ABACAVIR E LAMIVUDINA MYLAN PHARMA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Abacavir e Lamivudina Mylan Pharma 600 mg/300 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di abacavir solfato equivalenti a 600 mg di abacavir e 300 mg di lamivudina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa)

Compresse rivestite con film bianche, oblunghe, biconvesse, (circa 20,8 mm x 9,2 mm), con impresso “AL12” su un lato e “M” sull'altro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Abacavir/lamivudina è indicato nella terapia di combinazione antiretrovirale per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini che pesano almeno 25 kg con infezione da Virus dell’Immunode­ficienza Umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Prima di iniziare il trattamento con abacavir, deve essere eseguito uno screening per la presenza dell’allele HLA-B*5701 in ogni paziente afetto da HIV, a prescindere dalla razza (vedere paragrafo 4.4). Abacavir non deve essere utilizzato nei pazienti in cui sia nota la presenza dell’allele HLA-B*5701.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere prescritta da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.

Poso l o g i a

Adulti, adolescenti e bambini che pesano almeno 25 kg

La dose raccomandata di abacavir/lamivudina è una compressa una volta al giorno.

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Bambini che pesano meno di 25 kg

Abacavir e Lamivudina Mylan Pharma non deve essere somministrato a bambini che pesano meno di 25 kg dal momento che, essendo una compressa a dose fissa, tale dose non può essere ridotta.

Abacavir e Lamivudina Mylan Pharma è una compressa a dose fissa e non deve essere prescritta ai pazienti che richiedono modifiche della dose. Sono disponibili preparazioni separate di abacavir o lamivudina nei casi in cui sia richiesta la sospensione o la modifica del dosaggio di uno dei due principi attivi. In questi casi il medico deve fare riferimento alle specifiche informazioni prescrittive di questi medicinali.

Popolazioni speciali

Anziani

Attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Si consiglia un’attenzione particolare per questa classe di età a causa dei cambiamenti correlati all’età stessa come la diminuita funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici.

Compromissione renale

Abacavir/lamivudina non è raccomandato per l’impiego nei pazienti con una clearance della creatinina <50 ml/min dal momento che non può essere fatto il necessario aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato. Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica moderata, pertanto l’impiego di abacavir/lamivudina non è raccomandato a meno che non sia ritenuto necessario. Nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata è richiesto uno stretto controllo e, se fattibile, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di abacavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efcacia di abacavir/lamivudina nei bambini che pesano meno di 25 kg non sono state stabilite.

I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia.

Modo di sommi ni st razi one

Uso orale.

Abacavir/lamivudina può essere assunto con o senza cibo.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Vedere paragrafi 4.4 e 4.8.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

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In questo paragrafo vengono incluse le avvertenze speciali e le precauzioni relative ad abacavir e a lamivudina. Non vi sono ulteriori precauzioni e avvertenze relative a abacavir/lami­vudina.

Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Reazioni di ipersensibilità (vedere anche paragrafo 4.8)

Abacavir è associato ad un rischio di reazioni di ipersensibilità (HSR) (vedere paragrafo 4.8) caratterizzate da febbre e/o eruzione cutanea con altri sintomi che indicano un coinvolgimento multi-organo. Le HSR sono state osservate con abacavir, alcune delle quali erano pericolose per la vita e in rari casi ad esito fatale, quando non gestite in maniera appropriata.

Il rischio che si verifichi una HSR ad abacavir è elevato nei pazienti con test positivo per la presenza dell’allele HLA-B*5701. Tuttavia, HSR ad abacavir sono state riportate con una frequenza minore nei pazienti che non possiedono questo allele.

Pertanto, deve sempre essere rispettato quanto segue:

 la presenza o meno dell’allele HLA-B*5701 deve essere sempre confermata prima di iniziare la terapia.

 abacavir/lamivudina non deve mai essere iniziato nei pazienti con positività per la presenza dell’allele HLA- B*5701, nemmeno nei pazienti con negatività per l’allele HLA-B*5701 che hanno avuto una sospetta HSR ad abacavir in un precedente regime terapeutico contenente abacavir (ad esempio abacavir/lami­vudina, abacavir/lami­vudina/zidovu­dina, abacavir/dolu­tegravir/lami­vudina).

 se si sospetta una HSR, abacavir/lami­vudina deve essere interrotto immediatamente anche in assenza di allele HLA-B*5701. Un ritardo nella sospensione del trattamento con abacavir/lamivudina dopo l’insorgenza di ipersensibilità provoca una reazione pericolosa per la vita.

 dopo l’interruzione del trattamento con abacavir/lamivudina per motivi di sospetta HSR, Abacavir e Lamivudina Mylan Pharma o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio abacavir/lami­vudina, abacavir/lami­vudina/zidovu­dina, abacavir/dolu­tegravir/lami­vudina) non devono mai più essere ripresi.

 la riassunzione di medicinali contenenti abacavir dopo una sospetta HSR ad abacavir può provocare un’immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. La ricomparsa dei sintomi è generalmente più grave della presentazione iniziale e può includere ipotensione pericolosa per la vita e morte.

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 per evitare la riassunzione di abacavir, i pazienti che vanno incontro ad una sospetta HSR devono essere istruiti di eliminare le compresse rimanenti di abacavir/lami­vudina.

L’HSR ad abacavir è stata ben caratterizzata nel corso degli studi clinici e durante l’esposizione post marketing. I sintomi generalmente insorgevano entro le prime sei settimane (tempo mediano di insorgenza 11 giorni) dall’inizio del trattamento con abacavir, anche se tali reazioni possono insorgere in qualsiasi momento durante il corso della terapia.

Quasi tutte le HSR ad abacavir includono febbre e/o eruzione cutanea. Altri segni e sintomi che sono stati osservati come parte della HSR ad abacavir sono descritti in dettaglio nel paragrafo 4.8 (Descrizione delle reazioni avverse selezionate), inclusi sintomi respiratori e gastrointestinali. È importante sottolineare che tali sintomi possono condurre ad una diagnosi errata di HSR come patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite), o gastroenterite.

I sintomi correlati alla HSR peggiorano con il proseguimento della terapia e possono essere pericolosi per la vita. Questi sintomi generalmente si risolvono dopo la sospensione di abacavir.

Raramente pazienti che hanno interrotto abacavir per ragioni diverse dai sintomi dell’HSR sono andati incontro anche a reazioni pericolose per la vita entro qualche ora dalla ripresa della terapia con abacavir (vedere paragrafo 4.8 Descrizione delle reazioni avverse selezionate). La riassunzione di abacavir in tali pazienti deve essere fatta in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un efetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Pancreati te

È stata riportata pancreatite, ma non è certa una relazione causale con lamivudina e abacavir.

Rischio di fallimento virologico

– Terapia con tre nucleosidi: sono stati osservati casi di un’elevata frequenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in fase precoce di trattamento quando abacavir e lamivudina venivano associati a tenofovir disoproxil fumarato, in un regime una volta al giorno.

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Il rischio di fallimento virologico con abacavir/lamivudina potrebbe essere maggiore di quello con altre opzioni terapeutiche (vedere paragrafo 5.1).

Malatt ia epat ica

La sicurezza e l’efficacia di abacavir/lamivudina non sono state stabilite nei pazienti con significativi disturbi epatici pre-esistenti. Abacavir/lamivudina è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento.

Pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite cronica B o C I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali.

Se lamivudina viene impiegata in concomitanza per il trattamento dell’HIV e del virus dell’epatite B (HBV), ulteriori informazioni relative all’impiego di lamivudina nel trattamento dell’infezione da virus dell’epatite B possono essere reperite nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali contenenti lamivudina che sono indicati per il trattamento dell’HBV.

Se abacavir/lamivudina viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da HBV, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marker di replicazione dell’HBV, dal momento che la sospensione di lamivudina può condurre ad una riacutizzazione dell’epatite (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali contenenti lamivudina che sono indicati per il trattamento dell’HBV).

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV- negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni del metabolismo (iperlattatemia e iperlipasemia). Queste reazioni sono state spesso transitorie. Sono state riportate raramente alterazioni neurologiche a comparsa ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali). Al momento non è noto se tali alterazioni neurologiche siano transitorie o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per ogni bambino esposto in utero ad

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analoghi nucleosidici e nucleotidici, che presenti manifestazioni cliniche gravi di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Queste osservazioni non hanno effetto sulle attuali linee guida nazionali di impiego della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (spesso indicata come PCP). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Ost eonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppres­sione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o dificoltà nel movimento.

Inf ezi oni

opport uni sti che

I pazienti devono essere avvisati che abacavir/lamivudina o qualsiasi altra terapia antiretrovirale, non guarisce l’infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV.

Inf art o del mi ocar di o

Studi osservazionali hanno mostrato un’associazione tra l’infarto del miocardio e l’impiego di abacavir. Tali studi sono stati per la maggior parte condotti in pazienti già trattati con antiretrovirali. I dati provenienti dagli studi clinici hanno mostrato un numero limitato di infarto del miocardio e non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Complessivamente i dati disponibili da studi osservazionali di coorte e da studi clinici randomizzati mostrano alcune contraddizioni cosicché non si può né confermare né smentire una relazione causale tra il trattamento con abacavir e il rischio di infarto miocardico. Fino ad oggi, non è noto alcun meccanismo biologico per spiegare

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un potenziale aumento del rischio.

Quando si prescrive abacavir/lami­vudina, si devono intraprendere azioni per cercare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio il fumo, l’ipertensione e l’iperlipidemia).

Int er azi oni f ar macol ogi che

Abacavir/lamivudina non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina o medicinali contenenti emtricitabina. La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Abacavir e Lamivudina Mylan Pharma contiene abacavir e lamivudina, pertanto ogni interazione che sia stata identificata con i singoli medicinali può verificarsi con Abacavir e Lamivudina Mylan Pharma. Gli studi clinici hanno dimostrato che non ci sono interazioni clinicamente significative tra abacavir e lamivudina.

Abacavir è metabolizzato dagli enzimi UDP-glucuroniltran­sferasi (UGT) e dall’alcool deidrogenasi; la co-somministrazione di induttori o inibitori degli enzimi UGT o di composti eliminati attraverso l’alcol deidrogenasi potrebbe alterare l’esposizione ad abacavir. Lamivudina viene eliminata per via renale. La secrezione renale attiva di lamivudina nell’urina avviene attraverso i trasportatori dei cationi organici (organic cation transporter – OCT); la co-somministrazione di lamivudina con inibitori degli OCT può aumentare l’esposizione a lamivudina.

Abacavir e lamivudina non sono metabolizzati in maniera significativa dagli enzimi del citocromo P450 (come CYP3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6) e non inibiscono o inducono questo sistema enzimatico. Pertanto, vi è uno scarso potenziale di interazioni con gli inibitori antiretrovirali della proteasi, con i non nucleosidi e altri medicinali metabolizzati dagli enzimi principali del P450. Abacavir/lamivudina non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina (vedere paragrafo 4.4).

L’elenco di seguito riportato non deve essere considerato esaustivo, ma è rappresentativo delle classi studiate.

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Abbreviazioni: ↑ = aumento; ↓ = diminuzione; ↔ = nessun cambiamento significativo; AUC = area sotto la curva della concentrazione in funzione del tempo; Cmax = concentrazione massima osservata; CL/F = clearance orale apparente

Popol azi one pedi at ri ca

Sono stati efettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gr avi danza

Come regola generale, quando si decide di usare un agente antiretrovirale per il trattamento dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sull’impiego negli animali così come l’esperienza clinica nelle donne in gravidanza.

Gli studi nell’animale con abacavir hanno mostrato nei ratti, ma non nei conigli, tossicità per l’embrione e per il feto in sviluppo. Gli studi nell’animale con lamivudina hanno mostrato un aumento delle morti embrionali precoci nei conigli ma non nei ratti (vedere paragrafo 5.3). I principi attivi di Abacavir e Lamivudina Mylan Pharma possono inibire la replicazione del DNA cellulare e abacavir ha mostrato di essere cancerogeno in modelli animali (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di queste osservazioni è sconosciuta. Nell’uomo è stato dimostrato che si verifica il passaggio di abacavir e lamivudina attraverso la placenta.

Nelle donne in gravidanza trattate con abacavir, più di 800 esiti dopo esposizione nel primo trimestre e più di 1000 esiti dopo esposizione nel secondo e terzo trimestre, non indicano alcun effetto a livello di

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malformazioni e a livello fetale/neonatale. Nelle donne in gravidanza trattate con lamivudina, più di 1000 esiti dopo esposizione nel primo trimestre e più di 1000 esiti dopo esposizione nel secondo e terzo trimestre, non indicano alcun effetto a livello di malformazioni e a livello feto/neonatale. Non ci sono dati sull'uso di abacavir/lamivudina in gravidanza, tuttavia il rischio di malformazioni è improbabile nell’uomo sulla base di questi dati.

Per le pazienti con infezione concomitante da epatite che vengono trattate con medicinali contenenti lamivudina come Abacavir e Lamivudina Mylan Pharma e che successivamente iniziano una gravidanza, deve essere presa in considerazione la possibilità di una recidiva dell’epatite legata alla sospensione di lamivudina.

Disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).

All at tamento

Abacavir e i suoi metaboliti sono escreti nel latte delle femmine di ratto che allattano. Abacavir è anche escreto nel latte materno umano.

Sulla base di più di 200 coppie madre/figlio in trattamento per l'HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina nei lattanti allattati al seno da madri in trattamento per l'HIV sono molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sieriche materne) e progressivamente diminuiscono a livelli non rilevabili quando i lattanti allattati al seno raggiungono le 24 settimane di età. Non esistono dati disponibili sulla sicurezza di abacavir e lamivudina somministrati a bambini di età inferiore a tre mesi.

Si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

Fer til i tà

Studi negli animali hanno dimostrato che né abacavir, né lamivudina avevano efetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Efetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di abacavir/lamivudina devono essere tenuti in considerazione se si considera la capacità del paziente di guidare o usare macchinari.

4.8 Efetti indesiderati

Ri assunt o del pr ofi l o di si cur ezza

Le reazioni avverse riportate con abacavir/lamivudina sono state compatibili con i noti profili di tollerabilità di abacavir e lamivudina, quando somministrati come medicinali separati. Per molte di tali reazioni avverse non è chiaro se

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esse siano correlate al principio attivo, all'ampia gamma di medicinali usati per il trattamento dell’infezione da HIV, oppure se siano dovuti al decorso della malattia di base.

Molte delle reazioni avverse riportate nella tabella di seguito si verificano comunemente (nausea, vomito, diarrea, febbre, stato di torpore, eruzione cutanea) nei pazienti con ipersensibilità ad abacavir. Pertanto, i pazienti con uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente controllati per la presenza di tale ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4). Molto raramente sono stati riportati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens – Johnson o necrolisi epidermica tossica senza poter escludere un’ipersensibilità ad abacavir. In tali casi i medicinali contenenti abacavir devono essere definitivamente sospesi.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate ad abacavir o lamivudina sono elencate per organo, apparato/sistema e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (>1/10), comune (>1/100 a <1/10), non comune (>1/1000 a <1/100), raro (>1/10.000 a <1/1000), molto raro (<1/10.000).

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Descrizione delle reazioni avverse selezionate

I pe r sen s i b i li t à ad ab a ca vi r

I segni e i sintomi di questa HSR sono elencati di seguito. Questi sono stati identificati sia dagli studi clinici sia dalla farmacovigilanza post-marketing. Quelli riportati in almeno il 10% dei pazienti con una reazione di ipersensibilità sono evidenziati in grassetto.

Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o rash (generalmente maculopapulare o urticarioide) come parte della sindrome, tuttavia reazioni si sono manifestate senza eruzione cutanea o febbre. Altri sintomi principali includono sintomi gastrointestinali, respiratori o sistemici come stato di torpore e malessere.

Cute Eruzione cutanea (generalmente maculopapulare o

urticarioide)

Tratto gastrointestinale Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca

Tratto respiratorio Dispnea , tosse , mal di gola, sindrome da distress respiratorio nell’adulto, insufficienza respiratoria

edema, linfoadenopatia, ipotensione, congiuntivite, anafilassi

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Neurologia/psichi­atria Cefalea, parestesia

Ematologia Linfopenia

epatite, insufficienza epatica

Apparato muscoloscheletrico Mialgia, raramente miolisi, artralgia, creatina fosfochinasi elevata

Urologia Creatinina elevata, insufficienza re­nale

I sintomi correlati a questa HSR peggiorano con il proseguimento della terapia e possono essere pericolosi per la vita e in rari casi sono stati ad esito fatale.

La riassunzione di abacavir dopo una HSR ad abacavir provoca un’immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dell’HSR è generalmente più grave della forma verificatasi all’inizio e può comprendere sia ipotensione pericolosa per la vita e morte. Reazioni simili si sono verificate raramente dopo la riassunzione di abacavir nei pazienti che avevano manifestato solo uno dei sintomi principali dell'ipersensi­bilità (vedere sopra) prima di interrompere abacavir; in rarissimi casi, sono state anche riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di HSR (ossia, pazienti precedentemente considerati essere tolleranti ad abacavir).

Parametri metabolici.

Durante la terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento di peso e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Il database di sicurezza per supportare il dosaggio una volta al giorno nei pazienti pediatrici deriva dallo studio clinico ARROW (COL105677) nel quale 669 soggetti pediatrici con infezione da HIV-1 (da 12 mesi a ≤17 anni di età) sono stati trattati con abacavir e lamivudina una o due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). All’interno di questa popolazione, 104 soggetti pediatrici con

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infezione da HIV-1, di peso corporeo di almeno 25 kg, sono stati trattati con abacavir e lamivudina come abacavir/lamivudina una volta al giorno. Rispetto agli adulti, nei soggetti pediatrici, sia che ricevessero il dosaggio di una volta al giorno sia di due volte al giorno, non è stato identificato alcun problema di sicurezza aggiuntivo.

Se g nal a zi one del le r ea zi o ni a vv er se sos p ett e

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione nazionale all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non sono stati identificati sintomi e segni specifici in seguito a sovradosaggio acuto con abacavir o lamivudina, se si escludono quelli indicati come effetti indesiderati.

Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere controllato per la comparsa di segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e deve esser sottoposto a trattamento standard di sostegno, come necessario. Poiché lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio potrebbe essere usata l'emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata. Non è noto se abacavir possa essere eliminato dalla dialisi peritoneale o dalla emodialisi.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

5.2 proprietà farmacocinetiche

La compressa come associazione a dose fissa di abacavir/lamivudina (FDC) ha mostrato di essere bioequivalente a lamivudina e abacavir somministrati separatamente. Questo è stato dimostrato in uno studio di bioequivalenza a dose singola crossover a tre braccia di FDC (a digiuno) verso 2 compresse di abacavir 300 mg più 2 compresse di lamivudina 150 mg (a digiuno) verso FDC somministrata con cibo ad alto contenuto di grassi, in volontari sani (n = 30). Nella condizione a digiuno non c’è stata alcuna differenza significativa nel grado di assorbimento misurata come area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) e picco massimo della concentrazione (Cmax) per ciascun componente. Non è stato osservato alcun efetto clinicamente significativo correlato al cibo tra la somministrazione di FDC nella condizione a digiuno o a stomaco pieno. Questi risultati indicano che FDC può essere assunta con o senza cibo. Le proprietà farmacocinetiche di lamivudina e abacavir sono descritte di seguito.

Assor bi ment o

Abacavir e lamivudina sono assorbiti bene e rapidamente dal tratto gastrointestinale, dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta di abacavir e di lamivudina dopo somministrazione orale negli adulti è di circa l’83% e l’80–85% rispettivamente. Il tempo medio per il raggiungimento della concentrazione massima nel siero (tmax) è di circa 1,5 ore e 1,0 ore per abacavir e lamivudina rispettivamente. Dopo una singola dose di 600 mg di abacavir, la media (CV) della Cmax è 4,26 µg/ml (28%), la media (CV) della AUC∞ è 11,95 µg.ora/ml (21%). A seguito della somministrazione orale in dose multipla di lamivudina 300 mg una volta al giorno per sette giorni, la media

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(CV) allo steady-state della Cmax è 2,04 µg/ml (26%) e la media (CV) dell’AUC24 è 8,87 µg.ora/ml (21%).

Di stri buzi one

Gli studi di somministrazione per via endovenosa di abacavir e lamivudina hanno mostrato che il volume medio apparente di distribuzione è 0,8 e 1,3 litri/kg rispettivamente. Gli studi in vitro di legame con le proteine plasmatiche indicano che abacavir ha un legame di grado basso-moderato (circa 49%) con le proteine plasmatiche umane a concentrazioni terapeutiche. Lamivudina presenta una farmacocinetica di tipo lineare nell'ambito delle dosi terapeutiche e mostra una ridotta capacità di legame con le principali proteine plasmatiche in vitro (< 36%). Ciò indica una bassa probabilità di interazioni con altri medicinali da spiazzamento del sito di legame delle proteine plasmatiche.

I dati mostrano che abacavir e lamivudina penetrano nel sistema nervoso centrale e raggiungono il liquido cerebrospinale. Gli studi con abacavir dimostrano un rapporto delle AUC liquor/plasma compreso fra il 30 e il 44%. I valori osservati delle concentrazioni di picco sono 9 volte superiori della IC50 di abacavir che è di 0,08 µg/ml o 0,26 µM quando abacavir è somministrato alla dose di 600 mg due volte al giorno. Il rapporto medio tra la concentrazione di lamivudina nel liquor e nel siero, dopo 2–4 ore dalla somministrazione orale, è di circa il 12%. Non è nota la reale entità del passaggio nel liquido cerebrospinale né la sua relazione con un’eventuale eficacia clinica.

Bi otr asf or mazi one

Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato e approssimativamente il 2% della dose somministrata viene escreta dal rene, come composto immodificato. Le vie metaboliche principali nell’uomo sono rappresentate dall’alcool deidrogenasi e dalla glucuronidazione con produzione di acido 5’-carbossilico e del 5’-glucuronide, che ammontano a circa il 66% della dose somministrata. Questi metaboliti sono escreti nelle urine.

Il metabolismo di lamivudina è una via minore di eliminazione. Lamivudina viene principalmente eliminata dalla escrezione renale come lamivudina immodificata. A causa del limitato metabolismo epatico (5–10 %) è bassa la probabilità di interazioni metaboliche di lamivudina con altri medicinali.

Eli mi nazi one

L’emivita media di abacavir è di circa 1,5 ore. Dopo dosi orali multiple di abacavir 300 mg due volte al giorno non vi è significativo accumulo di abacavir. L’eliminazione di abacavir avviene tramite metabolismo epatico con successiva escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine. I metaboliti e abacavir immodificato ammontano nelle urine a circa l’83% della dose di abacavir somministrata. La restante porzione è eliminata nelle feci.

L’emivita di eliminazione osservata per lamivudina è di 5–7 ore. La clearance sistemica media è circa 0,32 litri/ora/kg, per la maggior parte per eliminazione renale (>70%) attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici. Gli studi nei pazienti con compromissione renale mostrano che l’eliminazione di

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lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale. L’uso di abacavir/lamivudina non è raccomandato nei pazienti con una clearance della creatinina <50 ml/min dal momento che non può essere fatto il necessario aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

Far macoci neti ca i ntr acell ular e

In uno studio su 20 pazienti con infezione da HIV, trattati con abacavir 300 mg due volte al giorno, con solo una dose da 300 mg assunta 24 ore prima del periodo di prelievo, la media geometrica dell’emivita finale del carbovir-TP intracellulare allo steady-state è stata di 20,6 ore rispetto alla media geometrica dell’emivita plasmatica di abacavir in questo studio di 2,6 ore. In uno studio crossover su 27 pazienti con infezione da HIV, le esposizioni a carbovir-TP-intracellulare sono state maggiori con il regime terapeutico di abacavir 600 mg una volta al giorno (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % e Ctrough + 18 %) rispetto al regime terapeutico di abacavir 300 mg due volte al giorno. Per i pazienti trattati con lamivudina 300 mg una volta al giorno l’emivita finale intracellulare di lamivudina-TP era estesa a 16–19 ore, in confronto all’emivita plasmatica di lamivudina di 5–7 ore. In uno studio crossover su 60 volontari sani, i parametri farmacocinetici di lamivudina-TP intracellulare sono stati simili (AUC24,ss e Cmax24,ss ) o inferiori (Ctrough –24 %) con il regime terapeutico di lamivudina 300 mg una volta al giorno rispetto al regime terapeutico di lamivudina 150 mg due volte al giorno. Complessivamente questi dati supportano l’impiego di lamivudina 300 mg e abacavir 600 mg una volta al giorno per il trattamento dei pazienti con infezione da HIV. Inoltre, l’efficacia e la sicurezza di questa associazione somministrata una volta al giorno, è stata dimostrata in uno studio clinico pivotal (CNA30021 vedere paragrafo Esperienza clinica).

Popolazioni speciali di pazienti

Compromissione epatica

I dati di farmacocinetica sono stati ottenuti da abacavir e lamivudina da soli.

Abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato. La farmacocinetica di abacavir è stata studiata nei pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh score 5–6) trattati con una singola dose di 600 mg. I risultati mostravano che vi era un aumento medio di 1.89 volte [1,32; 2,70] nella AUC di abacavir, e di 1,58 volte [1,22; 2,04] nell’emivita di eliminazione. Non è possibile alcuna raccomandazione sulla riduzione della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve a causa della considerevole variabilità dell’esposizione ad abacavir.

I dati ottenuti dai pazienti con compromissione epatica da moderata a grave mostrano che la farmacocinetica di lamivudina non viene alterata in maniera significativa dalla disfunzione epatica.

Sulla base dei dati ottenuti da abacavir, abacavir/lamivudina non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave.

Compromissione renale

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I dati di farmacocinetica sono stati ottenuti separatamente per lamivudina e abacavir. Abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato con approssimativamente il 2% di abacavir escreto nelle urine immodificato. La farmacocinetica di abacavir in pazienti con malattia renale all’ultimo stadio è simile a quella dei pazienti con normale funzionalità renale. Studi con lamivudina mostrano che le concentrazioni plasmatiche (AUC) vengono incrementate nei pazienti con disfunzione renale a causa della clearance ridotta. L’uso di abacavir/lamivudina non è raccomandato nei pazienti con una clearance della creatinina <50 ml/min dal momento che non può essere fatto il necessario aggiustamento della dose.

Anziani

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Bambini

Abacavir è rapidamente e ben assorbito dalle formulazioni orali quando somministrate ai bambini. Gli studi pediatrici di farmacocinetica hanno dimostrato che la somministrazione una volta al giorno fornisce una AUC24 equivalente ad una somministrazione due volte al giorno della stessa dose giornaliera totale per entrambe le formulazioni, soluzione orale e compresse. La biodisponibilità assoluta di lamivudina (circa da 58 a 66 %) era più bassa e più variabile nei pazienti pediatrici sotto i 12 anni di età. Tuttavia, studi pediatrici di farmacocinetica con le formulazioni in compresse, hanno dimostrato che il dosaggio una volta al giorno fornisce una AUC24 equivalente a quella del dosaggio due volte al giorno della stessa dose giornaliera totale.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Ad eccezione di un test negativo nel ratto in vivo sul micronucleo non sono disponibili dati sugli efetti della combinazione abacavir e lamivudina negli animali.

Mut agenesi e cancer ogenesi

Né abacavir né lamivudina sono mutageni nei test sui batteri ma, allo stesso modo di altri analoghi dei nucleosidi, essi inibiscono la replicazione del DNA cellulare nei test in vitro sui mammiferi, come il test sul linfoma del topo. I risultati di un test sul micronucleo nel ratto in vivo con abacavir e lamivudina in associazione sono stati negativi.

Lamivudina non ha mostrato alcuna attività genotossica negli studi in vivo a dosi che hanno indotto concentrazioni plasmatiche fino a 40–50 volte più alte delle concentrazioni plasmatiche previste in ambito clinico. Abacavir ha dimostrato un basso potenziale di causare danno cromosomico in vitro ed in vivo alle alte concentrazioni testate.

Non è stato verificato il potenziale cancerogeno di un’associazione di abacavir e lamivudina. Negli studi a lungo termine di cancerogenesi per somministrazione orale nei ratti e nei topi, lamivudina non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno. Gli studi di cancerogenesi mediante somministrazione

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orale di abacavir nei topi e nei ratti, hanno mostrato un aumento nell’incidenza di tumori maligni e benigni. I tumori maligni si riscontravano nella ghiandola del prepuzio dei maschi e nella ghiandola del clitoride delle femmine di entrambe le specie e nei ratti nella ghiandola tiroide dei maschi e nel fegato, nella vescica urinaria, nei linfonodi e nel tessuto sottocutaneo delle femmine.

La maggior parte di questi tumori si verificava alle più alte dosi di abacavir di 330 mg/kg/die nel topo e di 600 mg/kg/die nel ratto. L’eccezione era il tumore alla ghiandola del prepuzio che si verificava a dosi di 110 mg/kg nel topo. L’esposizione sistemica senza efetti nel topo e nel ratto era equivalente a 3–7 volte l’esposizione sistemica nell’uomo durante la terapia. Benché la rilevanza clinica di queste osservazioni sia sconosciuta, questi dati suggeriscono che il rischio di cancerogenesi nell’uomo venga superato dal potenziale beneficio clinico.

Tossicità a dosi ripetute

Negli studi di tossicologia abacavir ha mostrato di aumentare il peso del fegato nei ratti e nelle scimmie. La rilevanza clinica di questa osservazione è sconosciuta. Dagli studi clinici, non si evidenzia che abacavir sia epatotossico. Inoltre non è stata osservata nell’uomo un’autoinduzione del metabolismo di abacavir o induzione del metabolismo di altri farmaci metabolizzati a livello epatico.

A seguito della somministrazione di abacavir per due anni, è stata osservata lieve degenerazione del miocardio nel cuore del topo e del ratto. Le esposizioni sistemiche erano pari a dosi da 7 a 24 volte l’esposizione sistemica attesa nell’uomo. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è stata determinata.

T ossicit à ri pr odut ti va

Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali, lamivudina e abacavir hanno mostrato di attraversare la placenta.

Lamivudina non si è dimostrata teratogena negli studi animali ma veniva evidenziato un incremento delle morti embrionali precoci nel coniglio ad esposizioni sistemiche relativamente basse comparabili a quelle ottenute nell’uomo. Un effetto simile non è stato visto nei ratti, anche per esposizioni sistemiche molto alte.

Abacavir ha dimostrato tossicità nello sviluppo embrionale e fetale nel ratto ma non nel coniglio. Queste osservazioni includevano diminuzione del peso corporeo del feto, edema fetale e un incremento delle anomalie/malfor­mazioni dello scheletro, morti precoci intra-uterine e nati morti. A causa di questa tossicità embrio-fetale, non può essere tratta alcuna conclusione riguardo il potenziale teratogeno di abacavir.

Uno studio di fertilità nel ratto ha mostrato che abacavir e lamivudina non avevano effetto sulla fertilità maschile e femminile.

6. informazioni farmaceutiche

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6.1 elenco degli eccipienti

N uc l eo de ll a co m p r essa Cellulosa microcristallina Crospovidone Magnesio stearato Silice colloidale anidra Talco

R i v es t i m en to d e l l a c o m p r e s sa Ipromellosa

Titanio diossido (E171) Macrogol Polisorbato 80

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Blister: 2 anni.

Flaconi: 2 anni. Periodo di validità dopo prima apertura del flacone: 90 giorni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale temperatura di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Confezione blister PVC/PVdC/foglio di alluminio.

Confezione: 30, 30×1 (blister perforati per dosi unitarie) o 90 compresse Confezione multipack: 90 (3 confezioni da 30) compresse

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura di sicurezza a prova di bambino in polipropilene bianco opaco con tampone di rivestimento in alluminio sigillato a induzione.

Confezioni: 30 compresse

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

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7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Mylan S.p.A.

Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano

8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

044773012 – „600 mg/300 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in blister PVC/PVdC/AL

044773024 – „600 mg/300 mg compresse rivestite con film“ 30×1 compresse in blister divisibile per dose unitaria PVC/PVdC/AL

044773036 – „600 mg/300 mg compresse rivestite con film“ 90 compresse in blister PVC/PVdC/AL

044773048 – „600 mg/300 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in flacone HDPE

044773051 – „600 mg/300 mg compresse rivestite con film“ 30×3 compresse in blister PVC/PVdC/AL

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: