ZOFENOPRIL EG - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

ZOFENOPRIL EG 30 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 30 mg di zofenopril calcio, corrispondenti a 28,7 mg di zofenopril.

Eccipienti con effetti noti: lattosio monoidrato e sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film di colore bianco, rotonde e con tacca di rottura su di un lato.

La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Ipertensione

Zofenopril è indicato nel trattamento dell’ipertensione essenziale da lieve a moderata.

Infarto miocardico acuto

Zofenopril è indicato nel trattamento, iniziato entro le prime 24 ore, di pazienti con infarto miocardico acuto, con o senza segni e sintomi di insufficienza cardiaca, emodinamicamente stabili, che non siano stati sottoposti a terapia con trombolitici.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Posologia

Ipertensione

La necessità di un aggiustamento del dosaggio deve essere determinata con la misurazione della pressione arteriosa immediatamente prima di una nuova somministrazione. La dose deve essere aumentata ad intervalli di quattro settimane.

Pazienti non ipovolemici o senza deplezione salina

Il trattamento deve iniziare con 15 mg una volta al giorno, aumentando il dosaggio fino a raggiungere un controllo ottimale della pressione arteriosa.

La dose solitamente efficace è 30 mg una volta al giorno. La dose massima è 60 mg al giorno da somministrare in una dose singola o in due dosi separate.

In caso di inadeguata risposta terapeutica possono essere aggiunti altri farmaci anti-ipertensivi, come i diuretici (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Pazienti con sospetta ipovolemia o deplezione salina

Con la prima dose possono verificarsi episodi di ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4). L’inizio della terapia con ACE-inibitori richiede correzione dell’ipovolemia e/o deplezione salina, l ´interruzione di una preesistente terapia diuretica per due o tre giorni prima dell’ACE-inibizione ed un dosaggio iniziale di 15 mg al giorno. Nel caso non sia possibile quanto sopra, la dose iniziale deve essere di 7,5 mg al giorno.

I pazienti ad alto rischio di ipotensione acuta grave devono essere attentamente controllati, preferibilmente in ospedale, dopo la somministrazione della prima dose, per tutto il periodo necessario al raggiungimento del massimo effetto terapeutico e ogni volta che si aumenti la dose terapeutica degli ACE-inibitori e/o dei diuretici. Ciò si applica anche a pazienti con angina pectoris o disturbi cerebrovascolari, nei quali un’eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare ad un infarto miocardico o ad un evento cerebrovascolare.

Posologia in pazienti con compromissione renale e in pazienti in dialisi

In pazienti ipertesi con lieve compromissione renale (clearance della creatinina > 45 ml/min) può essere attuata una terapia con zofenopril con la stessa dose e con lo stesso regime posologico di una volta al giorno, come per i pazienti con funzione renale normale. I pazienti con compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina < 45 ml/min) devono essere trattati con la metà della dose terapeutica di zofenopril; il regime posologico di una volta al giorno non richiede modifica.

La dose iniziale e il regime posologico di zofenopril per i pazienti ipertesi sottoposti a dialisi deve essere di un quarto di dose rispetto a quanto indicato nei pazienti con funzione renale normale.

Recenti osservazioni cliniche hanno mostrato un’alta incidenza di reazioni simil-anafilattoidi nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori durante emodialisi eseguite con membrane ad alto flusso o durante LDL aferesi (vedere paragrafo 4.4).

Posologia in pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti anziani con clearance della creatinina normale.

Nei pazienti anziani con clearance della creatinina ridotta (inferiore a 45 ml/min), si raccomanda la somministrazione di metà della dose giornaliera.

La clearance della creatinina può essere calcolata a partire dalla creatinina sierica in base alla seguente formula:

Tale formula fornisce la clearance della creatinina nei soggetti di sesso maschile.

Nella donna il valore ottenuto deve essere moltiplicato per 0,85.

Posologia in pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti ipertesi affetti da compromissione epatica da lieve a moderata, la dose iniziale di zofenopril è la metà rispetto a quella prevista nei pazienti con funzione epatica normale.

Zofenopril è controindicato nei pazienti ipertesi affetti da compromissione epatica grave.

Popolazione pediatrica

Non sono state stabilite l´efficacia e la sicurezza di zofenopril nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni. Pertanto, non deve essere usato nei bambini.

Infarto miocardico acuto

Il trattamento con zofenopril deve essere iniziato entro 24 ore dopo l´insorgenza dei sintomi di infarto miocardico acuto e continuato per sei settimane.

La posologia è la seguente:

In caso di bassa pressione sistolica (≤ 120 mmHg) all'inizio del trattamento o durante i primi tre giorni successivi all'infarto miocardico, la dose giornaliera non deve essere aumentata. In caso di ipotensione (≤ 100 mmHg) il trattamento può essere continuato con l'ultima dose tollerata. In caso di ipotensione grave (valori inferiori a 90 mmHg rilevati in due misurazioni consecutive a distanza di almeno un'ora l'una dall'altra), il trattamento con zofenopril deve essere interrotto.

Dopo 6 settimane di trattamento i pazienti devono essere rivalutati ed il trattamento deve essere sospeso nei casi in cui non vi siano più segni di disfunzione ventricolare sinistra o insufficienza cardiaca. In presenza di tali sintomi, il trattamento può essere protratto a lungo termine.

Ai pazienti vanno anche somministrate, qualora appropriato, terapie standard, quali nitrati, aspirina o beta-bloccanti.

Persone anziane

Nei pazienti con infarto miocardico di età superiore ai 75 anni zofenopril deve essere usato con cautela.

Posologia in pazienti con compromissione renale e dializzati

L’efficacia e la sicurezza di zofenopril non sono state stabilite in pazienti con infarto miocardico con compromissione renale o che si sottopongono a dialisi. Pertanto, zofenopril non deve essere usato in tali pazienti.

Posologia in pazienti con compromissione epatica

L’efficacia e la sicurezza di zofenopril non sono state stabilite in pazienti con infarto miocardico con compromissione epatica. Pertanto, zofenopril non deve essere usato in tali pazienti.

Zofenopril può essere assunto prima, durante o dopo i pasti. La posologia deve essere titolata in base alla risposta terapeutica del paziente.

Attenzione: Si prega di fare attenzione al fatto che non tutti i dosaggi raccomandati possono essere somministrati con questo medicinale, dato che la dose più bassa ottenibile con questo medicinale è di 15 mg (mezza compressa).

4.3. controindicazioni

– Ipersensibilità a zofenopril calcio, a qualsiasi altro ACE-inibitore o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Pregresso edema angioneurotico correlato a precedente terapia con ACE inibitori.

– Edema angioneurotico ereditario/idi­opatico.

– Grave compromissione epatica.

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

– Stenosi dell'arteria renale bilaterale o unilaterale nei casi di pazienti con rene singolo.

– L’uso concomitante di zofenopril e di medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere i paragrafi 4.5 e 5.1).

– Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/val­sartan

Zofenopril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/val­sartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4. avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipotensione

Come gli altri ACE-inibitori, zofenopril può provocare un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa, specialmente dopo la somministrazione della prima dose, sebbene siano rari i casi di ipotensione sintomatica nei pazienti ipertesi non complicati.

É più probabile che si verifichi in pazienti con deplezione di liquidi ed elettroliti dovuta a trattamento con diuretici, regime dietetico iposodico, dialisi, diarrea o vomito o affetti da grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

È stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con scompenso cardiaco, associato o meno a insufficienza renale. Ciò è più probabile che avvenga in pazienti affetti da scompenso cardiaco di entità più grave, come rispecchiato dalla somministrazione di dosi elevate di diuretici dell’ansa, dall’iponatriemia o dalla compromissione della funzione renale. Nei pazienti maggiormente a rischio di ipotensione sintomatica, il trattamento deve iniziare sotto stretta sorveglianza medica, preferibilmente in ospedale, con basse dosi e con un accurato aggiustamento della posologia.

Se possibile, l'assunzione di diuretici deve essere temporaneamente interrotta quando si inizia una terapia con zofenopril. Queste considerazioni si applicano anche ai pazienti affetti da angina pectoris o malattie cerebrovascolari nei quali un’eccessiva ipotensione potrebbe causare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare.

Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posizionato in posizione supina. Può essere necessaria una replezione di volume con soluzione fisiologica per via endovenosa. L’insorgenza di ipotensione dopo somministrazione della dose iniziale non esclude la successiva attenta titolazione del dosaggio con il medicinale dopo una gestione efficace.

In alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o bassa, può intervenire con zofenopril un ulteriore abbassamento della pressione sanguigna sistemica. Tale effetto è previsto e generalmente non costituisce motivo di sospensione del trattamento. Se l’ipotensione diviene sintomatica, può rendersi necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con zofenopril.

Gravidanza

Non si deve iniziare alcun trattamento con ACE-inibitori durante la gravidanza. A meno che la continuazione della terapia con l'ACE-inibitore sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l’uso in gravidanza siano stabiliti. Quando la gravidanza viene confermata il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Ipotensione nel caso di infarto miocardico acuto

Il trattamento con zofenopril non deve essere iniziato in pazienti con infarto miocardico acuto se sussiste il rischio di un’ulteriore grave depressione emodinamica in seguito a trattamento con un vasodilatatore. Questi sono pazienti con pressione sistolica < 100 mmHg oppure quelli in shock cardiogenico. In pazienti con infarto miocardico acuto il trattamento con zofenopril può causare ipotensione grave. Nel caso in cui l'ipotensione persista (pressione sistolica < 90 mmHg per più di un'ora) zofenopril deve essere interrotto. In pazienti con insufficienza cardiaca grave in seguito ad infarto miocardico acuto, zofenopril deve essere somministrato solo in pazienti emodinamicamente stabili.

Pazienti con infarto del miocardio e ridotta funzione epatica

L’efficacia e la sicurezza di zofenopril non sono state stabilite in pazienti con infarto miocardico con compromissione della funzione epatica. Pertanto, zofenopril non deve essere usato in tali pazienti.

Persone anziane

Nei pazienti con infarto miocardico di età ≥ 75 anni zofenopril deve essere usato con cautela.

Pazienti con ipertensione renovascolare

In pazienti affetti da ipertensione renovascolare e pregressa stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene funzionante trattati con un ACE-inibitore c’è un rischio aumentato di grave ipotensione e insufficienza renale. Il trattamento con diuretici potrebbe in qualche modo contribuire a ciò. La perdita di funzione renale può avere luogo anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica, persino in pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale. Se ritenuto assolutamente necessario, il trattamento con zofenopril deve iniziare in ospedale, sotto stretta sorveglianza medica, a basse dosi e con un accurato aggiustamento della posologia. Interrompere temporaneamente il trattamento con diuretici al momento di iniziare la terapia con zofenopril e monitorare con estrema attenzione la funzione renale durante le prime settimane di terapia.

Pazienti con insufficienza renale

Zofenopril deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale poiché necessitano una riduzione della dose. Occorre effettuare uno stretto monitoraggio della funzione renale nel corso della terapia, come appropriato. L’insufficienza renale è stata riportata in associazione con ACE-inibitori e si è verificata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o patologia renale di base, inclusa la stenosi dell’arteria renale. In alcuni pazienti senza apparenti disturbi renali preesistenti, sono stati osservati aumenti dell’urea nel sangue e delle concentrazioni di creatinina, in particolare quando sottoposti a concomitante trattamento diuretico. In questi casi possono rendersi necessarie una riduzione della dose dell’ACE-inibitore e/o l'interruzione della somministrazione del diuretico. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzione renale durante le prime settimane di terapia.

L´efficacia e la sicurezza di zofenopril nei pazienti con infarto miocardico con compromissione renale non è stata stabilita. Quindi, in presenza di compromissione renale (creatinina sierica ≥ 2,1 mg/dl e proteinuria 500 mg/giorno) e infarto miocardico, zofenopril non deve essere usato.

Pazienti dializzati

Pazienti dializzati con membrane poliacrilonitri­liche ad alto flusso (ad esempio AN 69), trattati contemporaneamente con un ACE-inibitore potrebbero sperimentare reazioni anafilattoidi quali rigonfiamento del viso, vampate, ipotensione e dispnea entro pochi minuti dall’inizio dell’emodialisi. Si raccomanda di utilizzare membrane alternative o di utilizzare un altro tipo di medicinale antipertensivo.

L’efficacia e la sicurezza di zofenopril nei pazienti con infarto miocardico che si sottopongono a emodialisi non è stata stabilita. Pertanto, zofenopril non deve essere usato in tali pazienti.

Pazienti sottoposti a LDL aferesi

In pazienti trattati con un ACE-inibitore sottoposti a LDL aferesi con destrano solfato possono verificarsi reazioni anafilattoidi simili a quelle viste nei pazienti sottoposti a emodialisi con membrane ad alto flusso (vedere sopra). Si raccomanda di usare in questi pazienti un medicinale appartenente ad un’altra classe di antipertensivi.

Reazioni anafilattiche durante desensibilizzazione o in caso di puntura di insetti

Raramente i pazienti in trattamento con ACE-inibitori hanno riportato, durante terapia di desensibilizzazione (ad esempio veleno di imenotteri) o dopo punture di insetti, delle reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Negli stessi pazienti tali reazioni sono state prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE inibitori, ma sono ricomparse dopo che il farmaco era stato inavvertitamente risomministrato. Pertanto, si raccomanda cautela nei pazienti trattati con ACE-inibitori sottoposti a procedure di desensibilizzazione di questo tipo.

Trapianto di rene

Non ci sono esperienze relative alla somministrazione di zofenopril in pazienti sottoposti a recente trapianto renale.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti affetti da aldosteronismo primario non rispondono in genere a farmaci ipotensivi che agiscono tramite inibizione del sistema renina-angiotensina. Non è pertanto raccomandato l’utilizzo di questo medicinale.

Ipersensibilità/An­gioedema

In pazienti trattati con ACE-inibitori si è manifestato angioedema al viso, alle estremità, alle labbra, alle mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe, soprattutto durante le prime settimane di trattamento. In rari casi comunque l'insorgenza di angioedema grave può verificarsi dopo trattamento a lungo termine con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina. In questi casi si deve interrompere immediatamente il trattamento con ACE-inibitori e sostituire il trattamento con medicinali appartenenti ad un'altra classe.

L'angioedema che interessa la lingua, la glottide o la laringe può essere fatale. Attuare immediatamente una terapia di emergenza che includa, ma non necessariamente sia limitata, alla somministrazione immediata per via sottocutanea di una soluzione di adrenalina 1:1000 (0,3–0,5 ml) o alla somministrazione lenta per via endovenosa di adrenalina 1 mg/ml (da diluire secondo indicazione), con stretto monitoraggio elettrocardio­grafico e della pressione arteriosa. Il paziente deve essere ospedalizzato e posto sotto osservazione per almeno 12–24 ore e dimesso solo dopo completa remissione dei sintomi.

Anche nei casi in cui l'edema sia limitato alla lingua, senza sofferenza respiratoria, il paziente potrebbe richiedere un’osservazione prolungata poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina causano angioedema con maggior frequenza nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri.

Pazienti con antecedente di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).

L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/val­sartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/val­sartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di zofenopril. Il trattamento con zofenopril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/val­sartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.

Tosse

Durante il trattamento con zofenopril si può verificare l'insorgenza di una tosse secca e non produttiva che scompare con la sospensione di zofenopril.

La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre la diagnosi differenziale di tosse.

Insufficienza epatica

Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talvolta) al decesso. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti che assumono ACE-inibitori e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l’ACE-inibitore ed essere sottoposti ad adeguato controllo medico.

Iperpotassiemia

Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sul­fametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti a rischio di comparsa di iperpotassiemia sono quelli affetti da insufficienza renale, diabete mellito o in trattamento con altri principi attivi che provocano un aumento del potassio sierico (ad es eparina.

Intervento chirurgico/anes­tesia

In pazienti sottoposti ad importanti interventi di chirurgia o durante l’anestesia, l'uso degli ACE-inibitori può provocare ipotensione se non addirittura shock ipotensivo poiché questi medicinali possono bloccare la formazione di angiotensina II secondariamente al rilascio compensatorio di renina. Se non è possibile interrompere il trattamento con gli ACE-inibitori, monitorare attentamente i volumi plasmatico e intravascolare.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale/cardi­omiopatia ipertrofica

Gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione del tratto di deflusso del ventricolo sinistro.

Neutropenia/a­granulocitosi

In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/a­granulocitosi/trom­bocitopenia e anemia. Il rischio di neutropenia sembra essere tipo- e dose-correlato e dipendente, inoltre, dallo stato clinico del paziente. Viene osservato raramente in pazienti che non presentano complicazioni ma può insorgere in pazienti con compromissione renale di ogni grado specialmente in associazione con collagenopatie vascolari ad es. lupus eritematoso sistemico, sclerodermia e terapia con farmaci immunosoppressivi, trattamento con allopurinolo o procainamide o un’associazione di queste complicazioni. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva.

In caso di impiego di zofenopril in questi pazienti si consiglia il monitoraggio della conta dei globuli bianchi e della conta ematica differenziale prima dell’inizio della terapia, ogni 2 settimane durante i primi tre mesi di trattamento con zofenopril e successivamente in modo periodico. Durante il trattamento tutti i pazienti devono essere istruiti a riportare qualsiasi segno di infezione (ad esempio mal di gola, febbre), in tal caso effettuare un controllo della conta differenziale dei leucociti. Zofenopril e altri trattamenti concomitanti (vedere paragrafo 4.5) devono essere sospesi in caso di neutropenia (neutrofili inferiori a 1000/mm3) accertata o sospetta. É reversibile dopo la sospensione dell'ACE-inibitore.

Psoriasi

Gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti con psoriasi.

Proteinuria

Proteinuria può manifestarsi soprattutto in pazienti con preesistente compromissione della funzione renale o dopo somministrazione di dosi relativamente alte di ACE-inibitori. I pazienti con precedente malattia renale devono eseguire un controllo delle proteine urinarie (dip-stick sulle prime urine del mattino) prima del trattamento e in seguito periodicamente.

Pazienti diabetici

In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, si deve tenere sotto stretto controllo la glicemia durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.5).

Litio

L’associazione di litio e zofenopril è generalmente sconsigliata (vedere paragrafo 4.5).

Etnia

Come con altri ACE inibitori, zofenopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti neri rispetto a quelli non neri. Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina causano angioedema con maggior frequenza nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzione renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Questo medicinale contiene lattosio.

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Uso concomitante sconsigliato

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con zofenopril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare zofenopril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sul­fametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di zofenopril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.

La somministrazione concomitante deve avvenire con prudenza

Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa)

Un precedente trattamento con elevate dosi di diuretici può portare a deplezione di liquidi e al rischio di ipotensione all'inizio della terapia con zofenopril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti sospendendo il diuretico, aumentando il volume o l’apporto di sale o iniziando la terapia con una dose bassa di zofenopril.

Litio

Durante la somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente il rischio di tossicità del litio, di per sé già elevato in corso di trattamento con ACE-inibitori.

La somministrazione di zofenopril in corso di trattamento con litio è pertanto sconsigliata, tuttavia se ritenuta necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Oro

Sono state riportate con maggiore frequenza reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione incluso vampate, nausea, capogiri e ipotensione, che possono essere molto gravi) in pazienti in terapia con oro per via iniettabile (ad es. aurotiomalato di sodio) e trattati contemporaneamente con un ACE-inibitore.

Anestetici

Gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici.

Narcotici/Anti­depressivi triciclici/An­tipsicotici/Bar­biturici

Può verificarsi ipotensione posturale.

Altri antipertensivi (ad esempio beta-bloccanti, alfa-bloccanti, calcio-antagonisti)

Possono verificarsi effetti ipotensivi additivi o di potenziamento. Il trattamento con nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, deve essere condotto con cautela.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzione renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Cimetidina

Può potenziare il rischio ipotensivo.

Ciclosporina

Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Eparina

Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Allopurinolo, procainamide, agenti citostatici o immunosoppres­sori

Aumento del rischio di reazioni di ipersensibilità nei casi di uso concomitante di ACE-inibitori. I dati relativi ad altri ACE-inibitori indicano un aumento del rischio di leucopenia quando usati in associazione.

Agenti antidiabetici

Raramente gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti di riduzione della glicemia dell’insulina e degli antidiabetici orali come le sulfoniluree, nei pazienti diabetici. In questi casi può essere necessario ridurre la dose di antidiabetico durante il trattamento concomitante con ACE- inibitori.

Emodialisi con membrane da dialisi ad alto flusso

Aumento del rischio di reazioni anafilattoidi nei casi di uso concomitante di ACE-inibitori.

Citostatici o agenti immunosoppressivi, corticosteroidi sistemici o procainamide

L’assunzione concomitante con ACE-Inibitori può comportare un aumento del rischio di leucopenia.

Da tenere in considerazione in caso di uso concomitante

Farmaci antinfiammatori non steroidei (incluso ASA 3g/die)

La somministrazione di medicinali antinfiammatori non steroidei può ridurre l'effetto antipertensivo di un ACE-inibitore. Inoltre, è stato riportato che i FANS e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento della potassiemia mentre la funzione renale può diminuire. Questi effetti sono in linea di principio reversibili e si verificano in particolare nei pazienti con funzione renale compromessa. Raramente, potrebbe manifestarsi un’insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con funzione renale compromessa, quali gli anziani o i pazienti disidratati.

Antiacidi

Riducono la biodisponibilità degli ACE-inibitori.

Simpaticomimetici

Possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori; i pazienti devono essere attentamente monitorati per confermare l'ottenimento dell'effetto desiderato.

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema

L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/val­sartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Cotrimossazolo (trimetoprim/sul­fametossazolo)

I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sul­fametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).

Cibo

Può ridurre la velocità ma non la quantità dell'assorbimento di zofenopril calcio.

Informazioni supplementari

Non sono disponibili dati clinici sull'interazione di zofenopril con altri medicinali che sono metabolizzati dagli enzimi CYP. Tuttavia, studi metabolici in vitro con zofenopril non hanno evidenziato potenziali interazioni con medicinali che sono metabolizzati dagli enzimi CYP.

4.6. fertilità, gravidanza e allattamento

La somministrazione degli ACE-inibitori non è raccomandata durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione degli ACE-inibitori è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) nel secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Le evidenze epidemiologiche relative al rischio teratogeno in seguito all’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono risolutive; non è tuttavia possibile escludere un piccolo aumento del rischio. A meno che la continuazione della terapia con l'ACE-inibitore sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l’uso in gravidanza siano stabiliti. Quando la gravidanza viene confermata il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE-inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). Nel caso in cui si sia verificata un’esposizione all’ACE-Inibitore a partire dal 2° trimestre di gravidanza è consigliabile un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE-Inibitori devono essere attentamente monitorati per ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Non essendoci informazioni disponibili relativamente all’uso di zofenopril durante l’allattamento, non si raccomanda l'uso di zofenopril ed è preferibile l'impiego di trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio stabiliti, soprattutto se si stanno allattando neonati o bambini nati pretermine.

4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non vi sono studi sull'effetto di zofenopril sulla capacità di guidare. È bene ricordare, durante la guida o l'uso di macchinari, che il medicinale può indurre occasionalmente sonnolenza, capogiri o stanchezza.

4.8. effetti indesiderati

La seguente tabella indica tutte le reazioni avverse che sono state segnalate durante la pratica clinica in pazienti trattati con zofenopril. Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi e classificate per frequenza ricorrendo alla seguente convenzione:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100; <1/10); non comune (≥1/1.000; <1/100); raro (≥1/10.000; <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiri, cefalea

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea/vomito

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea

Raro: angioedema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: crampi muscolari

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza

Non comune: debolezza

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati in associazione con la terapia a base di ACE-inibitori:

Patologie del sistema emolinfopoietico

In alcuni pazienti possono verificarsi agranulocitosi e pancitopenia.

Sono stati segnalati casi di anemia emolitica in pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: ipoglicemia.

Disturbi psichiatrici

Raramente, depressione, alterazione dell’umore, disturbi del sonno, stato confusionale.

Patologie del sistema nervoso

Occasionalmente, parestesia, disgeusia, disturbi dell’equilibrio.

Patologie dell’occhio

Raramente, visione offuscata.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto

Raramente, tinnito.

Patologie cardiache

Casi individuali di tachicardia, palpitazioni, aritmie, angina pectoris, infarto miocardico sono stati segnalati per gli ACE-inibitori in associazione ad ipotensione.

Patologie vascolari

All’inizio o dopo incremento del dosaggio si è manifestata grave ipotensione. Ciò si verifica soprattutto in certi gruppi a rischio (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). In associazione con ipotensione, sintomi quali capogiri, sensazione di debolezza, disturbi visivi, raramente con perdita di coscienza (sincope). Raramente si verifica rossore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raramente sono stati segnalati dispnea, sinusite, rinite, glossite, bronchite e broncospasmo. Gli ACE-Inibitori sono stati associati a edema angioneurotico di viso e tessuti orofaringei in un piccolo gruppo di pazienti. In casi isolati l'edema angioneurotico ha causato un’ostruzione respiratoria fatale, interessando le vie respiratorie superiori.

Patologie gastrointestinali

Occasionalmente può verificarsi dolore addominale, diarrea, costipazione e secchezza della bocca.

Singoli casi di pancreatite e ileo sono stati descritti in associazione con ACE-inibitori.

Molto raro: angioedema del piccolo intestino.

Patologie epatobiliari

Casi individuali di ittero colestatico ed epatite sono stati descritti in associazione con ACE- inibitori.

Cute e annessi

Occasionalmente si possono verificare reazioni allergiche e di ipersensibilità come prurito, orticaria, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, efflorescenze simil-psoriasi, alopecia.

Questo può essere accompagnato da febbre, mialgia, artralgia, eosinofilia e/o un aumento dei titoli-ANA. Raramente si verifica iperidrosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Occasionalmente può manifestarsi mialgia.

Patologie renali e urinarie

Può verificarsi o intensificarsi un’insufficienza renale. È stata segnalata insufficienza renale acuta (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).

Raramente si verificano disturbi della minzione.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Raramente, disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto raramente, edema periferico e dolore al torace.

Esami diagnostici

Possono verificarsi aumenti dell'urea ematica e della creatinina, reversibili con l'interruzione, specialmente in presenza di insufficienza renale, insufficienza cardiaca grave e ipertensione renovascolare.

In alcuni pazienti sono stati segnalati, diminuzione dell'emoglobina, dell'ematocrito, delle piastrine e della conta dei globuli bianchi.

Sono stati segnalati anche aumenti dei livelli sierici degli enzimi epatici e della bilirubina.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9. sovradosaggio

I sintomi di un sovradosaggio includono ipotensione grave, shock, stupore, bradicardia, disturbi elettrolitici e insufficienza renale.

In caso di sovradosaggio il paziente dovrà essere mantenuto sotto stretto controllo medico preferibilmente in un'unità di terapia intensiva. Gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere monitorati frequentemente. Le misure terapeutiche dipendono dalla natura e dalla gravità dei sintomi. Se l'assunzione è avvenuta di recente, possono essere attuate misure volte a prevenirne l'assorbimento quali lavanda gastrica e somministrazione di agenti adsorbenti e di solfato di sodio. Se si manifesta ipotensione, i pazienti devono essere messi in posizione di sicurezza e deve essere valutato se praticare un attento ripristino della volemia e/o un trattamento con angiotensina II. Fenomeni di bradicardia ed intense reazioni vagali vanno trattate con somministrazione di atropina. Può essere preso in considerazione l’uso di un pacemaker. Gli ACE-inibitori possono essere rimossi dalla circolazione generale attraverso emodialisi. L'uso di membrane poliacrilonitri­liche ad alto flusso deve essere evitato.

5. proprietà farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Classificazione farmacoterapeutica: ACE-inibitori.

Codice ATC: C09AA15.

Gli effetti benefici di zofenopril nel trattamento dell'ipertensione e dell’infarto miocardico acuto si manifestano primariamente nella soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone plasmatico. L'inibizione dell'ACE (Ki 0,4 nM nel polmone di coniglio per il sale di arginina dello zofenoprilato), diminuendo l'angiotensina II plasmatica, causa un abbassamento dell’attività vasopressoria ed una riduzione della secrezione di aldosterone. Sebbene quest'ultima diminuzione sia lieve possono verificarsi piccoli incrementi delle concentrazioni di potassio sierico, insieme a perdite di sodio e di liquidi. La cessazione del feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell'attività della renina plasmatica. L'attività plasmatica dell'ACE è inibita del 53,4% e del 74,4% 24 ore dopo singole somministrazioni orali di zofenopril calcio 30 e 60 mg rispettivamente.

L'inibizione dell'ACE porta ad un aumento dell'attività circolante e locale del sistema callicreina-chinina, che contribuisce ad una vasodilatazione periferica mediante l'attivazione del sistema prostaglandinico. È possibile che questo meccanismo sia coinvolto nell’effetto antipertensivo di zofenopril calcio e che sia responsabile di alcuni effetti indesiderati.

La somministrazione di zofenopril a pazienti con ipertensione dà luogo ad una riduzione di pressione, sia in clino- che in ortostatismo, approssimativamente simile in intensità senza aumento compensatorio nella frequenza cardiaca. Le resistenze sistemiche vascolari medie tendono a diminuire dopo somministrazione di zofenopril.

In alcuni pazienti per ottenere una riduzione ottimale della pressione arteriosa possono essere necessarie diverse settimane di terapia. L’effetto antiipertensivo si mantiene durante la terapia a lungo termine.

Una brusca interruzione della terapia non è stata associata con un aumento rapido della pressione arteriosa. Attualmente non ci sono dati relativi agli effetti di zofenopril sulla morbilità e mortalità nei pazienti ipertesi.

Benché nelle razze studiate sia stato riscontrato l’effetto antiipertensivo, i pazienti ipertesi neri (che rappresentano solitamente una popolazione ipertesa a bassa renina) hanno risposto mediamente in misura minore alla monoterapia con ACE-inibitori rispetto a pazienti non neri. Questa differenza scompare con l'aggiunta di un diuretico alla terapia.

L´efficacia clinica conseguente all’uso iniziale di zofenopril a seguito di infarto miocardico è correlata a molti fattori, quali la riduzione dei livelli plasmatici di angiotensina II (limitando il processo di rimodellamento ventricolare che può ridurre la prognosi quod vitam del paziente infartuato) e l’incremento delle concentrazioni plasmatiche e tessutali di sostanze vasodilatatorie (sistema chinina-prostaglandina).

Uno studio clinico, randomizzato, placebo-controllato, con zofenopril è stato realizzato su 1556 pazienti con infarto miocardico anteriore che non erano stati sottoposti a terapia con trombolitici. Il trattamento è stato iniziato entro 24 ore e continuato per 6 settimane. L’incidenza dell’endpoint primario combinato (insufficienza cardiaca grave e/o decesso alla sesta settimana) è risultata ridotta nei pazienti trattati con zofenopril (zofenopril 7,1%, placebo 10,6%). Ad un anno, il tasso di sopravvivenza del gruppo di pazienti trattati con zofenopril era incrementato.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VANEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

5.2. proprietà farmacocinetiche

Zofenopril calcio è un profarmaco, in quanto l'inibitore attivo è il composto sulfidrile libero, zofenoprilato, derivante dall’idrolisi del tio-estere.

Assorbimento

Zofenopril calcio viene rapidamente e completamente assorbito per via orale e subisce una conversione in zofenoprilato pressoché completa, raggiungendo il picco di livelli ematici dopo 1,5 ore dall'assunzione di una dose orale di zofenopril. La cinetica di una dose singola risulta lineare su un range posologico compreso tra 10 e 80 mg di zofenopril calcio e non si verifica nessun accumulo dopo la somministrazione di 15–60 mg di zofenopril calcio per 3 settimane. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale riduce la velocità ma non la quantità dell'assorbimento e le AUC di zofenoprilato sono pressoché identiche sia in condizioni di digiuno che non.

Distribuzione

Una dose radio marcata misurata ex-vivo di zofenopril calcio si lega alle proteine plasmatiche per circa l ´88%, mentre il volume di distribuzione allo steady-state è di 96 litri.

Biotrasformazione

Otto metaboliti, responsabili del 76% della radioattività urinaria, sono stati identificati nelle urine umane dopo assunzione di una dose radiomarcata di zofenopril calcio. Il metabolita principale è lo zofenoprilato (22%), che viene quindi metabolizzato attraverso varie vie, compreso la glucuronide coniugazione (17%), ciclizzazione e glucuronide coniugazione (13%), cisteina coniugazione (9%) e S-metilazione del gruppo tiolo (8%). L'emivita di zofenoprilato è di 5,5 ore e la sua clearance in tutto l'organismo è di 1300 ml/min dopo assunzione di zofenopril calcio orale.

Eliminazione

Zofenoprilato radiomarcato somministrato per via endovenosa viene eliminato nelle urine (76%) e nelle feci (16%), mentre dopo somministrazione di una dose orale di zofenopril calcio radiomarcato il 69% e il 26% della radioattività viene ritrovato nelle urine e nelle feci rispettivamente, il che è indicativo di una doppia via di eliminazione (rene e fegato).

Farmacocinetica nelle persone anziane

Negli anziani con funzione renale normale non sono necessari aggiustamenti della dose.

Farmacocinetica nella disfunzione renale

Sulla base del confronto dei principali parametri di farmacocinetica di zofenoprilato misurato dopo somministrazione orale di zofenoprilato calcio radiomarcato, i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina > 45 e < 90 ml/min) eliminano lo zofenopril dall'organismo alla stessa velocità dei pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina > 90 ml/min).

Nei pazienti con compromissione renale moderata e grave (7–44 ml/min), la velocità di eliminazione si riduce a circa il 50% del normale. Ciò indica che in questi pazienti occorre somministrare metà della dose abituale iniziale di zofenopril.

Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale e sottoposti a emodialisi o a dialisi peritoneale, la velocità di eliminazione si riduce al 25% del normale. Ciò indica che a questi pazienti occorre somministrare un quarto della dose abituale iniziale di zofenopril.

Farmacocinetica nella disfunzione epatica

I valori di Cmax e di Tmax per lo zofenoprilato nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata dopo dosi singole di zofenopril calcio radiomarcato, sono gli stessi osservati nei soggetti sani. Tuttavia, i valori di AUC nei pazienti cirrotici risultano il doppio di quelli ottenuti per i soggetti sani, pertanto la dose iniziale di zofenopril per i pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata deve essere la metà di quella somministrata a pazienti con funzione epatica normale.

Non ci sono dati di farmacocinetica per zofenopril e zofenoprilato nei pazienti con disfunzione epatica grave, quindi zofenopril è controindicato in questi pazienti.

5.3. dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità a dose ripetuta, condotti in tre specie di mammiferi e con somministrazione orale, la maggior parte degli effetti correlati al trattamento erano quelli generalmente riportati per gli ACE-inibitori. Gli effetti osservati includevano una diminuzione dei parametri eritrocitari, un aumento dell'azoto ureico sierico, una diminuzione del peso cardiaco e iperplasia delle cellule juxta-glomerulari che si sono verificati a dosi molto più alte delle dosi massime raccomandate nell'uomo. In uno studio di tossicità orale a dosi ripetute nel cane, a dosi elevate, si è avuta discrasia ematica immunologicamente mediata, specie-specifica.

Non sono stati osservati cambiamenti significativi delle attività del citocromo P450 in uno studio di tossicità ripetuta orale di un anno nella scimmia.

Negli studi di tossicità riproduttiva, zofenopril a dosi elevate di 90 e 270 mg/kg nella generazione F1 ha provocato una riduzione dose-correlata del tasso di crescita della prole oltre a nefrotossicità e sopravvivenza post-natale ridotta. Il trattamento con zofenopril durante la gravidanza ha provocato nella prole del ratto tossicità fetale e dello sviluppo e nel coniglio embrio e feto-tossicità, ma solamente a dosaggi tossici per la madre.

Gli studi di genotossicità hanno mostrato che zofenopril non è né mutageno né clastogeno.

Negli studi di carcinogenicità nel ratto e nel topo non si è evidenziata alcuna carcinogenicità. Solo nello studio di carcinogenesi condotto nel topo si è verificato un aumento dell’incidenza dell’atrofia testicolare; la rilevanza clinica di questo fenomeno non è nota.

6.

6.1. elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato

Amido di mais pregelatinizzato Croscarmellosa sodica Ipromellosa

Silice colloidale anidra Magnesio stearato

Rivestimento

Opadry II bianco

(consistente in alcool polivinilico, titanio diossido (E171), macrogol 4000, talco)

6.2. incompatibilità

6.3. Periodo di validità

6.4. Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5. natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVDC/Alluminio in astucci contenenti 14, 28, 30 e 56 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna precauzione particolare.

Il prodotto non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con le disposizioni locali in materia.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano

8. NUMERO/I DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 044158018 – “30 mg compresse rivestite con film”, 14 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 044158020 – “30 mg compresse rivestite con film”, 28 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 044158032 – “30 mg compresse rivestite con film”, 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 044158044 – “30 mg compresse rivestite con film”, 56 compresse in blister PVC/PVDC/AL

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

17 Febbraio 2017