VITRAKVI 25, 100 mg – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

Il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) è rivolto agli operatori sanitari. Per i pazienti è più adatto il foglio illustrativo: posologia, effetti indesiderati, altri medicinali, gravidanza e allattamento.

Ultima revisione del testo:: 07/2024 Dati
Stato:: Con ricetta medica limitativa
Contiene principio attivo:: Larotrectinib
Codice ATC:: L01EX12 Larotrectinib
Medicinali simili?:: Ayvakyt

Nintedanib Intas

Xospata

Romvimza

Sunitinib Mylan

Vanflyta

Rozlytrek

Nexavar

Sutent

Qinlock

Vargatef

Nipfilan

Riassunto delle caratteristiche del prodotto - VITRAKVI

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

VITRAKVI 25 mg capsule rigide

VITRAKVI 100 mg capsule rigide

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

VITRAKVI 25 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene larotrectinib solfato equivalente a 25 mg di larotrectinib.

VITRAKVI 100 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene larotrectinib solfato equivalente a 100 mg di larotrectinib.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida (capsula).

VITRAKVI 25 mg capsule rigide

Capsula di gelatina rigida bianca opaca, di dimensione 2 (18 mm di lunghezza x 6 mm di larghezza),

con la croce BAYER e “25 mg” stampate in blu sul corpo della capsula.

VITRAKVI 100 mg capsule rigide

Capsula di gelatina rigida bianca, opaca, di dimensione 0 (22 mm di lunghezza x 7 mm di larghezza),

con la croce BAYER e “100 mg” stampate in blu sul corpo della capsula.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

VITRAKVI in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici affetti da tumor

solidi che presentino una fusione di geni del Recettore Tirosin-Chinasico Neurotrofico (Neurotrophic

Tyrosine Receptor Kinase, NTRK),

che abbiano una malattia localmente avanzata, metastatica oppure nel caso in cui la resezione

chirurgica possa determinare una severa morbidità, e

che non dispongano di opzioni terapeutiche soddisfacenti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con VITRAKVI deve essere iniziato da medici esperti nella somministrazione di terapi

antitumorali.

La presenza della fusione genica NTRK in un campione tumorale deve essere confermata con un test

convalidato prima di iniziare il trattamento con VITRAKVI.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata negli adulti è di 100 mg di larotrectinib, due volte al giorno, fino a

progressione

della malattia

o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Popolazione pediatrica

Nei pazienti pediatrici, la dose viene calcolata in base all’area di superficie corporea (Body Surface

Area, BSA). La dose raccomandata nei pazienti pediatrici è di 100 mg/m²di larotrectinib, due volte al

giorno, con un massimo di 100 mg per dose, fino a progressione della malattia o fino alla comparsa di

tossicità inaccettabile.

Nei pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 3 mesi, la dose iniziale raccomandata è di 50 mg/m²due

volte al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Dose saltata

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente non deve assumere due dosi contemporaneamente per

compensare la dose dimenticata. I pazienti devono assumere la dose successiva all’ora prevista. Se i

paziente vomita dopo aver assunto una dose, non deve assumere un’altra dose di farmaco.

Modifica della dose

Per tutte le reazioni avverse di grado 2 può essere appropriato proseguire la somministrazione, ma s

raccomanda un attento monitoraggio per garantire che non si verifichi un peggioramento della

tossicità.

Per tutte le reazioni avverse di grado 3 o 4 non riferite ad anomalie delle prove di funzionalità epatica:

VITRAKVI deve essere interrotto fino alla risoluzione della reazione avversa o al ritorno al

basale o al grado 1. In caso di risoluzione entro 4 settimane riprendere il trattamento alla dose

corrispondente al livello successivo di modifica della dose.

VITRAKVI deve essere interrotto definitivamente se una reazione avversa non si risolve entr

4 settimane.

Le modifiche di dose raccomandate per VITRAKVI in caso di reazioni avverse sono riportate nella

Tabella 1.

Tabella 1. Modifiche di dose raccomandate per VITRAKVI in caso di reazioni avverse

Modifica della dose	Pazienti adulti e pediatrici con area di superficie corporea di almeno 1,0 m²	Pazienti pediatrici di età uguale o superiore a 3 mesi con area di superficie corporea inferiore a 1,0 m²	Pazienti pediatrici di età inferiore a 3 mesi
Prima	75 mg due volte al giorno	75 mg/m²due volte al giorno	25 mg/m²due volte al giorno
Seconda	50 mg due volte al giorno	50 mg/m²due volte al giorno	-
Terza	100 mg una volta al giorno	25 mg/m²due volte al giorno^a	-

^aI pazienti pediatrici che alla terza modifica di dose ricevono 25 mg/m²due volte al giorno devono mantenere questa dose (25 mg/m²due volte al giorno) anche se durante il trattamento l’area di superficie corporea aumenta.

VITRAKVI deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che non tollerano VITRAKVI dopo tre
modifiche di dose.

Le modifiche di dose raccomandate in caso di anomalie delle prove di funzionalità epatica durante il trattamento con VITRAKVI sono riportate nella Tabella 2.

Tabella 2: Modifiche di dose e modalità di gestione raccomandate per VITRAKVI in caso di anomalie delle prove di funzionalità epatica

Parametri di laboratorio

Misure raccomandate

ALT e/o AST di grado 2 (>3 volte l’ULN e ≤5 volte l’ULN)

Effettuare valutazioni di laboratorio seriali frequenti dall’osservazione della tossicità di grado 2 fino alla risoluzione, per stabilire se sia necessario interrompere la somministrazione o ridurre la dose

ALT e/o AST di grado 3 (>5 volte l’ULN e ≤20 volte l’ULN) oppure

ALT e/o AST di grado 4

(>20 volte l’ULN), con bilirubina <2 volte l’ULN

Sospendere il trattamento fino alla risoluzione della reazione avversa o al ritorno al basale. Monitorare frequentemente la funzionalità epatica fino alla risoluzione o ritorno al basale. Interrompere definitivamente il trattamento se la reazione avversa non si risolve.
Se la reazione avversa si risolve, riprendere alla dose corrispondente al livello successivo di modifica della dose. Il trattamento deve essere ripreso unicamente nei pazienti nei quali il beneficio superi il rischio.
Interrompere definitivamente il trattamento in caso di comparsa di aumento di ALT e/o AST di grado 4 dopo la ripresa del trattamento.

ALT e/o AST ≥3 volte l’ULN con bilirubina ≥2 volte l’ULN

Sospendere il trattamento e monitorare frequentemente la funzionalità epatica fino alla risoluzione o al ritorno al basale.
Valutare l’interruzione definitiva del trattamento.
Il trattamento deve essere ripreso unicamente nei pazienti nei quali il beneficio superi il rischio.
In caso di ripresa del trattamento, iniziare alla dose immediatamente inferiore. Monitorare frequentemente la funzionalità epatica quando il trattamento viene ripreso.
Interrompere definitivamente il trattamento se la reazione avversa si ripresenta dopo la ripresa del trattamento.

ALT alanina aminotransferasi

AST aspartato aminotransferasi

ULN limite superiore della norma

Popolazioni particolari

Anziani

Non si raccomanda alcun adattamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

La dose iniziale di VITRAKVI deve essere ridotta del 50% nei pazienti con compromissione epatic

da moderata (Child-Pugh B) a severa (Child-Pugh C). Non è raccomandato alcun adattamento

posologico nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario alcun adattamento posologico nei pazienti con compromissione renale (vedere

paragrafo 5.2).

Co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4
Se è necessaria la co-somministrazione con un potente inibitore di CYP3A4, la dose di VITRAKVI
deve essere ridotta del 50%. Dopo che il trattamento con l’inibitore è stato interrotto per un periodo
pari a 3-5 emivite di eliminazione, la somministrazione di VITRAKVI deve essere ripresa alla dose
assunta prima di iniziare il trattamento con l’inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Modo di somministrazione
VITRAKVI è per uso orale.
VITRAKVI è disponibile sotto forma di capsula o soluzione orale; le formulazioni hanno
biodisponibilità orale equivalente e possono essere usate in modo intercambiabile.
Informare il paziente di deglutire la capsula intera con un bicchiere d’acqua. A causa del suo gusto
amaro, la capsula non deve essere aperta, masticata o frantumata.
Le capsule possono essere assunte indipendentemente dai pasti						, ma non devono essere assunte con
pompelmo o succo di pompelmo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Efficacia nei diversi tipi di tumore

Il beneficio di VITRAKVI è stato stabilito attraverso studi clinici a braccio singolo che comprendono

un campione relativamente piccolo di pazienti i cui tumori presentano fusioni geniche NTRK. Gli

effetti favorevoli di VITRAKVI sono stati dimostrati sulla base del tasso di risposta globale e della

durata della risposta in un numero limitato di tipi di tumore. L'effetto può essere quantitativamente

diverso a seconda del tipo di tumore e delle alterazioni geniche concomitanti (vedere paragrafo 5.1).

Per questi motivi, VITRAKVI deve essere utilizzato solo in assenza di opzioni terapeutiche per le

quali sia stato stabilito un beneficio clinico, o quando tali opzioni terapeutiche siano esaurite (ovvero

in assenza di opzioni terapeutiche soddisfacenti).

Reazioni neurologiche

Nei pazienti trattati con larotrectinib sono state segnalate reazioni neurologiche quali capogiro,

alterazione dell’andatura e parestesia (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte delle reazioni

neurologiche sono insorte entro i primi tre mesi di trattamento. A seconda della severità e della

persistenza di questi sintomi occorre valutare la sospensione, la riduzione o l’interruzione della

somministrazione di VITRAKVI (vedere paragrafo 4.2).

Epatotossicità

Nei pazienti trattati con larotrectinib sono state osservate anomalie delle prove di funzionalità epatica

fra cui aumenti di ALT, AST, fosfatasi alcalina (ALP) e bilirubina (vedere paragrafo 4.8). La maggio

parte degli aumenti di ALT e AST si è verificata entro 3 mesi dall’inizio del trattamento. Sono stati

segnalati casi di epatotossicità con aumenti di ALT e/o AST di severità di grado 2, 3 o 4 e aumento

della bilirubina ≥2 volte l’ULN.

Nei pazienti che presentano un aumento delle transaminasi epatiche, sospendere, modificare la dose o

interrompere definitivamente il trattamento con VITRAKVI a seconda della severità (vedere

paragrafo 4.2).

La funzionalità epatica deve essere monitorata, incluse ALT, AST, ALP e bilirubina, prima della

prima dose, successivamente una volta ogni 2 settimane durante il primo mese di trattamento, poi

mensilmente nei 6 mesi di trattamento successivi, quindi a intervalli periodici durante il trattamento.

Nei pazienti che presentano un aumento delle transaminasi, è necessario ripetere il monitoraggio con
maggiore frequenza (vedere paragrafo 4.2)		.
Co-somministrazione con induttori di CYP3A4/P-gp
La co-somministrazione di potenti o moderati induttori di CYP3A4/P-gp e VITRAKVI deve essere
evitata a causa di un rischio di esposizione ridotta (vedere paragrafo 4.5).
Contraccezione nelle donne e negli uomini
Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento
con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.5 e 4.6).
Informare gli uomini potenzialmente fertili, con una partner in età fertile non in gravidanza, di adottare
misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese
dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altre sostanze su larotrectinib

Effetto degli inibitori di CYP3A, P-gp e BCRP su larotrectinib
Larotrectinib è un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A, della glicoproteina-P (P-gp) e della
proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). La
co-somministrazione di VITRAKVI con potenti o moderati inibitori di CYP3A e inibitori di P-gp e
BCRP (ad es. atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazolo o pompelmo) può aumentare le
concentrazioni plasmatiche di larotrectinib (vedere paragrafo 4.2).
I dati clinici in soggetti adulti sani mostrano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg
di VITRAKVI con itraconazolo (un potente inibitore di CYP3A e inibitore di P-gp e BCRP) 200 mg
una volta al giorno per 7 giorni ha determinato un aumento della C_maxe dell’AUC di larotrectinib
rispettivamente di 2,8 volte e di 4,3 volte.
I dati clinici in soggetti adulti sani mostrano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg
di VITRAKVI con una singola dose di 600 mg di rifampicina (un inibitore di P-gp e BCRP) ha
determinato un aumento della C_maxe dell’AUC di larotrectinib, rispettivamente, di 1,8 volte e di
1,7 volte.
Effetti degli induttori di CYP3A e P-gp su larotrectinib
La co-somministrazione di VITRAKVI con potenti o moderati induttori di CYP3A e potenti induttori
di P-gp (ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina o Erba di San Giovanni)
può ridurre le concentrazioni plasmatiche di larotrectinib e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).
I dati clinici in soggetti adulti sani indicano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg
di VITRAKVI con rifampicina (un potente induttore di CYP3A e di P-gp) 600 mg una volta al giorno
per 11 giorni ha determinato una riduzione della C_maxe dell’AUC di larotrectinib, rispettivamente, del
71% e del 81%. Non sono disponibili dati clinici sull'effetto di un induttore moderato, ma si prevede
una diminuzione dell'esposizione di larotrectinib.

Effetti di larotrectinib su altre sostanze

Effetti di larotrectinib sui substrati di CYP3A

I dati clinici in soggetti adulti sani indicano che la co-somministrazione di VITRAKVI (100 mg due

volte al giorno per 10 giorni) ha determinato un aumento di 1,7 volte della C_maxe dell’AUC di

midazolam somministrato per via orale rispetto al solo midazolam, il che suggerisce che larotrectinib

sia un debole inibitore di CYP3A.

Prestare attenzione in caso di uso concomitante di substrati di CYP3A con intervallo terapeutico

ristretto (ad es. alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina,

sirolimus o tacrolimus) nei pazienti che assumono VITRAKVI. Se nei pazienti che assumono

VITRAKVI è richiesto l’uso concomitante di questi substrati di CYP3A con intervallo terapeutico

ristretto, può essere necessario ridurre la dose dei substrati di CYP3A a causa delle reazioni avverse.

Effetti di larotrectinib sui substrati di CYP2B6

Gli studi in vitro indicano che larotrectinib induce il CYP2B6. La co-somministrazione di larotrectinib

con i substrati di CYP2B6 (ad es. bupropione, efavirenz) può ridurne l’esposizione.

Effetti di larotrectinib su altri substrati di trasportatori

Gli studi in vitro indicano che larotrectinib è un inibitore di OATP1B1.

Non sono stati condotti studi

clinici per valutare le interazioni con i substrati di OATP1B1. Non si può quindi escludere che la

co-somministrazione di larotrectinib con i substrati di OATP1B1 (ad es.: valsartan, statine) possa

aumentarne l’esposizione.

Effetti di larotrectinib sui substrati degli enzimi regolati da PXR

Studi in vitro indicano che larotrectinib è un debole induttore degli enzimi regolati da PXR (ad es.: la

famiglia CYP2C e UGT). La co-somministrazione di larotrectinib con i substrati di CYP2C8,

CYP2C9 o CYP2C19 (ad es.: repaglinide, warfarin, tolbutamide od omeprazolo) può ridurre

l’esposizione di questi farmaci.

Contraccettivi ormonali

Attualmente non è noto se larotrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione

sistemica. Pertanto, le donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica devono essere

informate di adottare anche un metodo barriera.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile / Contraccezione negli uomini e nelle donne

Sulla base del suo meccanismo d’azione, quando larotrectinib viene somministrato a donne in

gravidanza non può essere escluso il rischio di danni fetali. Le donne in età fertile devono effettuare un

test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con VITRAKVI.

Informare le donne potenzialmente fertili di adottare misure contraccettive altamente efficaci durante

il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l’ultima dose. Poiché non è attualment

noto se larotrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica,

informare le donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica di adottare anche un metodo

barriera.

Informare gli uomini potenzialmente fertili, con una partner in età fertile non in gravidanza, di adottare

misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mes

dopo l’ultima dose.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di larotrectinib in donne in gravidanza non esistono.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere

paragrafo 5.3).

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di VITRAKVI durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se larotrectinib/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti

non può essere escluso.

L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con VITRAKVI e nei 3 giorni

successivi all’ultima dose.

Fertilità

Non esistono dati clinici sugli effetti di larotrectinib sulla fertilità. Negli studi di tossicità a dosi

ripetute non sono stati osservati effetti rilevanti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

VITRAKVI altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Nei pazienti che

ricevevano larotrectinib sono stati segnalati capogiri e stanchezza, soprattutto di grado 1 e 2 durante i

primi 3 mesi di trattamento. Questi effetti possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare

macchinari durante questo periodo. Informare i pazienti di non guidare veicoli e usare macchinari fino

a quando non siano ragionevolmente certi che la terapia con VITRAKVI non abbia effetti negativi

(vedere paragrafo 4.4).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse al farmaco più comuni (≥20%) di VITRAKVI in ordine di frequenza decrescente

sono state: ALT aumentate (36%), AST aumentate (33%), vomito (30%), anemia (28%), stipsi (28%),

diarrea (27%), nausea (24%), stanchezza (23%) e capogiro (20%).

La maggior parte delle reazioni avverse era di grado 2 o 3. Il grado 4 è stato il più alto segnalato per le

reazioni avverse: conta dei neutrofili diminuita (2%), ALT aumentate (1%), AST aumentate, conta dei

leucociti diminuita, conta delle piastrine diminuita, debolezza muscolare e fosfatasi alcalina ematic

aumentata (ciascuna <1%). Il grado 3 è stato il più alto segnalato per le reazioni avverse: anemia (7%),

aumento di peso (6%), diarrea (4%), alterazione dell’andatura e vomito (ciascuna 1%) e stanchezz

capogiro, parestesia, nausea, mialgia e stipsi (ciascuna <1%).

L’interruzione permanente del trattamento con VITRAKVI per la comparsa di reazioni avverse si

verificata nel 2% dei pazienti (2 casi ciascuno di conta dei neutrofili diminuita, ALT aumentate e AST

aumentate, 1 caso ciascuno di alterazione dell’andatura e debolezza muscolare). La maggior parte

delle reazioni avverse che hanno portato a una riduzione della dose si è verificata nei primi tre mesi di

trattamento.

Tabella delle reazioni avverse

La sicurezza di VITRAKVI è stata valutata su 361 pazienti affetti da tumore positivo per fusione TRK

che hanno partecipato ad uno dei tre studi clinici in corso: gli Studi 1, 2 (“NAVIGATE”) e 3

(“SCOUT”) e dopo l’immissione in commercio. La popolazione valutabile ai fini della sicurezza

comprendeva pazienti con un’età mediana di 39,0 anni (intervallo: 0; 90) il 37% dei quali era

costituito da pazienti pediatrici. La mediana del periodo di trattamento per la popolazione totale

valutabile ai fini della sicurezza (n=361) è stata di 16,2 mesi (intervallo: 0,1; 89,1).

Le reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti trattati

(n=361) con VITRAKVI sono riportate

nella Tabella 3 e nella Tabella 4.

Le reazioni avverse al farmaco sono classificate in base alla classificazione per sistemi e organi

Le classi di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10);

comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro

(< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente

di gravità.

Tabella 3. Reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti affetti da tumore positivo per

fusione TRK trattati con VITRAKVI alla dose raccomandata (popolazione totale valutabile a

fini della sicurezza, n=361) e dopo l’immissione in commercio

Classificazione per sistemi e organi

Frequenza

Tutti i gradi

Gradi 3 e 4

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune

Anemia

Conta dei neutrofili diminuita

(Neutropenia

)

Conta dei leucociti diminuita

(Leucopenia)

Comune

Conta delle piastrine

diminuita (Trombocitopenia)

Anemia

Conta dei neutrofil

diminuita (Neutropenia)^a

Conta dei leucociti

diminuita (Leucopenia)^a

Non comune

Conta delle piastrine

diminuita

(Trombocitopenia)^{a, b}

Patologie del sistema nervoso

Molto comune

Capogiro

Comune

Alterazione dell’andatura

Parestesia

Non comune

Capogiro

Parestesia

Patologie

gastrointestinali

Molto comune

Nausea

Stipsi

Vomito

Diarrea

Comune

Disgeusia^c

Diarrea

Vomito

Non comune

Nausea

Stipsi

Patologie epatobiliar

Non nota

Danno epatico^d

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune

Mialgia

Comune

Debolezza muscolare

Non comune

Mialgia

Debolezza muscolare^{a, b}

Patologie generali e

Molto comune

Stanchezza

condizioni relative alla

Non comune

Stanchezza

sede di

somministrazione

Esami diagnostici

Molto comune

Alanina aminotransferasi

(ALT) aumentate

Aspartato aminotransferasi

(AST) aumentate

Peso aumentato (Aumento

anomalo del peso)

Comune

Fosfatasi alcalina ematica aumentata

Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate ^a

Aspartato aminotransferasi (AST)

aumentate ^a

Peso aumentato (Aumento anomalo del peso)

Non comune

Fosfatasi alcalina ematica

aumentata^a,

b ^aSono state segnalate reazioni di grado 4 b

La frequenza per ogni grado era inferiore a <1%

La reazione avversa da farmaco (Adverce Drug Reaction, ADR) disgeusia include i termini preferiti “disgeusia” e “disturbo

del gusto”

Include casi con ALT/AST ≥3 volte l’ULN e bilirubina ≥2 volte l’ULN

Tabella 4. Reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti pediatrici affetti da tumore

positivo per fusione TRK trattati con VITRAKVI alla dose raccomandata (n=135); tutti i grad

Classificazione per sistemi e organi

Frequenza

Neonati e

Bambini

Adolesce

nti

Pazienti

bambini piccoli

pediatric

(n=43)^a

(n=67)^b

(n=25)^c

(n=135)

Patologie del sistema

emolinfopoietico

Molto

Anemia

comune

Conta dei

Conta de

neutrofili

diminuita

(Neutropenia)

(Neutropenia

)

(Neutropenia

)

(Neutropenia)

Conta dei leucociti

Conta dei

Conta dei leucociti

diminuita

leucociti

diminuita

(Leucopenia)

diminuita

(Leucopenia)

Conta dell

(Leucopenia)

Conta delle

piastrine diminuita

(Trombocitopenia)

Comune

Conta dell

Conta del

piastrine diminuita

piastrine

(Trombocitopenia)

diminuita

(Trombocitopenia

)

Patologie del sistema nervoso

Molto

Capogiro

comune

Comune

Capogiro

Parestesia

Capogiro

Parestesia

Alterazio

Parestesi

Alterazion

dell’andatura

Alterazio

dell’andatura

Patologie

gastrointestinali

Molto

Nausea

comune

Stipsi

Vomito

Diarrea

Comune

Disgeusia

Disgeusi

Patologie del

sistema

muscoloschele-trico e del tessuto connettivo

Molto

Mialgia

comune

Comune

Debolezz

Debolezza

Debolezz

muscolare

muscolar

Patologie generali e condizioni relative alla sede di

somministrazione

Molto

Stanchezz

Stanchez

comune

Esami diagnostici

Molto

Alanina

comune

aminotransferasi

(ALT) aumentat

(ALT) aumentate

(ALT) aumentat

(ALT) aumentate

Aspartato

aminotransferasi

(AST) aumentate

Peso aumentato

(Aumento

(Aument

anomalo del peso)

anomalo

del

anomalo del peso)

Fosfatasi alcalina

Fosfatasi alcalin

peso)

Fosfatasi alcalina

ematica aumentata

Fosfatasi alcalina

ematica aumentata

ematica

aumentata

^aNeonati/bambini piccoli (da 28 giorni a 23 mesi): sono state segnalate 5 reazioni di grado 4 riguardanti la conta dei

neutrofili diminuita (neutropenia) e 2 di fosfatasi alcalina ematica aumentata. Le reazioni di grado 3 comprendevano

11 casi di conta dei neutrofili diminuita (neutropenia), 4 casi di ALT aumentate, 3 casi ciascuno di anemia, diarrea e peso

aumentato (aumento anomalo del peso), 2 casi ciascuno di fosfatasi alcalina ematica aumentata e vomito e 1 caso di ALT

aumentate.

^bBambini (da 2 a 11 anni): è stato segnalato 1 caso di conta dei leucociti diminuita di grado 4. Sono stati segnalati 9 casi di

grado 3 di+ conta dei neutrofili diminuita (neutropenia), 4 casi di peso aumentato (peso aumentatoanomalo), 2 casi

ciascuno di ALT aumentate, anemia, diarrea e vomito e 1 caso ciascuno è stato segnalato per AST aumentate, alterazione

dell’andatura, parestesia e mialgia.

^cAdolescenti (da 12 a <18 anni): non sono state segnalate reazioni di grado 4. Sono state segnalate reazioni di grado 3, con

1 caso ciascuno di ALT aumentate, AST aumentate, stanchezza, alterazione dell’andatura e debolezza muscolare.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni neurologiche

Nella banca dati globale relativa ai dati di sicurezza (n=361), il massimo grado osservato per le

reazioni avverse neurologiche è stato il grado 3 o 4, riscontrato in 10 pazienti (3%) e comprendeva

alterazione dell’andatura (4 pazienti, 1%), capogiro (3 pazienti, <1%) e parestesia (3 pazienti, <1%).

L’incidenza complessiva è stata del 20% per capogiro, del 7% per la parestesia e del 5% per

l’alterazione dell’andatura. Le reazioni neurologiche che hanno portato a una modifica della dose o

all’interruzione del trattamento comprendevano capogiro (1%), alterazione dell’andatura (<1%) e

parestesia (<1%). Un paziente ha interrotto definitivamente il trattamento a causa dell’alterazione

dell’andatura di grado 3. In tutti i casi, tranne uno, i pazienti nei quali si è osservata una evidente

attività antitumorale e per i quali si è resa necessaria una riduzione della dose, hanno potuto proseguire

il trattamento con una dose e/o uno schema di somministrazione ridotto (vedere paragrafo 4.4).

Epatotossicità

Nei pazienti trattati con VITRAKVI sono state osservate anomalie delle prove di funzionalità epatica,

fra cui ALT, AST, ALP e bilirubina.

Nella banca dati globale relativa ai dati di sicurezza (n=361), il massimo grado osservato di aumento

delle transaminasi è stato un aumento di ALT di grado 4 in 7 pazienti (2%) e un aumento di AST i

4 pazienti (1%). Aumenti di ALT e AST di grado 3 sono stati osservati, rispettivamente, in 26 (7%) e

22 (6%) pazienti. La maggior parte degli aumenti di grado 3 si è manifestata temporaneamente nei

primi tre mesi di trattamento ed è regredita al grado 1 entro i mesi 3-4. Aumenti di ALT e AST d

grado 2 sono stati osservati, rispettivamente, in 37 (10%) e 33 (9%) pazienti; aumenti di ALT e AST

di grado 1 sono stati osservati, rispettivamente, in 173 (48%) e 177 (49%) pazienti.

Aumenti di ALT e AST che hanno portato ad un aggiustamento posologico o un’interruzione del

trattamento si sono verificati, rispettivamente, in 25 (7%) pazienti e 21 (6%) pazienti (vedere

paragrafo 4.4). Due pazienti hanno interrotto definitivamente la somministrazione del farmaco, 1 dei

quali a causa di aumenti di ALT di grado 3 e 4 e di AST di grado 3.

Sono stati segnalati casi di epatotossicità con aumenti di ALT e/o AST di severità di grado 2, 3 o 4 e

aumento della bilirubina ≥2 volte l’ULN. In alcuni casi, il trattamento con VITRAKVI è stato sospeso

e successivamente ripreso a dose ridotta, mentre in altri casi il trattamento è stato interrotto

definitivamente (vedere paragrafo 4.4).

Ulteriori informazioni per popolazioni particolari

Pazienti pediatrici

Dei 361 pazienti trattati con VITRAKVI, 135 (37%) pazienti erano di età compresa tra la nascita e <

18 anni (n=13 dalla nascita a < 3 mesi, n=4 ≥ 3 mesi a < 6 mesi, n=17 ≥ 6 mesi a < 12 mesi, n=9
≥ 12 mesi a < 2 anni, n=30 ≥ 2 anni a < 6 anni, n=37 ≥ 6 anni a < 12 anni, n=25 ≥ 12 anni a < 18 anni).
La maggior parte delle reazioni avverse ha avuto una severità di grado 1 o 2 e si è risolta senza
modifiche della dose o interruzione di VITRAKVI. Le reazioni avverse con severità di grado 3 o 4

sono state generalmente osservate più frequentemente nei pazienti di età < 6 anni. Sono state riportate nel 77% dei pazienti di età compresa tra la nascita e < 3 mesi e nel 47% dei pazienti da ≥ 3 mesi a < 6 anni. È stato segnalato che la diminuzione della conta dei neutrofili ha portato all'interruzione del farmaco in studio, alla modifica della dose ed all'interruzione della dose.

Anziani

Dei 361 pazienti della popolazione totale valutabile ai fini della sicurezza che hanno ricevuto

VITRAKVI, 69 (19%) pazienti erano di età pari o superiore a 65 anni e 22 (6%) pazienti erano di età

pari o superiore a 75 anni. Il profilo di sicurezza nei pazienti anziani (≥65 anni) è coerente con quello

osservato nei pazienti più giovani. Le reazioni avverse come capogiro (30% vs. 28% in tutti gli adulti),

anemia (36% versus 28% in tutti gli adulti), diarrea (25% vs. 23% in tutti gli adulti), debolezza

muscolare (13% versus 11% in tutti gli adulti), conta delle piastrine diminuita (12% vs. 6% in tutti gli

adulti), alterazione dell’andatura (9% vs. 5% in tutti gli adulti) e disgeusia (9% vs. 6% in tutti gli

adulti) sono state più frequenti nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

4.9 Sovradosaggio

L’esperienza riguardo al sovradosaggio con VITRAKVI è limitata. I sintomi del sovradosaggio non

sono noti. In caso di sovradosaggio, i medici devono ricorrere a misure generali di supporto e trattare i

sintomi.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antineoplastici e immunomodulatori, antineoplastici, inibitore delle

protein-chinasi, codice ATC: L01EX12

Meccanismo d’azione

Larotrectinib è un inibitore selettivo del recettore della tropomiosina chinasi (Tropomyosin Receptor

Kinase, TRK), competitivo per l’adenosina trifosfato (ATP), appositamente progettato in modo d

escludere un’attività sulle chinasi off-target. Il target di larotrectinib è la famiglia di proteine TR

comprendente TRKA, TRKB e TRKC, codificate rispettivamente dai geni NTRK1, NTRK2 e NTRK3.

In un ampio pannello di saggi di purificazione enzimatica, larotrectinib ha inibito TRKA, TRKB

TRKC con valori di IC₅₀di 5-11 nM. L’unica altra attività chinasica si è manifestata a concentrazioni

100 volte superiori. In modelli tumorali in vitro e in vivo, larotrectinib ha dimostrato attività

antitumorale nelle cellule con attivazione costitutiva delle proteine TRK derivanti da fusioni geniche,

delezione di un dominio regolatorio delle proteine, oppure in cellule con sovraespressione delle

proteine TRK.

Le fusioni geniche in-frame conseguenti a riarrangiamenti cromosomici dei geni umani NTRK1,

NTRK2 e NTRK3 portano alla formazione di proteine di fusione TRK oncogeniche. Queste nuov

proteine chimeriche oncogeniche presentano un’espressione aberrante e un’attività chinasica

costitutiva, che attiva le vie di trasmissione del segnale situate a valle che sono coinvolte nella

proliferazione e sopravvivenza cellulare, con conseguente sviluppo di tumori positivi per fusione

TRK.

Sono state osservate mutazioni da resistenza acquisita dopo progressione al trattamento con inibitori di

TRK. Larotrectinib ha dimostrato un’attività minima su linee cellulari con mutazioni puntiformi nel

dominio chinasico TRKA, inclusa la mutazione da resistenza acquisita, clinicamente identificata

G595R. Le mutazioni puntiformi nel dominio chinasico, TRKC con resistenza acquisita, clinicamente

identificata, a larotrectinib includono G623R, G696A e F617L.

Il meccanismo molecolare che provoca resistenza primaria a larotrectinib non è noto.

Non è quind

noto se la presenza di un driver oncogenico concomitante, in aggiunta ad una fusione genica NTRK,

influisca sull'efficacia dell'inibizione TRK. L'impatto misurato di eventuali alterazioni genomiche

concomitanti sull’efficacia di larotrectinib è riportato di seguito (vedere Efficacia clinica).

Effetti farmacodinamici

Elettrofisiologia cardiaca

In 36 soggetti adulti sani che ricevevano dosi singole comprese tra 100 mg e 900 mg, VITRAKVI non

ha prolungato l’intervallo QT in misura clinicamente rilevante.

La dose di 200 mg corrisponde all’esposizione massima (C_max) simile a quella osservata con

larotrectinib 100 mg BID allo stato stazionario. Con la somministrazione di VITRAKVI è stata

osservata una riduzione dell’intervallo QTcF, con un effetto massimo medio riscontrato tra 3 e 24 ore

dopo C_max, con una riduzione della media geometrica del valore QTcF rispetto al basale di -13,2 msec

(intervallo da -10 a -15,6 msec). Non è stata stabilita la rilevanza clinica di questo risultato.

Efficacia clinica

Sintesi degli studi

L’efficacia e la sicurezza di VITRAKVI sono state valutate in tre studi clinici multicentrici, in aperto,

a braccio singolo, in pazienti oncologici adulti e pediatrici (Tabella 5). Due studi sono ancora in corso.

Pazienti con e senza fusione genica NTRK documentata hanno potuto partecipare allo Studio 1 e allo

Studio 3 (“SCOUT”). I pazienti arruolati nello Studio 2 (“NAVIGATE”) erano affetti da un tumore

positivo per fusione TRK documentata. L’analisi primaria aggregata di efficacia include 364 pazienti

affetti da tumore positivo per fusione TRK arruolati in tutti e tre gli studi, che avevano malattia

misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, un tumore primitivo non del sistema nervoso centrale

(SNC), e che avevano ricevuto almeno una dose di larotrectinib a luglio 2024. Questi pazienti

dovevano aver ricevuto in precedenza una terapia standard appropriata per il proprio tipo di tumore e

stadio di malattia, o avrebbero dovuto sottoporsi, a giudizio dello sperimentatore, a un intervento

chirurgico radicale (come amputazione di un arto, resezione facciale o procedura che induce paralisi),

o non avrebbero verosimilmente tollerato o tratto un beneficio clinico significativo dalle terapie

convenzionali disponibili per la malattia in stadio avanzato da cui erano affetti.

Le misure

dell’endpoint principale di efficacia sono state il tasso di risposta complessiva (Overall Response Rate,

ORR) e la durata della risposta (Duration Of Response, DOR), determinati in cieco da un comitato di

valutazione indipendente (Blinded Independent Review Committee, BIRC).

Inoltre, 60 pazienti con tumore primitivo del SNC e malattia misurabile al basale sono stati trattati

nello Studio 2 (“NAVIGATE”) e nello Studio 3 (“SCOUT”). Cinquantasette dei 60 pazienti con

tumore primitivo del SNC avevano ricevuto una terapia antitumorale precedente (intervento

chirurgico, radioterapia e/o precedente terapia sistemica). Le risposte tumorali sono state determinate

dallo sperimentatore in base ai criteri RANO o RECIST v1.1.

L’identificazione delle fusioni geniche NTRK si è basata su campioni di tessuti per test molecolari

sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing, NGS) utilizzato in 327 pazienti,

reazione a catena della polimerasi (Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction, PCR)

utilizzata in 14 pazienti, ibridazione fluorescente in situ (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH)

utilizzata in 18 pazienti e altri metodi analitici (sequenziamento, NanoString, sequenziamento Sanger

o Microarray) usati in 5 pazienti.

Tabella 5. Studi clinici che hanno contribuito alle analisi di efficacia in tumori solidi primitivi del

SNC

Nome e disegno dello studio e

Dose e forma

Tipi di tumore inclusi

popolazione di pazienti

farmaceutica

nell’analisi di efficaci

Studio 1

Dosi fino a 200 mg una

Tiroide (n=4)

NCT02122913

o due volte al giorno

Ghiandola salivare (n=3)

(capsule da 25 mg

GIST (n=2)^a

•

Studio di fase 1, in aperto, di aumento

100 mg o soluzione

Sarcoma dei tessuti molli

ed espansione della dose; nella fase di

orale da 20 mg/mL)

(n=2)

espansione, i tumori dovevano

presentare una fusione genica NTRK

•

NSCLC (n=1)^{b, c}Tumore primitivo sconosciuto (n=1)

Pazienti adulti (≥ 18 anni) con tumor

solidi avanzati con fusione genica

NTRK

Studio 2 “NAVIGATE”

NCT02576431

•

Studio multicentrico internazionale d

fase 2, in aperto, “basket”

•

100 mg due volte al

NSCLC (n=29)^{b, c}

giorno (capsule da

Sarcoma dei tessuti moll

25 mg, 100 mg o

soluzione orale da

20 mg/mL)

Pazienti adulti e pediatrici ≥ 12 anni

con tumori solidi avanzati con fusion

genica NTRK

210

(n=28)

Tiroide (n=26)^b

Colon (n=25)

Ghiandola salivare (n=2

Tumore primitivo del SN

(n=19)

Melanoma (n=10)^b

Mammella, non secretor

(n=10)^b

Pancreas (n=7)

Mammella, secretorio

(n=5)

Colangiocarcinoma (n=4

)

GIST (n=3)^a

Gastrico (n=3)

Prostata (n=2)

Appendice, Carcinoide

polmonare atipico,

Sarcoma osseo, Cervice,

Epatico^e, Duodenale,

Condotto uditivo esterno

Esofageo, SCLC^{b, d},

Rettale, Testicolo^b, Timo

Tumore primitivo

sconosciuto, Uroteliale,

Utero (n=1 ciascuno)

Studio 3 “SCOUT”

NCT02637687

•

Studio multicentrico internazionale d

fase 1/2, in aperto, di aumento ed

espansione della dose; nella coorte

della fase 2 di espansione dovevano

essere presenti tumori solidi avanzati

con fusione genica NTRK, incluso il

fibrosarcoma infantile localmente

avanzato

•

Dosi fino a 100 mg/m²

Fibrosarcoma infantile (n=49)

Sarcoma dei tessuti molli (n=42)^b

Tumore primitivo del SNC (n=41)

Nefroma mesoblastico congenito (n=2)

Sarcoma osseo (n=2) Mammella, secretorio, Cervice, Lipofibromatosi, Melanoma, Tiroide (n=1 ciascuno)

141

due volte al giorno

(capsule da 25 mg

100 mg o soluzione

orale da 20 mg/mL)

Pazienti pediatrici dalla nascita a

21 anni con tumori avanzati o tumori

primitivi del SNC

Numero totale di pazienti (n)*

364

^*comprende 304 pazienti con valutazione della risposta tumorale da parte del comitato di revisione indipendente

(Independent Review Committee, IRC) e 60 pazienti con tumori primitivi del SNC (inclusi astrocitoma, ganglioglioma,

glioblastoma, glioma, tumori glioneuronali, tumori neuronali e misti neuronali-gliali,

oligodendroglioma e tumo

neuroectodermico primitivo, non specificato) con valutazione della risposta tumorale da parte dello sperimentat

ore

^aGIST: tumore stromale gastrointestinale (Gastrointestinal Stromal Tumour

)

^bsono state osservate metastasi cerebrali in alcuni pazienti nei seguenti tipi di tumore: carcinoma polmonare (NSCLC,

SCLC), tumore della tiroide, melanoma, carcinoma mammario (non secretorio), tumore del condotto uditivo esterno,

sarcoma dei tessuti molli e tumore del testicolo

^cNSCLC: carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer)

^dSCLC: carcinoma polmonare a piccole cellule (Small Cell Lung Cancer)

^ecarcinoma epatocellulare

Le caratteristiche al basale dell’insieme dei 304 pazienti affetti da tumori solidi con fusione genica

NTRK erano le seguenti: età mediana 44,5 anni (intervallo 0-90 anni); 33% <18 anni e 67% ≥18 anni;

55% bianchi e 47% di sesso maschile; ECOG PS 0-1 (88%), 2 (10%) o 3(2%). Il novantuno percento

dei pazienti era già stato sottoposto a terapia antitumorale, definita come intervento chirurgico,

radioterapia o terapia sistemica. Di questi, il 72% aveva ricevuto una terapia sistemica, con una

mediana di 1 precedente regime di trattamento sistemico. Il ventotto percento di tutti i pazienti no

aveva ricevuto alcuna terapia sistemica precedente. Nell’insieme dei 304 pazienti i tipi di tumore più

comuni erano il sarcoma dei tessuti molli (24%), il fibrosarcoma infantile (16%), il carcinoma

polmonare (11%), il carcinoma della tiroide (10%), il tumore delle ghiandole salivari (9%) e il cancro

del colon (8%).

Le caratteristiche al basale dei 60 pazienti affetti da tumori primitivi del SNC con fusione genica

NTRK determinata dallo sperimentatore erano le seguenti: età mediana 9,1 anni (intervallo 0-79 anni)

;

43 pazienti di età <18 anni e 17 pazienti di età ≥18 anni, 39 pazienti bianchi e 28 pazienti di sesso

maschile; ECOG PS 0-1 (52 pazienti) o 2 (5 pazienti). Cinquantasette (95%) pazienti erano già stati

sottoposti a terapia antitumorale, definita come intervento chirurgico, radioterapia o terapia sistemica,

con una mediana di 1 precedente regime di trattamento sistemico.

Risultati di efficacia

I risultati di efficacia aggregati per il tasso di risposta complessiva, la durata della risposta e il tempo

alla prima risposta, nella popolazione dell’analisi primaria (n=304) e con aggiunta post-hoc dei tumor

primitivi del SNC (n=60) risultante in una popolazione aggregata (n=364), sono riportati nella

Tabella 6 e nella Tabella 7

Tabella 6. Risultati di efficacia aggregati in tumori solidi, tumori primitivi del SNC esclusi e

inclusi

Parametro di efficacia

Analisi in tumori solidi esclusi i tumori primitivi del SNC (n=304)^a		Analisi in tumori solidi
		inclusi i tumori
		primitivi del SNC
		(n=364)^{a, b}
Tasso di risposta complessiva (ORR) % (n)				65% (198)			60% (219		)
[IC 95%]				[59; 70]		[55; 65]
Risposta completa (CR	)			22% (66)					20% (71)
Risposta patologica completa^c				7% (20)					5% (20)
Risposta parziale (PR)				37% (112)					35% (128	)
Tempo alla prima risposta (mediana, mesi)				1,84	1,84
[intervallo]				[0,89; 22,90]				[0,89; 49,87]
Durata della risposta (mediana, mesi)			43,3	43,3
[intervallo]			[0,0+; 84,7+]				[0,0+; 84,7+]
% con durata ≥12 mesi	80%	79%
% con durata ≥24 mesi			66%	65%
% con durata ≥36 mesi			57%	54%
% con durata ≥48 mesi			48%	47%

+ significa in corso
^aAnalisi del comitato di valutazione indipendente secondo RECIST v1.1 per i tumori solidi, ad eccezione dei tumor			i
	primitivi del SNC (304 pazienti).
^bValutato secondo i criteri RANO o RECIST v1.1 per i tumori primitivi del SNC (60 pazienti).
^cUna risposta patologica completa è definita come una risposta completa ottenuta in pazienti trattati con		larotrectinib e
	successivamente sottoposti a resezione chirurgica, senza cellule tumorali vitali e con margini negativi alla valutazione
	patologica post-intervento chirurgico. La migliore risposta pre-intervento chirurgico in questi pazienti è stata riclassificata
	come risposta patologica completa a seguito dell’intervento secondo RECIST v1.1.

Tabella 7. Tasso di risposta complessiva e durata della risposta per tipo di tumore*

Tipo di tumore	Pazienti (n=364)	ORR^a								DOR
		%	IC 95%	Mesi							Intervallo (mesi)
					≥12		≥	24	≥36
Sarcoma dei tessuti molli	72	68%	56%; 79%	80%		72%			60%		0,03+; 84,7+
Tumore primitivo del SNC	60	35%	23%; 48%	66%		50%			50%		2,8+, 70,9+
Fibrosarcoma infantile	49	94%	83%; 99%	83%		66%			60%		1,6+; 73,7+
Polmone	32	69%	50%; 84%	75%		52%			45%		1,9+, 67,2+
Tiroide	31	65%	45%; 81%	85%		63%			47%		3,7; 83,9+
Ghiandola salivare	27	85%	66%; 96%	91%		86%			76%		2,7; 81,1+
Colon	25	48%	28%; 69%	83%		62%			31%		3,9; 56,3+
Mammella	16
Non secretorio^c	10	30%	7%; 65%	67%		0%			0%		7,4; 15,3+
Secretorio^b	6	83%	36%, 100%	80%		80%			80%		11,1, 69,2+
Melanoma	11	45%	17%; 77%	50%		NR			NR		1,9+; 23,2+
Pancreas	7	14%	0%; 58%	0%		0%			0%		5,8; 5,8
Tumore stromale gastrointestinale	5	80%	28%; 99%	75%		38%			38%		9,5; 50,4+
Sarcoma osseo	3	33%	1%; 91%	0%		0%			0%		9,5; 9,5
Nefroma mesoblastico congenito	2	100%	16%; 100%	100%		100%			50%		32,9; 44,5
Cervice	2	50%	1%; 99%	100%		NR			NR		18,7+; 18,7+
Tumore primitivo sconosciuto	2	100%	16%; 100%	0		0			0		5,6; 7,4
Canale uditivo esterno	1	100%	3%; 100%	100%		100%			100%		45,1+; 45,1+
Lipofibromatosi	1	100%	3%; 100%	100%		NR			NR		17,7+; 17,7+

DOR: durata della risposta (Duration Of Response)

NV: non valutabile

NR: non raggiunto

* non sono disponibili dati per i seguenti tipi di tumore: colangiocarcinoma (n=4), tumore gastrico (n=3), tumore della prostata, (n=2), tumore dell’appendice, tumore epatico, tumore duodenale, tumore esofageo, tumore del retto, tumore del testicolo, tumore del timo, carcinoma uroteliale, tumore dell’utero (n=1 ciascuno)

+ indica una risposta in corso

^avalutato per analisi del comitato di valutazione indipendente secondo RECIST v1.1 per tutte le tipologie tumorali ad
	eccezione dei pazienti con un tumore primitivo del SNC che sono stati valutati secondo i criteri RANO o RECIST v1.1
^bcon 2 risposte complete, 2 risposte parziali
^ccon 1 risposta completa, 2 risposte parziali
Data la rarità delle neoplasie positive per fusione TRK, i pazienti studiati presentano differenti istotipi
tumorali, con un numero limitato di pazienti per alcuni di essi, causando incertezza nella stima del
ORR per tipo di tumore. L’ORR nella popolazione totale può non riflettere la risposta attesa in uno
specifico tipo di tumore		.
Nella sottopopolazione adulta (n=222), l’ORR è stato del 51%. Nella sottopopolazione pediatrica
(n=142), l’ORR è stato del 74%.
In 257 pazienti sottoposti ad un’ampia caratterizzazione molecolare prima del trattamento con
larotrectinib, l’ORR è stata del 53% in 120 pazienti che presentavano altre alterazioni genomiche in
aggiunta alla fusione genica NTRK, e del 68% in 137 pazienti che non presentavano ulteriori
alterazioni genomiche.

Analisi aggregata primaria
L’analisi aggregata primaria era costituita da 304 pazienti e non includeva i tumori primitivi del SNC.
La mediana del periodo di trattamento prima della progressione della malattia, basata sul cut-off di
luglio 2024, è stata di 15,9 mesi (intervallo: da 0,1 a 99,4 mesi). Il cinquantacinque percento dei
pazienti ha ricevuto VITRAKVI per 12 mesi o più, il 37% ha ricevuto VITRAKVI per 24 mesi o più e
il 28% ha ricevuto VITRAKVI per 36 mesi o più. Il follow-up era in corso al momento dell’analisi per
il 27% dei pazienti.
Al momento dell’analisi, la mediana della durata della risposta è stata di 43,3 mesi (intervallo: da 0,0+
a 84,7+), si rilevava una percentuale stimata di risposta ≥12 mesi pari all’80% [IC 95%: 74; 86], una
percentuale di risposta ≥24 mesi pari al 66% [IC 95%: 59; 74] e una percentuale di risposta ≥36 mesi
pari al 57% [IC 95%: 49; 64]. L’ottantatré percento (83%) [IC 95%: 79; 88] dei pazienti trattati era in
vita un anno dopo l’inizio della terapia, il 73% [IC 95%: 68; 78] era in vita due anni dopo l’inizio della
terapia e il 68% [IC 95%: 63; 74] era in vita dopo tre anni senza aver ancora raggiunto la mediana di
sopravvivenza complessiva. La sopravvivenza mediana libera da progressione al momento dell’analisi
era di 28,0 mesi, con un tasso di sopravvivenza libera da progressione del 63% [IC 95%: 57; 69] a
1 anno, del 54% [IC 95%: 48; 60] a 2 anni e del 44% [IC 95%: 38; 50] a 3 anni.
La variazione mediana delle dimensioni del tumore, nell’analisi aggregata primaria, è stata una
riduzione del 66%.
Pazienti con tumori primitivi del SNC
Al momento del cut-off dei dati, tra i 60 pazienti con tumori primitivi del SNC una risposta confermata
è stata osservata in 21 pazienti (35%), con 5 dei 60 pazienti (8%) che presentavano una risposta
completa e 16 pazienti (27%) che presentavano una risposta parziale. Ulteriori 24 pazienti (40%						)
presentavano malattia stabile. 13 pazienti (22%) avevano malattia progressiva. Al momento del cut-off
dei dati, la durata del trattamento era compresa tra 1,2 e 67,3 mesi e il trattamento era ancora in corso
in 20 pazienti su 60, e tutti i pazienti ricevevano trattamento dopo progressione della malattia.
Approvazione subordinata a condizioni

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo
medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nei pazienti oncologici che ricevevano VITRAKVI capsule, i livelli plasmatici massimi (C_max) di
larotrectinib sono stati raggiunti approssimativamente 1 ora dopo la somministrazione. L’emivita (t_½) è
di circa 3 ore e lo stato stazionario è raggiunto entro 8 giorni, con un accumulo sistemico di 1,6 volte.
Alla dose raccomandata di 100 mg due volte al giorno, la media aritmetica allo stato stazionario (±
deviazione standard) della C_maxe dell’AUC giornaliera negli adulti è stata, rispettivamente, di
914 ± 445 ng/mL e 5.410 ± 3.813 ngh/mL. Gli studi in vitro* indicano che larotrectinib non è un
substrato né di OATP1B1, né di OATP1B3.
Gli studi in vitro indicano che larotrectinib non inibisce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9						,
CYP2C19 o CYP2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti e verosimilmente non ha effetti sulla
clearance dei substrati di questi CYP.
Gli studi in vitro indicano che larotrectinib non inibisce i trasportatori BCRP, P-gp, OAT1, OAT3,
OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 e MATE2-K a concentrazioni clinicamente rilevanti						e
verosimilmente non ha effetti sulla clearance dei substrati di questi trasportatori.

Assorbimento

VITRAKVI è disponibile sotto forma di capsula e soluzione orale.

La biodisponibilità media assoluta di larotrectinib è stata del 34% (intervallo: da 32% a 37%) dop

una singola dose orale da 100 mg. In soggetti adulti sani, l’AUC di larotrectinib nella formulazion

soluzione orale è stata simile a quella della capsula, mentre la C_maxè stata maggiore del 36% con la

soluzione orale.

La C_maxdi larotrectinib è stata ridotta del 35% circa e non è stato riscontrato alcun effetto sull’AUC nei

soggetti sani ai quali è stato somministrato VITRAKVI dopo un pasto ricco di lipidi e altamente

calorico in confronto alla C_maxe all’AUC dopo un digiuno dalla sera precedente.

Effetti delle sostanze che innalzano il pH gastrico su larotrectinib

La solubilità di larotrectinib è pH-dipendente. Gli studi in vitro indicano che, in volumi di liquido

rilevanti per il tratto gastrointestinale (GI), larotrectinib è totalmente solubile nell’intero intervallo di

pH del tratto GI. Pertanto, è improbabile che le sostanze che modificano il pH abbiano effetti su

larotrectinib.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di larotrectinib in soggetti adulti sani è stato di 48 L dopo

somministrazione endovenosa di un microtracciante e.v. in associazione a una dose orale di 100 mg. Il

legame di larotrectinib alle proteine plasmatiche umane in vitro è stato del 70% circa ed è stato

indipendente dalla concentrazione del farmaco. Il rapporto di concentrazione ematica-plasmatica

stato di circa 0,9.

Biotrasformazione

In vitro larotrectinib viene metabolizzato prevalentemente da CYP3A4/5. Dopo somministrazione

orale di una dose singola da 100 mg di larotrectinib radiomarcato in soggetti adulti sani, i principa

componenti radioattivi circolanti sono stati larotrectinib immodificato (19%) e un O-glucoronide

derivante dalla perdita della frazione idrossipirrolidina-urea (26%)

Eliminazione

L’emivita di larotrectinib nel plasma di pazienti oncologici che hanno ricevuto 100 mg di VITRAKVI

due volte al giorno è stata di circa 3 ore. La clearance (CL) media di larotrectinib è stata di circa

34 L/h dopo somministrazione endovenosa di un microtracciante e.v. in associazione a una dose orale

di 100 mg di VITRAKVI.

Escrezione

Dopo somministrazione orale di 100 mg di larotrectinib radiomarcato in soggetti adulti sani, il 58

della radioattività somministrata è stato riscontrato nelle feci e il 39% nelle urine, e dopo

somministrazione endovenosa di un microtracciante in associazione a una dose orale di 100 mg di

larotrectinib, il 35% della radioattività somministrata è stato riscontrato nelle feci e il 53% è stato

riscontrato nelle urine. La frazione escreta sotto forma di farmaco immodificato nelle urine è stata del

29% dopo una dose e.v. di microtracciante, indicando come l’escrezione renale diretta sia responsabile

del 29% della clearance totale.

Linearità / Non linearità

L’area sotto la curva della concentrazione plasmatica-tempo (AUC) e la concentrazione plasmatica

massima (C_max) di larotrectinib dopo una dose singola nei soggetti adulti sani erano proporzionali alla

dose fino a 400 mg e leggermente più che proporzionali alla dose a dosi comprese tra 600 e 900 mg.

Popolazioni particolari
Pazienti pediatrici
Sulla base delle analisi di farmacocinetica di popolazione, l’esposizione (C_maxe AUC) nei pazienti
pediatrici alla dose raccomandata di 100 mg/m², con un massimo di 100 mg BID, è stata più alta
rispetto agli adulti (≥ 18 anni di età) che ricevevano la dose di 100 mg BID. (vedere Tabella 8).
I dati che definiscono l'esposizione nei bambini piccoli (da 1 mese a < 2 anni di età) alla dose
raccomandata sono limitati (n=46).

Tabella 8. Esposizione (Cmax e AUC^a) nei pazienti suddivisi per fascia di età alla dose raccomandata di 100 mg/m²con un massimo di 100 mg BID

Fascia di età

n=438^b

Rapporto rispetto ai pazienti

≥ 18 anni di età^c

Cmax

AUC^a

1 a < 3 mesi

3,2

4,5

3 a < 6 mesi

3,0

3,2

6 a < 12 mesi

2,1

1,7

1 a < 2 anni

1,6

1,1

2 a < 6 anni

1,6

1,1

6 a < 12 anni

1,3

1,2

12 a < 18 anni

0,9

0,8

≥ 18 anni

285

1,0

^aarea sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica allo stato stazionario

^bnumero di pazienti dalla data di cut-off del 23 settembre 2024

^crapporto tra la fascia di età dichiarata e il gruppo ≥18 anni. Un rapporto di 1 significa nessuna differenza.

Le simulazioni hanno mostrato che la dose di

50 mg/m²BID nei pazienti di età inferiore a 3 mesi

determina esposizioni comparabili a quelle dei pazienti di età compresa tra 3 mesi e 2 anni trattati con

una dose di

100 mg/m²BID, senza che i parametri di esposizione (C_max, AUC, C_trough) risultino inferiori

all’esposizione simulata nei pazienti di età compresa tra 3 mesi e 2 anni. Non sono disponibili dati

clinici con una dose

di 5

0 mg/m²BID in pazienti di età inferiore a 3 mesi.

Anziani

Non vi è alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione a larotrectinib nei pazienti di

età >65 anni rispetto ai pazienti più giovani (<65 anni).

Pazienti con compromissione epatica

È stato condotto uno studio di farmacocinetica in soggetti con compromissione epatica lieve

(Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e severa (Child-Pugh C) e in soggetti adulti sani di

controllo con funzione epatica normale, abbinati per età, indice di massa corporea e sesso. Tutti i

soggetti hanno ricevuto una singola dose di 100 mg di larotrectinib. Nei soggetti con compromissione

epatica lieve, moderata e severa è stato osservato un aumento, rispettivamente, di 1,3, di 2 e di

3,2 volte dell’AUC_0-infdi larotrectinib rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. La C_maxè

aumentata leggermente, rispettivamente di 1,1, di 1,1 e di 1,5 volte.

Pazienti con compromissione renale

È stato condotto uno studio di farmacocinetica in soggetti dializzati con malattia renale in stadio

terminale e in soggetti adulti sani di controllo con funzione renale normale, abbinati per età, indice di

massa corporea e sesso. Tutti i soggetti hanno ricevuto una singola dose di 100 mg di larotrectinib. Nei

soggetti con compromissione renale è stato osservato un aumento, rispettivamente, di 1,25 e 1,46 volte

della C_maxe dell’AUC_0-infdi larotrectinib rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.

Altre popolazioni particolari

Sulla base dell’analisi di farmacocinetica di popolazione, il sesso e l’etnia non hanno effetti

sull’esposizione sistemica di larotrectinib..

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità sistemica

La tossicità sistemica è stata determinata in studi condotti con una somministrazione orale giornaliera

in ratti e scimmie per una durata massima di 3 mesi. Lesioni cutanee che hanno portato a limitazioni

della dose sono state osservate soltanto nel ratto e sono state le principali responsabili di mortalità e

morbidità. Nella scimmia non sono state osservate lesioni cutanee.

Segni clinici di tossicità gastrointestinale hanno portato a limitazioni della dose nella scimmia. Nel

ratto è stata osservata una tossicità severa (STD10) a dosi corrispondenti a 1-2 volte l’AUC dell’uomo

alla dose clinica raccomandata. Nella scimmia non è stata osservata alcuna tossicità sistemica rilevante

a dosi corrispondenti a > 10 volte l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata.

Embriotossicità / Teratogenicità

Larotrectinib non si è dimostrato teratogeno o embriotossico dopo somministrazione giornaliera

durante il periodo dell’organogenesi nei ratti e nei conigli in gravidanza a dosi materno-tossiche,

corrispondenti a 32 volte (ratto) e 16 volte (coniglio) l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata.

In entrambe le specie, larotrectinib attraversa la placenta.

Tossicità della riproduzione

Non sono stati condotti studi di fertilità con larotrectinib. Negli studi di tossicità di 3 mesi,

larotrectinib non ha avuto effetti istologici sugli organi riproduttivi maschili nel ratto e nella scimmia

alle massime dosi studiate, corrispondenti a circa 7 volte (ratti di sesso maschile) e 10 volte (scimmie

di sesso maschile) l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata. Inoltre, larotrectinib non ha avuto

effetti sulla spermatogenesi nel ratto.

In uno studio a dosi ripetute di 1 mese condotto nel ratto sono stati osservati meno corpi lutei, un

aumento dell’incidenza di anestro e una riduzione del peso dell’utero con atrofia uterina; questi effetti

sono stati reversibili. Negli studi di tossicità di 3 mesi non sono stati osservati effetti sugli organi

riproduttivi femminili nel ratto e nella scimmia a dosi corrispondenti a circa 3 volte (ratti di sesso

femminile) e 17 volte (scimmie di sesso femminile) l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata.

Larotrectinib è stato somministrato a giovani ratti dal giorno postnatale (PostNatal Day, PND) 7 a 70.

È stata osservata mortalità pre-svezzamento (prima di PND 21) a dosi elevate corrispondenti a

2,5-4

volte l’

AUC alla dose raccomandata. Sono stati osservati effetti sulla crescita e sul sistema

nervoso a 0,5-4

volte l’

AUC alla dose raccomandata. L’aumento del peso corporeo si è ridotto nei

cuccioli maschi e femmine in pre-svezzamento, con un incremento post-svezzamento nelle femmine al

termine dell’esposizione, mentre il ridotto aumento di peso corporeo è stato osservato nei maschi

anche in post-svezzamento senza recupero. La riduzione della crescita nei maschi è stata associata ad

un ritardo della pubertà. Gli effetti sul sistema nervoso (ad es. alterata funzionalità degli arti posteriori

e, probabilmente, aumenti della chiusura palpebrale) hanno mostrato un parziale recupero. È stata

segnalata anche una riduzione del tasso di gravidanza, nonostante il normale accoppiamento, a dosi

elevate.

Genotossicità e cancerogenesi

Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con larotrectinib.

Larotrectinib non è risultato mutageno nel test di mutazione inversa batterica (Ames) e nei test di

mutagenesi su cellule di mammifero in vitro. Larotrectinib è risultato negativo anche al test del

micronucleo nel topo in vivo alla massima dose tollerata di 500 mg/kg.

Farmacologia di sicurezza

La farmacologia di sicurezza di larotrectinib è stata valutata in diversi studi in vitro e in vivo nei quali

sono stati presi in esame gli effetti sul sistema cardiovascolare (CV), sul SNC, sul sistema respiratori

e GI in varie specie. Larotrectinib non ha avuto effetti negativi sui parametri emodinamici e sugli

intervalli all’ECG nelle scimmie monitorate con telemetria a esposizioni (C_max) corrispondenti a circa

6 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo. Larotrectinib non ha dimostrato effetti

neurocomportamentali negli animali adulti (ratti, topi, scimmie cynomolgus) a un’esposizione (C_max)

di almeno 7 volte l’esposizione nell’uomo. Larotrectinib non ha avuto effetti sulla funzione

respiratoria nel ratto ad esposizioni (C_max) corrispondenti ad almeno 8 volte l’esposizione terapeutica

nell’uomo. Nel ratto, larotrectinib ha accelerato il transito intestinale e aumentato la secrezione e

l’acidità gastrica.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Involucro della capsula

Gelatina

Biossido di titanio (E 171)

Inchiostro di stampa

Gommalacca, sbiancata decerata

Lacca di alluminio contenente indaco carminio (E 132)

Biossido di titanio (E 171)

Propilene glicole (E 1520)

Dimeticone 1000

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in polietilene ad alta densità (High Density PolyEthylene, HDPE) con capsula di chiusura a

vite a prova di bambino in polipropilene (PP) e strato termosigillante in polietilene (PE).

Ogni scatola contiene un flacone con 56 capsule rigide.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità

alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bayer AG
51368 Leverkusen
Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/19/1385/001			–	VITRAKVI 25 mg
EU/1/19/1385/002 – VITRAKVI 100 m

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 19 settembre 2019
Data dell’ultimo rinnovo: 18 luglio 2025

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di

nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione

avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni

avverse.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

VITRAKVI 20 mg/mL soluzione orale

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni mL di soluzione orale contiene larotrectinib solfato equivalente a 20 mg di larotrectinib.

Eccipienti con effetti noti

Ogni mL di soluzione orale contiene 2 mg di sodio benzoato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione orale.

Soluzione da incolore a gialla o arancione o rossa o brunastra.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1

Indicazioni terapeutiche

VITRAKVI in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici affetti da tumori

solidi che presentino una fusione di geni del Recettore Tirosin-chinasico Neurotrofico (Neurotrophic

Tyrosine Receptor Kinase, NTRK),

che abbiano una malattia localmente avanzata, metastatica oppure nel caso in cui la resezione

chirurgica possa determinare una severa morbidità, e

che non dispongano di opzioni terapeutiche soddisfacenti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con VITRAKVI deve essere iniziato da medici esperti nella somministrazione di terapie

antitumorali.

La presenza della fusione genica NTRK in un campione tumorale deve essere confermata con un test

convalidato prima di iniziare il trattamento con VITRAKVI

Posologia

Adulti

La dose raccomandata negli adulti è di 100 mg di larotrectinib, due volte al giorno, fino a progressione

della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Popolazione pediatrica

Nei pazienti pediatrici, la dose viene calcolata in base all’area di superficie corporea (Body Surface

Area, BSA). La dose raccomandata nei pazienti pediatrici è di 100 mg/m²di larotrectinib, due volte al

giorno, con un massimo di 100 mg per dose, fino a progressione della malattia o fino alla comparsa di

tossicità inaccettabile.

Nei pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 3 mesi, la dose iniziale raccomandata è di 50 mg/m²due

volte al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Dose saltata

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente non deve assumere due dosi contemporaneamente per

compensare la dose dimenticata. I pazienti devono assumere la dose successiva all’ora prevista. Se il

paziente vomita dopo aver assunto una dose, non deve assumere un’altra dose di farmaco.

Modifica della dose

Per tutte le reazioni avverse di grado 2 può essere appropriato proseguire la somministrazione, ma si

raccomanda un attento monitoraggio per garantire che non si verifichi un peggioramento della

tossicità.

Per tutte le reazioni avverse di grado 3 o 4 non riferite ad anomalie delle prove di funzionalità epatica:

VITRAKVI deve essere interrotto fino alla risoluzione della reazione avversa o al ritorno al

basale o al grado 1. In caso di risoluzione entro 4 settimane riprendere il trattamento alla dose

corrispondente al livello successivo di modifica della dose.

VITRAKVI deve essere interrotto definitivamente se una reazione avversa non si risolve entro

4 settimane.

Le modifiche di dose raccomandate per VITRAKVI in caso di reazioni avverse sono riportate nella

Tabella 1.

Tabella 1. Modifiche di dose raccomandate per VITRAKVI in caso di reazioni avverse

Modifica della dose	Pazienti adulti e pediatrici con area di superficie corporea di almeno 1,0 m²	Pazienti pediatrici di età uguale o superiore a 3 mesi con area di superficie corporea inferiore a 1,0 m²	Pazienti pediatrici di età inferiore a 3 mesi
Prima	75 mg due volte al giorno	75 mg/m²due volte al giorno	25 mg/m²due volte al giorno
Seconda	50 mg due volte al giorno	50 mg/m²due volte al giorno	-
Terza	100 mg una volta al giorno	25 mg/m²due volte al giorno^a	-

VITRAKVI deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che non tollerano VITRAKVI dopo tre
modifiche di dose.

Le modifiche di dose raccomandate in caso di anomalie delle prove di funzionalità epatica durante il trattamento con VITRAKVI sono riportate nella Tabella 2.

Tabella 2: Modifiche di dose e modalità di gestione raccomandate per VITRAKVI in caso di anomalie delle prove di funzionalità epatica

Parametri di laboratorio

Misure raccomandate

ALT e/o AST di grado 2 (>3 volte l’ULN e ≤5 volte l’ULN)

Effettuare valutazioni di laboratorio seriali frequenti dall’osservazione della tossicità di grado 2 fino alla risoluzione, per stabilire se sia necessario interrompere la somministrazione o ridurre la dose

ALT e/o AST di grado 3 (>5 volte l’ULN e ≤20 volte l’ULN) oppure

ALT e/o AST di grado 4

(>20 volte l’ULN), con bilirubina <2 volte l’ULN

Sospendere il trattamento fino alla risoluzione della reazione avversa o al ritorno al basale. Monitorare frequentemente la funzionalità epatica fino alla risoluzione o al ritorno al basale. Interrompere definitivamente il trattamento se la reazione avversa non si risolve.
Se la reazione avversa si risolve, riprendere alla dose corrispondente al livello successivo di modifica della dose. Il trattamento deve essere ripreso unicamente nei pazienti nei quali il beneficio superi il rischio.
Interrompere definitivamente il trattamento in caso di comparsa di aumento di ALT e/o AST di grado 4 dopo la ripresa del trattamento.

ALT e/o AST ≥3 volte l’ULN con bilirubina ≥2 volte l’ULN

Sospendere il trattamento e monitorare frequentemente la funzionalità epatica fino alla risoluzione o al ritorno al basale.
Valutare l’interruzione definitiva del trattamento.
Il trattamento deve essere ripreso unicamente nei pazienti nei quali il beneficio superi il rischio.
In caso di ripresa del trattamento, iniziare alla dose immediatamente inferiore. Monitorare frequentemente la funzionalità epatica quando il trattamento viene ripreso.
Interrompere definitivamente il trattamento se la reazione avversa si ripresenta dopo la ripresa del trattamento.

ALT alanina aminotransferasi

AST aspartato aminotransferasi

ULN limite superiore della norma

Popolazioni particolari

Anziani

Non si raccomanda alcun adattamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

La dose iniziale di VITRAKVI deve essere ridotta del 50% nei pazienti con compromissione epatica

da moderata (Child-Pugh B) a severa (Child-Pugh C). Non è raccomandato alcun adattamento

posologico nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario alcun adattamento posologico nei pazienti con compromissione renale (vedere

paragrafo 5.2).

Co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4

Se è necessaria la co-somministrazione con un potente inibitore di CYP3A4, la dose di VITRAKVI

deve essere ridotta del 50%. Dopo che il trattamento con l’inibitore è stato interrotto per un periodo

pari a 3-5 emivite di eliminazione, la somministrazione di VITRAKVI deve essere ripresa alla dose

assunta prima di iniziare il trattamento con l’inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

Modo di somministrazione

VITRAKVI è per uso orale.

VITRAKVI è disponibile sotto forma di capsula o soluzione orale; le formulazioni hanno

biodisponibilità orale equivalente e possono essere usate in modo intercambiabile.

La soluzione orale deve essere somministrata per bocca con una siringa per somministrazione orale d

1 mL o 5 mL o per via enterale attraverso una sonda di alimentazione naso-gastrica.

Per dosi inferiori a 1 mL deve essere utilizzata una siringa per somministrazione orale da 1 mL

La dose deve essere calcolata arrotondando il valore ai 0,1 mL più vicini.

Per dosi pari e superiori a 1 mL deve essere utilizzata una siringa per somministrazione orale d

5 mL. La dose deve essere calcolata arrotondando il valore ai 0,2 mL più vicini.

VITRAKVI non deve essere mescolato con prodotti per la nutrizione se viene somministrato

con una sonda di alimentazione naso-gastrica. In caso di miscelazione con prodotti per la

nutrizione potrebbe verificarsi il blocco della sonda.

Per le istruzioni relative all’uso delle siringhe per uso orale e delle sonde di alimentazione

vedere paragrafo 6.6.

La soluzione orale può essere assunta indipendentemente dai pasti, ma non deve essere assunta con

pompelmo o succo di pompelmo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Efficacia nei diversi tipi di tumore
Il beneficio di VITRAKVI è stato stabilito attraverso studi clinici a braccio singolo che comprendono
un campione relativamente piccolo di pazienti i cui tumori presentano fusioni geniche NTRK. Gli
effetti favorevoli di VITRAKVI sono stati dimostrati sulla base del tasso di risposta globale e della
durata della risposta in un numero limitato di tipi di tumore. L'effetto può essere quantitativamente
diverso a seconda del tipo di tumore e delle alterazioni geniche concomitanti (vedere paragrafo 5.1).
Per questi motivi, VITRAKVI deve essere utilizzato solo in assenza di opzioni terapeutiche per le
quali sia stato stabilito un beneficio clinico, o quando tali opzioni terapeutiche siano esaurite (ovvero
in assenza di opzioni terapeutiche soddisfacenti).
Reazioni neurologiche
Nei pazienti trattati con larotrectinib sono state segnalate reazioni neurologiche quali capogiro,
alterazione dell’andatura e parestesia (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte delle reazioni
neurologiche sono insorte entro i primi tre mesi di trattamento. A seconda della severità e della
persistenza di questi sintomi occorre valutare la sospensione, la riduzione o l’interruzione della
somministrazione di VITRAKVI (vedere paragrafo 4.2).
Epatotossicità
Nei pazienti trattati con larotrectinib sono state osservate anomalie delle prove di funzionalità epatica,
fra cui aumenti diALT, AST, fosfatasi alcalina (ALP) e bilirubina (vedere paragrafo 4.8). La maggior

parte degli aumenti di ALT e AST si è verificata entro 3 mesi dall’inizio del trattamento. Sono stati
segnalati casi di epatotossicità con aumenti di ALT e/o AST di severità di grado 2, 3 o 4 e aumento
della bilirubina ≥2 volte l’ULN.

Nei pazienti che presentano un aumento delle transaminasi epatiche, sospendere, modificare la dose o

interrompere definitivamente il trattamento con VITRAKVI a seconda della severità (vedere

paragrafo 4.2).

La funzionalità epatica deve essere monitorata, incluse ALT, AST, ALP e bilirubina, prima della

prima dose, successivamente una volta ogni 2 settimane durante il primo mese di trattamento, poi

mensilmente nei 6 mesi di trattamento successivi, quindi a intervalli periodici durante il trattamento.

Nei pazienti che presentano un aumento delle transaminasi, è necessario ripetere il monitoraggio con

maggiore frequenza (vedere paragrafo 4.2)

Co-somministrazione con induttori di CYP3A4/P-gp

La co-somministrazione di potenti o moderati induttori di CYP3A4/P-gp e VITRAKVI deve essere

evitata a causa di un rischio di esposizione ridotta (vedere paragrafo 4.5).

Contraccezione nelle donne e negli uomini

Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento

con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.5 e 4.6).

Informare gli uomini potenzialmente fertili, con una partner in età fertile non in gravidanza, di adottare

misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese

dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).

Informazioni importanti su alcuni componenti

Sodio benzoato: questo medicinale contiene 2 mg per 1 mL.

Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 5 mL, cioè è essenzialmente

‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altre sostanze su larotrectinib

Effetto degli inibitori di CYP3A, P-gp e BCRP su larotrectinib

Larotrectinib è un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A, della glicoproteina-P (P-gp) e della

proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). La

co-somministrazione di VITRAKVI con potenti o moderati inibitori di CYP3A e inibitori di P-gp e

BCRP (ad es. atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir,

ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazolo o pompelmo) può aumentare le

concentrazioni plasmatiche di larotrectinib (vedere paragrafo 4.2).

I dati clinici in soggetti adulti sani indicano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg

di VITRAKVI con itraconazolo (un potente inibitore di CYP3A e inibitore di P-gp e BCRP) 200 mg

una volta al giorno per 7 giorni determinato provocato un aumento della C_maxe dell’AUC di

larotrectinib rispettivamente di 2,8 volte e di 4,3 volte.

I dati clinici in soggetti adulti sani indicano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg

di VITRAKVI con una singola dose di 600 mg di rifampicina (un inibitore di P-gp e BCRP) ha

determinato un aumento della C_maxe dell’AUC di larotrectinib, rispettivamente, di 1,8 volte e di

1,7 volte.

Effetti degli induttori di CYP3A e P-gp su larotrectinib

La co-somministrazione di VITRAKVI con potenti o moderati induttori di CYP3A e potenti induttori

di P-gp (ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina o Erba di San Giovanni)

può ridurre le concentrazioni plasmatiche di larotrectinib e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

I dati clinici in soggetti adulti sani indicano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg

di VITRAKVI con rifampicina (un potente induttore di CYP3A e di P-gp) 600 mg una volta al giorno

per 11 giorni ha determinato una riduzione della C_maxe l’AUC di larotrectinib, rispettivamente, de

71% e del 81%. Non sono disponibili dati clinici sull’effetto di un induttore moderato, ma si prevede

una diminuzione dell’esposizione di larotrectinib.

Effetti di larotrectinib su altre sostanze

Effetti di larotrectinib sui substrati di CYP3A

I dati clinici in soggetti adulti sani indicano che la co-somministrazione di VITRAKVI (100 mg due

volte al giorno per 10 giorni) ha determinato un aumento di 1,7 volte della C_maxe dell’AUC di

midazolam somministrato per via orale rispetto al solo midazolam, il che suggerisce che larotrectinib

sia un debole inibitore di CYP3A.

Prestare attenzione in caso di uso concomitante di substrati di CYP3A con intervallo terapeutico

ristretto (ad es. alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina,

sirolimus o tacrolimus) nei pazienti che assumono VITRAKVI. Se nei pazienti che assumono

VITRAKVI è richiesto l’uso concomitante di questi substrati di CYP3A con intervallo terapeutico

ristretto, può essere necessario ridurre la dose dei substrati di CYP3A a causa delle reazioni avverse.

Effetti di larotrectinib sui substrati di CYP2B6

Gli studi in vitro indicano che larotrectinib induce il CYP2B6. La co-somministrazione di larotrectinib

con i substrati di CYP2B6 (ad es. bupropione, efavirenz) può ridurne l’esposizione.

Effetti di larotrectinib su altri substrati di trasportatori

Gli studi in vitro indicano che larotrectinib è un inibitore di OATP1B1.

Non sono stati condotti studi

clinici per valutare le interazioni con i substrati di OATP1B1. Non si può quindi escludere che la

co-somministrazione di larotrectinib con i substrati di OATP1B1 (ad es.: valsartan, statine) possa

aumentarne l’esposizione.

Effetti di larotrectinib sui substrati degli enzimi regolati da PXR

Studi in vitro indicano che larotrectinib è un debole induttore degli enzimi regolati da PXR (ad es.: la

famiglia CYP2C e UGT). La co-somministrazione di larotrectinib con i substrati di CYP2C8,

CYP2C9 o CYP2C19 (ad es.: repaglinide, warfarin, tolbutamide od omeprazolo) può ridurre

l’esposizione di questi farmaci.

Contraccettivi ormonali

Attualmente non è noto se larotrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione

sistemica. Pertanto, le donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica devono essere

informate di adottare anche un metodo barriera.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile / Contraccezione negli uomini e nelle donne

Sulla base del suo meccanismo d’azione, quando larotrectinib viene somministrato a donne in

gravidanza non può essere escluso il rischio di danni fetali. Le donne in età fertile devono effettuare un

test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con VITRAKVI.

Informare le donne potenzialmente fertili di adottare misure contraccettive altamente efficaci durante

il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l’ultima dose. Poiché non è attualmente

noto se larotrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica,

informare le donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica di adottare anche un metodo

barriera.

Informare gli uomini potenzialmente fertili, con una partner in età fertile non in gravidanza, di adottare
misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese
dopo l’ultima dose.
Gravidanza

I dati relativi all’uso di larotrectinib in donne in gravidanza non esistono.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere
paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di VITRAKVI durante la gravidanza.
Allattamento

Non è noto se larotrectinib/metaboliti siano escreti nel latte materno.
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con VITRAKVI e nei 3 giorni
successivi all’ultima dose.
Fertilità
Non esistono dati clinici sugli effetti di larotrectinib sulla fertilità. Negli studi di tossicità a dosi
ripetute non sono stati osservati effetti rilevanti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
VITRAKVI altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Nei pazienti che
ricevevano larotrectinib sono stati segnalati capogiri e stanchezza, soprattutto di grado 1 e 2 durante i
primi 3 mesi di trattamento. Questi effetti possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare
macchinari durante questo periodo. Informare i pazienti di non guidare veicoli e usare macchinari fino
a quando non siano ragionevolmente certi che la terapia con VITRAKVI non abbia effetti negativ										i
(vedere paragrafo 4.4).
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse al farmaco più comuni (≥20%) di VITRAKVI in ordine di frequenza decrescente sono state: ALT aumentate (36%), AST aumentate (33%), vomito (30%), anemia (28%), stipsi (28%),

diarrea (27%), nausea (24%), stanchezza (23%) e capogiro (20%).
La maggior parte delle reazioni avverse era di grado 2 o 3. Il grado 4 è stato il più alto segnalato per le

reazioni avverse conta dei neutrofili diminuita (2%), ALT aumentate (1%), AST aumentate, conta dei leucociti diminuita, conta delle piastrine diminuita, debolezza muscolare e fosfatasi alcalina ematica aumentata (ciascuna <1%). Il grado 3 è stato il più alto segnalato per le reazioni avverse anemia (7%),

aumento di peso (6%), diarrea (4%), alterazione dell’andatura e vomito (ciascuna 1%) e stanchezza,
capogiro, parestesia, nausea, mialgia e stipsi (ciascuna <1%).
L’interruzione permanente del trattamento con VITRAKVI per la comparsa di reazioni avverse si è
verificata nel 2% dei pazienti (2 casi ciascuno di conta dei neutrofili diminuita, ALT aumentate e AST
aumentate, 1 caso ciascuno di alterazione dell’andatura e debolezza muscolare). La maggior parte
delle reazioni avverse che hanno portato a una riduzione della dose si è verificata nei primi tre mesi di
trattamento.

Tabella delle reazioni avverse

La sicurezza di VITRAKVI è stata valutata su 361 pazienti affetti da tumore positivo per fusione TRK che hanno partecipato ad uno dei tre studi clinici in corso: gli Studi 1, 2 (“NAVIGATE”) e 3 (“SCOUT”) e dopo l’immissione in commercio. La popolazione valutabile ai fini della sicurezza comprendeva pazienti con un’età mediana di 39,0 anni (intervallo: 0; 90) il 37% dei quali era costituito da pazienti pediatrici. La mediana del periodo di trattamento per la popolazione totale valutabile ai fini della sicurezza (n=361) è stata di 16,2 mesi (intervallo: 0,1; 89,1).

Le reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti trattati (n=361) con VITRAKVI sono riportate
nella Tabella 3 e nella Tabella 4.
Le reazioni avverse al farmaco sono classificate in base alla classificazione per sistemi e organi.
Le classi di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10);
comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro
(< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente
di gravità.

Tabella 3. Reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti affetti da tumore positivo per

fusione TRK trattati con VITRAKVI alla dose raccomandata (popolazione totale valutabile a

fini della sicurezza, n=361) e dopo l’immissione in commercio

Classificazione per sistemi e organi

Frequenza

Tutti i gradi

Gradi 3 e 4

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune

Anemia

Conta dei neutrofili diminuita

(Neutropenia

)

Conta dei leucociti diminuita

(Leucopenia)

Comune

Conta delle piastrine

diminuita (Trombocitopenia)

Anemia

Conta dei neutrofil

diminuita (Neutropenia)^a

Conta dei leucociti

diminuita (Leucopenia)^a

Non comune

Conta delle piastrine

diminuita

(Trombocitopenia)^{a, b}

Patologie del sistema nervoso

Molto comune

Capogiro

Comune

Alterazione dell’andatura

Parestesia

Non comune

Capogiro

Parestesia

Patologie

gastrointestinali

Molto comune

Nausea

Stipsi

Vomito

Diarrea

Comune

Disgeusia^c

Diarrea

Vomito

Non comune

Nausea

Stipsi

Patologie epatobiliar

Non nota

Danno epatico^d

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune

Mialgia

Comune

Debolezza muscolare

Non comune

Mialgia

Debolezza muscolare^{a, b}

Patologie generali e

Molto comune

Stanchezza

condizioni relative alla

Non comune

Stanchezza

sede di

somministrazione

Esami diagnostici

Molto comune

Alanina aminotransferasi

(ALT) aumentate

Aspartato aminotransferasi

(AST) aumentate

Peso aumentato (Aumento

anomalo del peso)

Comune

Fosfatasi alcalina ematica aumentata

Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate ^a

Aspartato aminotransferasi (AST)

aumentate ^a

Peso aumentato (Aumento anomalo del peso)

Non comune

Fosfatasi alcalina ematica

aumentata^a,

^aSono state segnalate reazioni di grado 4 b

La frequenza per ogni grado era inferiore a <1%

La reazione avversa da farmaco (Adverse Drug Reaction, ADR) disgeusia include i termini preferiti “disgeusia” e “disturbo

del gusto”

Include casi con ALT/AST ≥3 volte l’ULN e bilirubina ≥2 volte l’ULN

Tabella 4. Reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti pediatrici affetti da tumore

positivo per fusione TRK trattati con VITRAKVI alla dose raccomandata (n=135); tutti i grad

Classificazione per sistemi e organi

Frequenza

Neonati e

Bambini

Adolesce

nti

Pazienti

bambini piccoli

pediatric

(n=43)^a

(n=67)^b

(n=25)^c

(n=135)

Patologie del sistema

emolinfopoietico

Molto

Anemia

comune

Conta dei

Conta de

neutrofili

diminuita

(Neutropenia)

(Neutropenia

)

(Neutropenia

)

(Neutropenia)

Conta dei leucociti

Conta dei

Conta dei leucociti

diminuita

leucociti

diminuita

(Leucopenia)

diminuita

(Leucopenia)

Conta dell

(Leucopenia)

Conta delle

piastrine diminuita

(Trombocitopenia)

Comune

Conta dell

Conta del

piastrine diminuita

piastrine

(Trombocitopenia)

diminuita

(Trombocitopenia

)

Patologie del sistema nervoso

Molto

Capogiro

comune

Comune

Capogiro

Parestesia

Capogiro

Parestesia

Alterazio

Parestesi

Alterazion

dell’andatura

Alterazio

dell’andatura

Patologie

gastrointestinali

Molto

Nausea

comune

Stipsi

Vomito

Diarrea

Comune

Disgeusia

Disgeusi

Patologie del

sistema

muscoloschele-trico e del tessuto connettivo

Molto

Mialgia

comune

Comune

Debolezz

Debolezza

Debolezz

muscolare

muscolar

Patologie generali e condizioni relative alla sede di

somministrazione

Molto

Stanchezz

Stanchez

comune

Esami diagnostici

Molto

Alanina

comune

aminotransferasi

(ALT) aumentate

(ALT) aumentat

(ALT) aumentate

Aspartato

aminotransferasi

(AST) aumentate

Peso aumentato

(Aumento

(Aument

anomalo del peso)

anomalo

del

anomalo del peso)

Fosfatasi alcalin

peso)

Fosfatasi alcalina

ematica aumentata

Fosfatasi alcalina

ematica aumentata

ematica

aumentata

^aNeonati/bambini piccoli (da 28 giorni a 23 mesi): sono state segnalate 5 reazioni di grado 4 riguardanti la conta dei

neutrofili diminuita (neutropenia) e 2 di fosfatasi alcalina ematica aumentata. Le reazioni di grado 3 comprendevano

11 casi di conta dei neutrofili diminuita (neutropenia), 4 casi di ALT aumentate, 3 casi ciascuno di anemia, diarrea e peso

aumentato (aumento anomalo del peso), 2 casi ciascuno di fosfatasi alcalina ematica aumentata e vomito e 1 caso di ALT

aumentate.

^bBambini (da 2 a 11 anni): è stato segnalato 1 caso di conta dei leucociti diminuita di grado 4. 9 casi di grado 3 sono stati

segnalati per conta dei neutrofili diminuita (neutropenia), 4 casi di peso aumentato (aumento anomalo del peso ), 2 casi