ZEVISTAT - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Zevistat 10 mg/10 mg compresse

Zevistat 10 mg/20 mg compresse

Zevistat 10 mg/40 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di simvastatina

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 20 mg di simvastatina

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di simvastatina

Eccipiente con effetti noti

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa.

Le compresse 10 mg/10 mg si presentano bianche-giallastre, rotonde leggermente biconvesse, con bordi smussati. Diametro della compressa 6 mm.

Le compresse 10 mg/20 mg si presentano bianco-rosate, di forma ovale biconvesse.

Dimensioni della compressa 10 × 5 mm.

Le compresse 10 mg/40 mg si presentano bianche o quasi bianche, biconvesse a forma di capsula. Dimensioni della compressa 14 × 6 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Zevistat è indicato per la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con coronaropatia (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ASC) , trattati o meno in precedenza con una statina.

Ipercolestero­lemia

Zevistat è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta, in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l’uso di un prodotto di associazione:

pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola pazienti già trattati con una statina ed ezetimibe

Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH)

Documento reso disponibile da AIFA il 08/06/2021

Zevistat è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con HoFH. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità [LDL]).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Non tutte le dosi sono possibili con i dosaggi approvati di Zevistat.

Ipercolestero­lemia

Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Zevistat.

La via di somministrazione è orale. L’intervallo di dosaggio di Zevistat va da 10/10 mg/die a 10/80 mg/die alla sera. La dose abituale è 10/20 mg/die o 10/40 mg/die somministrata come dose singola alla sera. Il dosaggio 10/80 mg è raccomandato solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicanze cardiovascolari che con dosi più basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superino i rischi potenziali (vedere paragrafo 4.4 e 5.1). All’inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo costituito da lipoproteine a bassa densità (LDL-C), il rischio di cardiopatia coronarica e la risposta alla terapia ipocolesterole­mizzante in corso del paziente.

La dose di Zevistat deve essere personalizzata in base all'efficacia nota dei diversi dosaggi di Zevistat (vedere paragrafo 5.1, Tabella 1) e alla risposta all'attuale terapia ipocolesterole­mizzante. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere eseguite a intervalli non inferiori alle 4 settimane. Zevistat può essere somministrato ai pasti o lontano dai pasti. La compressa non deve essere divisa.

Pazienti con cardiopatia coronarica e storia di eventi di sindrome coronarica acuta (SCA)

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (IMPROVE-IT), la dose iniziale era 10/40 mg una volta al giorno alla sera. La dose da 10/80 mg è raccomandata solo quando i benefici attesi sono superino i rischi potenziali.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose iniziale raccomandata per pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è 10/40 mg/die di Zevistat alla sera. La dose da 10/80 mg è raccomandata solo quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai rischi potenziali (vedere sopra; paragrafi 4.3 e 4.4). Zevistat può essere usato in questi pazienti in aggiunta alle terapie ipolipidemizzanti (ad es. aferesi di LDL), o se tali terapie non sono disponibili.

Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con Zevistat, la dose di Zevistat non deve superare 10/40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

Somministrazione concomitante con altri medicinali

La somministrazione di Zevistat deve avvenire più di 2 ore prima o più di 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

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Nei pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem in concomitanza con Zevistat, la dose di Zevistat non deve superare 10/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Nei pazienti che assumono dosi ipolipidemizzanti di niacina (≥ 1 g/die) in concomitanza con Zevistat, la dose di Zevistat non deve superare 10/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Il trattamento deve iniziare sotto la supervisione di uno specialista.

Adolescenti ≥ 10 anni (stadio puberale: Stadio di Tanner II e stadi superiori per i maschi e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni di età) è limitata. La dose iniziale abituale raccomandata è 10/10 mg una volta al giorno alla sera. L'intervallo di dosaggio raccomandato va da 10/10 mg fino ad un massimo di 10/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Bambini di età < 10 anni: Zevistat non è raccomandato per l'uso nei bambini sotto i 10 anni di età in quanto i dati di sicurezza ed efficacia sono insufficienti (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nei bambini in età pre-puberale è limitata.

Pazienti con compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Zevistat non è raccomandato in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh > 9). (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti con danno renale

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con danno renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥60 ml/min/1,73 m2). Nei pazienti con malattia renale cronica e velocità di filtrazione glomerulare stimata <60 ml/min/1,73 m2, la dose raccomandata di Zevistat è 10/20 mg una volta al giorno alla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Usare cautela nella somministrazione di dosi più alte.

Modo di somministrazione

Zevistat è per uso orale. Zevistat può essere somministrato come dose singola alla sera.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

– Epatopatia attiva o innalzamenti persistenti di natura indeterminata delle transaminasi sieriche.

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– Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi di HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

– Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

– Nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH), somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di Zevistat > 10/40 mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Miopatia/rabdo­miolisi

Nell'esperienza post-marketing con ezetimibe sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi assumeva una statina in concomitanza con ezetimibe. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un aumento del rischio di rabdomiolisi.

Zevistat contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, causa occasionalmente miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilità o debolezza muscolare associati a innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) oltre 10 volte il limite superiore alla norma (LSN). La miopatia si manifesta talvolta come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e si sono verificati molto raramente dei decessi. Il rischio di miopatia aumenta con alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdo­miolisi è correlato alla dose di simvastatina. In un database di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali partecipavano a studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia è stata all’incirca pari a 0,03%, 0,08% e 0,61% alla dose di 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interferenti sono stati esclusi.

In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia è stata approssimativamente dell’1,0% rispetto allo 0,02% per i pazienti che ricevevano 20 mg/die. All’incirca metà di questi casi di miopatia si sono verificati nel primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia in ciascun anno di trattamento successivo è stata dello 0,1% circa. (Vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Il rischio di miopatia è maggiore nei pazienti trattati con ezetimibe/sim­vastatina 10/80 mg rispetto ad altre terapie a base di statine con efficacia analoga in termini di abbassamento di C -LDL. La dose da 10/80 mg di ezetimibe/sim­vastatina è quindi raccomandata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicanze cardiovascolari che non hanno raggiunto i rispettivi obiettivi terapeutici con le dosi inferiori e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. Nei pazienti che assumono ezetimibe/sim­vastatina 10/80 mg per i quali è necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose inferiore di ezetimibe/sim­vastatina o un regime a base di statine alternativo con minore potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere in seguito Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinale e i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

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Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con cardiopatia coronarica e storia di eventi di SCA sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/sim­vastatina 10/40 mg/die (n=9.067) o simvastatina 40 mg/die (n=9.077). Nel corso di un follow-up mediano di 6,0 anni, l'incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/sim­vastatina e dello 0,1% per la simvastatina; la miopatia era definita come debolezza o dolore muscolare inspiegabile con CK sierica ≥10 volte l’LSN oppure due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte l’LSN. L'incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/sim­vastatina e dello 0,2% per la simvastatina; la rabdomiolisi era definita come debolezza o dolore muscolare inspiegato e CK sierica ≥10 volte l’LSN con evidenza di danno renale, ≥5 e <10 volte l’LSN in due occasioni consecutive con evidenze di danno renale o CK ≥10.000 UI/l senza evidenze di danno renale. (Vedere paragrafo 4.8).

In una sperimentazione clinica in cui oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati per ricevere ezetimibe/sim­vastatina 10/20 mg/die (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano 4,9 anni), l'incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/sim­vastatina e dello 0,1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8).

In uno studio clinico in cui pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,05% nei pazienti non cinesi (n=7.367) rispetto allo 0,24% nei pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si raccomanda cautela nella prescrizione di ezetimibe/sim­vastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose più bassa.

Ridotta funzionalità delle proteine di trasporto

La ridotta funzionalità delle proteine di trasporto OATP epatiche può aumentare l’esposizione sistemica all’acido simvastatinico e potenziare il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Questa riduzione della funzionalità può verificarsi in conseguenza dell’inibizione da parte di farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) o in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C.

I pazienti portatori dell’allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, sono caratterizzati da un’esposizione sistemica maggiore all’acido simvastatinico e un maggior rischio di sviluppare miopatia. Il rischio di miopatia correlato ad un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina è di circa l’1% in generale, in assenza di test genetici. Secondo i risultati dello studio SEARCH, i portatori dell’allele C omozigote (genotipo CC) trattati con la dose da 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio per i portatori eterozigoti dell’allele C (CT) è dell’1,5%. Il rischio relativo è dello 0,3% nei pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Se disponibile, deve essere considerata la possibilità di eseguire un test genotipico per la presenza dell’allele C nell’ambito della valutazione rischi/benefici, prima di prescrivere simvastatina 80 mg ai singoli pazienti, ed evitare dosi alte nei portatori del genotipo CC. Tuttavia, l’assenza di questo gene al test genotipico non esclude che possa svilupparsi miopatia.

Misurazione dei livelli di creatinchinasi

I livelli di creatinchinasi (CK) non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di una causa alternativa plausibile di aumento della CK, poiché ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CK sono significativamente

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elevati al basale (>5 X LSN), rimisurare i valori 5 – 7 giorni più tardi per confermare i risultati.

Prima del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Zevistat o la cui dose di Zevistat viene aumentata devono essere informati del rischio di miopatia e devono riferire tempestivamente l’eventuale dolore, dolorabilità o debolezza muscolare inspiegata.

Si deve agire con cautela con i pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore basale di riferimento, misurare il livello di CK prima di iniziare la terapia nei casi seguenti:

– Anziani (età ≥ 65 anni)

– Sesso femminile

– Danno renale

– Ipotiroidismo non controllato

– Anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari

– Anamnesi di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato

– Alcolismo.

Nei casi suddetti, deve essere valutato il rischio che il trattamento comporta in rapporto al possibile beneficio. Si raccomanda di sottoporre il paziente a monitoraggio clinico. Se il paziente ha già manifestato in precedenza un disordine muscolare durante il trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con qualsiasi prodotto contenente statine (come Zevistat) deve iniziare con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5 X LSN), non iniziare il trattamento.

Durante il trattamento

In caso di dolore, debolezza o crampi muscolari durante il trattamento con Zevistat, misurare i livelli di CK del paziente. Se tali livelli risultano significativamente elevati (>5 X LSN) in assenza di sforzo intenso, interrompere la terapia. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagi quotidiani, valutare la possibilità di interrompere il trattamento anche se i livelli di CK sono <5 X LSN. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo.

Vi sono state segnalazioni molto rare di una miopatia necrotizzante immuno-mediata (MNIM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’MNIM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale persistente ed elevati livelli di creatinchinasi sierica, che permane nonostante l’interruzione del trattamento con statine (vedere paragrafo 4.8).

Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK rientrano nella norma, è possibile considerare la re-introduzione di Zevistat o l’introduzione di un altro medicinale contenente statine alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio.

Nei pazienti che ricevevano la dose da 80 mg di simvastatina è stata osservata una percentuale più alta di casi di miopatia (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda la misurazione periodica della CK, che potrebbe risultare utile per identificare i casi subclinici di miopatia. Non vi è comunque garanzia che tale monitoraggio possa prevenire la miopatia.

La terapia con Zevistat deve essere sospesa temporaneamente alcuni giorni prima di un intervento chirurgico maggiore elettivo e se sopravvengono eventi medici o chirurgici importanti.

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Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali (vedere anche paragrafo 4.5)

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante di Zevistat con inibitori potenti di CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi di HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, medicinali contenenti cobicistat), nonché ciclosporina, danazolo e gemfibrozil. L’uso di questi medicinali è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

A causa della presenza di simvastatina in Zevistat, il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta anche con l’uso concomitante di altri fibrati, con dosi ipolipidemizzanti di niacina (≥1 g/die) o con l’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con determinate dosi di Zevistat (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione concomitante di acido fusidico con Zevistat. Per i pazienti con HoFH, questo rischio può aumentare con l’uso concomitante di lomitapide con Zevistat (vedere paragrafo 4.5).

Di conseguenza, per quanto riguarda gli inibitori del CYP3A4, è controindicato l’uso concomitante di Zevistat con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi di HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con inibitori potenti del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) è inevitabile, il trattamento con Zevistat deve essere sospeso (e deve essere valutato l’uso di un’altra statina) durante la terapia. È inoltre necessario usare cautela nella combinazione di Zevistat con alcuni inibitori meno potenti di CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e Zevistat deve essere evitata.

Zevistat non deve essere somministrato insieme a formulazioni sistemiche di acido fusidico o per 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto per l’intera durata della terapia con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) nei pazienti ricevevano trattati con acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente un medico in caso di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia con statine può riprendere sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali in cui si rende necessario un trattamento prolungato con acido fusidico sistemico, ad es. in presenza di infezioni gravi, valutare la necessità di somministrare Zevistat in concomitanza con l’acido fusidico solo caso per caso e sotto stretta supervisione medica.

L’uso concomitante di Zevistat a dosi superiori a 10/20 mg al giorno con dosi ipolipidemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina deve essere evitato, a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Rari casi di miopatia/rabdo­miolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e dosi (≥ 1 g/die) di niacina (acido

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nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico, ciascuno dei quali può causare miopatia se somministrato da solo.

In uno studio clinico (follow-up mediano 3,9 anni) che ha coinvolto pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare e con livelli ben controllati di C-LDL con simvastatina 40 mg/die con o senza ezetimibe 10 mg, l’aggiunta di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico(≥1 g/die), non ha apportato benefici ulteriori in termini di esiti cardiovascolari. Di conseguenza, i medici che prendono in considerazione la terapia di associazione con simvastatina e dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) o prodotti contenenti niacina devono soppesare attentamente i potenziali rischi e benefici e monitorare accuratamente i pazienti per individuare eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, soprattutto nei primi mesi della terapia o in caso di aumento della dose di uno dei medicinali.

Inoltre, in questo studio, l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,24% per i pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/sim­vastatina 10/40 mg rispetto all’1,24% per i pazienti cinesi che ricevevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/sim­vastatina 10/40 mg somministrati in concomitanza con acido nicotinico/la­ropiprant a rilascio modificato 2.000 mg/40 mg. Sebbene l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, a causa dell’incidenza di miopatia più elevata nei pazienti cinesi rispetto ai non cinesi, la somministrazione concomitante di Zevistat con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die) non è raccomandata nei pazienti asiatici.

Acipimox è strutturalmente correlato alla niacina. Anche se acipimox non è stato studiato, il rischio di effetti tossici sulla muscolatura può essere simile a quello della niacina.

L’uso combinato di Zevistat a dosi superiori a 10/20 mg al giorno con amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem deve essere evitato. Nei pazienti con HoFH, deve essere evitato l’uso combinato di Zevistat a dosi superiori a 10/40 mg al giorno con lomitapide (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

I pazienti che assumono altri medicinali con effetti inibitori moderati su CYP3A4 alle dosi terapeutiche quando usati in concomitanza con Zevistat, in particolare con le dosi più alte di Zevistat, possono essere a rischio maggiore di miopatia. Nella somministrazione concomitante di Zevistat con un inibitore moderato del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 2 – 5 volte), può essere necessario un aggiustamento della dose. Con alcuni inibitori moderati del CYP3A4, ad es. diltiazem, si raccomanda una dose massima di 10/20 mg di Zevistat (vedere paragrafo 4.2).

La sicurezza e l’efficacia di Zevistat somministrato con fibrati non sono state studiate. Il rischio di miopatia aumenta quando la simvastatina è usata in concomitanza con i fibrati (soprattutto gemfibrozil). L’uso concomitante di Zevistat con gemfibrozil è dunque controindicato (vedere paragrafo 4.3) e l’uso concomitante con i fibrati non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Enzimi epatici

In studi controllati sulla co-somministrazione in pazienti che ricevevano ezetimibe con simvastatina, sono stati osservati innalzamenti consecutivi delle transaminasi (≥3 X LSN; vedere paragrafo 4.8).

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Nello studio IMPROVE-IT, 18.144 pazienti con cardiopatia coronarica e storia di eventi di sindrome coronarica acuta (SCA) sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/sim­vastatina 10/40 mg/die (n=9.067) o simvastatina 40 mg/die (n=9.077). Nel corso di un follow-up mediano di 6,0 anni, l'incidenza di innalzamenti consecutivi delle transaminasi (≥3 X LSN) è stata del 2,5% per ezetimibe/sim­vastatina e del 2,3% per la simvastatina. (Vedere paragrafo 4.8).

In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/sim­vastatina 10/20 mg/die (n=4.650) o placebo (n=4.620) (periodo di follow-up mediano 4,9 anni), l'incidenza di innalzamenti consecutivi delle transaminasi (≥3 X LSN) è stata dello 0,7% per ezetimibe/sim­vastatina e dello 0,6% per il placebo (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda di eseguire test della funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con Zevistat e in seguito quando clinicamente indicato. I pazienti cui viene prescritta la dose da 10/80 mg devono sottoporsi ad un ulteriore test prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione alla dose da 10/80 mg, e periodicamente in seguito (ad es. due volte l’anno) nel primo anno di trattamento. Prestare particolare attenzione ai pazienti che sviluppano livelli elevati di transaminasi sieriche; ripetere tempestivamente le misurazioni in questi pazienti e quindi eseguirle con maggiore frequenza. Se i livelli di transaminasi mostrano evidenze di progressione, in particolare se aumentano a 3 X LSN e sono persistenti, l’uso del medicinale deve essere interrotto. Si ricordi che l’ALT può derivare dal muscolo, per cui l’innalzamento di ALT e di CK può indicare miopatia (vedere sopra Miopatia/rabdo­miolisi).

Vi sono state rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, compresa la simvastatina. In caso di danno epatico grave con sintomi clinici e/o iperbiliru­binemia o ittero durante il trattamento con Zevistat, interrompere tempestivamente la terapia. In assenza di un’eziologia alternativa, non riprendere l’uso di Zevistat.

Zevistat deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano quantità notevoli di alcol.

Compromissione epatica

A causa degli effetti non noti dell’aumento dell’esposizione a ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, Zevistat non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia, e in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono produrre un livello di iperglicemia tale da richiedere una terapia formale del diabete. Questo rischio è tuttavia compensato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine, e non deve quindi rappresentare un motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, trigliceridi elevati, ipertensione) devono essere monitorati con esami clinici e biochimici in accordo alle linee guida nazionali.

Popolazione pediatrica

L’efficacia e la sicurezza di ezetimibe somministrato con simvastatina a pazienti di 10 –17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno

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studio clinico controllato condotto su ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II o superiore) e in ragazze in post-menarca da almeno un anno.

In questo studio controllato limitato non è stato osservato in generale un effetto rilevabile sulla crescita o la maturazione sessuale negli adolescenti maschi e femmine, né effetti sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Gli effetti di ezetimibe sulla crescita e la maturazione sessuale per un periodo di trattamento > 33 settimane non sono però stati studiati (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate in pazienti pediatrici di 10 – 17 anni di età.

Ezetimibe non è stato studiato in pazienti sotto i 10 anni di età o nelle bambine prima del menarca (vedere paragrafi 4.2 e 4.8.)

L’efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe in pazienti sotto i 17 anni di età in termini di riduzione della morbilità e della mortalità in età adulta non è stata studiata.

Fibrati

La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrato con fibrati non sono state stabilite (vedere sopra e paragrafi 4.3 e 4.5).

Anticoagulanti

Se Zevistat viene aggiunto a warfarin, un altro anticoagulante cumarinico o fluindione, è necessario monitorare adeguatamente il rapporto internazionale normalizzato (INR; vedere paragrafo 4.5).

Malattia polmonare interstiziale

Con alcune statine, compresa la simvastatina, sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La malattia può presentarsi con dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, interrompere la terapia con Zevistat.

Zevistat contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con medicinali ipolipidemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli

Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, è maggiore durante la somministrazione concomitante di simvastatina e fibrati. Esiste inoltre un’interazione farmacocinetica della simvastatina con gemfibrozil che causa l’aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere in seguito, Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdo­miolisi sono stati associati con la

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somministrazione concomitante di simvastatina e dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4).

I fibrati possono aumentare l’escrezione di colesterolo nella bile, con conseguente colelitiasi. In uno studio preclinico nel cane, ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile presente nella colecisti (vedere paragrafo 5.3). Sebbene la rilevanza di questi dati preclinici per l’uomo non è nota, la co-somministrazione di Zevistat e fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Le raccomandazioni sulla prescrizione di agenti interagenti sono riassunti nella tabella seguente (ulteriori dettagli sono riportati nel testo; vedere anche paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Effetti di altri medicinali su ezetimibe/sim­vastatina

Ezetimibe/sim­vastatina

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Niacina : In uno studio su 15 adulti sani, l’uso concomitante di ezetimibe/sim­vastatina (10/20 mg al giorno per 7 giorni) ha causato un leggero incremento delle AUC medie della niacina (22%) e dell’acido nicotinurico (19%) somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni dopo una colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l’uso concomitante di NIASPAN ha incrementato leggermente le AUC medie di ezetimibe (9%), ezetimibe totale (26%), simvastatina (20%) e acido simvastatinico (35%). (Vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con dosi più alte di simvastatina.

Ezetimibe

Antiacidi: La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocità di assorbimento di ezetimibe, ma non ha avuto effetti sulla sua biodisponibilità. Questa diminuizione della velocità di assorbimento non è ritenuta clinicamente significativa.

Colestiramina: La somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l’area media sotto la curva (AUC) di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. La diminuzione incrementale di C-LDL dovuta all’aggiunta di Zevistat alla colestiramina può essere ridotta da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Ciclosporina : In uno studio su otto pazienti sottoposti a trapianto di rene con clearance della creatinina >50 ml/min che ricevevano una dose stabile di ciclosporina, la somministrazione di una singola dose da 10 mg di ezetimibe ha causato un aumento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) dell’AUC media di ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un altro studio, un paziente sottoposto a trapianto di rene con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un’esposizione totale a ezetimibe superiore di 12 volte rispetto quella dei relativi controlli che ricevevano ezetimibe da solo. In uno studio crossover in due periodi su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose da 100 mg di ciclosporina il Giorno 7 ha causato un aumento medio del 15% dell’AUC della ciclosporina (l’intervallo dei valori andava da un calo del 10% a un aumento del 51%) rispetto a una singola dose da 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati condotti studi controllati sugli effetti della co-somministrazione di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale. La somministrazione concomitante di Zevistat con ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Fibrati: La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 e 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti clinicamente significativi, la co-somministrazione di Zevistat e gemfibrozil è controindicata, mentre la co-somministrazione con altri fibrati non è raccomandata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Simvastatina

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Gli inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma durante la terapia con simvastatina. Tali inibitori comprendono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi di HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali

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contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha causato un incremento superiore a 10 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento di 11 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico.

La combinazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi di HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat è controindicata, e lo stesso vale per gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con inibitori potenti del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) è inevitabile, la terapia con Zevistat deve essere sospesa (valutando l’uso di una statina alternativa) durante il trattamento. Usare cautela nella combinazione di Zevistat con alcuni inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Fluconazolo: Sono stati segnalati casi rari di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Ciclosporina : Il rischio di miopatia/rabdo­miolisi aumenta con la somministrazione concomitante di ciclosporina e Zevistat; pertanto l’uso con la ciclosporina è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Sebbene il meccanismo non sia stato pienamente compreso, è stato dimostrato che la ciclosporina aumenta l’AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC dell’acido simvastatinico è presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1.

Danazolo: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di danazolo e Zevistat; pertanto l’uso con danazolo è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Gemfibrozil: Gemfibrozil aumenta l’AUC dell’acido simvastatinico di 1,9 volte, forse a causa dell’inibizione della via di glucuronidazione e/o di OATP1B1 (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La somministrazione concomitante con gemfibrozil è controindicata.

Acido fusidico: Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con le statine. Il meccanismo alla base di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, oppure entrambi) non è ancora noto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione.

Se è necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con simvastatina deve essere interrotto per l’intera durata della terapia con acido fusidico. Vedere anche il paragrafo 4.4.

Amiodarone: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di amiodarone e simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Pertanto, la dose di Zevistat non deve superare 10/20 mg al giorno nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con amiodarone.

Calcio-antagonisti:

Verapamil: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di verapamil e simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di simvastatina e verapamil ha causato un aumento dell’esposizione all’acido simvastatinico di 2,3

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volte, presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4. La dose di Zevistat non deve quindi superare 10/20 mg al giorno nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con verapamil.

Diltiazem: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina ha causato un aumento di 2,7 volte all’esposizione all’acido simvastatinico, presumibilmente dovuto all’inibizione del CYP3A4. La dose di Zevistat non deve quindi superare 10/20 mg al giorno nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con diltiazem.

Amlodipina: I pazienti che ricevono amlodipina e il trattamento concomitante con simvastatina mostrano un aumento del rischio di miopatia. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico. La dose di Zevistat non deve quindi superare 10/20 mg al giorno nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con amlodipina.

Lomitapide: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi può aumentare con la somministrazione concomitante di lomitapide e simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Di conseguenza, nei pazienti con HoFH, la dose di Zevistat non deve superare 10/40 mg al giorno in pazienti che ricevono una terapia concomitante con lomitapide.

Inibitori moderati del CYP3A4: I pazienti che assumono altri medicinali con effetti inibitori moderati sul CYP3A4, quando usati in concomitanza con Zevistat, in particolare con le dosi più alte di Zevistat, possono essere a rischio maggiore di miopatia (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori della proteina di trasporto OATP1B1: L’acido simvastatinico è un substrato della proteina di trasporto OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali inibitori della proteina di trasporto OATP1B1 può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’acido simvastatinico e del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Succo di pompelmo: Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. Il consumo concomitante di grandi quantità (oltre 1 litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha causato un aumento dell’esposizione all’acido simvastatinico di 7 volte. Il consumo di 240 ml di succo di pompelmo al mattino con somministrazione di simvastatina la sera ha causato un aumento di 1,9 volte. Il consumo di succo di pompelmo durante il trattamento con Zevistat deve quindi essere evitato.

Colchicina : Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con danno renale. Si consiglia un attento monitoraggio clinico di questi pazienti se assumono questa combinazione.

Rifampicina: Dal momento che la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, nei pazienti sottoposti a una terapia a lungo termine con rifampicina (ad es. per il trattamento della tubercolosi) si può assistere a una perdita di efficacia della simvastatina. In uno studio di farmacocinetica su volontari sani, l’area sotto la curva (AUC) della concentrazione plasmatica dell’acido simvastatinico è diminuita del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina.

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Niacina : Sono stati osservati casi di miopatia/rabdo­miolisi con la somministrazione concomitante di simvastatina e dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4).

Effetti di ezetimibe/sim­vastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali

Ezetimibe:

Negli studi preclinici è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimibe e i farmaci metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o dalla N-acetiltransferasi.

Anticoagulanti : In uno studio su dodici maschi adulti sani la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Vi sono state, tuttavia, segnalazioni post-marketing di aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR) in pazienti che hanno ricevuto ezetimibe in aggiunta a warfarin o fluindione. Se Zevistat viene aggiunto al warfarin o a un altro anticoagulante cumarinico o fluindione, il valore dell’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Simvastatina:

La simvastatina non ha effetti inibitori sul citocromo P450 3A4. Non si prevede perciò che la simvastatina influisca sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate mediante il citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali: In due studi clinici, uno su volontari sani e l’altro su pazienti con ipercolesterolemia, simvastatina 20–40 mg/die ha potenziato moderatamente gli effetti degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, riferito come rapporto internazionale normalizzato (INR), è aumentato da un valore basale di 1,7 a 1,8 e da 2,6 a 3,4 negli studi su volontari e su pazienti, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di innalzamento dell’INR. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con Zevistat e abbastanza frequentemente durante le prime fasi della terapia per garantire che non si verifichino alterazioni significative di questo valore. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, è possibile monitorare i tempi di protrombina agli intervalli abitualmente raccomandati per i pazienti che ricevono anticoagulanti cumarinici. Se la dose di Zevistat viene modificata o interrotta, va ripetuta la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o alterazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumono anticoagulanti.

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati condotti solo sugli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’aterosclerosi è un processo cronico, e normalmente la sospensione dei medicinali ipolipidemizzanti durante la gravidanza deve avere effetti trascurabili sul rischio a lungo termine associato all’ipercoles­terolemia primaria.

Ezetimibe/sim­vastatina

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Zevistat è controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe/sim­vastatina durante la gravidanza. Gli studi sugli animali con la terapia di associazione hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Simvastatina

Non è stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina in donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina ad inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un’analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte a simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato durante il primo trimestre, l’incidenza di anomalie congenite è stata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente a escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all’incidenza di base.

Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella prole di pazienti trattati con simvastatina o un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato differisca rispetto a quella della popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questo motivo, Zevistat non deve essere usato in donne in gravidanza, che stanno pianificando una gravidanza o che sospettano una gravidanza. Il trattamento con Zevistat deve essere sospeso per la durata della gravidanza o finché non sia stato stabilito che la donna non è in gravidanza. (Vedere paragrafo 4.3).

Ezetimibe

Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento

Zevistat è controindicato durante l’allattamento. Gli studi sui ratti hanno mostrato che ezetimibe viene escreto nel latte. Non è noto se i principi attivi di ezetimibe/sim­vastatina siano escreti nel latte materno. (Vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Ezetimibe

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di ezetimibe sulla fertilità umana. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).

Simvastatina

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti della simvastatina sulla fertilità umana. La simvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, in caso di guida di veicoli o uso di macchinari deve essere tenuto presente che è stata segnalata la comparsa di capogiri.

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4.8 effetti indesiderati

Molto comune (≥ 1/10)

Comune (≥ 1/100, < 1/10)

Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)

Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Molto raro (< 1/10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di ezetimibe/sim­vastatina (o della somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente a ezetimibe e simvastatina) è stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici.

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe/sim­vastatina (N=2.404) e con incidenza superiore al placebo (N=1.340).

Tabella delle reazioni avverse

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Nei pazienti trattati con ezetimibe/sim­vastatina (N=9.595) sono state osservate le seguenti reazioni avverse e con incidenza superiore alle statine in monosomministra­zione (N=8.883).

Reazioni avverse con ezetimibe/sim­vastatina e con incidenza superiore alle statine

Popolazione pediatrica

In uno studio condotto su pazienti adolescenti (10 – 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), sono stati osservati innalzamenti di ALT e/o AST (≥3X LSN, consecutivi) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti che ricevevano ezetimibe/sim­vastatina rispetto al 2% (2 pazienti) del gruppo in monoterapia con simvastatina; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥10X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia.

Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse al farmaco rare.

Pazienti con cardiopatia coronarica e storia di eventi di SCA

Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1) condotto su 18.144 pazienti trattati con ezetimibe/sim­vastatina 10/40 mg (n=9.067; al 6% dei quali è stato prescritto ezetimibe/sim­vastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n=9.077; al 27% dei quali è

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stata prescritta simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza sono stati simili per un periodo di follow-up mediano di 6,0 anni. Le percentuali di interruzione del trattamento per eventi avversi sono state del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/sim­vastatina e del 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/sim­vastatina e dello 0,1% per la simvastatina; la miopatia era definita come debolezza o dolore muscolare inspiegato e CK sierica ≥10 volte il limite superiore alla norma o due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte il limite superiore alla norma. L'incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/sim­vastatina e dello 0,2% per la simvastatina; la rabdomiolisi era definita come debolezza o dolore muscolare inspiegato e CK sierica ≥10 volte l’LSN con evidenze di danno renale, ≥5 volte l’LSN e <10 volte l’LSN in due occasioni consecutive con evidenze di danno renale o CK ≥10.000 UI/l senza evidenze di danno renale. L'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 X LSN) è stata del 2,5% per ezetimibe/sim­vastatina e del 2,3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riferiti effetti avversi relativi alla colecisti nel 3,1% vs. 3,5% dei pazienti assegnati a ezetimibe/sim­vastatina e simvastatina, rispettivamente. L’incidenza dei ricoveri ospedalieri per colecistectomia è stata dell’1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Il cancro (definito come qualsiasi nuova neoplasia maligna) è stato diagnosticato durante lo studio nel 9,4% vs. 9,5% dei pazienti , rispettivamente.

Pazienti con malattia renale cronica

Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1) che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con ezetimibe/sim­vastatina 10/20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili nel corso di un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati solo gli eventi avversi gravi e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. Le percentuali di interruzione del trattamento per eventi avversi sono state paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe/sim­vastatina e 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdo­miolisi è stata dello 0,2% nei pazienti trattati con ezetimibe/sim­vastatina e dello 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Si sono verificati innalzamenti consecutivi delle transaminasi (>3X LSN) nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe/sim­vastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). In questo studio non si sono verificati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi predefiniti, tra cui cancro (9,4% per ezetimibe/sim­vastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicanze di calcoli biliari o pancreatite.

Valori di laboratorio

Negli studi sulla co-somministrazione, l’incidenza di aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥3 X LSN, consecutivi) è stata dell’1,7% nei pazienti trattati con ezetimibe/sim­vastatina. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o proseguendo il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti della CK (≥10 X LSN) nello 0,2% dei pazienti trattati con ezetimibe/sim­vastatina.

Esperienza post-marketing

Le reazioni avverse seguenti sono state segnalate nell’uso post-marketing di ezetimibe/sim­vastatina o durante studi clinici, durante o l’uso post-marketing di uno dei singoli componenti.

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Patologie dell’occhio:

Frequenza rara: visione offuscata, compromissione della visione

Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopeni­a; anemia

Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica; compromissione della memoria

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse, dispnea; malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.4).

Patologie gastrointestinali: stitichezza; pancreatite; gastrite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia; eritema multiforme; reazioni da ipersensibilità, comprese eruzione cutanea, orticaria, anafilassi, angioedema Frequenzamolto rara: eruzioni lichenoidi da farmaco

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari; miopatia* (compresa miosite); rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4); tendinopatia, talvolta complicata da rottura; miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) (frequenza non nota)** Frequenza molto rara: rottura muscolare

* In uno studio clinico, la miopatia si è verificata frequentemente con simvastatina 80 mg/die rispetto ai pazienti trattati con 20 mg/die (1,0% vs. 0,02%, rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

* * Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale persistente e creatinchinasi sierica elevata, che permane nonostante l’interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante in assenza di infiammazione significativa; miglioramento con agenti immunosoppressori (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: diminuzione dell’appetito

Patologie vascolari : vampata di calore; ipertensione

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione : dolore

Patologie epatobiliari : epatite/ittero; insufficienza epatica fatale e non fatale; colelitiasi; colecistite

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella : disfunzione erettile

Frequenza molto rara: ginecomastia

Disturbi psichiatrici : depressione, insonnia

È stata segnalata raramente un’apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della velocità di eritrosedimen­tazione , artrite e artralgia, orticaria, reazione di fotosensibilità, piressia, rossore, dispnea e malessere.

Valori di laboratorio : fosfatasi alcalina elevata; prova di funzione epatica anormale

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Con le statine, compresa la simvastatina, sono stati segnalati aumenti dei livelli di HbA1c e dei livelli sierici di glucosio a digiuno.

Vi sono state rare segnalazioni post-marketing di deficit cognitivo (ad es. perdita di memoria, mancanza di memoria, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associate all’uso di statina, compresa la simvastatina. Le segnalazioni sono state generalmente non gravi e reversibili con l’interruzione della terapia con statine, con tempi variabili di insorgenza (da 1 giorno ad alcuni anni) e di risoluzione dei sintomi (valore mediano 3 settimane).

I seguenti ulteriori eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine:

– Disturbi del sonno, compresi incubi

– Disfunzione sessuale

– Diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, trigliceridi elevati, storia di ipertensione ).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Ezetimibe/sim­vastatina

In caso di sovradosaggio, devono essere impiegate misure sintomatiche e di supporto. La co-somministrazione di ezetimibe (1.000 mg/kg) e simvastatina (1.000 mg/kg) è stata ben tollerata in studi di tossicità orale acuta nel topo e nel ratto. In questi animali non sono stati osservati segni clinici di tossicità. Il valore LD50 orale di entrambe le specie è stato ezetimibe ≥1.000 mg/kg / simvastatina ≥1.000 mg/kg.

Ezetimibe

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 soggetti sani per massimo di 14 giorni, o di 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria per massimo 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio, la maggior parte dei quali non sono stati associati a esperienze avverse. Le esperienze avverse riferite non sono state gravi. Negli animali non è stata osservata nessuna tossicità dopo dosi orali singole di 5.000 mg/kg di ezetimibe nel ratto e nel topo, e di 3.000 mg/kg nel cane.

Simvastatina

Sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio; la dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza conseguenze.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione con

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altri agenti modificanti i lipidi; codice ATC: C10BA02.

Zevistat (ezetimibe/sim­vastatina) è un prodotto ipolipidemizzante che inibisce selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi fitosteroli e inibisce la sintesi endogena del colesterolo.

Meccanismo d'azione

Ezetimibe/sim­vastatina

Il colesterolo plasmatico deriva dall’assorbimento intestinale e dalla sintesi endogena. Zevistat contiene ezetimibe e simvastatina, due composti ipolipidemizzanti con meccanismi d’azione complementari. Zevistat riduce livelli elevati di colesterolo totale (C totale), C -LDL, apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG) e lipoproteine non ad alta densità (non-HDL-C) e aumenta le lipoproteine ad alta densità (HDL-C) mediante la doppia inibizione dell’assorbimento e della sintesi del colesterolo.

Ezetimibe

Ezetimibe inibisce l’assorbimento intestinale del colesterolo. Ezetimibe è attivo oralmente e ha un meccanismo d’azione diverso da altre classi di composti che riducono il colesterolo (ad es. statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell’acido fibrico e stanoli vegetali). Il target molecolare di ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile dell’assorbimento intestinale del colesterolo e dei fitosteroli.

Ezetimibe si localizza sull’orletto a spazzola dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo, causando una riduzione del trasporto di colesterolo intestinale al fegato, mentre le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato; insieme, questi meccanismi distinti garantiscono una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti con ipercolesterolemia, ezetimibe ha inibito l’assorbimento intestinale del colesterolo del 54% rispetto al placebo.

Per determinare la selettività di ezetimibe nell’inibizione dell’assorbimento del colesterolo è stata eseguita una serie di studi preclinici. Ezetimibe ha inibito l’assorbimento di [14C]-colesterolo senza effetti sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine A e D liposolubili.

Simvastatina

Dopo l’ingestione orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella forma attiva corrispondente β-idrossiacido, dotato di potente attività di inibizione della HMG-CoA reduttasi (3 idrossi – 3 metilglutaril CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione di HMG-CoA in mevalonato, una tappa iniziale e limitante la velocità della biosintesi del colesterolo.

È stato dimostrato che la simvastatina riduce le concentrazioni di C- LDL sia normali sia elevate. L’LDL si forma a partire dalle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) ed è catalizzata prevalentemente mediante l’alta affinità al recettore LDL. Il meccanismo dell’effetto di abbassamento di LDL da parte della simvastatina può comportare sia la riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL (VLDL-C) sia l’induzione del recettore LDL, con conseguente calo della produzione e aumento del catabolismo di C-LDL. Anche l’apolipoproteina B diminuisce notevolmente durante la terapia con simvastatina. Inoltre, la simvastatina aumenta moderatamente C -HDL e riduce la TG

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plasmatica. In conseguenza di queste variazioni, i rapporti tra C totale e HDL-C e tra LDL-C e HDL-C diminuiscono.

Efficacia e sicurezza clinica

In studi clinici controllati, ezetimibe/sim­vastatina ha ridotto significativamente C-totale, C-LDL, Apo B, TG e C- non-HDL e ha aumentato C -HDL in pazienti con ipercolesterolemia.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

È stato dimostrato che ezetimibe/sim­vastatina riduce gli eventi cardiovascolari maggiori in pazienti con cardiopatia coronarica e storia di eventi SCA.

Lo studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco con controllo attivo su 18.144 pazienti arruolati entro 10 giorni dal ricovero per sindrome coronarica acuta (ASC; infarto miocardico [MI] acuto o angina instabile [UA]). I pazienti avevano un C- LDL ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) al momento della presentazione con ASC se non avevano assunto una terapia ipolipidemizzante, oppure ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l) se avevano ricevuta una terapia ipolipemizzante. Tutti i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere ezetimibe/sim­vastatina 10/40 mg (n=9.067) o simvastatina 40 mg (n=9.077) e sono stati seguiti per un periodo mediano di 6,0 anni.

I pazienti avevano un’età media di 63,6 anni; per il 76% erano maschi, per l’84% caucasici e per il 27% diabetici. Il valore medio di LDL-C al momento dell’evento qualificante per lo studio era di 80 mg/dl (2,1 mmol/l) per i pazienti sottoposti a terapia ipolipidemizzante (n=6.390) e 101 mg/dl (2,6 mmol/l) per coloro che non erano in precedenza in terapia ipolipemizzante (n=11.594). Prima del ricovero per l’evento di ASC qualificante, il 34% dei pazienti riceveva una terapia con statine. Dopo un anno, il valore LDL-C medio dei pazienti che proseguivano la terapia era 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) per il gruppo ezetimibe/sim­vastatina e 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) per il gruppo in monoterapia con simvastatina. Dai pazienti che proseguivano la terapia dello studio sono stati generalmente ottenuti i valori relativi ai lipidi.

L’endpoint primario era un valore composito comprendente morte cardiovascolare, eventi coronarici maggiori (MCE; definiti come infarto miocardico non fatale, angina instabile documentata tale da richiedere il ricovero, o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione coronarica eseguita almeno 30 giorni dopo l’assegnazione randomizzata al trattamento) e ictus non fatale. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ezetimibe/sim­vastatina ha garantito benefici incrementali nella riduzione dell’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, MCE e ictus non fatale rispetto alla simvastatina da sola (riduzione del rischio relativo pari al 6,4%, p=0,016). L’endpoint primario si è verificato in 2.572 pazienti su 9.067 (tasso di Kaplan-Meier [KM] a 7 anni del 32,72%) nel gruppo ezetimibe/sim­vastatina e in 2.742 pazienti su 9.077 (tasso di KM a 7 anni del 34,67%) nel gruppo della simvastatina da sola (vedere la Figura 1 e la Tabella 1). La mortalità totale è rimasta invariata in questo gruppo ad alto rischio (vedere Tabella 1).

Si sono riscontrati benefici complessivi per tutti i tipi di ictus, ma si è registrato un piccolo incremento non significativo di ictus emorragico nel gruppo ezetimibe/sim­vastatina rispetto al gruppo della simvastatina da sola (vedere Tabella 1). Il rischio di ictus emorragico con ezetimibe somministrato con statine altamente potenti in studi sugli esiti a lungo termine non è stato valutato.

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Gli effetti del trattamento con ezetimibe/sim­vastatina sono stati generalmente corrispondenti ai risultati complessivi in numerosi sottogruppi, come sesso, età, razza, anamnesi medica di diabete mellito, livelli basali di lipidi, precedente terapia con statine, ictus pregresso e ipertensione.

Figura 1: Effetti di ezetimibe/sim­vastatina sull’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, evento coronarico maggiore o ictus non fatale

Tabella 1

Eventi cardiovascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nello studio IMPROVE-IT

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a Al 6% era stato prescritto ezetimibe/sim­vastatina 10/80 mg.

b Al 27% era stata prescritta simvastatina 80 mg.

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c Stima di Kaplan-Meier a 7 anni.

d Comprende ictus ischemico o ictus di tipo indeterminato.

Ipercolesterolemia primaria

In uno studio in doppio cieco placebo-controllato di 8 settimane, 240 pazienti con ipercolesterolemia che ricevevano già simvastatina in monoterapia e non avevano raggiunto l’obiettivo di C- LDL secondo il National Cholesterol Education Program (NCEP) (da 2,6 a 4,1 mmol/l [da 100 a 160 mg/dl], a seconda delle caratteristiche al basale) sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg o placebo in aggiunta alla rispettiva terapia con simvastatina in corso. Tra i pazienti trattati con simvastatina che non avevano raggiunto l’obiettivo di C- LDL al basale (~80%), un numero significativamente superiore di pazienti randomizzati a ezetimibe somministrato con simvastatina ha ottenuto il rispettivo obiettivo di LDL-C all’endpoint dello studio rispetto ai pazienti randomizzati al placebo somministrato con simvastatina, ovvero il 76% e il 21,5%, rispettivamente.

Anche le riduzioni corrispondenti del C-LDL per ezetimibe o placebo somministrato con simvastatina sono state significativamente differenti (27% o 3%, rispettivamente). Ezetimibe somministrato con simvastatina ha inoltre ridotto significativamente C totale, Apo B e TG rispetto al placebo somministrato con simvastatina.

In uno studio multicentrico in doppio cieco di 24 settimane, 214 pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con tiazolidinedioni (rosiglitazone o pioglitazone) per minimo 3 mesi e con simvastatina 20 mg per minimo 6 settimane, con un C-LDL medio di 2,4 mmol/l (93 mg/dl), sono stati randomizzati per ricevere simvastatina 40 mg o i principi attivi equivalenti a ezetimibe/sim­vastatina 10 mg/20 mg in combinazione. Ezetimibe/sim­vastatina 10 mg/20 mg è risultato significativamente più efficace del raddoppiamento della dose di simvastatina a 40 mg nell’ulteriore riduzione di C -LDL (-21% e 0%, rispettivamente), C-totale (-14% e –1%, rispettivamente), Apo B (-14% e –2%, rispettivamente) e C -non-HDL (-20% e –2%, rispettivamente) oltre le riduzioni osservate con simvastatina 20 mg. I risultati relativi a C- HDL e TG non sono stati significativamente differenti nei due gruppi di trattamento. Il tipo di tiazolidinedione non ha influito sui risultati.

L’efficacia dei diversi dosaggi di ezetimibe/sim­vastatina (da 10/10 a 10/80 mg/die) è stata dimostrata in uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di 12 settimane che riguardava tutti i dosaggi disponibili di ezetimibe/sim­vastatina e tutte i relativi dosaggi di simvastatina. Quando i pazienti che ricevevano tutti i dosaggi di ezetimibe/sim­vastatina sono stati confrontati con quelli che ricevevano tutti i dosaggi di simvastatina, ezetimibe/sim­vastatina ha abbassato significativamente C-totale, C- LDL e TG (vedere la Tabella 2), nonché Apo B (-42% e –29%, rispettivamente), non-HDL-C (-49% e –34%, rispettivamente) e proteina C-reattiva (-33% e –9%, rispettivamente). Gli effetti di ezetimibe/sim­vastatina su C -HDL sono stati simili a quelli osservati con la simvastatina. L’ulteriore analisi ha mostrato che ezetimibe/sim­vastatina ha aumentato significativamente il C- HDL- rispetto al placebo.

Tabella 2

Risposta a ezetimibe/sim­vastatina in pazienti con ipercolesterolemia primaria

(Variazione mediaa% dal basale senza trattamentob)

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a Per i trigliceridi, variazione mediana % dal basale

b Basale – nessun farmaco ipolipidemizzante

c Le dosi di ezetimibe/sim­vastatina combinate (10/10–10/80) hanno ridotto significativamente C- totale, C -LDL e TG rispetto alla simvastatina e hanno aumentato significativamente il C-HDL rispetto al placebo.

In uno studio con disegno simile, i risultati relativi a tutti i parametri lipidici sono stati generalmente corrispondenti. In un’analisi combinata di questi due studi, la risposta lipidica a ezetimibe/sim­vastatina è stata simile nei pazienti con livelli di TG superiori o inferiori a 200 mg/dl.

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato (ENHANCE), 720 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg (N = 357) o simvastatina 80 mg (N = 363) per 2 anni. L’obiettivo primario dello studio era esaminare gli effetti della terapia di associazione ezetimibe/sim­vastatina sullo spessore dell’intima media (IMT) della carotide rispetto alla monoterapia con simvastatina. L’impatto di questo marcatore surrogato sulla morbilità e la mortalità cardiovascolare non è ancora dimostrato.

L’endpoint primario, la variazione dell’IMT media di tutti e sei i segmenti carotidei, non è risultato significativamente differente (p=0,29) tra i due gruppi di trattamento in base alle misurazioni effettuate con la ultrasonografia B-mode. Con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg o simvastatina 80 mg da sola, l’ispessimento dell’intima media è aumentato di 0,0111 mm e 0,0058 mm, rispettivamente, nel corso dello studio di 2 anni (IMT carotidea media basale di 0,68 mm e 0,69 mm, rispettivamente).

Ezetimibe 10 mg in combinazione con simvastatina 80 mg ha abbassato il C-LDL, C-totale, Apo B e TG in maniera significativamente maggiore rispetto a simvastatina 80 mg. L’aumento percentuale di HDL-C è stato simile nei due gruppi di trattamento.

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Le reazioni avverse segnalate con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg sono state in linea con il suo profilo di sicurezza noto.

Zevistat contiene simvastatina. In due ampi studi clinici controllati con placebo, Scandinavian Simvastatin Survival Study (20–40 mg; N=4.444 pazienti) e Heart Protection Study (40 mg; N=20.536 pazienti), sono stati valutati gli effetti del trattamento con simvastatina in pazienti ad alto rischio di eventi coronarici a causa di cardiopatia coronarica, diabete, malattia vascolare periferica, ictus pregresso o altra patologia cerebrovascolare esistente. È stato dimostrato che la simvastatina riduce: il rischio di mortalità totale riducendo i decessi per CHD; il rischio di infarto miocardico e ictus non fatale; la necessità di interventi di rivascolarizzazione coronarica e non coronarica.

Lo studio Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) ha valutato gli effetti del trattamento con simvastatina 80 mg rispetto a 20 mg (follow-up mediano 6,7 anni) sugli eventi vascolari maggiori (MVE; definiti come CHD fatale, MI non fatale, procedura di rivascolarizzazione coronarica, ictus fatale o non fatale o procedura di rivascolarizzazione periferica) in 12.064 pazienti con anamnesi di infarto miocardico. Non sono state registrate differenze significative tra i 2 gruppi nell’incidenza di MVE; simvastatina 20 mg (n = 1.553; 25,7%) vs. simvastatina 80 mg (n = 1.477; 24,5%); RR 0.94, IC 95%: 0,88 – 1,01. La differenza assoluta nel livello di C -LDL nei due gruppi nel corso dello studio è stata di 0,35 ± 0,01 mmol/l. I profili di sicurezza sono stati simili nei due gruppi di trattamento, ma l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dell’1,0% per i pazienti che assumevano simvastatina 80 mg rispetto allo 0,02% per i pazienti che ricevevano 20 mg. All’incirca metà di questi casi di miopatia si è verificata nel primo anno di trattamento. L'incidenza della miopatia in ciascun anno di trattamento successivo è stata dello 0,1% circa.

Popolazione pediatrica

In uno studio controllato, multicentrico, in doppio cieco, 142 ragazzi (stadio di Tanner II e superiore) e 106 ragazze post-menarca, dai 10 ai 17 anni di età (età media 14,2 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) e livelli basali di C -LDL tra 4,1 e 10,4 mmol/l sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg somministrato con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o simvastatina (10, 20 o 40 mg) da sola per 6 settimane, ezetimibe somministrato con 40 mg di simvastatina o 40 mg di simvastatina da sola per le successive 27 settimane ed ezetimibe somministrato con simvastatina in aperto (10 mg, 20 mg o 40 mg) per le 20 settimane successive.

Alla Settimana 6, ezetimibe somministrato con simvastatina (tutte le dosi) ha ridotto significativamente il C-totale (38% vs. 26%), il C-LDL (49% vs. 34%), l’Apo B (39% vs. 27%) ed il C-non-HDL (47% vs. 33%) rispetto alla simvastatina (tutti i dosaggi) da sola. I risultati relativi a TG e C-HDL- sono stati simili nei due gruppi di trattamento (-17% vs. –12% e +7% vs. +6%, rispettivamente). Alla Settimana 33 i risultati hanno confermato quelli della Settimana 6, e un numero significativamente superiore di pazienti che ricevevano ezetimibe e 40 mg di simvastatina (62%) ha ottenuto il valore NCEP AAP ideale (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) di C -LDL rispetto a coloro che ricevevano 40 mg di simvastatina (25%). Alla Settimana 53, alla fine del periodo di estensione in aperto, sono stati mantenuti gli effetti sui parametri lipidici.

La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate in pazienti pediatrici di 10 – 17 anni di età. L’efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe in pazienti sotto i 17 anni di età in termini di riduzione della morbilità e della mortalità in età adulta non è stata studiata.

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L'Agenzia Europea per i Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con ezetimibe/sim­vastatina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’ipercoleste­rolemia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH)

È stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco di 12 settimane su pazienti con diagnosi clinica e/o genotipica di HoFH. Sono stati analizzati i dati di un sottogruppo di pazienti (n=14) che ricevevano simvastatina 40 mg al basale. L’aumento della dose di simvastatina da 40 a 80 mg (n=5) ha prodotto una riduzione di LDL-C del 13% rispetto al valore basale ottenuto con simvastatina 40 mg. La co-somministrazione di ezetimibe e simvastatina equivalente a ezetimibe/sim­vastatina (10 mg/40 mg e 10 mg/80 mg combinati, n=9) ha prodotto una riduzione di LDL-C del 23% rispetto al valore basale ottenuto con simvastatina 40 mg. Nei pazienti che hanno ricevuto ezetimibe somministrato con simvastatina equivalente a ezetimibe/sim­vastatina (10 mg/80 mg, n=5), si è registrata una riduzione di C- LDL del 29% rispetto al valore basale ottenuto con simvastatina 40 mg.

Prevenzione di eventi vascolari maggiori nella malattia renale cronica (CKD)

Lo Study of Heart and Renal Protection (SHARP) è stato uno studio multinazionale, randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco condotto su 9.438 pazienti con malattia renale cronica, un terzo dei quali in dialisi al basale. Un totale di 4.650 pazienti sono stati assegnati a ezetimibe/sim­vastatina 10/20 e 4.620 al placebo, seguiti per un periodo mediano di 4,9 anni. I pazienti avevano un’età media di 62 anni; per il 63% erano maschi, per il 72%% caucasici e per il 23% diabetici, e la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) media dei pazienti non dializzati era 26,5 ml/min/1­,73 m2. Non c’era alcun criterio d’inclusione nello studio basato sui lipidi. Il valore medio di C-LDL al basale era 108 mg/dl. Dopo un anno, includendo i pazienti che non assumevano più il medicinale in studio, il valore di C-LDL era diminuito del 26% rispetto al placebo con simvastatina 20 mg da sola e del 38% con ezetimibe/sim­vastatina 10/20 mg.

Il confronto primario specificato dal protocollo SHARP era un’analisi intent-to-treat degli “eventi vascolari maggiori" (MVE; definiti come MI non fatale o morte per cause cardiache, ictus o qualsiasi tipo di procedura di rivascolarizza­zione) solo nei pazienti randomizzati inizialmente ai gruppi ezetimibe/sim­vastatina (n=4.193) o placebo (n=4.191). Le analisi secondarie comprendevano lo stesso endpoint composito per l’intera coorte randomizzata (al basale dello studio o all’anno 1) a ezetimibe/sim­vastatina (n=4.650) o placebo (n=4.620) nonché ai componenti di questo gruppo composito.

Secondo l’analisi dell'endpoint primario, ezetimibe/sim­vastatina ha ridotto significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori (749 pazienti con eventi nel gruppo del placebo vs. 639 nel gruppo di ezetimibe/sim­vastatina), con una riduzione del rischio relativo del 16% (p=0,001).

Il disegno di questo studio non prevedeva però la valutazione del contributo distinto del monocomponente ezetimibe all’efficacia nel ridurre significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori in pazienti con CKD.

I singoli componenti degli MVE in tutti i pazienti randomizzati sono riportate nella Tabella 3. Ezetimibe/sim­vastatina ha significativamente ridotto il rischio di ictus e di

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rivascolarizzazione di qualsiasi tipo, con differenze numeriche non significative a favore di ezetimibe/sim­vastatina per MI non fatale e morte per cause cardiache.

Tabella 3

a Analisi intent-to-treat di tutti i pazienti SHARP randomizzati a ezetimibe/sim­vastatina o placebo al basale o a 1 anno

b MAE; definito come il valore composito di infarto miocardico non fatale, morte coronarica, ictus non emorragico o rivascolariz­zazione di qualsiasi tipo

La riduzione assoluta del colesterolo LDL ottenuta con ezetimibe/sim­vastatina è stata inferiore tra i pazienti con un valore di C-LDL basale più basso (<2,5 mmol/l) e i pazienti in dialisi alla visita basale rispetto agli altri pazienti, e le riduzioni del rischio corrispondenti in questi due gruppi sono state inferiori.

Stenosi aortica

Lo studio Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) era uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, con una durata mediana di 4,4 anni, condotto su 1.873 pazienti con stenosi aortica (AS) asintomatica, documentata da una velocità massima del flusso aortico con misurazione Doppler compresa tra 2,5 e 4,0 m/s. Lo studio ha compreso solo pazienti per cui non era ritenuto necessario il trattamento con statine ai fini della riduzione del rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere placebo o la co-somministrazione di ezetimibe 10 mg e simvastatina 40 mg al giorno.

Documento reso disponibile da AIFA il 08/06/2021

L’endpoint primario era il valore composito degli eventi cardiovascolari maggiori (MCE), costituiti da morte cardiovascolare, intervento di sostituzione di valvola aortica (AVR), insufficienza cardiaca congestizia (CHF) conseguente a progressione di AS, infarto miocardico non fatale, innesto di bypass coronarico (CABG), intervento coronarico percutaneo (PCI), ricovero ospedaliero per angina instabile e ictus non emorragico. Gli endpoint secondari principali erano valori compositi di sottogruppi delle categorie di eventi comprese dell’endpoint primario.

Rispetto al placebo, ezetimibe/sim­vastatina 10/40 mg non ha ridotto

significativamente il rischio di MCE.

L’esito primario si è verificato in 333 pazienti (35,3%) del gruppo ezetimibe/sim­vastatina e in 355 pazienti (38,2%) del gruppo del placebo (rischio relativo nel gruppo ezetimibe/sim­vastatina 0,96; intervallo di confidenza al 95% tra 0,83 e 1,12; p = 0,59). La sostituzione della valvola aortica si è resa necessaria in 267 pazienti (28,3%) del gruppo ezetimibe/sim­vastatina e in 278 pazienti (29,9%) del gruppo del placebo (rischio relativo 1,00; IC 95% tra 0,84 e 1,18; p = 0,97). Un numero inferiore di pazienti ha sviluppato eventi cardiovascolari nel gruppo ezetimibe/sim­vastatina (n=148) rispetto al gruppo placebo (n=187) (rischio relativo 0,78; IC 95% tra 0,63 e 0,97; p = 0,02), prevalentemente a causa del numero inferiore di pazienti sottoposti a innesto di bypass coronarico.

Il cancro si è manifestato più frequentemente nel gruppo ezetimibe / simvastatina (105 anziché 70, p = 0,01). La rilevanza clinica di questa osservazione non è certa, poiché nello studio SHARP, su più ampia scala, il numero totale di pazienti con cancro incidente di qualsiasi tipo (438 con ezetimibe/sim­vastatina vs. 439 nel gruppo del placebo) non era risultato differente. Inoltre, nello studio IMPROVE-IT il numero totale di pazienti con una nuova neoplasia maligna di qualsiasi tipo (853 nel gruppo ezetimibe/sim­vastatina vs. 863 nel gruppo della simvastatina) non era significativamente diverso, per cui il risultato dello studio SEAS non è stato confermato da SHARP o IMPROVE-IT.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa quando ezetimibe è stato somministrato con simvastatina.

Assorbimento

Ezetimibe/sim­vastatina

Zevistat è bioequivalente alla somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina.

Ezetimibe

Dopo la somministrazione orale, ezetimibe viene rapidamente assorbito e ampiamente coniugato a un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) medie si riscontrano dopo 1 – 2 ore per ezetimibe-glucuronide e dopo 4 – 12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata, poiché il composto è praticamente insolubile in soluzioni acquose per iniezione.

La somministrazione concomitante di cibo (ad alto contenuto di grassi o privi di grassi) non ha avuto effetti sulla biodisponibilità orale di ezetimibe somministrato sotto forma di compresse da 10 mg.

Documento reso disponibile da AIFA il 08/06/2021

Simvastatina

La disponibilità del β-idrossiacido attivo nella circolazione sistemica dopo una dose orale di simvastatina è risultata inferiore al 5%, a conferma dell’ampia estrazione epatica di primo passaggio. I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il β-idrossiacido e altri quattro metaboliti attivi.

Rispetto allo stato di digiuno, i profili plasmatici degli inibitori attivi e totali non sono stati influenzati quando la simvastatina è stata somministrata subito dopo un pasto standard.

Distribuzione

Ezetimibe

Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati al 99,7% e all’88–92% alle proteine plasmatiche umane, rispettivamente.

Simvastatina

Sia la simvastatina che il β-idrossiacido sono legati alle proteine plasmatiche umane (95%).

La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina non ha mostrato nessun accumulo di farmaco dopo il dosaggio multiplo. In tutti gli studi farmacocinetici di cui sopra, la concentrazione plasmatica massima degli inibitori è stata registrata tra 1,3 e 2,4 ore post-dose.

Biotrasformazione

Ezetimibe

Ezetimibe è metabolizzato principalmente nell’intestino tenue e nel fegato mediante la coniugazione al glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. In tutte le specie valutate è stato osservato metabolismo ossidativo minimo (una reazione di fase I). Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono i principali composti derivati dal farmaco rilevati nel plasma: costituiscono il 10–20% e l’80–90% del farmaco totale nel plasma, rispettivamente. Sia ezetimibe sia ezetimibe-glucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma, con evidenze di significativo riciclaggio entero-epatico. L’emivita di ezetimibe e di ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.

Simvastatina

La simvastatina è un lattone inattivo che viene rapidamente idrolizzato in vivo nel β-idrossiacido corrispondente, un potente inibitore di HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi ha luogo prevalentemente nel fegato; la velocità con cui si verifica nel plasma umano è molto bassa.

Nell’uomo la simvastatina è ben assorbita ed è soggetta ad ampia estrazione epatica di primo passaggio. L’estrazione nel fegato dipende dal flusso sanguigno epatico. Il fegato è la sua sede d’azione primaria, con successiva escrezione degli equivalenti del farmaco nella bile. Di conseguenza, la disponibilità del farmaco attivo nella circolazione sistemica è bassa.

Dopo somministrazione endovenosa del metabolita β-idrossiacido, la sua emivita media è stata di 1,9 ore.

Eliminazione

Ezetimibe

Documento reso disponibile da AIFA il 08/06/2021

In seguito alla somministrazione orale di 14C-ezetimibe (20 mg) nell’uomo, ezetimibe totale rappresentava il 93% della radioattività totale nel plasma. Circa il 78% e l’11% della radioattività somministrata è stata rinvenuta nelle feci e nelle urine, rispettivamente, in un periodo di raccolta di 10 giorni. Dopo 48 ore, i livelli di radioattività nel plasma erano scesi sotto il livello di rilevabilità.

Simvastatina

L’acido simvastatinico viene trasportato attivamente negli epatociti dal trasportatore OATP1B1.

In seguito alla somministrazione di una dose orale di simvastatina radioattiva nell’uomo, il 13% della radioattività è stata eliminata nelle urine e il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta gli equivalenti del farmaco assorbiti escreti nella bile e il farmaco non assorbito. Dopo somministrazione endovenosa del metabolita β-idrossiacido, in media solo lo 0,3% della dose endovenosa è stata escreta nelle urine sotto forma di inibitori.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

L’assorbimento e il metabolismo di ezetimibe sono simili in bambini e adolescenti (10 –18 anni) e negli adulti. In base a ezetimibe totale, non vi sono state differenze farmacocinetiche tra adolescenti e adulti. Non sono disponibili dati farmacocinetici nella popolazione pediatrica < 10 anni di età. L’esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti comprende pazienti con HoFH, HeFH o sitosterolemia (vedere paragrafo 4.2.)

Anziani

Le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono circa 2 volte più elevate negli anziani (≥65 anni) rispetto ai giovani (18 – 45 anni). La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono simili negli anziani e nei soggetti più giovani trattati con ezetimibe (vedere paragrafo 4.2.)

Compromissione epatica

Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe, l’AUC media di ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio Child-Pugh 5 o 6) rispetto ai soggetti sani. In uno studio di 14 giorni con dosi multiple (10 mg una volta al giorno) in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7 – 9), l’AUC media di ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte il Giorno 1 e il Giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessaria alcuna modifica della posologia. Dal momento che gli effetti dell’aumento dell’esposizione a ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave (punteggio Child-Pugh > 9) non sono noti, ezetimibe non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Danno renale

Ezetimibe

Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe a pazienti con malattia renale grave (n=8; CrCl media ≤30 ml/min), l’AUC media di ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto ai soggetti sani (n=9) (vedere paragrafo 4.2).

Un ulteriore paziente di questo studio (post-trapianto renale trattato con diversi farmaci, tra cui la ciclosporina) ha mostrato un’esposizione a ezetimibe totale 12 volte superiore.

Documento reso disponibile da AIFA il 08/06/2021

Simvastatina

In uno studio su pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche degli inibitori totali dopo una singola dose di un inibitore della HMG-CoA reduttasi correlato sono risultate circa doppie rispetto a quelle dei volontari sani.

Sesso

Le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono leggermente superiori (20% circa) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione del C- LDL e il profilo di sicurezza sono simili negli uomini e nelle donne trattate con ezetimibe.

Polimorfismo di SLCO1B1

I portatori dell’allele c.521T>C del gene SLCO1B1 mostrano un’attività di OATP1B1 inferiore. L’esposizione media (AUC) al principale metabolita attivo, l’acido simvastatinico, è il 120% nei portatori eterozigoti (CT) dell’allele C e il 221% nei portatori omozigoti (CC) rispetto a quella misurata nei pazienti con il genotipo più comune (TT). L’allele C ha una frequenza del 18% nella popolazione europea. Nei pazienti con polimorfismo di SLCO1B1 esiste il rischio di aumento dell’esposizione all’acido simvastatinico, che può a sua volta aumentare il rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Ezetimibe/sim­vastatina

In studi di somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina, gli effetti tossici osservati sono stati essenzialmente quelli tipicamente associati alle statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati rispetto a quelli osservati durante il trattamento con sole statine. Ciò è attribuito a interazioni farmacocinetiche e/o farmacodi­namiche conseguenti alla co-somministrazione. Negli studi clinici queste interazioni non si sono verificate. Sono state osservate miopatie nel ratto solo dopo l’esposizione a dosi molte volte superiori alla dose terapeutica nell’uomo (circa 20 volte l’AUC della simvastatina e 1.800 volte l’AUC del metabolita attivo). Non è stato dimostrato che la co-somministrazione di ezetimibe abbia influito sul potenziale miotossico della simvastatina.

In cani che hanno ricevuto ezetimibe somministrato con statine sono stati osservati alcuni effetti epatici a basse esposizioni (<1 volta l’AUC umana). Sono stati osservati marcati aumenti degli enzimi epatici (ALT, AST) in assenza di necrosi tissutale. Nei cani che ricevevano ezetimibe somministrato con simvastatina sono stati osservati reperti istopatologici epatici (iperplasia del dotto biliare, accumulo di pigmento, infiltrazione di cellule mononucleate ed epatociti piccoli). Queste alterazioni non sono progredite con l’aumento della durata di somministrazione fino a 14 mesi. Con l’interruzione del farmaco è stato osservato un recupero generale dei test epatici. Si tratta di dati in linea con quelli descritti con gli inibitori di HMG-CoA o attribuiti ai livelli molto bassi di colesterolo ottenuti nei cani in studio.

La somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina non è risultata teratogena nel ratto. In coniglie gravide sono state osservate un piccolo numero di deformità scheletriche (vertebre caudali fuse, numero ridotto di vertebre caudali).

In una serie di saggi in vivo e in vitro , ezetimibe, somministrato da solo o con simvastatina, non ha mostrato potenziale genotossico.

Documento reso disponibile da AIFA il 08/06/2021

Ezetimibe

Gli studi sugli animali sulla tossicità cronica di ezetimibe non hanno identificato organi target di effetti tossici. In cani trattati con ezetimibe (≥0,03 mg/kg/die) per quattro settimane, la concentrazione di colesterolo nella bile cistica è aumentata di un fattore compreso tra 2,5 e 3,5. Tuttavia, in uno studio di un anno su cani trattati con dosi fino a 300 mg/kg/die non è stato osservato un aumento dell’incidenza di colelitiasi o altri effetto epato-biliari. La rilevanza di questi dati per l’uomo non è nota. Non è possibile escludere un rischio litogeno associato all’uso terapeutico di ezetimibe.

I test sulla cancerogenicità a lungo termine di ezetimibe sono risultati negativi.

Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti maschi o femmine, né è risultato teratogeno in ratti o conigli, né ha influito sullo sviluppo prenatale o postnatale. Ezetimibe ha attraversato la barriera placentare di ratti e coniglie gravide trattate con dosi multiple da 1.000 mg/kg/die.

Simvastatina

In base a studi animali convenzionali di farmacodinamica, di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e cancerogenicità, non sussistono altri rischi prevedibili per i pazienti in base al meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha causato malformazioni fetali e non ha avuto effetti su fertilità, funzione riproduttiva o sviluppo neonatale.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Cellulosa, microcristallina

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Ipromellosa 2910

Ferro ossido giallo (E172) – solo per le compresse da 10 mg/10 mg

Ferro ossido rosso (E172) – solo per le compresse da 10 mg/20 mg

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister (OPA/Alu/PVC//Alu): 28, 30 compresse, in una scatola.

Documento reso disponibile da AIFA il 08/06/2021

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

LABORATORIO FARMACEUTICO CT S.r.l. – Via Dante Alighieri, 71 – 18038 Sanremo (IM) Italia

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 045000015 – „10 mg/10 mg compresse“ 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 045000027– „10 mg/20 mg compresse“ 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 045000039 – „10 mg/40 mg compresse“ 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

OPA/AL/PVC/AL

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 29/11/2017

Data dell'ultimo rinnovo: