XEVUDY - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Documento reso disponibile da AIFA il 28/12/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Xevudy 500 mg concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 500 mg di sotrovimab in 8 mL (62,5 mg/mL).

Sotrovimab è un anticorpo monoclonale (IgG1, kappa) prodotto nelle cellule ovariche di criceto cinese (CHO) con tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Soluzione chiara, incolore o da gialla a marrone, priva di particelle visibili, con un pH di circa 6 e un'osmolalità di circa 290 mOsm/kg.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Xevudy è indicato per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) negli adulti e negli adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e che abbiano un peso corporeo di almeno 40 kg) che non necessitano di ossigenoterapia supplementare e che sono ad elevato rischio di progressione a COVID-19 severa (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Xevudy deve essere somministrato solo in strutture sanitarie in cui i pazienti possono essere monitorati durante e per almeno un’ora dopo la somministrazione (vedere paragrafo 4.4).

Si raccomanda di somministrare Xevudy entro 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi di COVID-19 (vedere paragrafo 5.1).

Posologia

Adulti e adolescenti (a partire dai 12 anni di età e 40 kg di peso corporeo)

La dose raccomandata è una singola infusione endovenosa (e.v.) da 500 mg somministrata dopo la diluizione (vedere paragrafo 6.6).

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Popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Xevudy nei bambini di età inferiore ai 12 anni o di peso corporeo inferiore a 40 kg non sono ancora state stabilite (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso endovenoso.

Questo medicinale deve essere diluito prima della somministrazione.

Una volta diluito, si raccomanda di somministrare la soluzione nell'arco di 30 minuti con un filtro in linea da 0,2 µm.

Xevudy non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o bolo.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi

A seguito della somministrazione di sotrovimab sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano segni e sintomi clinicamente significativi di una reazione di ipersensibilità o anafilassi, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta e si deve avviare una terapia appropriata e/o cure di supporto.

Reazioni correlate all’infusione

Con la somministrazione endovenosa di anticorpi monoclonali sono state osservate reazioni correlate all'infusione (infusion-related reactions – IRR) (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni possono essere severe o pericolose per la vita. Se si verifica una IRR, l'infusione può essere interrotta, rallentata o fermata.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacocinetiche

3

Non sono stati condotti studi di interazione.

Sotrovimab non è escreto a livello renale e non è metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 (CYP); perciò le interazioni con medicinali che sono escreti a livello renale o che sono substrati, induttori o inibitori degli enzimi CYP sono improbabili.

Interazioni farmacodinamiche

Studi farmacodinamici in vitro hanno mostrato che non vi è antagonismo tra sotrovimab e remdesivir o bamlanivimab.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di sotrovimab in donne in gravidanza non esistono. Non sono stati valutati studi sugli animali relativamente alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). In uno studio di reattività crociata che ha utilizzato una matrice proteica arricchita con proteine umane embrio-fetali, non sono emersi legami fuori target. Poiché sotrovimab è una immunoglobulina umana G (IgG), ha la potenzialità di attraversare la barriera placentare dalla madre al feto in via di sviluppo. Il beneficio potenziale del trattamento o il rischio di attraversamento della placenta di sotrovimab sullo sviluppo del feto non sono noti.

Sotrovimab deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se sotrovimab sia escreto nel latte materno o se sia assorbito per via sistemica dopo ingestione. La somministrazione di sotrovimab durante l’allattamento con latte materno può essere presa in considerazione quando clinicamente indicato.

Fertilità

Non ci sono dati sugli effetti di sotrovimab sulla fertilità maschile o femminile nel genere umano. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli studi sugli animali.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Xevudy non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni sono state le reazioni di ipersensibilità (2%) e le reazioni correlate all’infusione (1%). La reazione avversa più grave è stata l’anafilassi (0,05%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate nella Tabella 1 sono suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come di seguito: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).

4

a Come eruzione cutanea e broncospasmo. Il prurito può essere considerato anche come una manifestazione delle reazioni di ipersensibilità.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni correlate all’infusione

Le reazioni correlate all’infusione (IRR) possono essere severe o pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.4). Segni e sintomi di IRR possono includere febbre, respirazione difficoltosa, ridotta saturazione dell’ossigeno, brividi, nausea, aritmia (ad esempio fibrillazione atriale), tachicardia, bradicardia, dolore o fastidio al torace, debolezza, stato mentale alterato, cefalea, broncospasmo, ipotensione, ipertensione, angioedema, irritazione della gola, eruzione cutanea compresa orticaria, prurito, mialgia, vertigini, stanchezza e diaforesi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Non vi sono trattamenti specifici per il sovradosaggio da sotrovimab. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato con terapia di supporto e monitoraggio appropriato, se necessario.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobuline, immunoglobuline specifiche, codice ATC: non ancora assegnato

Meccanismo d’azione

Sotrovimab è un anticorpo monoclonale (mAb) IgG1 che si lega ad un epitopo altamente conservato della proteina spike nel sito di legame del recettore del SARS-CoV-2.

Attività antivirale

Sotrovimab neutralizza in vitro il virus SARS-CoV-2 wild-type con una concentrazione tale da produrre il 50% dell’effetto massimo (EC50) pari a 100,1 ng/mL.

Le valutazioni delle particelle simil-virus (virus-like particle – VLP) pseudotipizzate indicavano cambiamenti nei valori EC50 di sotrovimab rispetto al wild-type pari a meno di 3 volte, contro le seguenti varianti della proteina spike: Alpha (B.1.1.7; cambiamento di 2,30 volte del valore EC50); Beta (B.1.351; cambiamento di 0,60 volte del valore EC50); Gamma (P.1; cambiamento di 0,35 volte del valore EC50); Epsilon (B.1.427/B.1.429; cambiamento di 0,70 volte del valore EC50); Iota

5

(B.1.526; cambiamento di 0,6 volte del valore EC50), Kappa (B.1.617.1; cambiamento di 0,7 volte del valore EC50), Delta (B.1.617.2; cambiamento di 1 volta del valore EC50), Lambda (C.37 1,5 cambiamento di 1,5 volte del valore EC50), Delta Plus (AY.1; cambiamento di 1,1 volte del valore EC50, AY.2; cambiamento di 1,3 volte del valore EC50), Mu (B.1.621; cambiamento di 1,3 volte del valore EC50) e Omicron (B.1.1.529; cambiamento di 2,7 volte del valore EC50).

I dati di microneutraliz­zazione sulle varianti autentiche del SARS-CoV-2 indicano le seguenti modifiche nei valori di EC50 di sotrovimab rispetto al virus wild-type : Alpha, cambiamento di 3 volte del valore EC50; Beta, cambiamento di 1,2 volte del valore EC50; Gamma, cambiamento di 1,6 volte del valore EC50; Kappa, cambiamento di 0,9 volte del valore EC50 e Delta, cambiamento di 0,4 volte del valore EC50.

Resistenza antivirale

Non è stato osservato alcun breakthrough virale quando il virus è stato fatto propagare per 10 passaggi (34 giorni) in presenza di una concentrazione fissa di anticorpo alla più bassa concentrazione testata (~10× EC50). Forzando l'emergere di varianti di resistenza attraverso un metodo di selezione a concentrazione crescente si è identificato E340A come mutante di resistenza a sotrovimab (mAb resistance mutant , MARM). È emersa una sostituzione E340A nella selezione in coltura cellulare del virus resistente e ha avuto una riduzione dell'attività di oltre 100 volte in un test VLP pseudotipizzato.

Una valutazione VLP pseudotipizzata in coltura cellulare ha mostrato che i polimorfismi di sequenza dell'epitopo K356T, P337H/L/R/T e E340A/K/G hanno conferito una ridotta suscettibilità a sotrovimab sulla base dell'aumento osservato del valore EC50 (mostrato tra parentesi): E340K (>297), P337R (>276), P337L (180), E340A (>100), E340G (27), P337H (7,50), K356T (5,90) e P337T (5,438). La presenza della variante D614G altamente prevalente, da sola o in combinazione, non ha alterato l'attività di neutralizzazione di sotrovimab.

Nello studio clinico COMET-ICE sono state rilevate varianti di epitopo post-basale in 20 pazienti nel braccio sotrovimab (A344V [6,2%]; R346G [5,2%]; K356R [7,5%]; E340A [99,0%]; E340V [73,1%]; P337L/E340K [49,4%/54,8%]; 2 pazienti con S359G [12,2% e 8,3%]; 5 pazienti con E340K [8,0%-99,9%]; 7 pazienti con C361T [5,0%-15,7%]). Delle varianti rilevate al basale e post-basale in entrambi i bracci di trattamento, 14 (L335F, L335S, P337L, G339C, E340A, E340K, A344V, R346I, R346G, K356N, K356R, R357I, I358V e S359G) sono state valutate fenotipicamente utilizzando un sistema VLP pseudotipizzato. Sotrovimab mantiene l'attività contro L335F (cambiamento di 0,8 volte del valore EC50), L335S (cambiamento di 0,9 volte del valore EC50), G339C (cambiamento di 1,2 volte del valore EC50), A344V (cambiamento di 1,1 volte del valore EC50), R346I (cambiamento di 1,7 volte del valore EC50), R346G (cambiamento di 0,9 volte del valore EC50), K356N (cambiamento di 1,1 volte del valore EC50), K356R (cambiamento di 0,8 volte del valore EC50), R357I (cambiamento di 1 volta del valore EC50), I358V (cambiamento di 0,7 volte del valore EC50) e S359G (cambiamento di 0,8 volte del valore EC50). P337L, E340A e E340K conferiscono una ridotta suscettibilità a sotrovimab (rispettivamente >180 volte, >100 volte e >297 volte il cambiamento del valore EC50), ma il loro effetto sulla risposta clinica al trattamento non è noto.

Efficacia clinica

Lo studio 214367 (COMET-ICE) era uno studio di fase II/III randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo che ha valutato sotrovimab come trattamento per COVID-19 in pazienti adulti non ospedalizzati, non vaccinati, che non richiedevano alcuna forma di ossigeno supplementare all'ingresso nello studio. Lo studio ha incluso pazienti con sintomi insorti entro ≤ 5 giorni e infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio. I pazienti eleggibili avevano almeno uno dei seguenti fattori di rischio: diabete, obesità (Indice di Massa Corporea – IMC>30), malattia renale cronica, insufficienza cardiaca congestizia, malattia polmonare ostruttiva cronica, oppure asma da moderata a severa, o avevano un’età pari o superiore a 55 anni.

6

I pazienti sono stati randomizzati a una singola infusione di 500 mg di sotrovimab (N=528) o placebo (N=529) nell'arco di 1 ora. Nella popolazione Intent to Treat (ITT) al giorno 29, il 46% era di sesso maschile e l'età mediana era di 53 anni (range: 17–96); il 20% dei pazienti aveva 65 anni o più e l'11% aveva più di 70 anni. Il trattamento è stato somministrato entro 3 giorni dalla comparsa dei sintomi di COVID-19 nel 59% dei pazienti, e il 41% è stato trattato entro 4–5 giorni. I quattro fattori di rischio o comorbidità predefiniti più comuni erano l'obesità (63%), l'età pari a 55 anni o più (47%), il diabete che necessita di trattamento farmacologico (22%) e l'asma da moderata a severa (17%).

La riduzione del rischio relativo aggiustato di ospedalizzazione o morte entro il giorno 29 nella popolazione ITT era del 79% (IC al 95%: 50%, 91%). La differenza è stata determinata dai tassi di ospedalizzazione e nessun decesso è stato registrato nel braccio sotrovimab rispetto a due decessi nel braccio placebo fino al giorno 29. Nessun paziente nel braccio sotrovimab, contro 14 nel braccio placebo, ha avuto bisogno di ossigeno ad alto flusso o ventilazione meccanica fino al giorno 29.

Tabella 2. Risultati dell’analisi ad interim degli endpoint primari e secondari nella popolazione ITT (COMET-ICE)

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Xevudy in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento di COVID-19 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

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La media geometrica della Cmax dopo un’ora di infusione era di 117,6 µg/mL (N = 290, CV% 46,5), e la media geometrica della concentrazione al giorno 29 era di 24,5 µg/mL (N = 372, CV% 42,4).

Distribuzione

Sulla base dell’analisi non compartimentale, la media del volume di distribuzione allo stato stazionario era di 8,1 L.

Biotrasformazione

Sotrovimab è degradato da enzimi proteolitici che sono ampiamente distribuiti nell’organismo.

Eliminazione

Sulla base dell’analisi non compartimentale, la clearence media sistemica (CL) era di 125 mL/giorno, con un’emivita terminale mediana di circa 49 giorni.

Popolazioni speciali

Anziani

Sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione, non vi è stata alcuna differenza nella farmacocinetica di sotrovimab nei pazienti anziani.

Compromissione renale

Sotrovimab è troppo grande per essere escreto per via renale, quindi non ci si aspetta che la compromissione renale abbia alcun effetto sull'eliminazione. Inoltre, sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione, non vi è stata alcuna differenza nella farmacocinetica di sotrovimab in pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

Compromissione epatica

Sotrovimab viene degradato da enzimi proteolitici ampiamente distribuiti, non limitati al tessuto epatico, pertanto non ci si aspetta che i cambiamenti nella funzione epatica abbiano alcun effetto sull'eliminazione. Inoltre, sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione, non vi è stata alcuna differenza nella farmacocinetica di sotrovimab in pazienti con aumenti di alanina aminotransferasi da lievi a moderati (da 1,25 a < 5 x ULN).

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di sotrovimab non è stata valutata in pazienti di età inferiore a 18 anni.

La dose raccomandata per gli adolescenti a partire da 12 anni e con un peso corporeo di 40 kg dovrebbe risultare in concentrazioni sieriche di sotrovimab simili a quelle degli adulti sulla base di un approccio di scala allometrica, che tiene conto degli effetti delle variazioni di peso corporeo associate all'età sulla clearance e sul volume di distribuzione.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Carcinogenesi/mu­tagenesi

Non sono stati condotti studi di genotossicità e carcinogenesi con sotrovimab.

Tossicità della riproduzione

Non sono stati condotti studi non clinici di tossicità della riproduzione e dello sviluppo con sotrovimab.

8

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Istidina

Istidina cloruro monoidrato

Saccarosio

Polisorbato 80

Metionina

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati al paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

Flaconcino chiuso

18 mesi.

Soluzione per infusione dopo diluizione

La soluzione diluita è destinata ad essere utilizzata immediatamente. Se dopo la diluizione la somministrazione immediata non è possibile, la soluzione diluita può essere conservata a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per un massimo di 6 ore o in frigorifero (2 °C – 8 °C) per un massimo di 24 ore dal momento della diluizione fino alla fine della somministrazione.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino monouso da 10 mL in vetro borosilicato trasparente, con tappo in elastomero di clorobutile grigio laminato con fluoropolimero, sigillato con un cappuccio flip-off in alluminio.

Confezione: 1 flaconcino.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Sotrovimab deve essere preparato da un operatore sanitario qualificato utilizzando tecniche asettiche.

Preparazione per la diluzione

1. Rimuovere un flaconcino di sotrovimab dal frigorifero dove è stato conservato (2 °C – 8 °C) e lasciarlo stabilizzare a temperatura ambiente, al riparo dalla luce, per circa 15 minuti.

2. Ispezionare visivamente il flaconcino per rilevare la presenza di particelle e verificare che non vi siano danni visibili al flaconcino. Se il flaconcino risulta inutilizzabile, eliminarlo e ripetere la preparazione con un nuovo flaconcino.

3. Ruotare delicatamente il flaconcino diverse volte prima dell’uso senza creare bolle d’aria. Non scuotere o agitare energicamente il flaconcino.

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Istruzioni per la diluizione

1. Prelevare 8 mL da una sacca per infusione contenente 50 mL o 100 mL di cloruro di sodio alla concentrazione di 9 mg/mL (0.9%) o di destrosio al 5% per preparazioni iniettabili.

2. Prelevare 8 mL dal flaconcino di sotrovimab.

3. Iniettare gli 8 mL di sotrovimab nella sacca per infusione attraverso il setto.

4. Eliminare ogni residuo inutilizzato nel flaconcino. Il flaconcino è monouso e va usato solo per un singolo paziente.

5. Prima dell’infusione, agitare delicatamente la sacca per infusione, avanti e indietro per 3–5 volte. Non capovolgere la sacca per infusione. Evitare la formazione di bolle d’aria.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublino 24

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/21/1562/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali:

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E

PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico

WuXi Biologics Co., Ltd., 108 Meiliang Road, Mashan, Binhu District, WuXi, Jiangsu, 214092, Cina

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.

Strada Provinciale Asolana, 90, 43056 San Polo di Torrile, Parma, Italia

Alla luce della dichiarata emergenza sanitaria pubblica di interesse internazionale, e al fine di garantire una fornitura tempestiva, questo medicinale è soggetto a una deroga di durata limitata che consente di fare affidamento sui test di controllo dei lotti condotti nel(i) sito(i) registrato(i) situato(i) in un paese terzo. La validità di questa esenzione termina il 31 marzo 2022. L’attuazione delle disposizioni dell’UE in materia di controllo dei lotti, comprese le necessarie variazioni dei termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio, deve essere completata al massimo entro il 31 marzo 2022, in linea con il piano concordato per questo trasferimento di test.