte le fratture cliniche

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Tutte le fratture cliniche sono state esaminate sulla base di evidenze radiografiche e/o cliniche. Un riassunto dei risultati è presentato nella Tabella 3.

Tabella 3 Confronto tra trattamenti nell ’ incidenza delle variabili delle principali fratture cliniche in 3 anni

Effetto sulla densità minerale ossea (BMD)

L'acido zoledronico ha aumentato in modo significativo il valore della BMD a livello di colonna lombare, anca e radio distale in relazione al trattamento con placebo su tutti i timepoints (6, 12, 24 e 36 mesi). Il trattamento con acido zoledronico ha evidenziato un aumento del 6,7% della BMD alla colonna lombare, del 6,0% all’anca totale, del 5,1% al collo femorale e del 3,2% al radio distale nel confronto con placebo nei 3 anni di trattamento.

Istologia ossea

In 152 pazienti in post-menopausa con osteoporosi trattate con acido zoledronico (N=82) e placebo (N=70), le biopsie ossee sono state ottenute dalla cresta iliaca 1 anno dopo la terza dose annuale. L’analisi istomorfometrica ha mostrato una riduzione del 63% del turnover osseo. Nelle pazienti trattate con acido zoledronico non sono state rilevate osteomalacia, fibrosi cistica e formazione di osso intrecciato. Il marcatore delle tetracicline è stato rintracciato in tutte le 82 biopsie eseguite sulle pazienti trattate con acido zoledronico. La tomografia microcomputerizzata (μCT) ha dimostrato un aumento del volume dell’osso trabecolare e il mantenimento dell’architettura dell’osso trabecolare nelle pazienti trattate con acido zoledronico in confronto al gruppo trattato con placebo.

Marker di turnover osseo

Sono state eseguite valutazioni di fosfatasi alcalina osso-specifica (BSAP), propeptide sierico N-terminale del collagene di tipo I (P1NP) e telopeptidi beta-C (b-CTx) sierici in sottogruppi da 517 a 1.246 pazienti ad intervalli periodici nel corso dello studio. Il trattamento con una dose annuale di 5 mg di acido zoledronico ha ridotto in modo significativo la BSAP del 30% rispetto al valore basale a 12 mesi, mantenuto al 28% sotto il livello basale a 36 mesi. Il P1NP è diminuito significativamente del 61% al di sotto del livello basale a 12 mesi e si è mantenuto al 52% al di sotto del livello basale a 36 mesi. Il b-CTx è risultato ridotto in modo significativo del 61% rispetto al livello basale a 12 mesi e si è mantenuto al 55% al di sotto dei livelli basali a 36 mesi. In tutto il periodo di tempo osservato i marker di turnover osseo sono rimasti all ’interno del range pre-menopausale alla fine di ogni anno. La ripetizione del dosaggio non ha provocato ulteriori riduzioni dei marker di turnover osseo.

Effetto sulla statura

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Nello studio di tre anni sull’osteoporosi, è stata misurata annualmente la statura in posizione eretta con l’ausilio di uno stadiometro. Il gruppo trattato con acido zoledronico ha evidenziato circa 2,5 mm in meno di riduzione della statura rispetto al gruppo trattato con placebo (95% IC: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Giorni di disabilità

Rispetto a placebo, l'acido zoledronico ha ridotto in modo significativo la media dei giorni di attività ridotta e dei giorni di riposo a letto dovuti a dolore lombare rispettivamente di 17,9 giorni e di 11,3 giorni, riducendo altresì significativamente la media dei giorni di attività ridotta e dei giorni di riposo a letto dovuti a fratture rispettivamente di 2,9 giorni e di 0,5 giorni in confronto con placebo (tutti i p<0,01).

Efficacia clinica nel trattamento dell ’ osteoporosi in pazienti ad aumentato rischio di fratture dopo una recente frattura dell ’ anca (RFT).

L’incidenza di fratture cliniche, incluse fratture vertebrali, non vertebrali e fratture dell’anca incluse, è stata valutata in 2.127 uomini e donne di età compresa tra 50 e 95 anni (età media 74,5 anni) con una recente (entro 90 giorni) frattura dell’anca da trauma lieve che erano stati seguiti per una media di 2 anni nell’ambito di uno studio. In circa il 42% dei pazienti il T-score del collo del femore era inferiore a –2,5 e in circa il 45% dei pazienti il T-score del collo del femore era superiore a –2,5. L'acido zoledronico è stato somministrato una volta all’anno, finché le fratture cliniche sono state confermate in almeno 211 pazienti della popolazione in studio. I livelli di vitamina D non sono stati misurati di routine ma è stata somministrata alla maggioranza dei pazienti 2 settimane prima dell’infusione una dose di carico di vitamina D (da 50.000 a 125.000 UI per via orale o per via intramuscolare). Tutti i partecipanti avevano assunto giornalmente da 1.000 a 1.500 mg di calcio elementare più da 800 a 1.200 UI di supplemento di vitamina D. Il 95% dei pazienti aveva ricevuto l’infusione dopo due o più settimane dalla riparazione della frattura dell’anca e il tempo mediano dell’infusione era di circa sei settimane dopo la riparazione della frattura dell’anca. La variabile primaria di efficacia è stata l’incidenza di fratture cliniche per tutta la durata dello studio.

Effetto su tutte le fratture cliniche

Le percentuali di incidenza delle principali variabili di frattura clinica sono presentate nella Tabella 4.

Tabella 4 Confronto tra trattamenti nell ’ incidenza delle principali variabili di frattura clinica

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Lo studio non era stato disegnato per misurare differenze significative nelle fratture dell’anca, ma è stato osservato un andamento a favore della riduzione di nuove fratture dell’anca.

Nel gruppo di trattamento con acido zoledronico tutte le cause di mortalità sono risultate il 10% (101 pazienti) rispetto al 13%(141 pazienti) nel gruppo placebo. Ciò corrisponde ad una riduzione del rischio di tutte le cause di mortalità del 28% (p=0,01).

L’incidenza di un ritardo della guarigione delle fratture dell’anca è stato confrontabile tra acido zoledronico (34 [3,2%]) e placebo (29 [2,7%]).

Effetto sulla densità minerale ossea (BMD)

Nello studio HORIZON-RFT il trattamento con acido zoledronico ha aumentato in modo significativo il valore della BMD dell’anca totale e del collo femorale in relazione al trattamento con placebo su tutti i timepoints. Il trattamento con acido zoledronico ha evidenziato un aumento del 5,4% della BMD dell’anca totale e del 4,3% del collo femorale nei 24 mesi di trattamento rispetto al placebo.

Efficacia clinica nell ’ uomo

Nello studio HORIZON-RFT sono stati randomizzati 508 uomini e 185 pazienti sono stati valutati per la BMD al mese 24. Nei pazienti trattati con acido zoledronico è stato osservato al mese 24 un aumento significativo simile del 3,6% della BMD dell’anca totale paragonabile agli effetti osservati nelle donne in post-menopausa nell’ambito dello studio HORIZON-PFT. Lo studio non era stato dimensionato per dimostrare una riduzione delle fratture cliniche nell’uomo; l’incidenza di fratture cliniche è stata del 7,5% negli uomini trattati con acido zoledronico rispetto all’8,7% nel placebo.

In un altro studio nell’uomo (studio CZOL446M2308) la percentuale di variazione della BMD della colonna vertebrale al mese 24 in relazione al basale è risultata non inferiore dopo un’infusione annuale di acido zoledronico rispetto ad alendronato somministrato settimanalmente.

Efficacia clinica nell ’ osteoporosi indotta dalla terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi. L’efficacia e la sicurezza dell'acido zoledronico nel trattamento e nella prevenzione dell’osteoporosi indotta da terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, stratificato, con controllo attivo su 833 uomini e donne di età tra 18–85 anni (età media per gli uomini 56,4 anni; per le donne 53,5 anni) trattati con >7,5 mg/die di prednisone per via orale (o equivalente). I pazienti sono stati stratificati in funzione della durata del trattamento con glucocorticoidi prima della randomizzazione (≤3 mesi rispetto a >3 mesi). La durata dello studio è stata di un anno. I pazienti sono stati randomizzati ad acido zoledronico 5 mg singola infusione o a risedronato per via orale 5 mg al giorno per un anno. Tutti avevano ricevuto giornalmente 1.000 mg di calcio elementare più un supplemento di vitamina D da 400 a 1.000 UI. L’efficacia è stata dimostrata con un disegno di non inferiorità rispetto a risedronato mostrando in modo sequenziale la variazione percentuale della BMD alla colonna vertebrale al mese 12 rispetto al basale rispettivamente nelle sottopopolazioni trattamento e prevenzione. La maggioranza dei pazienti ha continuato l’assunzione di glucocorticoidi per la durata di un anno dello studio.

Effetto sulla densità minerale ossea (BMD)

Gli aumenti della BMD alla colonna vertebrale e al collo femorale al mese 12 sono stati significativamente maggiori nel gruppo in trattamento con acido zoledronico rispetto a risedronato (p<0,03 per entrambe le valutazioni). Nella sottopopolazione di pazienti che aveva ricevuto glucocorticoidi per più di 3 mesi prima della randomizzazio­ne, acido

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zoledronico ha prodotto un aumento della BMD alla colonna vertebrale del 4,06% rispetto al 2,71% di risedronato (differenza media: 1,36% ; p<0,001). Nella sottopopolazione di pazienti che aveva ricevuto glucocorticoidi per 3 mesi o meno prima della randomizzazione, acido zoledronico ha prodotto un aumento della BMD alla colonna vertebrale del 2,60% rispetto allo 0,64% di risedronato (differenza media: 1,96% ; p<0,001). Lo studio non era stato dimensionato per dimostrare una riduzione delle fratture cliniche rispetto a risedronato. L’incidenza di fratture è stata 8 per i pazienti trattati con acido zoledronico rispetto a 7 per i pazienti trattati con risedronato (p=0,8055).

Efficacia clinica nel trattamento del malattia ossea di Paget

L'acido zoledronico è stato studiato in pazienti di sesso maschile e femminile di età superiore a 30 anni con malattia ossea di Paget di grado principalmente da lieve a moderato

(media del livello sierico di fosfatasi alcalina pari a 2,6–3,0 volte il limite superiore della norma specifico per l’età al momento dell’arruolamento nello studio) confermato da esame radiologico.

L’efficacia di un’infusione di 5 mg di acido zoledronico rispetto a dosi giornaliere di 30 mg di risedronato somministrate per 2 mesi è stata dimostrata in due studi di confronto della durata di 6 mesi. Dopo 6 mesi, l'acido zoledronico ha evidenziato percentuali pari al 96%(169/176) e 89% (156/176) di risposta terapeutica e normalizzazione della fosfatasi alcalina sierica (SAP) rispetto al 74% (127/171) e 58% (99/171) ottenute con risedronato (sempre p<0,001).

Con i risultati aggregati, è stata evidenziata per acido zoledronico e risedronato una diminuzione simile nei punteggi relativi alla gravità del dolore e all’interferenza del dolore nell’arco dei 6 mesi rispetto al basale.

I pazienti che alla fine dei 6 mesi dello studio base erano stati classificati come rispondenti al trattamento, erano considerati idonei ad essere inseriti nel periodo di valutazione prolungata. Dei 143 pazienti trattati con acido zoledronico e dei 107 pazienti trattati con risedronato che sono entrati nel periodo di osservazione prolungata dello studio, 141 pazienti trattati con acido zoledronico hanno mantenuto la propria risposta terapeutica rispetto ai 71 pazienti trattati con risedronato, dopo una durata media del periodo di valutazione prolungata di 18 mesi dal momento della somministrazione. Ciò corrisponde ad una riduzione del 96% del rischio di ricaduta nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto ai pazienti trattati con risedronato.

L’istologia del tessuto osseo è stata valutata in 7 pazienti con malattia di Paget 6 mesi dopo il trattamento con 5 mg di acido zoledronico. I risultati della biopsia ossea hanno mostrato una qualità normale dell’osso senza evidenze di compromissione del rimodellamento osseo e senza evidenze di difetti di mineralizzazione. Questi risultati erano in accordo con il marker biochimico di evidenza di normalizzazione del ricambio osseo.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la malattia ossea di Paget, l’osteoporosi in donne in postmenopausa ad aumentato rischio di frattura, l’osteoporosi in uomini ad aumentato rischio di frattura e la prevenzione di fratture cliniche dopo una frattura dell ’anca in uomini e donne (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

5.2 proprietà farmacocinetiche

Infusioni singole e multiple di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti hanno evidenziato i seguenti dati di farmacocinetica, che sono risultati indipendenti dalla dose.

Dopo l’inizio dell’infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche del principio attivo sono aumentate rapidamente, raggiungendo il picco al termine del periodo di infusione, seguito da una diminuzione rapida a <10% del picco dopo 4 ore ed a <1% del picco dopo 24 ore, con un successivo periodo prolungato di concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% dei livelli di picco.

Dopo somministrazione endovenosa l’acido zoledronico è eliminato attraverso un processo che si svolge in tre fasi: scomparsa rapida con un andamento bifasico dalla circolazione sistemica, con emivita di t½α 0,24 e t½β 1,87 ore, seguita da una lunga fase di eliminazione con emivita terminale di eliminazione di t½γ 146 ore. Non si è osservato accumulo di principio attivo nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni. Le fasi iniziali di predisposizione (α e β, con i valori t½ di cui sopra) rappresentano presumibilmente la rapida captazione ossea e l’escrezione per via renale.

L’acido zoledronico non è metabolizzato ed è escreto immodificato per via renale. Nell’arco delle prime 24 ore, 39 ± 16% della dose somministrata viene recuperata nelle urine, mentre la parte rimanente è legata principalmente al tessuto osseo. Questo assorbimento nell’osso è comune per tutti i bisfosfonati ed è presumibilmente una conseguenza dell’analogia strutturale al pirofosfato. Come per altri bisfosfonati, il tempo di ritenzione dell’acido zoledronico nelle ossa è molto lungo. Dal tessuto osseo il farmaco viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance corporea totale è 5,04 ± 2,5 l/h, indipendentemente dalla dose, e non viene influenzata da sesso, età, razza o peso corporeo. La variazione della clearance plasmatica di acido zoledronico tra individui ed all’interno dello stesso individuo è risultata rispettivamente pari al 36% e 34%. L’incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha determinato una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell’infusione, ma non ha avuto alcun effetto sull’area sotto la curva della concentrazione plasmatica verso il tempo.

Non sono stati effettuati studi di interazione con altri medicinali e l’acido zoledronico. Poiché l’acido zoledronico non viene metabolizzato negli esseri umani e poiché è stato riscontrato che il composto ha scarsa o nessuna capacità come inibitore ad azione diretta e/o come inibitore irreversibile metabolismo-dipendente degli enzimi del P450, è improbabile che l’acido zoledronico possa ridurre la clearance metabolica delle sostanze metabolizzate attraverso i sistemi enzimatici del citocromo P450. L’acido zoledronico non è in misura elevata legato alle proteine plasmatiche (legato pari a circa il 43–55%) e il legame è indipendente dalla concentrazione. Pertanto, le interazioni risultanti dallo spiazzamento di farmaci con elevato legame proteico sono improbabili.

Popolazioni speciali (vedere paragrafo 4.2)

Compromissione renale

La clearance renale dell’acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina, dal momento che la clearance renale rappresenta il 75 ± 33% della clearance della creatinina, la quale nei 64 pazienti studiati è risultata in media pari a 84 ± 29 ml/min (intervallo da 22 a 143 ml/min). I piccoli aumenti osservati nell’AUC (0–24 h), tra circa il 30% e 40% nella compromissione renale da lieve a moderata, rispetto ai

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

pazienti con funzione renale normale, e l’assenza di accumulo del farmaco a seguito di dosi multiple indipendentemente dalla funzione renale, suggeriscono che non sono necessari aggiustamenti della dose di acido zoledronico in caso di compromissione renale lieve (Clcr = 50–80 ml/min) e moderata fino a clearance della creatinina pari a 35 ml/min.. L'uso di Acido zoledronico Synthon in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 35 ml/min) è controindicato a causa del rischio aumentato di insufficienza renale in questi individui.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta

La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola è stata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e pari a 0,6 mg/kg nel ratto. In studi di infusione di una dose singola nel cane, 1,0 mg/kg (6 volte l’esposizione terapeutica umana raccomandata in base all’AUC) somministrati nell’arco di 15 minuti sono stati ben tollerati senza effetti renali.

Tossicità subcronica e cronica

In studi di infusione endovenosa, la tollerabilità renale di acido zoledronico è stata stabilita nel ratto con somministrazione di 0,6 mg/kg sotto forma di infusioni da 15 minuti a intervalli di 3 giorni, per un totale di sei infusioni (per una dose cumulativa che corrisponde a livelli di AUC pari a circa 6 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo) mentre cinque infusioni da 15 minuti di 0,25 mg/kg somministrate a intervalli di 2–3 settimane (una dose cumulativa corrispondente a 7 volte l’esposizione terapeutica umana) sono state ben tollerate nel cane. Negli studi con bolo endovenoso, le dosi che risultavano ben tollerate diminuivano all’aumentare della durata dello studio: le dosi di 0,2 e 0,02 mg/kg al giorno sono state ben tollerate per 4 settimane nel ratto e nel cane, rispettivamente, ma solo le dosi di 0,01 mg/kg e 0,005 mg/kg sono state ben tollerate nei ratti e nei cani, rispettivamente, quando somministrate per 52 settimane.

La somministrazione ripetuta a lungo termine, ad esposizioni cumulative sufficientemente superiori all’esposizione massima prevista nell’uomo, ha prodotto effetti tossicologici in altri organi, compresi il tratto gastrointestinale e il fegato, e nel sito di somministrazione endovenosa. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati. Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell’aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo con quasi tutte le dosi, risultato che riflette l’attività farmacologica anti-riassorbitiva del prodotto.

Tossicità riproduttiva

Gli studi di teratogenesi sono stati effettuati in due specie, entrambi impiegando la somministrazione sottocutanea. Teratogenicità è stata osservata in ratti a dosi ≥0,2 mg/kg e si è manifestata con malformazioni esterne, viscerali e scheletriche. Distocia è stata osservata alla dose minima testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo). Non sono stati osservati nei conigli effetti teratogeni o embrio-fetali, sebbene la tossicità materna fosse marcata alla dose di 0,1 mg/kg a causa dei ridotti livelli sierici di calcio.

Mutagenicità e potenziale cancerogeno

L’acido zoledronico non è risultato mutageno nei test di mutagenesi eseguiti ed i test di carcinogenesi non hanno fornito prove di potenziale cancerogeno.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421)

Sodio citrato diidrato (E331)

Sodio idrossido (E524) per correzione del pH

Acido cloridrico (E507) per correzione del pH

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve entrare in contatto con soluzioni contenenti calcio. L'acido zoledronico non deve essere miscelato o somministrato per via endovenosa con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

Sacca per infusione sigillata: 2 anni

Dopo l'apertura: 24 ore a 2°C – 8°C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a 2°C – 8°C.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare ad una temperatura inferiore ai 25°C

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo l’apertura, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

100 ml di soluzione in sacca di plastica trasparente (poliolefine) con un foro di accesso e un connettore dotato di membrana di gomma grigia.

L'acido zoledronico è fornito in confezioni singole contenenti una sacca.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Esclusivamente per uso singolo.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Utilizzare solo soluzioni limpide non contenti particelle o alterazioni del colore.

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Se conservata in frigorifero, lasciare che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione. Durante la preparazione dell’infusione devono essere seguite tecniche asettiche.

7 titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio:

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Paesi Bassi

8 NUMERO/I DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 042296057 – Acido Zoledronico Synthon 5 mg/100 ml Soluzione per infusione, 1 sacca in PO da 100 ml

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE /RINNOVO

14/10/2013