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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Waylivra 285 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL contiene 200 mg di volanesorsen sodico, pari a 190 mg di volanesorsen.

Ogni siringa preriempita monodose contiene 285 mg di volanesorsen in 1,5 mL di soluzione.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniezione).

Soluzione limpida, da incolore a leggermente gialla, con pH di circa 8 e osmolalità di 363

485 mOsm/kg.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Waylivra è indicato come coadiuvante della dieta in pazienti adulti affetti da sindrome da chilomicronemia familiare (FCS) confermata geneticamente e ad alto rischio di pancreatite, in cui la risposta alla dieta e alla terapia di riduzione dei trigliceridi è stata inadeguata.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il trattamento deve essere iniziato e mantenuto sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei pazienti con FCS. Prima di iniziare il trattamento con Waylivra, devono essere escluse o affrontate in modo appropriato le cause secondarie di ipertrigliceridemia (ad es. diabete non controllato, ipotiroidismo).

La dose iniziale raccomandata è di 285 mg in 1,5 ml iniettati per via sottocutanea una volta alla settimana per 3 mesi. Dopo 3 mesi, la frequenza di dosaggio deve essere ridotta a 285 mg ogni 2 settimane.

Tuttavia, il trattamento deve essere interrotto nei pazienti con riduzione dei trigliceridi sierici <25% o che non riescono a raggiungere livelli di trigliceridi sierici inferiori a 22,6 mmol/L dopo 3 mesi in trattamento con volanesorsen 285 mg alla settimana.

Dopo 6 mesi di trattamento con volanesorsen, si deve considerare un aumento della frequenza di dosaggio a 285 mg a settimana se la risposta è stata inadeguata in termini di riduzione dei trigliceridi sierici come valutato dallo specialista supervisore esperto e purché le conte piastriniche siano nel range normale. I pazienti devono nuovamente subire una riduzione scalare a 285 mg ogni 2 settimane

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se la dose più alta, di 285 mg una volta a settimana, non fornisce una significativa riduzione aggiuntiva dei trigliceridi dopo 9 mesi.

I pazienti devono essere istruiti a somministrarsi l'iniezione nello stesso giorno della settimana, in base alla frequenza di somministrazione clinicamente stabilita.

Se il paziente si dimentica una dose e se ne accorge entro 48 ore, deve essere istruito a somministrarsi la dose non appena possibile. Se non se ne accorge entro 48 ore, la dose dimenticata deve essere saltata e deve essere somministrata la successiva iniezione pianificata.

Monitoraggio piastrinico e aggiustamenti della dose

Prima di iniziare il trattamento, deve essere misurata la conta piastrinica. Se la conta piastrinica è inferiore a 140 × 109/L, si deve effettuare un'altra misurazione circa una settimana dopo per effettuare una rivalutazione. Waylivra non deve essere iniziato se durante una seconda misurazione la conta piastrinica rimane al di sotto di 140 × 109/L (vedere paragrafo 4.3).

Dopo l'inizio del trattamento, i livelli piastrinici dei pazienti devono essere monitorati almeno ogni due settimane, a seconda di tali livelli.

Il trattamento e il monitoraggio devono essere regolati in base ai valori di laboratorio, in linea con la Tabella 1.

Per ogni dose del paziente sospesa o interrotta a causa di trombocitopenia severa, devono essere attentamente considerati i benefici e i rischi del ritorno al trattamento non appena la conta piastrinica è ≥100 × 109/L. Per i pazienti in sospensione, deve essere consultato un ematologo prima di riprendere il trattamento.

Tabella 1. Raccomandazioni per il monitoraggio e il trattamento relativi a Waylivra

a Vedere il paragrafo 4.4 per le raccomandazioni relative all'uso di agenti antiaggreganti/far­maci antinfiammatori non steroidei (FANS)/antico­agulanti.

b È necessaria la consultazione di un ematologo per riconsiderare il beneficio/rischio per un eventuale ulteriore trattamento con volanesorsen.

Popolazioni particolari

Popolazione anziana

Non è necessaria alcuna regolazione della dose iniziale nei pazienti anziani. Esistono dati clinici limitati per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Compromissione renale

Non è necessaria alcuna regolazione della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia nei pazienti con compromissione renale severa e questi pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione.

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Compromissione epatica

Questo medicinale non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica. Il medicinale non viene metabolizzato attraverso il sistema enzimatico del citocromo P450 nel fegato, pertanto è improbabile che sia necessaria una regolazione della dose nei pazienti con compromissione epatica.

Popolazione pediatrica

Non sono state ancora stabilite la sicurezza e l'efficacia di questo medicinale nei bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni di età. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Questo medicinale è esclusivamente per uso sottocutaneo. Non deve essere somministrato per via intramuscolare o endovenosa.

Ogni siringa preriempita è esclusivamente monouso.

Waylivra deve essere controllato visivamente prima della somministrazione. La soluzione deve essere limpida e da incolore a leggermente gialla. Se la soluzione è torbida o contiene particelle visibili, il contenuto non deve essere iniettato e il medicinale deve essere restituito alla farmacia.

La prima iniezione somministrata dal paziente o da chi si occupa del paziente deve essere eseguita sotto la guida di un operatore sanitario adeguatamente qualificato. I pazienti e/o chi si occupa del paziente devono essere addestrati per quanto riguarda la somministrazione di questo medicinale in conformità con il foglio informativo per il paziente.

La siringa preriempita deve essere portata a temperatura ambiente prima dell'iniezione. Deve essere tolta dal frigorifero (da +2 °C a +8 °C) almeno 30 minuti prima dell'uso. Non devono essere utilizzati altri metodi di riscaldamento. È normale vedere una grossa bolla d'aria. Non si deve tentare di rimuovere la bolla d'aria.

È importante ruotare i siti in cui viene somministrata l'iniezione. I siti per l'iniezione includono l'addome, la parte superiore della coscia o l'area esterna del braccio. Se iniettato nel braccio, l'iniezione deve essere somministrata da un'altra persona. Evitare l'iniezione in corrispondenza del girovita e in altri punti dove possono verificarsi pressione o sfregamento a causa degli indumenti. Questo medicinale non deve essere iniettato in corrispondenza di tatuaggi, nei, voglie, lividi, eruzioni cutanee o aree in cui la cute è sensibile, arrossata, indurita, contusa, lesionata, ustionata o infiammata.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Trombocitopenia cronica o inspiegabile. Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con trombocitopenia (conta piastrinica <140 × 109/L).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Trombocitopenia

Waylivra è molto spesso associato a riduzioni della conta piastrinica nei pazienti con FCS, cosa che può causare trombocitopenia (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con peso corporeo inferiore (meno di 70 kg) potrebbero essere più soggetti alla trombocitopenia durante il trattamento con questo medicinale. È importante monitorare accuratamente la trombocitopenia durante il trattamento con questo medicinale nei pazienti con FCS, (vedere paragrafo 4.2). La Tabella 1 specifica le raccomandazioni per le regolazioni della frequenza di monitoraggio e del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

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Per ottenere livelli piastrinici <75 × 109/L considerare di interrompere la somministrazione di medicinali antiaggreganti/FAN­S/anticoagulan­ti. Il trattamento con questi medicinali deve essere interrotto non appena i livelli piastrinici raggiungono <50 × 109/L (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti devono essere istruiti a consultare immediatamente il medico se manifestano segni di sanguinamento, che possono includere petecchie, lividi spontanei, sanguinamento subcongiuntivale, o altro sanguinamento insolito (tra cui epistassi, sanguinamento gengivale, fecale, o sanguinamento mestruale insolitamente forte), rigidità del collo, cefalea atipica severa, o qualsiasi sanguinamento prolungato.

Livelli di LDL-C

Durante il trattamento con Waylivra, i livelli di LDL-C possono salire ma restano solitamente nell'intervallo normale.

Tossicità renale

Dopo la somministrazione per via sottocutanea o endovenosa di volanesorsen e altri oligonucleotidi antisenso è stata osservata tossicità renale. Si raccomanda il monitoraggio per evidenza di nefrotossicità tramite striscia reattiva urinaria di routine su base trimestrale. In caso di valutazione positiva, deve essere eseguita una valutazione più ampia della funzione renale, che comprenda la creatinina sierica e un prelievo di 24 ore per quantificare la proteinuria e valutare la clearance della creatinina. Il trattamento deve essere interrotto se viene registrata proteinuria ≥500 mg/24 ore o se è registrato un aumento della creatinina sierica ≥0,3 mg/dL (26,5 μmol/L) che è >ULN, o se la clearance della creatinina stimata in base all'equazione CKD-EPI è ≤30 ml/min/1,73 m2. Il trattamento deve inoltre essere interrotto per eventuali sintomi clinici o segni di insufficienza renale in attesa delle precedenti valutazioni di conferma.

Epatotossicità

Dopo la somministrazione per via sottocutanea ed endovenosa di altri oligonucleotidi antisenso sono stati osservati aumenti degli enzimi epatici. Il monitoraggio per l'epatotossicità attraverso gli enzimi epatici e la bilirubina sierici deve essere valutato su base trimestrale. Il trattamento deve essere interrotto se vi è un singolo aumento di ALT o AST >8 x ULN, o un aumento >5 x ULN, che persiste per ≥2 settimane, o aumenti inferiori di ALT o AST associati a bilirubina totale >2 x ULN o INR >1,5. Il trattamento deve essere interrotto anche per eventuali sintomi o segni clinici di compromissione epatica o epatite.

Immunogenicità e infiammazione

Non è stata associata nessuna evidenza di alterazione del profilo di sicurezza o della risposta clinica alla presenza di anticorpi anti-farmaco. Se si sospetta la formazione di anticorpi anti-farmaco con un effetto clinicamente significativo, contattare il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio per discutere i test anticorpali.

Il monitoraggio dell'infiammazione deve essere valutato attraverso una valutazione trimestrale della velocità di eritrosedimen­tazione (ESR).

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per una dose da 285 mg; cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi clinici d'interazione farmacologica.

Non sono previste interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra volanesorsen e i substrati, gli induttori o gli inibitori degli enzimi del citocromo P450 (CYP) nonché i trasportatori di farmaci. Non è

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noto se la riduzione dei trigliceridi da parte di volanesorsen e la diminuzione potenzialmente derivante dell'infiammazione normalizzi l'espressione dell'enzima CYP.

Negli studi clinici, questo medicinale è stato usato in combinazione con fibrati e oli di pesce senza influire in alcun modo sulla farmacodinamica o la farmacocinetica del medicinale. Durante il programma clinico non sono stati segnalati eventi avversi correlati alle interazioni farmaco-farmaco, ma questo riscontro si basa su dati limitati.

Non è noto l'effetto della co-somministrazione di questo medicinale con alcol o medicinali con potenziale documentato di epatotossicità (ad es. paracetamolo). Se si sviluppano segni e sintomi di epatotossicità, interrompere l'uso del medicinale epatotossico.

Agenti antitrombotici e medicinali che possono ridurre la conta piastrinica

Non è noto se il rischio di sanguinamento sia aumentato dall'uso concomitante di volanesorsen e agenti antitrombotici o medicinali capaci di ridurre la conta piastrinica o influenzare la funzione piastrinica. Per ottenere livelli piastrinici <75 × 109/L deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di medicinali antiaggreganti/FAN­S/anticoagulan­ti e interrotto il trattamento con tali medicinali con livelli piastrinici <50 × 109/L (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono dati sull'uso di volanesorsen nelle donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di questo medicinale durante la gravidanza.

Allattamento

Negli studi preclinici, i livelli di volanesorsen nel latte erano molto bassi nei topi in allattamento. I dati farmacodinami­ci/tossicologi­ci disponibili negli animali hanno mostrato l'escrezione di quantità molto basse di volanesorsen nel latte (vedere paragrafo 5.3). Data la biodisponibilità orale limitata di questo medicinale, è considerato improbabile che tali basse concentrazioni nel latte causino un'esposizione sistemica dovuta all’allattamento con latte materno.

Non è noto se volanesorsen o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto di questo medicinale sulla fertilità umana. Volanesorsen non ha avuto alcun effetto sulla fertilità nei topi.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Volanesorsen non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

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4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici condotti su pazienti con FCS, le reazioni avverse più comuni durante il trattamento erano riduzione della conta piastrinica (vedere paragrafo 4.4), che si è verificata nel 40% dei pazienti durante gli studi pivotali, e reazioni nel sito di iniezione riscontrate nell'82% dei pazienti.

Elenco delle reazioni avverse

La Tabella 2 mostra le reazioni avverse derivanti dagli studi di Fase 3 in pazienti con FCS che hanno ricevuto volanesorsen per via sottocutanea.

La frequenza delle reazioni avverse è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza.

Tabella 2: Riassunto delle reazioni avverse negli studi clinici condotti su pazienti con FCS

(N=86)

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Trombocitopenia

Nello studio pivotal di Fase 3 condotto su pazienti con FCS (studio APPROACH), sono state osservate riduzioni confermate nelle conte piastriniche con valori inferiori alla norma (140 × 10/L) nel 75% dei pazienti con FCS trattati con volanesorsen e nel 24% dei pazienti trattati con placebo; riduzioni confermate con valori inferiori a 100 × 10/L sono state osservate nel 47% dei pazienti trattati con volanesorsen rispetto a nessun paziente trattato con placebo. In APPROACH e nella relativa estensione in aperto (CS7), i pazienti che hanno interrotto la terapia a causa dei livelli piastrinici hanno incluso 3 pazienti con conte piastriniche <25 × 10/L, 2 pazienti con conte piastriniche comprese tra 25 × 10/L e 50 × 10/L e 5 pazienti con conte piastriniche comprese tra 50 × 10/L e 75 × 10/L. Nessuno di questi pazienti ha avuto eventi di sanguinamento maggiore e tutti hanno riottenuto una conta piastrinica normale dopo l'interruzione del medicinale e la somministrazione di glucocorticos­teroidi, dove questo era clinicamente indicato.

Immunogenicità

Negli studi clinici di Fase 3 (CS16 e APPROACH), il 16% e il 30% dei pazienti trattati con volanesorsen è risultato positivo per gli anticorpi antifarmaco nel periodo di trattamento di 6 mesi e di 12 mesi, rispettivamente. Non è stata associata alcuna evidenza di alterazione del profilo di sicurezza o della risposta clinica in presenza degli anticorpi antifarmaco, tuttavia questo riscontro si basa su dati a lungo termine limitati (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni nel sito di iniezione

Le reazioni nel sito di iniezione, definite come qualsiasi reazione cutanea locale persistente per più di 2 giorni nel sito di iniezione, si sono verificate nell'82% dei pazienti trattati con volanesorsen nello studio APPROACH e nella sua estensione in aperto (CS7). Queste reazioni locali erano per lo più lievi e tipicamente costituite da 1 o più delle seguenti condizioni: eritema, dolore, prurito o tumefazione locale. Le reazioni nel sito di iniezione non si sono verificate con tutte le iniezioni ed hanno causato l'interruzione in 1 solo paziente nello studio APPROACH.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’

4.9 sovradosaggio

Non c'è alcuna esperienza clinica di sovradosaggio per questo medicinale. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione e ricevere cure di supporto, se appropriato. È prevedibile che i sintomi di sovradosaggio siano limitati a sintomi generali e reazioni nel sito di iniezione.

È inverosimile che l'emodialisi possa essere utile poiché volanesorsen viene distribuito rapidamente nelle cellule.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificatrici dei lipidi, altre sostanze modificatrici dei lipidi, codice ATC: C10AX18

Meccanismo d'azione

Volanesorsen è un oligonucleotide antisenso progettato per inibire la formazione di apoC-III, una proteina nota per regolare sia il metabolismo dei trigliceridi, sia la clearance epatica dei chilomicroni e altre lipoproteine ricche di trigliceridi. Il legame selettivo di volanesorsen con l'acido ribonucleico messaggero (mRNA) di apoC-III all'interno della regione non tradotta 3' alla posizione di base 489508, causa la degradazione dell'mRNA. Questo legame impedisce la traduzione della proteina apoC-III, rimuovendo così un inibitore della clearance dei trigliceridi e consentendo il metabolismo attraverso una via LPL-indipendente.

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Effetti farmacodinamici

Effetti di Waylivra sui parametri lipidici

In APPROACH, lo studio clinico di Fase 3 condotto su pazienti con FCS, Waylivra ha ridotto i trigliceridi a digiuno, il colesterolo totale, il colesterolo non HDL, apoC-III, apoB-48, e i livelli di trigliceridi nel chilomicrone; inoltre ha aumentato i livelli di LDL-C, HDL-C e apoB (vedere Tabella 3).

Elettrofisiologia cardiaca

A una concentrazione farmacologica pari a 4,1 volte le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) della dose massima raccomandata del farmaco (iniezione sottocutanea da 285 mg), volanesorsen non ha prolungato l'intervallo QT corretto in funzione della frequenza cardiaca (QTc).

Efficacia e sicurezza clinica

Studio APPROACH nei pazienti con FCS

Lo studio APPROACH è uno studio clinico multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 52 settimane, condotto su 66 pazienti con FCS, sulla valutazione di volanesorsen 285 mg somministrato come iniezione sottocutanea (33 pazienti trattati con volanesorsen, 33 con placebo). I principali criteri di inclusione erano una diagnosi di FCS (iperlipoprote­inemia di Tipo 1) in combinazione con un'anamnesi di chilomicronemia evidenziata documentando la lattescenza del siero o misurando una TG a digiuno ≥880 mg/dL.

La diagnosi di FCS richiedeva la documentazione di almeno una delle seguenti caratteristiche: a) Omozigote confermato, eterozigote composto, o doppio eterozigote per mutazioni note per la perdita di funzione nei geni che causano il Tipo 1 (come LPL, APOC2, GPIHBP1, o LMF1) b) Attività della LPL plasmatica post-eparina ≤20% della norma.

I pazienti che assumevano Glybera nei 2 anni precedenti lo screening sono stati esclusi dallo studio.

Diciannove dei 33 pazienti del gruppo con volanesorsen hanno completato i 12 mesi del trattamento in studio. Tredici di questi pazienti hanno avuto una regolazione/sos­pensione della dose durante lo studio. Su 13 pazienti, 5 hanno avuto una sospensione della dose, 5 una regolazione della dose e 3 hanno avuto sia una sospensione della dose, sia una regolazione della dose.

L'età media era di 46 anni (intervallo 20–75 anni, con 5 pazienti di età ≥65 anni); il 45% era costituito da uomini; l'80% era di etnia caucasica, il 17% di etnia asiatica e il 3% di altre etnie. L'indice di massa corporea medio era di 25 kg/m2. Nel 76% dei pazienti è stata segnalata un'anamnesi di pancreatite acuta documentata mentre nel 15% dei pazienti è stata segnalata un'anamnesi di diabete; il 21% dei pazienti aveva un'anamnesi documentata di lipemia retinica, mentre il 23% dei pazienti aveva

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un'anamnesi documentata di xantomi eruttivi. L'età mediana alla diagnosi era di 27 anni, con il 23% che mostrava di non avere una mutazione genetica nota di FCS.

All'ingresso nello studio, il 55% dei pazienti era sottoposto a terapie ipolipemizzanti (48% con fibrati, 29% con oli di pesce, 20% con inibitori della HMG-CoA reduttasi), il 27% assumeva antidolorifici, il 20% inibitori dell'aggregazione piastrinica, e il 14% riceveva integratori nutrizionali. Le terapie ipolipemizzanti di fondo sono rimaste costanti per tutto lo studio. Ai pazienti è stato vietato di ricevere aferesi di plasma entro 4 settimane prima dello screening o durante lo studio; l'11% dei pazienti aveva precedentemente ricevuto una terapia genica per la carenza della lipasi lipoproteica (cioè, alipogene tiparvovec), in media 8 anni prima di iniziare questo studio. Dopo un periodo di run-in di 6 settimane con la dieta, il livello medio di trigliceridi a digiuno al basale era di 2.209 mg/dL (25,0 mmol/L). Compliance con la dieta e limitazione dell'alcol sono stati rafforzati attraverso sessioni periodiche di consulenza psicologica durante lo studio.

Waylivra ha prodotto una riduzione statisticamente significativa nei livelli di trigliceridi rispetto al placebo all'endpoint di efficacia primario, definito come variazione percentuale dal basale al Mese 3 dei trigliceridi a digiuno, oltre a una minore incidenza di pancreatite nel periodo di trattamento di 52 settimane in un'analisi post-hoc (Tabella 4).

All'endpoint di efficacia primario, la differenza di trattamento tra volanesorsen e placebo nella variazione percentuale media dei trigliceridi a digiuno era di –94% (IC 95%: –122%, –67%; p˂0,0001), con una diminuzione di –77% rispetto al basale (IC 95%: –97, –56) nei pazienti che ricevevano volanesorsen e un aumento del 18% rispetto al basale (IC 95%: –4, 39) nei pazienti che ricevevano il placebo (Tabella 4).

*valore p <0,0001 (endpoint di efficacia primario)

Differenza = media con il metodo dei minimi quadrati (Least Square , LS) di [variazione % di volanesorsen –

variazione % di placebo] (modello ANCOVA)

L'esordio della riduzione era rapido, con la separazione dal placebo osservata a partire da 4 settimane, e la risposta massima osservata a 12 settimane, con una riduzione dei trigliceridi clinicamente e statisticamente significativa mantenuta a 52 settimane (Figura 1). A 3, 6 e 12 mesi, la variazione percentuale media dei trigliceridi a digiuno era significativamente diversa tra il braccio con volanesorsen e quello con placebo; il braccio con volanesorsen includeva pazienti che non avevano completato il dosaggio ma che erano ritornati per le valutazioni per l'intero studio di 52 settimane. Non c'erano differenze significative nell'effetto del trattamento attraverso i fattori di stratificazione, cioè la presenza o l'assenza di acidi grassi omega-3 o di fibrati concomitanti.

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Figura 1: Variazione percentuale media, con il metodo dei minimi quadrati (LS), dei

trigliceridi a digiuno nello studio di fase 3 condotto su pazienti con FCS (APPROACH)

Variazione percentuale rispetto al basale nei trigliceridi a digiuno: Sottoinsieme di pazienti con endpoint non mancanti, set di analisi completo

Viene visualizzata la variazione percentuale media, con il metodo dei minimi quadrati (LS), rispetto al basale dei trigliceridi a digiuno in base ai dati osservati.

Differenza = media con il metodo dei minimi qudrati (LS) di [variazione % di volanesorsen – variazione % di placebo] (modello ANCOVA)

Valore p dal modello ANCOVA <0,0001 al mese 3 (endpoint di efficacia primario), al mese 6 e al mese 12

La Tabella 5 presenta risultati di efficacia aggiuntivi per le variazioni nei trigliceridi. La maggior parte dei pazienti che riceve volanesorsen ha avuto una riduzione clinicamente significativa nei trigliceridi.

a L'endpoint al mese 3 è stato definito come la media delle valutazioni a digiuno della settimana 12 (Giorno 78) e della settimana 13 (Giorno 85). Se mancava la visita 1, veniva utilizzata come endpoint l'altra visita.

b Il denominatore per il calcolo percentuale era il numero totale di pazienti in FAS con trigliceridi a digiuno basali ≥750 mg/dL (ovvero 8,5 mmol/L) in ogni gruppo di trattamento.

c Il denominatore per il calcolo percentuale era il numero totale di pazienti in ogni gruppo di trattamento.

valore p=0,0001

valore p<0,0001

Valori p dal modello di regressione logistica con trattamento, presenza di pancreatite e presenza di acidi grassi omega-3 e/o fibrati come fattori concomitanti, e trigliceridi a digiuno al basale trasformati logaritmicamente come covariata.

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Nello studio APPROACH, l'incidenza numerica della pancreatite nei pazienti trattati con volanesorsen era inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo (3 pazienti con 4 eventi nel gruppo da 33 pazienti con placebo contro 1 paziente con 1 evento nel gruppo da 33 pazienti con volanesorsen).

Un'analisi dei pazienti con anamnesi di eventi ricorrenti di pancreatite (≥2 eventi nei 5 anni precedenti il Giorno 1 dello studio) ha mostrato una riduzione significativa negli attacchi di pancreatite nei pazienti trattati con volanesorsen rispetto ai pazienti trattati con placebo (p=0,0242). Nel gruppo con volanesorsen, dei 7 pazienti che avevano avuto 24 attacchi di pancreatite documentati nei precedenti 5 anni, nessuno dei pazienti ha avuto un attacco di pancreatite durante il periodo di trattamento di 52 settimane. Nel gruppo con placebo, dei 4 pazienti che avevano avuto 17 attacchi di pancreatite documentati nei precedenti 5 anni, 3 pazienti hanno avuto 4 attacchi di pancreatite durante il periodo di trattamento di 52 settimane.

Studio di estensione in aperto nei pazienti con FCS

Lo studio CS7 è uno studio di estensione di Fase 3, multicentrico, in aperto, in corso, progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia del dosaggio e del dosaggio prolungato con volanesorsen nei pazienti con FCS. Tutti i pazienti arruolati avevano partecipato allo studio APPROACH, allo studio CS16, o erano nuovi pazienti con FCS, e avevano completato le valutazioni di idoneità prima di ricevere volanesorsen 285 mg una volta alla settimana, o con frequenza ridotta per motivi di sicurezza o tollerabilità determinate nel loro studio indice. Sono stati trattati 67 pazienti in totale, mentre 50 (74%) pazienti sono tuttora in trattamento, costituiti da 38 pazienti (76%) nel gruppo naïve al trattamento, 9 pazienti (18%) nel gruppo con volanesorsen in APPROACH e 3 pazienti (6%) nel gruppo con volanesorsen in CS16. Dei 50 pazienti ancora in trattamento, 8 hanno avuto la sospensione della dose, 8 la regolazione della dose e 29 hanno avuto sia la sospensione della dose, sia la regolazione della dose.

La Tabella 6 fornisce i dati più recenti dello Studio CS7 in corso. Per i pazienti con volanesorsen in APPROACH e con volanesorsen in CS16, la variazione percentuale nella TG a digiuno dal basale dello studio indice al Mese 3 in aperto era rispettivamente di –49,2% e –64,9%. Per i pazienti con volanesorsen in APPROACH, la variazione percentuale nella TG a digiuno dal basale dello studio indice al mese 6 e al mese 12 in aperto era rispettivamente di –54,8% e –35,1%.

Tabella 6: Riepilogo dei trigliceridi a digiuno (media (DS, ESM), mg/dL), nel corso del tempo,

nello studio CS7

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a I valori al basale per il gruppo naïve al trattamento sono stati ottenuti dallo studio in aperto CS7, mentre il valore al basale per i gruppi con volanesorsen in APPROACH e con volanesorsen in CS16 è stato ottenuto dal rispettivo studio indice.

NC = non calcolato

Popolazione anziana

Gli studi clinici hanno incluso 4 pazienti con FCS con età pari a 65 anni trattati con volanesorsen in studi controllati randomizzati (studio CS2 di Fase II, 1 paziente; APPROACH, 3 pazienti) e 6 pazienti di età pari o superiore a 65 anni nello studio di estensione in aperto (CS7). Non sono state osservate differenze globali in termini di sicurezza o efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani, ma occorre notare che i dati in questa sottopopolazione sono limitati.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con volanesorsen in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la sindrome da chilomicronemia familiare (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo l'iniezione sottocutanea, le concentrazioni plasmatiche di picco di volanesorsen sono raggiunte solitamente entro 2–4 ore. La biodisponibilità assoluta di volanesorsen dopo una singola somministrazione sottocutanea è di circa l'80% (molto verosimilmente più alta perché è stata utilizzata una AUC da 0 a 24 ore e volanesorsen ha un'emivita >2 settimane).

Nei pazienti con FCS, dopo una dose di 285 mg una volta alla settimana, la media geometrica stimata (coefficiente di variazione % della media geometrica) di Cmax allo stato stazionario è di 8,92 μg/mL (35%), l'AUC0–168ore è di 136 μg*h/mL (38%), mentre la Cvalle è di 127 ng/mL (58%) nei pazienti rimasti negativi per l'anticorpo antifarmaco. Un regime di dosaggio alternativo di 285 mg di volanesorsen ogni due settimane produce una Cvalle,ss di circa 58,0 ng/ml, mentre Cmax e AUC sono simili rispetto al regime di dosaggio da una volta alla settimana

Distribuzione

In tutte le specie valutate, dopo la somministrazione sottocutanea o endovenosa volanesorsen viene distribuito rapidamente e ampiamente ai tessuti. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) stimato nei pazienti con FCS è di 330 L. Volanesorsen è fortemente legato alle proteine plasmatiche umane (>98%) e il legame è indipendente dalla concentrazione.

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Gli studi in vitro mostrano che volanesorsen non è un substrato né un inibitore della glicoproteina P (P-gp), della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP), dei polipeptidi di trasporto degli anioni organici (OATP1B1, OATP1B3), della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), dei trasportatori dei cationi organici (OCT1, OCT2) o dei trasportatori degli anioni organici (OAT1, OAT3).

Biotrasformazione

Volanesorsen non è un substrato per il metabolismo di CYP e viene metabolizzato nei tessuti dalle endonucleasi per formare oligonucleotidi più brevi, che sono quindi substrati per l'ulteriore metabolismo a opera delle esonucleasi. Volanesorsen non modificato è il componente circolante predominante.

Gli studi in vitro indicano che volanesorsen non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 né un induttore di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.

Eliminazione

L'eliminazione coinvolge sia il metabolismo nei tessuti, sia l'escrezione nell'urina. Il recupero urinario del farmaco progenitore era limitato nell'uomo, con <3% della dose sottocutanea somministrata recuperato entro 24 ore dalla somministrazione. Il farmaco progenitore e i metaboliti a catena abbreviata da 5-mer a 7-mer hanno rappresentato rispettivamente circa il 26% e il 55% degli oligonucleotidi recuperati nell'urina. Dopo la somministrazione sottocutanea, l'emivita di eliminazione terminale è di circa 2–5 settimane.

Negli animali, l'eliminazione di volanesorsen era lenta e avveniva principalmente attraverso l'escrezione urinaria, riflettendo una clearance plasmatica rapida principalmente nei tessuti. Nell'urina umana sono stati identificati sia metaboliti di volanesorsen, sia metaboliti oligonucleotidici più brevi (per lo più metaboliti da 7-mer [generati da delezioni in 3' o in 5']).

Linearità/Non linearità

La farmacocinetica a dose singola e multipla di volanesorsen in volontari sani e in pazienti con ipertrigliceridemia ha mostrato che la Cmax di volanesorsen è proporzionale alla dose in un intervallo di dosaggio compreso tra 100 e 400 mg, mentre l'AUC è leggermente più che proporzionale alla dose nello stesso intervallo di dosaggio. Lo stato stazionario è stato raggiunto circa 3 mesi dopo l'avvio di volanesorsen. Dopo la somministrazione settimanale s.c. con una dose da 200 a 400 mg è stato osservato un accumulo nella Cvalle (da 7 a 14 volte) e un aumento minimo o nullo in Cmax o in AUC. Per la dose da 50 a 100 mg è stato osservato un accumulo in AUC e in Cmax. Considerato che la dose somministrata sarà di 285 mg ogni due settimane, o di 142,5 mg alla settimana, è previsto un leggero aumento in Cmax o in AUC dopo il dosaggio multiplo nell'impostazione clinica.

Popolazioni particolari

Compromissione renale

L'analisi farmacocinetica di popolazione suggerisce che la compromissione renale lieve e moderata non abbia effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione sistemica di volanesorsen. Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione renale severa.

Compromissione epatica

Non è nota la farmacocinetica di volanesorsen nei pazienti con compromissione epatica.

Età, sesso, peso ed etnia

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In base all'analisi farmacocinetica di popolazione, l'età, il peso corporeo, il sesso o l'etnia non hanno effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a volanesorsen. Sono disponibili dati limitati nei soggetti di età >75 anni.

Formazione di anticorpi anti-volanesorsen che influenzano la farmacocinetica

La formazione di anticorpi leganti volanesorsen sembra aumentare la Cvalle totale da 2 a 19 volte.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Negli studi a dosi ripetute condotti su scimmie della specie macaco cinomolgo sono state osservate riduzioni nelle conte piastriniche dipendenti dalla dose e dal tempo. La diminuzione era graduale, autoalimentata e non diminuiva fino a livelli avversi. Nello studio da 9 mesi su gruppi trattati farmacologicamente a esposizioni clinicamente rilevanti, in singole scimmie è stata osservata trombocitopenia severa e la stessa situazione è stata osservata negli studi clinici. La diminuzione della conta piastrinica non era acuta ed è scesa sotto 50.000 cellule/μL. In alcune scimmie, le conte piastriniche sono state ripristinate dopo l'interruzione del trattamento, ma sono diminuite nuovamente sotto 50.000 cellule/μL dopo il riavvio del trattamento. Riduzioni nelle conte piastriniche sono state osservate anche negli studi a dosi ripetute condotti su roditori. Non è attualmente nota una modalità d'azione per la trombocitopenia osservata.

Negli studi preclinici, i livelli di volanesorsen nel latte erano molto bassi nei topi in allattamento. Le concentrazioni nel latte materno dei topi erano >800 volte inferiori rispetto alle concentrazioni tissutali effettive nel fegato materno. Data la biodisponibilità orale limitata di volanesorsen, è considerato improbabile che tali basse concentrazioni nel latte causino un'esposizione sistemica dovuta all’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Idrossido di sodio (per la regolazione del pH) Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

5 anni.

Il medicinale può essere rimosso dal frigorifero e conservato, nella confezione originale, a temperatura ambiente (sotto +30 °C) per un massimo di 6 settimane. In tale periodo di 6 settimane, a seconda delle necessità può essere tenuto in frigorifero oppure a temperatura ambiente (fino a +30 °C). Eliminare immediatamente questo medicinale se non viene utilizzato entro le 6 settimane successive alla prima estrazione dal frigorifero.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

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Conservare in frigorifero (da +2 °C a +8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita, monodose, in vetro di tipo I, con tappo in gomma clorobutilica siliconata e ago innestato con protezione, riempita per erogare 1,5 mL di soluzione.

Confezioni con una siringa preriempita o confezioni multiple contenenti 4 (4 confezioni da 1 articolo) siringhe preriempite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Questo medicinale deve essere controllato visivamente prima della somministrazione. La soluzione deve essere limpida e da incolore a leggermente gialla. Se la soluzione è torbida o contiene particelle visibili, il contenuto non deve essere iniettato e il medicinale deve essere restituito alla farmacia. Utilizzare ogni siringa preriempita una sola volta, quindi metterla in un contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti per smaltirla secondo le linee guida comunitarie.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Akcea Therapeutics Ireland Ltd.

Regus House, Harcourt Centre,

Harcourt Road,

Dublino 2

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/19/1360/001

EU/1/19/1360/002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 03 maggio 2019

Data del rinnovo più recente: 04 febbraio 2021

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

05/2021

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZA­ZIONE

ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST

AUTORIZZAZIONE PER L'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI

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A.

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Almac Pharma Services (Ireland) Ltd

Finnabair Industrial Estate

Dundalk

Co. Louth

A91 P9KD

Irlanda

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZA­ZIONE

ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione europea (elenco EURD) di cui all'articolo 107 quater , paragrafo 7 della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all'autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

Il titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RPM approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell'au­torizzazione all'immissione in commercio ed in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato: