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ZEPATIER - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Riassunto delle caratteristiche del prodotto - ZEPATIER

ALLEGATO IALLEGATO I

Documento reso disponibile da AIFA il 13/11/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

ZEPATIER 50 mg/100 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di elbasvir e 100 mg di grazoprevir.

Eccipiente(i) con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 87,02 mg di lattosio (come monoidrato) e 69,85 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compressa beige, ovale avente dimensioni 21 mm x 10 mm, con impresso “770” su un lato e liscia sull’altro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

ZEPATIER è indicato per il trattamento dell’epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) nei pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con un peso di almeno 30 kg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Per l’attività specifica per il genotipo del virus dell’epatite C (hepatitis C virus , HCV) vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

4.2 posologia e modo di somministrazione

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con ZEPATIER deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione di pazienti affetti da CHC.

Posologia

La dose raccomandata è una compressa una volta al giorno.

I regimi e le durate del trattamento raccomandati sono riportati nella sottostante Tabella 1 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):

2

Tabella 1: terapia con ZEPATIER raccomandata per il trattamenTabella 1: terapia con ZEPATIER raccomandata per il trattamen

Genotipo HCV

Trattamento e durata

1a

ZEPATIER per 12 settimane

ZEPATIER per 16 settimane più ribavirinaA deve essere considerato nei pazienti con livello di HCV RNA al basale > 800.000 UI/mL e/o presenza di polimorfismi specifici di NS5A che causano una riduzione di almeno 5 volte dell’attività di elbasvir al fine di minimizzare il rischio di fallimento del trattamento (vedere paragrafo 5.1).

1b

ZEPATIER per 12 settimane

4

ZEPATIER per 12 settimane

ZEPATIER per 16 settimane più ribavirinaA deve essere considerato nei pazienti con livello di HCV RNA al basale > 800.000 UI/mL al fine di minimizzare il rischio di fallimento del trattamento (vedere paragrafo 5.1).

A Negli studi clinici negli adul

ti, la dose di ribavirina era basata sul peso (< 66 kg = 800 mg/die, da 66

a 80 kg = 1.000 mg/die, da 81 a 105 kg = 1.200 mg/die, > 105 kg = 1.400 mg/die) e somministrata con cibo in due dosi distinte.

Per istruzioni sul dosaggio specifiche per ribavirina, compresa la variazione della dose, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina.

Ai pazienti deve essere data istruzione che, in caso di vomito nelle 4 ore successive all’assunzione della dose, è possibile assumere un’ulteriore compressa fino a 8 ore prima della dose successiva. Se l’episodio di vomito si verifica a distanza di più di 4 ore dall’assunzione della dose, non occorre assumere un’altra dose.

Se una dose di ZEPATIER viene dimenticata e sono trascorse non più di 16 ore dall’orario in cui ZEPATIER viene normalmente assunto, al paziente deve essere data istruzione di assumere ZEPATIER non appena possibile e di assumere la dose successiva di ZEPATIER all’orario abituale. Se sono trascorse più di 16 ore dall’orario in cui ZEPATIER viene assunto abitualmente, al paziente deve essere data istruzione di NON assumere la dose dimenticata e di assumere la dose successiva seguendo il normale schema di dosaggio. Ai pazienti deve essere data istruzione di non assumere una dose doppia.

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di ZEPATIER nei pazienti anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione renale e malattia renale allo stadio terminale (end stage renal disease , ESRD) Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di ZEPATIER nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (inclusi i pazienti sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale) (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di ZEPATIER nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A). ZEPATIER è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (Child-Pugh B o C) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

La sicurezza e l’efficacia di ZEPATIER non sono state stabilite nei soggetti sottoposti a trapianto di fegato.

3

Popolazione pediatrica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di ZEPATIER nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con un peso di almeno 30 kg (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

La sicurezza e l’efficacia di ZEPATIER nei bambini sotto i 12 anni di età non sono state stabilite.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Le compresse rivestite con film devono essere deglutite intere e possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con compromissione epatica moderata o severa (Child-Pugh B o C) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

La co-somministrazione con inibitori del polipeptide di trasporto degli anioni organici 1B (organic anion transporting polypeptide 1B , OATP1B), quali rifampicina, atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir, cobicistat o ciclosporina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

La co-somministrazione con induttori del citocromo P450 3A (CYP3A) o della glicoproteina-P (P-gp), quali efavirenz, fenitoina, carbamazepina, bosentan, etravirina, modafinil o erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum ) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d

Aumenti dell ALT

La percentuale di aumenti tardivi dell’ALT durante il trattamento è direttamente correlata all’esposizione plasmatica a grazoprevir. Durante gli studi clinici con ZEPATIER con o senza ribavirina, < 1 % dei soggetti ha manifestato aumenti dell’ALT rispetto ai livelli normali superiori a 5 volte il limite superiore del valore normale (upper limit of normal , ULN) (vedere paragrafo 4.8). Percentuali più elevate di aumenti tardivi dell’ALT sono state riscontrate nelle donne (2 % [11/652]), negli asiatici (2 % [4/165]) e nei soggetti di età ≥ 65 anni (2 % [3/187]) (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Questi aumenti tardivi dell’ALT sono stati riscontrati generalmente alla settimana 8 di trattamento o successivamente.

Devono essere eseguiti test epatici di laboratorio prima della terapia, alla settimana 8 di trattamento e come clinicamente indicato. Per i pazienti sottoposti a 16 settimane di terapia, deve essere eseguito un test epatico di laboratorio aggiuntivo alla settimana 12 di trattamento.

 Ai pazienti deve essere data istruzione di rivolgersi prontamente al medico in caso di comparsa di affaticamento, debolezza, inappetenza, nausea e vomito, ittero o alterazione del colore delle feci.

 La sospensione di ZEPATIER deve essere valutata se i livelli di ALT sono confermati su valori

10 volte superiori all’ULN.

 L’uso di ZEPATIER deve essere sospeso se l’aumento dell’ALT è accompagnato da segni o sintomi di infiammazione epatica o da un aumento dei valori della bilirubina coniugata, della fosfatasi alcalina o del rapporto internazionale normalizzato (international normalised ratio , INR).

4

Attività genotipo-specifica

L’efficacia di ZEPATIER non è stata dimostrata nell’HCV di genotipo 2, 3, 5 e 6. ZEPATIER non è raccomandato nei pazienti con infezione da questi genotipi.

Ritrattamento

L’efficacia di ZEPATIER nei pazienti precedentemente esposti a ZEPATIER o a medicinali appartenenti alle medesime classi di ZEPATIER (inibitori di NS5A o inibitori di NS3/4A diversi da telaprevir, simeprevir e boceprevir), non è stata dimostrata (vedere paragrafo 5.1).

Interazioni con altri medicinali

La co-somministrazione di ZEPATIER e di inibitori di OATP1B è controindicata in quanto può determinare un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir.

La co-somministrazione di ZEPATIER e di induttori del CYP3A o della P-gp è controindicata in quanto può determinare una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir e può determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di ZEPATIER (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 5.2).

L’uso concomitante di ZEPATIER e inibitori potenti del CYP3A aumenta le concentrazioni di elbasvir e di grazoprevir e la co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Co-infezione HCV/HBV (v irus dell’epatite B)

Casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati segnalati durante o dopo il trattamento con agenti antivirali ad azione diretta. Il test di accertamento dell’HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento. I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono quindi essere controllati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche.

Uso nei pazienti diabetici

I pazienti diabetici possono presentare un miglioramento nel controllo del glucosio, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica, dopo l’inizio del trattamento per il virus dell’epatite C con un antivirale ad azione diretta (direct acting antiviral , DAA). I livelli di glucosio dei pazienti diabetici che iniziano la terapia con un antivirale ad azione diretta devono essere attentamente monitorati, in particolare nei primi 3 mesi, e il medicinale antidiabetico deve essere sostituito qualora necessario. Il medico che ha in cura il paziente diabetico deve essere informato nel momento in cui viene iniziata la terapia con un DAA.

Popolazione pediatrica

ZEPATIER non è indicato per l’uso in bambini sotto i 12 anni di età.

Eccipienti

ZEPATIER contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

ZEPATIER contiene 69,85 mg di sodio per compressa, equivalente a 3,5 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d

Potenziale effetto di altri medicinali su ZEPATIER

Grazoprevir è un substrato dei trasportatori di farmaci OATP1B. La co-somministrazione di ZEPATIER con medicinali inibitori dei trasportatori OATP1B è controindicata in quanto può determinare un incremento significativo della concentrazione plasmatica di grazoprevir (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Elbasvir e grazoprevir sono substrati del CYP3A e della P-gp. La co-somministrazione di induttori del CYP3A o della P-gp con ZEPATIER è controindicata in quanto può ridurre le concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir, determinando una riduzione dell’effetto terapeutico di ZEPATIER (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

La co-somministrazione di ZEPATIER con inibitori potenti del CYP3A aumenta le concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir e la co-somministrazione non è raccomandata (vedere Tabella 2 e paragrafo 4.4). Si prevede che la co-somministrazione di ZEPATIER con inibitori della P-gp abbia un effetto minimo sulle concentrazioni plasmatiche di ZEPATIER.

Non si può escludere che grazoprevir sia un potenziale substrato della proteina di resistenza del cancro al seno (breast cancer resistance protein , BCRP).

Potenziale effetto di ZEPATIER su altri medicinali

Elbasvir e grazoprevir sono inibitori del trasportatore di farmaco BCRP a livello intestinale nell’uomo e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati di BCRP co-somministrati. Elbasvir non è un inibitore del CYP3A in vitro e grazoprevir è un debole inibitore del CYP3A nell’uomo. La co-somministrazione con grazoprevir non ha determinato incrementi clinicamente rilevanti nelle esposizioni dei substrati del CYP3A. Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i substrati del CYP3A in caso di co-somministrazione con ZEPATIER.

Elbasvir produce una minima inibizione sulla P-gp intestinale nell’uomo e non determina incrementi clinicamente rilevanti delle concentrazioni di digossina (un substrato della P-gp), con un aumento dell’11 % dell’AUC plasmatica. Grazoprevir non è un inibitore della P-gp sulla base dei dati in vitro. Elbasvir e grazoprevir non sono inibitori dell’OATP1B nell’uomo. Sulla base dei dati in vitro , non si attendono interazioni clinicamente significative con ZEPATIER come inibitore di altri enzimi del CYP, UGT1A1, esterasi (CES1, CES2 e CatA), OAT1, OAT3 e OCT2. Sulla base dei dati in vitro , non si può escludere un potenziale effetto inibitorio di grazoprevir su BSEP. È improbabile che la somministrazione di dosi multiple di elbasvir o grazoprevir induca il metabolismo di medicinali metabolizzati da isoforme del CYP sulla base di dati in vitro.

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR), poiché potrebbero verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con ZEPATIER.

Impatto della terapia con un DAA sui medicinali metabolizzati dal fegato

La debole inibizione del CYP3A di grazoprevir può aumentare i livelli di substrati del CYP3A. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche di medicinali che sono substrati del CYP3A possono essere diminuite migliorando la funzione epatica durante la terapia con un DAA, in relazione alla clearance dell’HCV. Pertanto, durante la terapia possono essere richiesti un attento monitoraggio e un possibile aggiustamento della dose dei substrati del CYP3A con un ristretto indice terapeutico (ad es., inibitori della calcineurina), poiché i livelli plasmatici di tali medicinali possono variare (vedere Tabella 2).

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Interazioni tra ZEPATIER e altri medicinali

La Tabella 2 fornisce un elenco delle interazioni farmacologiche dimostrate o potenziali. Una freccia verso l’alto “↑” o verso il basso “↓” indica una variazione nell’esposizione che richiede monitoraggio o un aggiustamento della dose di quel medicinale, o indica che la co-somministrazione non è raccomandata o è controindicata. Una freccia orizzontale “↔” indica l’assenza di variazioni clinicamente rilevanti nell’esposizione.

Le interazioni farmacologiche descritte si basano sui risultati ottenuti da studi condotti con ZEPATIER o elbasvir (EBR) e grazoprevir (GZR) usati singolarmente oppure rappresentano interazioni farmacologiche che possono verificarsi con l’uso di elbasvir o grazoprevir. La tabella non è da intendersi esaustiva.

Tabella 2: Interazioni e raccomandazioni posologiche con altri medicinali

Medicinale per aree terapeutiche

Effetti sui livelli del medicinale.

Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, C max , C 12 o C 24 (probabile meccanismo d interazione)

Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con ZEPATIER

MEDICINALI CHE RID UCONO L’ACIDIT À

Antagonisti dei recettori H2

Famotidina (20 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)/ grazoprevir (100 mg in dose singola)

↔ Elbasvir

AUC 1,05 (0,92; 1,18) Cmax 1,11 (0,98; 1,26) C24 1,03 (0,91; 1,17)

↔ Grazoprevir

AUC 1,10 (0,95; 1,28) Cmax 0,89 (0,71; 1,11) C24 1,12 (0,97; 1,30)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Inibitori della pompa protonica

Pantoprazolo (40 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg in dose singola)/ grazoprevir (100 mg in dose singola)

↔ Elbasvir

AUC 1,05 (0,93; 1,18) Cmax 1,02 (0,92; 1,14) C24 1,03 (0,92; 1,17)

↔ Grazoprevir

AUC 1,12 (0,96; 1,30) Cmax 1,10 (0,89; 1,37) C24 1,17 (1,02; 1,34)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Antiacidi

Idrossido di alluminio o di magnesio; carbonato di calcio

Interazione non studiata.

Effetto atteso:

↔ Elbasvir

↔ Grazoprevir

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

ANTIARITMICI

Digossina (0,25 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)

↔ Digossina

AUC 1,11 (1,02; 1,22)

Cmax 1,47 (1,25; 1,73)

(inibizione della P-gp)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

ANTICOAGULANTI

Dabigatran etexilato

Interazione non studiata.

Effetto atteso:

↑ Dabigatran

(inibizione della P-gp)

Le concentrazioni di dabigatran possono aumentare con la co-somministrazione di elbasvir, con possibile aumento del rischio di sanguinamento. Si raccomanda un monitoraggio clinico e dei parametri di laboratorio.

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Medicinale per aree terapeutiche

Effetti sui livelli del medicinale.

Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, C max , C 12 o C 24 (probabile meccanismo d interazione)

Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con ZEPATIER

Antagonisti della vitamina K

Interazione non studiata.

Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell’INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con ZEPATIER.

ANTICONVULSIVANTI

Carbamazepina Fenitoina

Interazione non studiata.

Effetto atteso:

↓ Elbasvir

↓ Grazoprevir

(induzione del CYP3A o della P-gp)

La co-somministrazione è controindicata.

ANTIFUNGINI

Ketoconazolo

(400 mg per os una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg in dose singola)

↔ Elbasvir

AUC 1,80 (1,41; 2,29)

Cmax 1,29 (1,00; 1,66)

C24 1,89 (1,37; 2,60)

La co-somministrazione non è raccomandata.

(400 mg per os una volta al giorno)/ grazoprevir (100 mg in dose singola)

↑ Grazoprevir

AUC 3,02 (2,42; 3,76)

Cmax 1,13 (0,77; 1,67)

(inibizione del CYP3A)

ANTIMICOBATTER

ICI

Rifampicina

(600 mg ev in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)

↔ Elbasvir

AUC 1,22 (1,06, 1,40)

Cmax 1,41 (1,18, 1,68)

C24 1,31 (1,12, 1,53)

La co-somministrazione è controindicata.

(600 mg ev in dose singola)/ grazoprevir (200 mg in dose singola)

↑ Grazoprevir

AUC 10,21 (8,68; 12,00)

Cmax 10,94 (8,92; 13,43)

C24 1,77 (1,40; 2,24)

(inibizione dell’OATP1B)

(600 mg per os in dose singola)/ elbasvir

(50 mg in dose singola)

↔ Elbasvir

AUC 1,17 (0,98; 1,39)

Cmax 1,29 (1,06; 1,58)

C24 1,21 (1,03; 1,43)

(600 mg per os in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↑ Grazoprevir

AUC 8,35 (7,38; 9,45) Cmax 6,52 (5,16; 8,24) C24 1,31 (1,12; 1,53)

(inibizione dell’OATP1B)

(600 mg per os una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↔ Grazoprevir

AUC 0,93 (0,75; 1,17)

Cmax 1,16 (0,82; 1,65)

C24 0,10 (0,07; 0,13)

(inibizione dell’OATP1B e induzione del

CYP3A)

8

Medicinale per aree terapeutiche

Effetti sui livelli del medicinale.

Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, C max , C 12 o C 24 (probabile meccanismo d interazione)

Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con ZEPATIER

ANTIASMATICI

Montelukast (10 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg in dose singola)

↔ Montelukast

AUC 1,11 (1,01; 1,20)

Cmax 0,92 (0,81; 1,06)

C24 1,39 (1,25; 1,56)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

ANTAGONISTI DELL’ENDOTELINA

Bosentan

Interazione non studiata.

Effetto atteso:

↓ Elbasvir

↓ Grazoprevir

(induzione del CYP3A o della P-gp)

La co-somministrazione è controindicata.

AGENTI ANTIVIRA

I PER HCV

Sofosbuvir

(400 mg di sofosbuvir in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↔ Sofosbuvir

AUC 2,43 (2,12; 2,79) Cmax 2,27 (1,72; 2,99)

↔ GS-331007

AUC 1,13 (1,05; 1,21) Cmax 0,87 (0,78; 0,96) C24 1,53 (1,43; 1,63)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

INTEGRATORI A BASE DI ERBE

Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum )

Interazione non studiata.

Effetto atteso:

↓ Elbasvir

↓ Grazoprevir

(induzione del CYP3A o della P-gp)

La co-somministrazione è controindicata.

AGENTI ANTIVIRA TRASCRITTASI INV

I PER HBV E HIV: INIBITORI NUCLEOS(T)IDICI DELLA ERSA

Tenofovir disoproxil fumarato

(300 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)

↔ Elbasvir

AUC 0,93 (0,82; 1,05)

Cmax0,88 (0,77; 1,00)

C24 0,92 (0,18; 1,05)

↔ Tenofovir

AUC 1,34 (1,23; 1,47)

Cmax1,47 (1,32; 1,63)

C24 1,29 (1,18; 1,41)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

(300 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↔ Grazoprevir AUC 0,86 (0,55; 1,12) Cmax 0,78 (0,51; 1,18) C24 0,89 (0,78; 1,01)

↔ Tenofovir

AUC 1,18 (1,09; 1,28) Cmax 1,14 (1,04; 1,25) C24 1,24 (1,10; 1,39)

(300 mg una volta al giorno)/elbasvir

(50 mg una volta al giorno)/grazoprevir

(100 mg una volta al giorno)

↔ Tenofovir

AUC 1,27 (1,20; 1,35)

Cmax 1,14 (0,95; 1,36)

C24 1,23 (1,09; 1,40)

9

Medicinale per aree terapeutiche

Effetti sui livelli del medicinale.

Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, C max , C 12 o C 24 (probabile meccanismo d interazione)

Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con ZEPATIER

Lamivudina

Abacavir Entecavir

Interazione non studiata.

Effetto atteso:

↔ Elbasvir

↔ Grazoprevir

↔ Lamivudina

↔ Abacavir

↔ Entecavir

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Emtricitabina (200 mg una volta al giorno)

Interazione studiata con

elvitegravir/co­bicistat/emtri­citabina/teno­fovir disoproxil fumarato (combinazione a dose fissa)

↔ Emtricitabina

AUC 1,07 (1,03; 1,10)

Cmax 0,96 (0,90; 1,02)

C24 1,19 (1,13; 1,25)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

AGENTI ANTIVIRA

I PER HIV: INIBITORI DELLA PROTEA

SI

Atazanavir/ri­tonavir

(300 mg una volta al giorno)/ ritonavir (100 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)

↑ Elbasvir

AUC 4,76 (4,07; 5,56)

Cmax 4,15 (3,46; 4,97)

C24 6,45 (5,51; 7,54)

(combinazione di meccanismi che

comprendono l’inibizione del CYP3A)

↔ Atazanavir

AUC 1,07 (0,98; 1,17)

Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

C24 1,15 (1,02; 1,29)

La co-somministrazione è controindicata.

(300 mg una volta al giorno)/ ritonavir (100 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↑ Grazoprevir

AUC 10,58 (7,78; 14,39)

Cmax 6,24 (4,42; 8,81)

C24 11,64 (7,96; 17,02)

(combinazione dell’inibizione di OATP1B e

CYP3A)

↔ Atazanavir

AUC 1,43 (1,30; 1,57)

Cmax 1,12 (1,01; 1,24)

C24 1,23 (1,13; 2,34)

Darunavir/ritonavir

(600 mg due volte al giorno)/ ritonavir

(100 mg due volte al giorno)/ elbasvir

(50 mg una volta al giorno)

↔ Elbasvir

AUC 1,66 (1,35; 2,05) Cmax 1,67 (1,36; 2,05) C24 1,82 (1,39; 2,39)

↔ Darunavir

AUC 0,95 (0,86; 1,06) Cmax 0,95 (0,85; 1,05) C12 0,94 (0,85; 1,05)

La co-somministrazione è controindicata.

10

Medicinale per aree terapeutiche

Effetti sui livelli del medicinale.

Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, C max , C 12 o C 24 (probabile meccanismo d interazione)

Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con ZEPATIER

(600 mg due volte al giorno)/ ritonavir

(100 mg due volte al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↑ Grazoprevir

AUC 7,50 (5,92; 9,51)

Cmax 5,27 (4,04; 6,86)

C24 8,05 (6,33; 10,24)

(combinazione dell’inibizione di OATP1B e

CYP3A)

↔ Darunavir

AUC 1,11 (0,99; 1,24)

Cmax 1,10 (0,96; 1,25)

C12 1,00 (0,85; 1,18)

Lopinavir/ritonavir

(400 mg due volte al giorno)/ ritonavir

(100 mg due volte al giorno)/ elbasvir

(50 mg una volta al giorno)

↑ Elbasvir

AUC 3,71 (3,05; 4,53)

Cmax 2,87 (2,29; 3,58)

C24 4,58 (3,72; 5,64)

(combinazione di meccanismi che

comprendono l’inibizione del CYP3A)

↔ Lopinavir

AUC 1,02 (0,93; 1,13)

Cmax 1,02 (0,92; 1,13)

C12 1,07 (0,97; 1,18)

La co-somministrazione è controindicata.

(400 mg due volte al giorno)/ ritonavir

(100 mg due volte al giorno)/ grazoprevir

(200 mg una volta al giorno)

↑ Grazoprevir

AUC 12,86 (10,25; 16,13)

Cmax 7,31 (5,65; 9,45)

C24 21,70 (12,99; 36,25)

(combinazione dell’inibizione di OATP1B e

CYP3A)

↔ Lopinavir

AUC 1,03 (0,96; 1,16)

Cmax 0,97 (0,88; 1,08)

C12 0,97 (0,81; 1,15)

Saquinavir/ri­tonavir Tipranavir/ri­tonavir Atazanavir

Interazione non studiata.

Effetto atteso:

↑ Grazoprevir

(combinazione di meccanismi che

comprendono l’inibizione del CYP3A)

La co-somministrazione è controindicata.

AGENTI ANTIVIRA IN VERSA DELL’HI

I PER HIV: INIBITORI NON NUCLEOS

V

IDICI DELLA TRASCRITTASI

Efavirenz

(600 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)

↓ Elbasvir

AUC 0,46 (0,36, 0,59)

Cmax 0,55 (0,41, 0,73)

C24 0,41 (0,28, 0,59)

(induzione del CYP3A o della P-gp)

↔ Efavirenz

AUC 0,82 (0,78, 0,86)

Cmax 0,74 (0,67, 0,82)

C24 0,91 (0,87, 0,96)

La co-somministrazione è controindicata.

11

Medicinale per aree terapeutiche

Effetti sui livelli del medicinale.

Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, C max , C 12 o C 24 (probabile meccanismo d interazione)

Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con ZEPATIER

(600 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↓ Grazoprevir

AUC 0,17 (0,13, 0,24)

Cmax 0,13 (0,09, 0,19)

C24 0,31 (0,25, 0,38)

(induzione del CYP3A o della P-gp)

↔ Efavirenz

AUC 1,00 (0,96, 1,05)

Cmax 1,03 (0,99, 1,08)

C24 0,93 (0,88, 0,98)

Etravirina

Interazione non studiata.

Effetto atteso:

↓ Elbasvir

↓ Grazoprevir

(induzione del CYP3A o della P-gp)

La co-somministrazione è controindicata.

Rilpivirina

(25 mg una volta al giorno)/ elbasvir

(50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↔ Elbasvir

AUC 1,07 (1,00; 1,15) Cmax 1,07 (0,99; 1,16) C24 1,04 (0,98; 1,11)

↔ Grazoprevir

AUC 0,98 (0,89; 1,07) Cmax 0,97 (0,83; 1,14) C24 1,00 (0,93; 1,07)

↔ Rilpivirina

AUC 1,13 (1,07; 1,20) Cmax 1,07 (0,97; 1,17) C241,16 (1,09; 1,23)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

AGENTI ANTIVIRALI PER HIV: INIBITORI DELL’A TTIVITÀ DI STRAND TRANSFER DELL’INTEGRASI

Dolutegravir (50 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↔ Elbasvir

AUC 0,98 (0,93; 1,04) Cmax 0,97 (0,89; 1,05)

C24 0,98 (0,93; 1,03)

↔ Grazoprevir

AUC 0,81 (0,67; 0,97) Cmax 0,64 (0,44; 0,93)

C24 0,86 (0,79; 0,93)

↔ Dolutegravir

AUC 1,16 (1,00; 1,34) Cmax 1,22 (1,05; 1,40)

C24 1,14 (0,95; 1,36)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Raltegravir

(400 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)

↔ Elbasvir

AUC 0,81 (0,57; 1,17) Cmax 0,89 (0,61; 1,29) C24 0,80 (0,55; 1,16)

↔ Raltegravir

AUC 1,02 (0,81; 1,27) Cmax 1,09 (0,83; 1,44) C12 0,99 (0,80; 1,22)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

12

Medicinale per aree terapeutiche

Effetti sui livelli del medicinale.

Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, C max , C 12 o C 24 (probabile meccanismo d interazione)

Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con ZEPATIER

(400 mg due volte al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↔ Grazoprevir AUC 0,89 (0,72; 1,09) Cmax 0,85 (0,62; 1,16) C24 0,90 (0,82; 0,99)

↔ Raltegravir

AUC 1,43 (0,89; 2,30) Cmax1,46 (0,78; 2,73) C12 1,47 (1,08; 2,00)

AGENTI ANTIVIRA

I PER HIV: ALTRI

Elvitegravir/co­bicistat/emtri­citabina/teno­fovir disoproxil fumarato (combinazione a dose fissa)

Elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)/ emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ tenofovir disoproxil fumarato (300 mg una volta al giorno)/elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (100 mg una volta al giorno)

↑ Elbasvir

AUC 2,18 (2,02; 2,35)

Cmax 1,91 (1,77; 2,05)

C24 2,38 (2,19; 2,60)

(inibizione di CYP3A e OATP1B)

↑ Grazoprevir

AUC 5,36 (4,48; 6,43)

Cmax 4,59 (3,70; 5,69)

C24 2,78 (2,48; 3,11)

(inibizione di CYP3A e OATP1B)

↔ Elvitegravir

AUC 1,10 (1,00; 1,21)

Cmax 1,02 (0,93; 1,11)

C24 1,31 (1,11; 1,55)

↔ Cobicistat

AUC 1,49 (1,42; 1,57)

Cmax 1,39 (1,29; 1,50)

↔ Emtricitabina

AUC 1,07 (1,03; 1,10)

Cmax 0,96 (0,90; 1,02)

C24 1,19 (1,13; 1,25)

↔ Tenofovir

AUC 1,18 (1,13; 1,24)

Cmax 1,25 (1,14; 1,37)

C24 1,20 (1,15; 1,26)

La co-somministrazione con ZEPATIER è controindicata.

INIBITORI DELL’HMG - CoA REDUTTASI

Atorvastatina

(20 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↑ Atorvastatina

AUC 3,00 (2,42; 3,72)

Cmax 5,66 (3,39; 9,45)

(principalmente a causa di inibizione della

BCRP intestinale)

↔ Grazoprevir

AUC 1,26 (0,97; 1,64)

Cmax 1,26 (0,83; 1,90)

C24 1,11 (1,00; 1,23)

La dose di atorvastatina non deve eccedere una dose giornaliera di 20 mg quando co-somministrata con ZEPATIER.

13

Medicinale per aree terapeutiche

Effetti sui livelli del medicinale.

Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, C max , C 12 o C 24 (probabile meccanismo d interazione)

Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con ZEPATIER

(10 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↑ Atorvastatina AUC 1,94 (1,63; 2,33) Cmax 4,34 (3,10; 6,07) C24 0,21 (0,17; 0,26)

Rosuvastatina

(10 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↑ Rosuvastatina

AUC 1,59 (1,33; 1,89)

Cmax 4,25 (3,25; 5,56)

C24 0,80 (0,70; 0,91)

(inibizione della BCRP intestinale)

↔ Grazoprevir

AUC 1,16 (0,94; 1,44)

Cmax 1,13 (0,77; 1,65)

C24 0,93 (0,84; 1,03)

La dose di rosuvastatina non deve eccedere una dose giornaliera di 10 mg quando co-somministrata con ZEPATIER.

(10 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↑ Rosuvastatina

AUC 2,26 (1,89; 2,69)

Cmax 5,49 (4,29; 7,04)

C24 0,98 (0,84; 1,13)

(inibizione della BCRP intestinale)

↔ Elbasvir

AUC 1,09 (0,98; 1,21)

Cmax 1,11 (0,99; 1,26)

C24 0,96 (0,86; 1,08)

↔ Grazoprevir

AUC 1,01 (0,79; 1,28)

Cmax 0,97 (0,63; 1,50)

C24 0,95 (0,87; 1,04)

Fluvastatina Lovastatina Simvastatina

Interazione non studiata.

Effetto atteso:

↑ Fluvastatina

(principalmente a causa di inibizione della

BCRP intestinale)

↑ Lovastatina

(inibizione del CYP3A)

↑ Simvastatina

(principalmente a causa di inibizione della

BCRP intestinale e di inibizione del CYP3A)

La dose di fluvastatina, lovastatina o simvastatina non deve eccedere una dose giornaliera di 20 mg quando co-somministrata con ZEPATIER.

Pitavastatina

(1 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↔ Pitavastatina AUC 1,11 (0,91; 1,34) Cmax 1,27 (1,07; 1,52)

↔ Grazoprevir

AUC 0,81 (0,70; 0,95) Cmax 0,72 (0,57; 0,92)

C24 0,91 (0,82; 1,01)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

14

Medicinale per aree terapeutiche

Effetti sui livelli del medicinale.

Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, C max , C 12 o C 24 (probabile meccanismo d interazione)

Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con ZEPATIER

Pravastatina (40 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↔ Pravastatina

AUC 1,33 (1,09; 1,64) Cmax 1,28 (1,05; 1,55)

↔ Elbasvir

AUC 0,98 (0,93; 1,02) Cmax 0,97 (0,89; 1,05) C240,97 (0,92; 1,02)

↔ Grazoprevir

AUC 1,24 (1,00; 1,53) Cmax 1,42 (1,00; 2,03) C24 1,07 (0,99; 1,16)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

IMMUNOSOPPRESSORI

Ciclosporina (400 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↔ Elbasvir

AUC 1,98 (1,84; 2,13)

Cmax 1,95 (1,84; 2,07)

C24 2,21 (1,98; 2,47)

↑ Grazoprevir

AUC 15,21 (12,83; 18,04)

Cmax17,00 (12,94; 22,34)

C24 3,39 (2,82; 4,09)

(dovuti in parte all’inibizione di OATP1B e di

CYP3A)

↔ Ciclosporina

AUC 0,96 (0,90; 1,02)

Cmax 0,90 (0,85; 0,97)

C12 1,00 (0,92; 1,08)

La co-somministrazione è controindicata.

Micofenolato mofetile (1.000 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↔ Elbasvir

AUC 1,07 (1,00; 1,14) Cmax 1,07 (0,98; 1,16)

C24 1,05 (0,97; 1,14)

↔ Grazoprevir

AUC 0,74 (0,60; 0,92) Cmax 0,58 (0,42; 0,82)

C24 0,97 (0,89; 1,06)

↔ Acido micofenolico AUC 0,95 (0,87; 1,03) Cmax 0,85 (0,67; 1,07)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

15

Medicinale per aree terapeutiche

Effetti sui livelli del medicinale.

Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, C max , C 12 o C 24 (probabile meccanismo d interazione)

Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con ZEPATIER

Prednisone (40 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↔ Elbasvir

AUC 1,17 (1,11; 1,24) Cmax 1,25 (1,16; 1,35) C24 1,04 (0,97; 1,12)

↔ Grazoprevir

AUC 1,09 (0,95; 1,25) Cmax 1,34 (1,10; 1,62) C24 0,93 (0,87; 1,00)

↔ Prednisone

AUC 1,08 (1,00; 1,17) Cmax 1,05 (1,00; 1,10)

↔ Prednisolone

AUC 1,08 (1,01; 1,16) Cmax 1,04 (0,99; 1,09)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Tacrolimus

(2 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↔ Elbasvir

AUC 0,97 (0,90; 1,06) Cmax 0,99 (0,88; 1,10)

C24 0,92 (0,83; 1,02)

↔ Grazoprevir

AUC 1,12 (0,97; 1,30) Cmax 1,07 (0,83; 1,37) C24 0,94 (0,87; 1,02)

↑ Tacrolimus

AUC 1,43 (1,24; 1,64) Cmax 0,60 (0,52; 0,69) C12 1,70 (1,49; 1,94)

(inibizione del CYP3A)

Si raccomanda il monitoraggio frequente delle concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero, delle alterazioni della funzione renale e degli eventi avversi associati a tacrolimus all’inizio della co-somministrazione. Durante la terapia possono essere richiesti un attento monitoraggio e un possibile aggiustamento della dose di tacrolimus, poiché i livelli di tacrolimus possono diminuire in relazione alla clearance dell’HCV.

INIBITORE DELLA CHINASI

Sunitinib

Interazione non studiata.

Effetto atteso:

↑ sunitinib

(probabilmente a causa di inibizione della BCRP intestinale)

La co-somministrazione di ZEPATIER con sunitinib può aumentare le concentrazioni di sunitinib determinando un aumento del rischio di eventi avversi associati a sunitinib. Usare con cautela; può essere richiesto un aggiustamento della dose di sunitinib.

TERAPIA SOSTITU

IVA CON OPPIOIDI

Buprenorfina/na­loxone

(8 mg/2 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)

↔ Elbasvir

AUC 1,22 (0,98; 1,52) Cmax 1,13 (0,87; 1,46)

C24 1,22 (0,99; 1,51)

↔ Buprenorfina AUC 0,98 (0,89; 1,08) Cmax 0,94 (0,82; 1,08) C24 0,98 (0,88; 1,09)

↔ Naloxone

AUC 0,88 (0,76; 1,02) Cmax 0,85 (0,66; 1,09)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

16

Medicinale per aree terapeutiche

Effetti sui livelli del medicinale.

Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, C max , C 12 o C 24 (probabile meccanismo d interazione)

Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con ZEPATIER

(8–24 mg/2–6 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↔ Grazoprevir AUC 0,80 (0,53; 1,22) Cmax 0,76 (0,40; 1,44) C24 0,69 (0,54; 0,88)

↔ Buprenorfina AUC 0,98 (0,81; 1,19) Cmax 0,90 (0,76; 1,07)

Metadone

(20–120 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)

↔ R-metadone

AUC 1,03 (0,92; 1,15) Cmax1,07 (0,95; 1,20) C24 1,10 (0,96; 1,26)

↔ S-metadone

AUC 1,09 (0,94; 1,26) Cmax 1,09 (0,95; 1,25) C24 1,20 (0,98; 1,47)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

(20–150 mg una volta al giorno)/grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↔ R-metadone AUC 1,09 (1,02; 1,17) Cmax 1,03 (0,96; 1,11)

↔ S-metadone AUC 1,23 (1,12; 1,35) Cmax 1,15 (1,07; 1,25)

CONTRACCETTIVI ORALI

Etinil estradiolo (EE) / Levonorgestrel (LNG)

(0,03 mg EE/0,15 mg LNG in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)

↔ EE

AUC 1,01 (0,97; 1,05)

Cmax 1,10 (1,05; 1,16)

↔ LNG

AUC 1,14 (1,04; 1,24)

Cmax 1,02 (0,95; 1,08)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

(0,03 mg EE/ 0,15 mg LNG in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↔ EE

AUC 1,10 (1,05; 1,14)

Cmax 1,05 (0,98; 1,12)

↔ LNG

AUC 1,23 (1,15; 1,32)

Cmax0,93 (0,84; 1,03)

LEGANTI DEI FOSFATI

Acetato di calcio (2.668 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)/ grazoprevir (100 mg in dose singola)

↔ Elbasvir

AUC 0,92 (0,75; 1,14) Cmax 0,86 (0,71; 1,04) C24 0,87 (0,70; 1,09)

↔ Grazoprevir

AUC 0,79 (0,68; 0,91) Cmax0,57 (0,40; 0,83) C240,77 (0,61; 0,99)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

17

Medicinale per aree terapeutiche

Effetti sui livelli del medicinale.

Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, C max , C 12 o C 24 (probabile meccanismo d interazione)

Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con ZEPATIER

Sevelamer carbonato (2.400 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)/ grazoprevir (100 mg in dose singola)

↔ Elbasvir

AUC 1,13 (0,94; 1,37) Cmax 1,07 (0,88; 1,29)

C24 1,22 (1,02; 1,45)

↔ Grazoprevir

AUC 0,82 (0,68; 0,99) Cmax 0,53 (0,37; 0,76)

C24 0,84 (0,71; 0,99)

SEDATIVI

Midazolam

(2 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno)

↔ Midazolam

AUC 1,34 (1,29; 1,39)

Cmax 1,15 (1,01; 1,31)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

STIMOLANTI

Modafinil

Interazione non studiata.

Effetto atteso:

↓ Elbasvir

↓ Grazoprevir

(induzione del CYP3A o della P-gp)

La co-somministrazione è controindicata.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Se ZEPATIER viene co-somministrato con ribavirina, le informazioni relative a ribavirina riguardo alla contraccezione, test di gravidanza, gravidanza, allattamento e fertilità valgono anche per il regime di associazione (fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto del medicinale co-somministrato per maggiori informazioni).

Donne in età fertile/contrac­cezione nell uomo e nella donna

Quando ZEPATIER viene utilizzato in associazione con ribavirina, le donne in età fertile o i loro partner di sesso maschile devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento e per un periodo di tempo dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

Non ci sono studi adeguati e ben controllati con ZEPATIER in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di tossicità riproduttiva. Poiché gli studi sulla riproduzione negli animali non sono sempre predittivi della risposta nell’uomo, ZEPATIER deve essere usato soltanto se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se elbasvir o grazoprevir e i relativi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati di farmacocinetica disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di elbasvir e grazoprevir nel latte. Occorre decidere se interrompere l’allattamento oppure interrompere/e­vitare la terapia con ZEPATIER prendendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

18

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi all’effetto di elbasvir e grazoprevir sulla fertilità nell’uomo. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di elbasvir o grazoprevir sulla fertilità con esposizioni a elbasvir e grazoprevir superiori alle esposizioni nell’uomo alla dose clinica raccomandata (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull

Non è probabile che ZEPATIER (somministrato da solo o in associazione con ribavirina) abbia un effetto sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati del fatto che è stato riportato affaticamento durante il trattamento con ZEPATIER (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di ZEPATIER è stata valutata sulla base di 3 studi controllati con placebo e di 7 studi clinici di fase 2 e 3 non controllati condotti su circa 2.000 soggetti con infezione da epatite C cronica con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi).

Negli studi clinici, le reazioni avverse riportate più comunemente (superiore al 10 %) sono state affaticamento e cefalea. Meno dell’1 % dei soggetti trattati con ZEPATIER con o senza ribavirina ha avuto reazioni avverse gravi (dolore addominale, attacco ischemico transitorio e anemia). Meno dell’1 % dei soggetti trattati con ZEPATIER con o senza ribavirina ha interrotto in maniera permanente il trattamento a causa di reazioni avverse. La frequenza delle reazioni avverse gravi e le interruzioni dovute a reazioni avverse nei soggetti con cirrosi compensata sono state comparabili con quelle osservate nei soggetti senza cirrosi.

Quando elbasvir/grazo­previr è stato studiato con ribavirina, le reazioni avverse più frequenti alla terapia di associazione elbasvir/grazo­previr + ribavirina sono state compatibili con il profilo di sicurezza noto della ribavirina.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate in pazienti che assumevano ZEPATIER senza ribavirina per 12 settimane. Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000).

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Documento reso disponibile da AIFA il 13/11/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Tabella 3: Reazioni avverse identificate con ZEPATIER

Frequenza

Reazioni avverse

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Comune

diminuzione dell’appetito

Disturbi psichiatrici:

Comune

insonnia, ansia, depressione

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune

cefalea

Comune

capogiro

Patologie gastrointestinali:

Comune

nausea, diarrea, stipsi, dolore nella zona superiore dell’addome, dolore addominale, bocca secca, vomito

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune

prurito, alopecia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune

artralgia, mialgia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune

affaticamento

Comune

astenia, irritabilità

*In base a dati aggregati di pazienti trattati con ZEPATIER per 12 settimane senza ribavirina

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Anomalie di laboratorio

Le variazioni nei parametri di laboratorio selezionati sono descritte nella Tabella 4.

Tabella 4: Anomalie di laboratorio selezionate emerse con il trattamentoTabella 4: Anomalie di laboratorio selezionate emerse con il trattamento

Parametri di laboratorio

ZEPATIER* N = 834 n (%)

ALT (UI/L)

5,1–10,0 × ULN†(Grado 3)

6 (0,7%)

>10,0 × ULN (Grado 4)

6 (0,7%)

Bilirubina totale (mg/dL)

2,6–5,0 × ULN (Grado 3)

3 (0,4%)

>5,0 × ULN (Grado 4)

0

*In base a dati aggregati di pazienti trattati con ZEPATIER per 12 settimane senza ribavirina †ULN: limite superiore del valore normale in base al test di laboratorio.

Aumenti tardivi dell ALT sierica

Durante gli studi clinici con ZEPATIER con o senza ribavirina, indipendentemente dalla durata del trattamento, meno dell’1 % (13/1.690) dei soggetti ha manifestato aumenti dell’ALT rispetto ai livelli normali superiori a 5 volte l’ULN, generalmente all’8a settimana di trattamento o successivamente (tempo medio di esordio 10 settimane, range 6–12 settimane). Questi aumenti tardivi dell’ALT sono stati tipicamente asintomatici. La maggior parte degli aumenti tardivi dell’ALT si è risolta nel corso della terapia con ZEPATIER o dopo il completamento della terapia (vedere paragrafo 4.4). La frequenza degli aumenti tardivi dell’ALT è stata maggiore nei soggetti con una più alta concentrazione plasmatica di grazoprevir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). L’incidenza degli aumenti tardivi dell’ALT non è stata influenzata dalla durata del trattamento. La cirrosi non è stata un fattore di rischio per l’aumento tardivo dei livelli di ALT. Meno dell’1 % di soggetti trattati con ZEPATIER con o senza ribavirina ha manifestato aumenti dell’ALT > 2,5 – 5 volte l’ULN durante il trattamento; non ci sono state interruzioni del trattamento a causa di questi aumenti dell’ALT.

20

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza di ZEPATIER nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni è basata sui dati provenienti da uno studio clinico di Fase 2b, in aperto, nel quale sono stati arruolati 22 pazienti trattati con ZEPATIER per 12 settimane. Le reazioni avverse osservate sono state compatibili con quelle osservate negli studi clinici di ZEPATIER negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 sovradosaggio

L’esperienza relativa a sovradosaggio con ZEPATIER nell’uomo è limitata. La dose più alta di elbasvir è stata di 200 mg una volta al giorno per 10 giorni e una dose singola da 800 mg. La dose più alta di grazoprevir è stata di 1.000 mg una volta al giorno per 10 giorni e una dose singola da 1.600 mg. In questi studi su volontari sani, le reazioni avverse sono state simili per frequenza e severità a quelle riportate nei gruppi placebo.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di tenere il paziente sotto monitoraggio per la comparsa di eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di istituire un trattamento sintomatico appropriato.

L’emodialisi non rimuove elbasvir o grazoprevir. Non è attesa una rimozione di elbasvir e grazoprevir attraverso dialisi peritoneale.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali ad azione diretta, antivirali per il trattamento delle infezioni da HCV, codice ATC: J05AP54.

Meccanismo d azione

ZEPATIER combina due agenti antivirali ad azione diretta dotati di meccanismi d’azione distinti e di profili di resistenza non sovrapponibili allo scopo di agire sull’HCV a più livelli durante il ciclo di vita del virus.

Elbasvir è un inibitore dElbasvir è un inibitore d

Grazoprevir è un inibitore della proteasi HCV NS3/4A che è necessaria per il clivaggio proteolitico della poliproteina codificata dall’HCV (nelle forme mature delle proteine NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) ed essenziale per la replicazione virale. In un saggio biochimico, grazoprevir ha inibito l’attività proteolitica degli enzimi proteasi NS3/4A ricombinanti dei genotipi HCV 1a, 1b, 3 e 4a con valori IC50 compresi tra 4 e 690 pM.

Attività antivirale

I valori di EC50 di elbasvir e grazoprevir nei confronti di repliconi interi o chimerici codificanti l’NS5A o sequenze NS3 da sequenze di riferimento e isolati clinici sono riportati nella Tabella 5.

21

Tabella 5: Attività di elbasvir e grazoprevir in sequenze di riferimento GT1a, GT1b e GT4 e in isolati clinici in cellule contenenti repliconi
Tabella 6: Sostituzioni aminoacidiche emerse con il trattamentoTabella 6: Sostituzioni aminoacidiche emerse con il trattamento

Bersaglio

Sostituzioni aminoacidiche emergenti

Genotipo 1a N = 37 % (n)

Genotipo 1b

N = 8 % (n)

Genotipo 4

N = 5 % (n)

NS5A

Una qualsiasi delle seguenti sostituzioni nell’NS5A: M/L28A/G/T/S* Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V, H/P58D, Y93H/N/S

81% (30)

88% (7)

100% (5)

M/L28A/G/T/S

19% (7)

13% (1)

60% (3)

Q30H/K/Y

14% (5)

Q30R

46% (17)

L/M31M/F/I/V†

11% (4)

25% (2)

40% (2)

H/P58D‡

5% (3)

20% (1)

Y93H/N/S

14% (5)

63% (5)

20% (1)

NS3

Una qualsiasi delle seguenti sostituzioni nell’NS3: V36L/M, Y56F/H, V107I, R155I/K, A156G/M/T/V, V158A, D168A/C/E/G/N­/V/Y, V170I

78% (29)

25% (2)

40% (2)

V36L/M

11% (4)

Y56F/H

14% (5)

13% (1)

V107I

3% (1)

13% (1)

R155I/K

5% (2)

A156T

27% (10)

13% (1)

20% (1)

A156G/V/M

8% (3)

60% (3)

V158A

5% (2)

D168A

35% (13)

20% (1)

D168C/E/G/N/V/Y

14% (5)

20% (1)

V170I

20% (1)

*Le sequenze di riferimento per NS5A a livello dell’aminoacido 28 sono M (genotipo 1a) e L (genotipo 1b e genotipo 4a e 4d).

†Le sequenze di riferimento per NS5A a livello dell’aminoacido 31 sono L (genotipo 1a e genotipo 1b) e M (genotipo 4a e 4d).

‡Le sequenze di riferimento per NS5A a livello dell’aminoacido 58 sono H (genotipo 1a) e P (genotipo 1b e genotipo 4a e 4d).

Resistenza crociata

Elbasvir è attivo in vitro contro le seguenti sostituzioni nell’NS5A: M28V e Q30L per il genotipo 1a, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C per il genotipo 1b e M31V per il genotipo 4, che conferiscono resistenza ad altri inibitori di NS5A. In generale, altre sostituzioni nell’NS5A che conferiscono resistenza agli inibitori di NS5A possono anche conferire resistenza a elbasvir. Le sostituzioni

23

nell’nell’

Grazoprevir è attivo in vitro contro le seguenti sostituzioni nell’NS3 per il genotipo 1a che conferiscono resistenza ad altri inibitori della proteasi NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V.

Grazoprevir è attivo in vitro contro le seguenti sostituzioni nell’NS3 per il genotipo 1b che conferiscono resistenza ad altri inibitori della proteasi NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Alcune sostituzioni nell’NS3 a livello di A156 e D168 conferiscono una diminuita attività antivirale a grazoprevir come ad altri inibitori della proteasi NS3/4A.

Le sostituzioni associate a resistenza agli inibitori di NS5B non influiscono sull’attività di elbasvir o grazoprevir.

Persistenza delle sostituzioni associate a resistenza

La persistenza delle sostituzioni aminoacidiche nell’NS5A e nell’NS3 emerse con il trattamento con elbasvir e grazoprevir, rispettivamente, è stata valutata nell’ambito di studi di fase 2 e 3 in soggetti con infezione di genotipo 1 i cui virus avevano una sostituzione associata a resistenza emersa con il trattamento a livello del bersaglio farmacologico e per i quali si disponeva di dati almeno fino alla settimana 24 post-trattamento usando il sequenziamento di popolazione (o Sanger).

Le popolazioni virali con sostituzioni nell’NS5A associate a resistenza emerse con il trattamento sono state generalmente più persistenti rispetto alle sostituzioni nell’NS3 associate a resistenza. Nei soggetti con infezione di genotipo 1a, le sostituzioni nell’NS5A associate a resistenza persistevano a livelli rilevabili alla settimana 12 di follow-up nel 95 % (35/37) dei soggetti e nel 100 % (9/9) dei soggetti per i quali erano disponibili dati alla settimana 24 di follow-up. Nei soggetti con infezione di genotipo 1b, le sostituzioni nell’NS5A associate a resistenza persistevano a livelli rilevabili nel 100 % (7/7) dei soggetti alla settimana 12 di follow-up e nel 100 % (3/3) dei soggetti per i quali erano disponibili dati alla settimana 24 di follow-up.

Nei soggetti con infezione di genotipo 1a, le sostituzioni nell’NS3 associate a resistenza persistevano a livelli rilevabili alla settimana 24 di follow-up nel 31 % (4/13) dei soggetti. Nei soggetti con infezione di genotipo 1b, le sostituzioni nell’NS3 associate a resistenza persistevano a livelli rilevabili alla settimana 24 di follow-up nel 50 % (1/2) dei soggetti.

A causa del numero limitato di soggetti con infezione di genotipo 4 con sostituzioni nell’NS5A e nell’NS3 associate a resistenza emerse con il trattamento, in questo genotipo non è stato possibile stabilire le tendenze di persistenza delle sostituzioni emerse con il trattamento.

L’impatto clinico a lungo termine dell’emergenza o della persistenza di virus contenenti sostituzioni associate a resistenza a ZEPATIER non è noto.

Effetto dei polimorfismi di HCV al basale sulla risposta al trattamento

In analisi aggregate su soggetti che avevano ottenuto una SVR12 o che presentavano i criteri di fallimento virologico, sono state valutate la prevalenza e l’impatto di polimorfismi di NS5A (inclusi M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D e Y93C/H/N) e di polimorfismi di NS3 (sostituzioni nelle posizioni 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 e 175) che conferiscono una riduzione superiore a 5 volte dell’attività antivirale in vitro rispettivamente di elbasvir e grazoprevir. Le differenze osservate nella risposta al trattamento per regime di trattamento in specifiche popolazioni di pazienti in presenza o in assenza di polimorfismi di NS5A o di NS3 al basale sono riassunte nella Tabella 7.

24

Tabella 7: SVR nei soggetti con infezione GT1a, GT1b o GT4 con esperienza di trattamento con presenza di polimorfismi di NS5A o di NS3 al basale

SVR12 per regime di trattamento

ZEPATIER, 12°settimane

ZEPATIER + RBV, 16°settimane

Popolazione di pazienti

Soggetti senza polimorfismi di NS5A al basale,* % (n/N)

Soggetti con polimorfismi di NS5A al basale,* % (n/N)

Soggetti senza polimorfismi di NS5A al basale,* % (n/N)

Soggetti con polimorfismi di NS5A al basale,* % (n/N)

GT1a

97% (464/476)

53% (16/30)

100% (51/51)

100% (4/4)

GT1b

99% (259/260)

92% (36/39)

Soggetti senza polimorfismi di NS3 al basale,¶ % (n/N)

Soggetti con polimorfismi di NS3 al basale,¶ % (n/N)

GT4 (con esperienza di trattamento)♯

86% (25/29)

100% (7/7)

* Polimorfismi di NS5A (che conferiscono a elbasvir una perdita di potenza > 5 volte) inclusi M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D e Y93C/H/N

†La prevalenza complessiva di soggetti con infezione GT1a con polimorfismi di NS5A al basale nelle analisi aggregate è stata del 7 % (55/825)

‡La prevalenza complessiva di soggetti con infezione GT1b con polimorfismi di NS5A al basale nelle analisi aggregate è stata del 14 % (74/540)

I polimorfismi di NS3 considerati sono stati la sostituzione aminoacidica di qualsiasi tipo nelle posizioni 36,

54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 e 175

♯La prevalenza complessiva di soggetti con infezione GT4 con polimorfismi di NS3 al basale nelle analisi aggregate è stata del 19 % (7/36)

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di elbasvir/grazo­previr (co-somministrati come una combinazione a dose fissa; EBR/GZR) o elbasvir + grazoprevir (co-somministrati come agenti singoli; EBR + GZR) sono state valutate in 8 studi clinici in adulti e 1 studio clinico pediatrico su circa 2.000 soggetti (vedere Tabella 8).

25

Tabella 8: Studi condotti con ZEPATIER

Studio

Popolazione

Bracci dello studio e durata (numero di soggetti trattati)

Ulteriori dettagli sullo studio

C-EDGE TN (in doppio cieco)

GT 1, 4, 6 TN con o senza cirrosi

 EBR/GZR* per 12 settimane (N=316)

 Placebo per 12 settimane (N=105)

Studio controllato con placebo in cui i soggetti sono stati randomizzati secondo un rapporto 3:1 a: EBR/GZR per 12 settimane (gruppo di trattamento immediato [immediate treatment group , ITG]) o placebo per 12 settimane seguito da trattamento in aperto con EBR/GZR per 12 settimane (gruppo di trattamento differito [deferred treatment group , DTG]).

C-EDGE COINFECTION (in aperto)

GT 1, 4, 6 TN con o senza cirrosi Co-infezione da HCV/HIV-1

 EBR/GZR per 12 settimane (N=218)

C-SURFER (in doppio cieco)

GT 1

TN o TE con o senza cirrosi Malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease , CKD)

 EBR* + GZR* per 12 settimane (N=122)

 Placebo per 12 settimane (N=113)

Studio controllato con placebo su soggetti con CKD di stadio 4 (eGFR 15–29 mL/min/1,73 m2) o di stadio 5 (eGFR < 15 mL/min/1,73 m2), inclusi soggetti in emodialisi. I soggetti sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 a uno dei seguenti gruppi di trattamento: EBR + GZR per 12 settimane (ITG) o placebo per 12 settimane seguito da trattamento in aperto con EBR/GZR per 12 settimane (DTG). Inoltre, 11 soggetti hanno ricevuto EBR + GZR in aperto per 12 settimane (braccio PK intensivo).

C-WORTHY (in aperto)

GT 1, 3 TN con o senza cirrosi TE non responder con o senza cirrosi TN con co-infezione da HCV/HIV-1 senza cirrosi

 EBR* + GZR* per 8, 12 o 18 settimane (N=31, 136 e 63, rispettivamente)

 EBR* + GZR* + RBV† per 8, 12 o 18 settimane (N=60, 152 e 65, rispettivamente)

Studio a bracci multipli, a stadi multipli.

I soggetti con infezione di GT 1b senza cirrosi sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con EBR + GZR con o senza RBV per 8 settimane.

I soggetti TN con infezione di GT 3 senza cirrosi sono stati randomizzati al trattamento con EBR + GZR con RBV per 12 o 18 settimane.

I soggetti TN con infezione di GT 1 con o senza cirrosi (con o senza co-infezione da HCV/HIV-1) o che erano non responder a peg-IFN + RBV sono stati randomizzati al trattamento con EBR + GZR con o senza RBV per 8, 12 o 18 settimane.

26

Studio

Popolazione

Bracci dello studio e durata (numero di soggetti trattati)

Ulteriori dettagli sullo studio

C-SCAPE (in aperto)

GT 4, 6

TN senza cirrosi

 EBR* + GZR* per 12 settimane (N=14)

 EBR* + GZR* + RBV† per 12 settimane (N=14)

I soggetti sono stati randomizzati ai bracci dello studio secondo un rapporto 1:1.

C-EDGE TE (in aperto)

GT 1, 4, 6 TE con o senza cirrosi e con o senza co-infezione da HCV/HIV-1

 EBR/GZR per 12 o 16 settimane (N=105 e 105, rispettivamente)

 EBR/GZR + RBV† per 12 o 16 settimane (N=104 e 106, rispettivamente)

I soggetti sono stati randomizzati ai bracci dello studio secondo un rapporto 1:1:1:1.

C-SALVAGE (in aperto)

GT 1 TE con regime contenente inibitore della proteasi dell’HCV‡ con o senza cirrosi

 EBR* + GZR* + RBV† per 12 settimane (N=79)

I soggetti con esperienza di fallimento di terapia pregressa con boceprevir, simeprevir o telaprevir in associazione con peg-IFN + RBV sono stati trattati con EBR + GZR con RBV per 12 settimane.

C-EDGE COSTAR (doppio cieco)

GT 1, 4, 6 TN con o senza cirrosi Terapia con agonisti oppiacei

 EBR/GZR per 12 settimane (N=201)

 Placebo per 12 settimane (N=100)

Studio controllato con placebo in cui i soggetti sono stati randomizzati secondo un rapporto 2:1 al trattamento con EBR/GZR per 12 settimane (ITG) o con placebo per 12 settimane, seguito da trattamento in aperto con EBR/GZR per 12 settimane (DTG). I soggetti non sono stati esclusi o hanno interrotto lo studio in base ad un risultato positivo allo screening farmacologico delle urine.

MK-5172A-079 (in aperto)

GT 1, 4 soggetti pediatrici TN o TE

 EBR/GZR per 12 settimane

(N=22)

Studio in aperto, non randomizzato, a braccio singolo su soggetti pediatrici naïve al trattamento o con esperienza di trattamento, inclusi 22 soggetti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, con infezione da epatite C cronica (CHC) di GT 1 o 4 senza cirrosi che hanno ricevuto EBR/GZR per 12 settimane.

GT = genotipo

TN = naïve al trattamento

TE = con esperienza di trattamento (fallimento di trattamento precedente con interferone [IFN] o peginterferone alfa [peg-IFN] con o senza ribavirina (RBV) o intolleranti a terapia pregressa)

EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = co-somministrati come una combinazione a dose fissa; EBR + GZR = co-somministrati come agenti singoli separati

† RBV è stata somministrata a una dose quotidiana totale di 800–1.400 mg in base al peso (vedere paragrafo 4.2)

‡ Fallimento di trattamento precedente con boceprevir, telaprevir o simeprevir in associazione a peg-IFN + RBV

27

L’endpoint primario in tutti gli studi consisteva nella risposta virologica sostenuta (sustained virologic response , SVR), intesa come valori di HCV RNA al di sotto del limite inferiore di quantificazione (LLOQ: HCV RNA di 15 UI/mL eccetto negli studi C-WORTHY e C-SCAPE [HCV RNA di 25 UI/mL]) a 12 settimane dopo la fine del trattamento (SVR12).

Negli altri soggetti con infezione di genotipo 1b/1, l’età mediana era di 55 anni (range: da 22 a 82); il 61 % era di sesso maschile; il 60 % era di razza bianca; il 20 % era di razza nera o afroamericana; il 6 % era di razza ispanica o latina; l’82 % era costituito da soggetti naïve al trattamento; il 18 % era costituito da soggetti con esperienza di trattamento; l’indice di massa corporea medio era di 26 kg/m2; il 64 % aveva livelli di HCV RNA al basale superiori a 800.000 UI/mL; il 22 % era affetto da cirrosi; il 71 % aveva alleli IL28B non-C/C (CT o TT); il 18 % aveva una co-infezione da HCV/HIV-1.

I risultati del trattamento nei soggetti con infezione di genotipo 1b trattati con elbasvir/grazo­previr per 12 settimane sono riportati nella Tabella 9.

Tabella 9: SVR in soggetti¶ con infezione di genotipo 1b 

Caratteristiche al basale

SVR

EBR con GZR per 12 settimane (N=312)

SVR complessiva

96% (301/312)

Risultati nei soggetti senza SVR

Fallimento virologico durante il trattamento

Recidiva

Altro‡

0% (0/312)

1% (4/312)

2% (7/312)

SVR in base allo stato cirrotico

Non-cirrotico Cirrotico

95% (232/243) 100% (69/69)

†Include quattro soggetti con infezione di genotipo 1 di sottotipi diversi da 1a o 1b.

¶Include soggetti degli studi C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY e C-SURFER. *Include soggetti con breakthrough virologico.

‡Altro include i soggetti che hanno interrotto per evento avverso, i soggetti persi al follow-up o i soggetti ritiratisi.

Nei soggetti con infezione di genotipo 1a, l’età mediana era di 54 anni (range: da 19 a 76); il 71 % era di sesso maschile; il 71 % era di razza bianca; il 22 % era di razza nera o afroamericana; il 9 % era di razza ispanica o latina; il 74 % era costituito da soggetti naïve al trattamento; il 26% era costituito da soggetti con esperienza di trattamento; l’indice di massa corporea medio era di 27 kg/m2; il 75 % aveva livelli di HCV RNA al basale superiori a 800.000 UI/mL; il 23 % era affetto da cirrosi; il 72 % aveva alleli IL28B non-C/C (CT o TT); il 30 % aveva una co-infezione da HCV/HIV-1.

I risultati del trattamento nei soggetti con infezione di genotipo 1a trattati con elbasvir/grazo­previr per 12 settimane o elbasvir/gra­zoprevir con ribavirina per 16 settimane sono riportati nella Tabella 10.

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Tabella 10: SVR in soggetti¶ con infezione di genotipo 1aTabella 10: SVR in soggetti¶ con infezione di genotipo 1a

Caratteristiche al basale

SVR

EBR con GZR 12 settimane N=519

EBR con GZR + RBV 16 settimane N=58

SVR complessiva

93% (483/519)

95% (55/58)

Risultati nei soggetti senza SVR

Fallimento virologico durante il trattamento*

Recidiva

Altro‡

1% (3/519)

4% (23/519)

2% (10/519)

0% (0/58)

0% (0/58)

5% (3/58)

SVR in base allo stato cirrotico

Non-cirrotico Cirrotico

93% (379/408)

94% (104/111)

92% (33/36)

100% (22/22)

SVR per presenza al basale di polimorfismi di NS5A associati a resistenza†, §

Assente

Presente

97% (464/476)

53% (16/30)

100% (51/51) 100% (4/4)

SVR per HCV RNA al basale

≤ 800.000 UI/mL

> 800.000 UI/mL

98% (135/138)

91% (348/381)

100% (9/9)

94% (46/49)

¶Include soggetti degli studi C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY e C-SURFER. *Include soggetti con breakthrough virologico.

‡Altro include i soggetti che hanno interrotto per evento avverso, i soggetti persi al follow-up o i soggetti ritiratisi.

†Include soggetti con dati di sequenziamento al basale e che avevano ottenuto una SVR12 o che presentavano i criteri di fallimento virologico.

§Polimorfismi GT1a NS5A: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D e Y93C/H/N.

Nei soggetti con infezione di genotipo 4, l’età mediana era di 51 anni (range: da 28 a 75); il 66 % era di sesso maschile; l’88 % era di razza bianca; l’8 % era di razza nera o afroamericana; l’11 % era di razza ispanica o latina; il 77 % era costituito da soggetti naïve al trattamento; il 23 % era costituito da soggetti con esperienza di trattamento; l’indice di massa corporea medio era di 25 kg/m2; il 56 % aveva livelli di HCV RNA al basale superiori a 800.000 UI/mL; il 22 % era affetto da cirrosi; il 73 % aveva alleli IL28B non-C/C (CT o TT); il 40 % aveva una co-infezione da HCV/HIV-1.

I risultati del trattamento nei soggetti con infezione di genotipo 4 trattati con elbasvir/grazo­previr per 12 settimane o elbasvir/gra­zoprevir con ribavirina per 16 settimane sono riportati nella Tabella 11.

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Tabella 11: SVR in soggetticon infezione di genotipo 4

Caratteristiche al basale

SVR

EBR con GZR 12 settimane N=65

EBR con GZR + RBV

16 settimane N=8

SVR complessiva

94% (61/65)

100% (8/8)

Risultati nei soggetti senza SVR

Fallimento virologico durante il trattamento

0% (0/65)

0% (0/8)

Recidiva†

3% (2/65)

0% (0/8)

Altro‡

3% (2/65)

0% (0/8)

SVR in base allo stato cirrotico

Non-cirrotico§

96% (51/53)

100% (4/4)

Cirrotico

83% (10/12)

100% (4/4)

SVR per HCV RNA al basale

≤ 800.000 UI/mL‡

93% (27/29)

100% (3/3)

> 800.000 UI/mL†

94% (34/36)

100% (5/5)

¶Include soggetti degli studi C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE e C-SCAPE.

*Include soggetti con breakthrough virologico.

†Entrambi i soggetti con recidiva avevano al basale livelli di HCV RNA > 800.000 UI/mL.

‡Entrambi i soggetti che non avevano ottenuto una SVR per ragioni diverse dal fallimento virologico avevano al basale livelli di HCV RNA ≤ 800.000 UI/mL.

§Include 1 soggetto con stato cirrotico “non noto” nel C-SCAPE.

Studio clinico in soggetti con malattia renale cronica in stadio avanzato con infezione da CHC di genotipo 1

Nello studio C-SURFER, una SVR complessiva è stata ottenuta nel 94 % (115/122) dei soggetti trattati con EBR + GZR per 12 settimane.

Popolazione pediatrica

L’efficacia di ZEPATIER è stata valutata in uno studio clinico in aperto condotto su 22 soggetti pediatrici di età compresa tra 12 e meno di 18 anni che hanno ricevuto ZEPATIER per 12 settimane. I soggetti con infezione da HCV GT1a con una o più sostituzioni associate a resistenza di NS5A al basale sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio.

In questo studio, i soggetti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni naïve al trattamento o con esperienza di trattamento con CHC di genotipo 1 o 4, senza cirrosi, sono stati trattati con ZEPATIER per 12 settimane. L’età mediana era di 13,5 anni (range: da 12 a 17); il 50 % era di sesso femminile; il 95 % era di razza bianca; il range del peso era da 28,1 kg a 96,5 kg; il 95,5% aveva genotipo 1 e il 4,5 % aveva genotipo 4; il 63,6% era costituito da soggetti naïve al trattamento, il 36,4 % costituito da soggetti con esperienza di trattamento; il 45,5 % aveva livelli di HCV RNA al basale superiori a 800.000 UI/mL. La percentuale complessiva di SVR12 è stata del 100% (22/22). La sicurezza, la farmacocinetica e l’efficacia osservate in questo studio sono state comparabili a quelle osservate negli studi su adulti.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

A seguito della somministrazione di elbasvir/grazo­previr a soggetti con infezione da HCV, le concentrazioni plasmatiche di picco di elbasvir sono raggiunte a un Tmax mediano di 3 ore (range da 3

30

a 6 ore); le concentrazioni plasmatiche di picco di grazoprevir sono raggiunte a un Tmax mediano di 2 ore (range da 30 minuti a 3 ore). Si stima che la biodisponibilità assoluta di elbasvir sia del 32 %. La biodisponibilità assoluta di grazoprevir era compresa nel range 15 – 27 % dopo una dose singola da 200 mg, e nel range 20 – 40 % dopo dosi multiple da 200 mg.

Rispetto a quanto osservato in condizioni di digiuno, la somministrazione di una dose singola di elbasvir/grazo­previr con un pasto ad elevato contenuto lipidico (900 kcal, 500 kcal da lipidi) in soggetti sani ha determinato una riduzione dell’AUC0-infe della Cmax di elbasvir rispettivamente dell’11 % e del 15 % circa, e un aumento dell’AUC0-inf e della Cmax di grazoprevir rispettivamente di circa 1,5 volte e 2,8 volte. Tali differenze nell’esposizione a elbasvir e a grazoprevir non sono clinicamente rilevanti, pertanto elbasvir/grazo­previr può essere assunto con o senza cibo.

La farmacocinetica di elbasvir è simile nei soggetti sani e nei soggetti con infezione da HCV. Nei soggetti con infezione da HCV, le esposizioni a grazoprevir per via orale sono approssimativamente 2 volte superiori rispetto a quelle che si hanno nei soggetti sani. Sulla base di modelli di farmacocinetica di popolazione in soggetti non cirrotici con infezione da HCV, la media geometrica dell’AUC0–24 e della Cmax allo stato stazionario per elbasvir 50 mg è stata rispettivamente di 2.180 nMh e 137 nM e la media geometrica dell’AUC0–24 e della Cmax allo stato stazionario per grazoprevir 100 mg è stata rispettivamente di 1.860 nMh e 220 nM. A seguito della somministrazione di elbasvir/grazo­previr una volta al giorno a soggetti con infezione da HCV, elbasvir e grazoprevir hanno raggiunto lo stato stazionario approssimativamente entro 6 giorni.

Distribuzione

Elbasvir e grazoprevir sono legati in modo considerevole (> 99,9 % e 98,8 % rispettivamente) alle proteine plasmatiche umane. Elbasvir e grazoprevir si legano entrambi all’albumina sierica umana e all’1-glicoproteina acida. Il legame alle proteine plasmatiche non è alterato in maniera significativa nei pazienti con compromissione epatica o renale.

Eliminazione

La media geometrica dell’emivita terminale apparente (media geometrica percentuale del coefficiente di variazione) è di circa 24 (24 %) ore con 50 mg di elbasvir e di circa 31 (34 %) ore con 100 mg di grazoprevir nei soggetti con infezione da HCV.

Metabolismo

Elbasvir e grazoprevir sono parzialmente eliminati mediante metabolismo ossidativo, principalmente tramite il CYP3A. Non sono stati rilevati metaboliti circolanti di elbasvir o grazoprevir nel plasma umano.

Escrezione

La principale via di eliminazione di elbasvir e grazoprevir è quella fecale; la quasi totalità (> 90 %) della dose radiomarcata è stata rinvenuta nelle feci rispetto a < 1 % nelle urine.

Linearità/Non linearità

La farmacocinetica di elbasvir è risultata approssimativamente proporzionale alla dose nel range 5–100 mg in monosomministra­zione giornaliera. La farmacocinetica di grazoprevir è aumentata in maniera più che proporzionale alla dose nel range 10–800 mg in monosomministra­zione giornaliera nei soggetti con infezione da HCV.

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Farmacocinetica in popolazioni speciali

Compromissione renale

In soggetti senza infezione da HCV con compromissione renale severa (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2) che non erano in dialisi, i valori dell’AUC di elbasvir e grazoprevir erano aumentati rispettivamente dell’86 % e del 65 % rispetto ai soggetti senza infezione da HCV con una funzione renale nella norma (eGFR > 80 mL/min/1,73 m2). Nei soggetti senza infezione da HCV con compromissione renale severa dialisi-dipendente, i valori dell’AUC di elbasvir e grazoprevir erano immodificati rispetto ai soggetti con una funzione renale nella norma. Le concentrazioni di elbasvir non erano quantificabili nei campioni di dializzato. Meno dello 0,5 % di grazoprevir è stato rinvenuto nel dializzato durante una sessione di dialisi di 4 ore.

Nell’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su pazienti con infezione da HCV, le AUC di elbasvir e grazoprevir sono risultate più elevate nei pazienti dipendenti da dialisi nella misura del 25 % e del 10 %, rispettivamente, e nei pazienti non dipendenti da dialisi con compromissione renale severa nella misura del 46 % e del 40 %, rispettivamente, rispetto all’AUC di elbasvir e grazoprevir nei pazienti senza compromissione renale severa.

Compromissione epatica

In soggetti senza infezione da HCV con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A [CP-A], punteggio 5–6), l’AUC0-inf di elbasvir era ridotta del 40 % e l’AUC0–24 di grazoprevir allo stato stazionario risultava aumentata del 70 % rispetto ai soggetti sani abbinati.

In soggetti senza infezione da HCV con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B [CP-B], punteggio 7–9) e con compromissione epatica severa (Child-Pugh C [CP-C], punteggio 10–15), l’AUC di elbasvir era ridotta rispettivamente del 28 % e del 12 %, mentre l’AUC0–24 di grazoprevir allo stato stazionario risultava aumentata rispettivamente di 5 volte e di 12 volte rispetto ai soggetti sani abbinati (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Le analisi di farmacocinetica di popolazione sui pazienti con infezione da HCV negli studi di fase 2 e 3 hanno dimostrato che l’AUC0–24 di grazoprevir allo stato stazionario aumentava del 65 % circa nei pazienti con infezione da HCV con cirrosi compensata (tutti con CP-A) rispetto ai pazienti con infezione da HCV non cirrotici, mentre l’AUC di elbasvir allo stato stazionario era simile (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Le farmacocinetiche di elbasvir e grazoprevir sono state valutate in 22 soggetti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni che hanno ricevuto una dose giornaliera di ZEPATIER (50 mg elbasvir/100 mg grazoprevir). Le esposizioni a elbasvir e grazoprevir nei soggetti pediatrici sono state comparabili a quelle osservate negli adulti.

Nei soggetti prediatrici di età pari o superiore a 12 anni, la media geometrica dell’AUC0–24 e della Cmax allo stato stazionario per elbasvir 50 mg è stata, rispettivamente, di 2.410 nMh e 190 nM e la media geometrica dell’AUC0–24 e della Cmax allo stato stazionario per grazoprevir 100 mg è stata, rispettivamente, di 1.450 nMh e 246 nM.

Anziani

Nelle analisi di farmacocinetica di popolazione si stima che le AUC di elbasvir e grazoprevir siano più elevate rispettivamente nella misura del 16% e del 45% nei soggetti di età ≥ 65 anni rispetto ai soggetti di età inferiore a 65 anni. Tali variazioni non sono clinicamente rilevanti; pertanto, non è raccomandato un aggiustamento della dose di elbasvir/grazo­previr in base all’età (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Sesso

Nelle analisi di farmacocinetica di popolazione si stima che le AUC di elbasvir e grazoprevir siano più elevate rispettivamente nella misura del 50 % e del 30 % nei soggetti di sesso femminile rispetto a

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quelli di sesso maschile. Tali variazioni non sono clinicamente rilevanti; pertanto, non è raccomandato un aggiustamento della dose di elbasvir/grazo­previr in base al sesso (vedere paragrafo 4.4).

Peso/BMI

Nelle analisi di farmacocinetica di popolazione, il peso non ha influito sulla farmacocinetica di elbasvir. Si stima che l’AUC di grazoprevir sia più elevata nella misura del 15 % in un soggetto di 53 kg rispetto a un soggetto di 77 kg. Tale variazione non risulta clinicamente rilevante per grazoprevir. Non è pertanto raccomandato un aggiustamento della dose di elbasvir/grazo­previr sulla base del peso/BMI (vedere paragrafo 4.4).

Razza/etnia

Nelle analisi di farmacocinetica di popolazione, si stima che le AUC di elbasvir e grazoprevir siano più elevate rispettivamente nella misura del 15 % e del 50 % nei soggetti asiatici rispetto a quelli di razza bianca. Le stime relative all’esposizione a elbasvir e grazoprevir sulla base della farmacocinetica di popolazione sono risultate comparabili nei soggetti di razza bianca e nei soggetti di razza nera/afroamericana. Tali variazioni non sono clinicamente rilevanti; pertanto, non è raccomandato un aggiustamento della dose di elbasvir/grazo­previr in base alla razza/etnia (vedere paragrafo 4.4).

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità della riproduzione e dello sviluppo con grazoprevir o elbasvir. Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con grazoprevir ed elbasvir.

Sviluppo embriofetale e sviluppo post-natale

Elbasvir

Elbasvir è stato somministrato a ratti e conigli senza riscontrare effetti avversi sullo sviluppo embriofetale o post-natale fino alle dosi più elevate testate (rispettivamente circa 9 volte e 17 volte l’esposizione umana in ratti e conigli). È stato dimostrato che elbasvir attraversa la placenta nei ratti e nei conigli. Elbasvir era escreto nel latte dei ratti che allattavano a concentrazioni pari a 4 volte le concentrazioni plasmatiche materne.

Grazoprevir

Grazoprevir è stato somministrato a ratti e conigli senza riscontrare effetti avversi sullo sviluppo embriofetale o post-natale fino alle dosi più elevate testate (rispettivamente circa 79 volte e 39 volte l’esposizione umana in ratti e conigli). È stato dimostrato che grazoprevir attraversa la placenta nei ratti e nei conigli. Grazoprevir era escreto nel latte dei ratti che allattavano a concentrazioni < 1 volta le concentrazioni plasmatiche materne.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Sodio laurilsolfato

Vitamina E polietilenglicole succinato

Copovidone

Ipromellosa

Cellulosa microcristallina

Mannitolo (E421)

Lattosio monoidrato

Croscarmellosa sodica

Sodio cloruro

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Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Rivestimento con film

Lattosio monoidrato

Ipromellosa

Biossido di titanio

Triacetina

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro nero (E172)

Cera carnauba

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale fino al momento dell’uso per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono confezionate in una scatola contenente due (2) cartoncini pieghevoli, ciascuno contenente due (2) blister in alluminio da 7 compresse, per un totale di 28 compresse.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell

7. titolare dell

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL

8. NUMERO(I) DELL

EU/1/16/1119/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell

9. data della prima autorizzazione/rin­novo dell

Data della prima autorizzazione: 22 luglio 2016

Data del rinnovo più recente: 06 maggio 2021

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10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,.

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ALLEGATO II
B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO
C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI
DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA

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A PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Schering-Plough Labo N.V.

Industriepark 30 – Zone A

2220 Heist-op-den-Berg

BELGIO

B   CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO
C

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGU

Il titolare de