VISOFID - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

VISOFID 2 mg + 0,035 mg compresse rivestite

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita contiene 2,0 mg di ciproterone acetato e 0,035 mg di etinilestradiolo.

Eccipiente con effetti noti: lattosio e saccarosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’acne da moderata a grave correlata a sensibilità agli androgeni (con o senza seborrea) e/o irsutismo nelle donne in età fertile.

Per il trattamento dell’acne, VISOFID dev’essere utilizzato esclusivamente dopo che la terapia topica od il trattamento antibiotico sistemico siano falliti.

Poiché VISOFID è anche un contraccettivo ormonale, non dev’essere utilizzato in associazione ad altri contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.3).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Avendo una composizione simile a quella dei contraccettivi orali combinati VISOFID inibisce l'ovulazione e pertanto previene il concepimento. Le pazienti in trattamento con VISOFID, pertanto, non devono utilizzare altri contraccettivi ormonali in quanto ciò esporrebbe la paziente a dosi eccessive di ormoni senza alcuna necessità ai fini di un efficace trattamento contraccettivo.

Per la stessa ragione le donne che desiderano pianificare una gravidanza non dovrebbero assumere VISOFID.

Prima di iniziare l'assunzione di VISOFID, è opportuno eseguire una visita medica generale e ginecologica completa (compreso la mammella e lo striscio secondo Papanicolau) e valutare attentamente l'anamnesi familiare.

Se qualche membro della famiglia è stato affetto da malattie tromboemboliche (come trombosi venosa profonda, ictus, infarto miocardico) in giovane età, sarà necessario escludere eventuali disturbi del meccanismo della coagulazione.

Escludere uno stato di gravidanza.

Primo ciclo

L'assunzione delle compresse della prima confezione di VISOFID deve iniziare il 1° giorno del ciclo mestruale, cioè il primo giorno di mestruazione.

1Documento reso disponibile da AIFA il 27/07/2018

Il trattamento proseguirà con l'assunzione di una compressa in ognuno dei successivi 21 giorni, seguiti da un intervallo senza trattamento di 7 giorni, nel corso del quale si verificherà un’emorragia da sospensione.

Cicli successivi

L'assunzione delle compresse della successiva confezione riprenderà dopo i 7 giorni di intervallo, nello stesso giorno della settimana nel quale è stata iniziata la prima confezione.

Passaggio da un contraccettivo orale a VISOFID

La prima compressa di VISOFID deve essere assunta il primo giorno della emorragia che si verifica dopo l'assunzione dell'ultima compressa del precedente contraccettivo orale usato dalla paziente.

Assunzione irregolare

Qualora la paziente dimenticasse di prendere una compressa di VISOFID all'ora consueta dovrà prenderla entro le successive 12 ore. Se trascorressero più di 36 ore dall'assunzione dell'ultima compressa, la protezione contraccettiva non è più garantita. Tralasciare la compressa dimenticata e riprendere la normale assunzione giornaliera, ma adottare ulteriori precauzioni contraccettive per il resto del ciclo, per evitare l'instaurarsi di una gravidanza che renderebbe necessaria l'immediata interruzione del trattamento.

Impiego post-partum e post-abortum

Normalmente, dopo un parto o un aborto, VISOFID deve essere prescritto solo dopo il completamento del primo ciclo mestruale normale.

Qualora motivi medici impongano anche un immediato ed affidabile effetto contraccettivo, il trattamento con VISOFID potrà essere iniziato entro il 12° (ma non prima del 7°) giorno dopo il parto o non più tardi del 5° giorno dopo l'aborto.

Quando si somministrano contraccettivi orali nel periodo immediatamente successivo a un parto o un aborto, è necessario valutare l'aumento del rischio di malattia tromboembolica.

Assenza di emorragia da sospensione

Qualora, in casi eccezionali, non si verifichi l'emorragia da sospensione, prima di continuare l'assunzione di VISOFID bisognerà escludere l'eventualità di una gravidanza in atto, che renderebbe necessaria l'immediata interruzione del trattamento.

Provvedimenti in caso di emorragia irregolare

Si osservano a volte lievi emorragie (spotting) o emorragie intermestruali, in particolare durante i primi tre mesi di impiego, che cessano in genere spontaneamente. La donna può quindi continuare l'assunzione di VISOFID anche in caso di emorragia irregolare. Ove l’emorragia perduri o ricorra, sono consigliabili interventi diagnostici atti a escludere cause organiche e l'eventuale necessità di un raschiamento.

Ciò vale anche nel caso di lievi emorragie che si ripresentino ad intervalli irregolari in parecchi cicli consecutivi o si verifichino per la prima volta dopo un prolungato uso di VISOFID.

Disturbi gastrointestinali

Se si manifestano vomito o diarrea entro 3–4 ore dall'assunzione della compressa, l'efficacia contraccettiva potrebbe diminuire, per cui continuare la normale assunzione giornaliera, ma adottare ulteriori precauzioni contraccettive per il resto del ciclo, per evitare l'instaurarsi di una gravidanza che renderebbe necessaria l'immediata interruzione del trattamento. Se il disturbo gastrointestinale dovesse protrarsi, si dovrà prendere in considerazione altri metodi contraccettivi.

La durata d'uso dipende dalla gravità del quadro clinico; di norma il trattamento deve essere proseguito per molti mesi.

Dopo la remissione della sintomatologia si raccomanda di proseguire l'assunzione di VISOFID per almeno 3÷4 ulteriori cicli. Nel caso si ripresenti una recrudescenza dopo settimane o mesi dalla sospensione è necessario riprendere il trattamento con VISOFID.

Il tempo necessario al sollievo dei sintomi è di almeno tre mesi. La necessità di proseguire il trattamento deve essere valutata periodicamente dal medico.

4.3 controindicazioni

2Documento reso disponibile da AIFA il 27/07/2018

 Gravidanza.

 Allattamento

 Giovani donne nelle quali i cicli mestruali non sono ancora stabilizzati

 Uso concomitante di un altro contraccettivo ormonale (vedere paragrafo 4.1)

 Presenza od anamnesi positiva di trombosi venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare)

 Processi trombotici o embolici venosi in atto

 Presenza od anamnesi positiva di trombosi arteriosa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris ed attacco ischemico transitorio)

 Processi trombotici o embolici arteriosi in atto

 Presenza od anamnesi positiva di accidente cerebrovascolare

 Presenza di gravi o molteplici fattori di rischio di trombosi venosa od arteriosa (vedere paragrafo 4.4), come:

o diabete mellito con sintomi vascolari

o ipertensione grave

o dislipoprote­inemia grave

 Predisposizione ereditaria od acquisita alla trombosi venosa od arteriosa, come resistenza alla proteina C attivata (activated protein C, APC), deficit di antitrombina III, deficit di proteina C, deficit di proteina S, iperomocisteinemia ed anticorpi antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipina, anticoagulante tipo lupus).

 Disturbi cardiovascolari: ipertensione, patologia coronarica, valvulopatie, disturbi del ritmo che possono originare trombi

 Anemia drepanocitica

 Anamnesi di emicrania con sintomatologia neurologica focale

 Diabete mellito complicato da micro o macro angiopatie

 Patologia oftalmica di origine vascolare

 Disturbi del metabolismo lipidico

 Pancreatite in atto o pregressa se associata a grave ipertrigliceridemia

 Gravi disturbi della funzionalità epatica, ittero o intenso prurito gravidico nell'anamnesi; sindrome di Dubin-Johnson, sindrome di Rotor

 Tumori epatici, in atto o pregressi (benigni o maligni)

 Malattie displasiche mammarie accertate con visita medica specialistica

 Patologie maligne ormono-dipendenti, accertate o sospette, degli organi genitali o della mammella

 Emorragia vaginale di natura non accertata

 Herpes gestationis nell'anamnesi

 Peggioramento dell'otosclerosi in corso di gravidanza

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

È controindicato l’uso concomitante di VISOFID con medicinali contenenti ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir e dasabuvir, (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Qualora durante l'impiego di VISOFID compaia per la prima volta una qualunque di queste condizioni l'assunzione deve essere immediatamente interrotta.

VISOFID non deve essere utilizzato nell'uomo.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

VISOFID è composto dal progestinico ciproterone acetato e dall'estrogeno etinilestradiolo, e viene somministrato per 21 giorni del ciclo mestruale. La sua composizione è simile a quella dei contraccettivi orali combinati (COC).

AVVERTENZE

Il fumo di sigarette aumenta il rischio di gravi effetti collaterali cardiovascolari associati all'utilizzo di contraccettivi orali combinati o di VISOFID. Tale rischio aumenta con l'età e con il numero di sigarette fumate (quindici o più sigarette al giorno), ed è più marcato nelle donne con più di trentacinque anni d'età. Le donne che utilizzano contraccettivi orali combinati o VISOFID devono essere fermamente avvertite di non fumare.

3Documento reso disponibile da AIFA il 27/07/2018

Esame medico

Prima di iniziare o di ricominciare la somministrazione di VISOFID si deve raccogliere una completa anamnesi clinica e si deve effettuare una visita medica, sulla base di quanto indicato alle voci «Controindicazioni» (sezione 4.3) e «Avvertenze» e deve essere ripetuta periodicamente. Una visita medica periodica è importante perché alcune controindicazioni (per esempio un attacco ischemico transitorio, ecc.) o fattori di rischio (per esempio un'anamnesi familiare di trombosi venosa o arteriosa) possono comparire per la prima volta durante l'impiego di VISOFID. La frequenza ed il tipo di queste visite debbono essere adattati individualmente alla paziente, ma debbono in genere rivolgere particolare attenzione alla pressione sanguigna, al seno, agli organi addominali e pelvici, compresa la citologia cervicale e gli esami di laboratorio rilevanti.

Le donne debbono essere avvisate che le preparazioni come VISOFID non proteggono nei confronti dell'infezione da HIV (AIDS) né di altre malattie a trasmissione sessuale.

In presenza di una qualsiasi delle condizioni o dei fattori di rischio riportati di seguito, i benefici dell’uso di VISOFID devono essere valutati caso per caso in rapporto ai possibili rischi e discussi con la donna prima che questa decida d‘iniziare ad assumere VISOFID. In caso di peggioramento, esacerbazione o prima comparsa di una qualsiasi delle condizioni o dei fattori di rischio citati, la donna deve contattare il medico. Il medico dovrà quindi decidere se l’uso di VISOFID debba essere interrotto.

Patologie circolatorie

RISCHIO DI MALATTIA TROMBOEMBOLICA ARTERIOSA E VENOSA

Prima di prescrivere contraccettivi orali combinati o VISOFID, è necessario effettuare una ricerca sistemica sulla presenza di fattori di rischio di malattia tromboembolica arteriosa e venosa e prendere in considerazione le controindicazioni e le precauzioni per l'uso.

La terapia deve essere interrotta se si presentano sintomi premonitori di imminenti complicazioni: cefalee intense insolite, disturbi visivi, pressione arteriosa elevata, segni clinici di flebite ed embolia polmonare.

L’uso di VISOFID comporta un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) in confronto al mancato uso. L’aumento del rischio di TEV è massimo nel primo anno di utilizzo di VISOFID o in caso di ripresa del trattamento o passaggio da un altro trattamento dopo un intervallo di assunzione di almeno un mese. La tromboembolia venosa può essere fatale nell’1–2% dei casi.

Gli studi epidemiologici hanno evidenziato che l’incidenza di TEV è da 1,5 a 2 volte maggiore nelle utilizzatrici di VISOFID in confronto alle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati (COC) contenenti levonorgestrel e può essere simile al rischio correlato ai COC contenenti desogestrel/ges­todene/drospe­rinone.

È probabile che il gruppo di utilizzatrici di VISOFID comprenda pazienti che possono essere maggiormente a rischio d’incorrere in eventi cardiovascolari per cause ereditarie, come in caso di sindrome dell’ovaio policistico.

Dagli studi epidemiologici emerge, inoltre, un’associazione tra l’uso dei contraccettivi ormonali ed un aumento del rischio di tromboembolia arteriosa (infarto miocardico, attacco ischemico transitorio).

In casi estremamente rari, nelle utilizzatrici di contraccettivi ormonali è stata segnalata una trombosi a carico di altri vasi sanguigni, ad es. delle vene e delle arterie epatiche, mesenteriche, renali, cerebrali o retiniche.

I sintomi della trombosi venosa od arteriosa o di un accidente cerebrovascolare possono comprendere: insolito dolore e/o gonfiore unilaterale all’arto inferiore; dolore improvviso ed intenso al torace, con o senza irradiazione al braccio sinistro; dispnea improvvisa; crisi improvvisa di tosse; qualsiasi cefalea inusuale, grave e prolungata; improvvisa perdita parziale o totale del visus; diplopia; disartria od afasia; vertigine; collasso con o senza crisi focale; improvvisa debolezza od intorpidimento molto marcato a carico di un lato o di una parte del corpo; disturbi motori; addome acuto.

Il rischio di eventi tromboembolici venosi aumenta con: – l’aumentare dell’età;

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– l’abitudine al fumo (il rischio aumenta ulteriormente nelle forti fumatrici e con l’aumento dell’età, in particolare nelle donne sopra i 35 anni. Le donne di età superiore ai 35 anni devono essere esortate a non fumare se desiderano utilizzare VISOFID);

– un’anamnesi familiare positiva (cioè tromboembolia venosa pregressa in un fratello/sorella o genitore in età relativamente giovane). In caso di sospetta predisposizione ereditaria, la donna deve consultare uno specialista prima che si decida l'uso di un qualsiasi contraccettivo ormonale;

– immobilizzazione prolungata, interventi di chirurgia maggiore, qualsiasi intervento chirurgico agli arti inferiori o trauma maggiore. In tali situazioni è opportuno sospenderne l’uso (in caso di interventi di chirurgia elettiva, almeno quattro settimane in anticipo) e non riprenderlo prima che siano trascorse due settimane dopo la completa mobilizzazione.

– Un trattamento antitrombotico dev’essere preso in considerazione se l’uso di VISOFID non è sia stato interrotto.

– obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2);

Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un accidente cerebrovascolare aumenta con:

– l’aumentare dell’età;

– l’abitudine al fumo (il rischio aumenta ulteriormente nelle forti fumatrici e con l’aumento dell’età, in particolare nelle donne sopra i 35 anni. Le donne di età superiore ai 35 anni devono essere esortate a non fumare se desiderano utilizzare VISOFID);

– dislipoproteinemia;

– obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2);

– ipertensione;

– emicrania;

– valvulopatia cardiaca;

– fibrillazione atriale;

– anamnesi familiare positiva (trombosi arteriosa pregressa in un fratello/sorella o genitore in età relativamente giovane). In caso di sospetta predisposizione ereditaria, la donna deve consultare uno specialista prima che si decida l'uso di un qualsiasi contraccettivo ormonale.

Le altre condizioni mediche che sono state associate ad eventi avversi circolatori comprendono diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremico-emolitica, malattie intestinali infiammatorie croniche (ad es. morbo di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.

L’aumento del rischio di tromboembolia nel puerperio deve essere tenuto in considerazione (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6).

Un aumento della frequenza o gravità dell’emicrania (che può essere prodromica ad un evento cerebrovascolare) durante l’uso di VISOFID può essere motivo di interruzione immediata dell’uso di VISOFID.

Le utilizzatrici di VISOFID devono essere specificamente istruite a contattare il medico in caso di possibili sintomi di trombosi. In caso di trombosi sospetta o confermata, l’uso di VISOFID dev’essere interrotto. Dev’essere iniziata una contraccezione adeguata a causa della teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarine).

Durante studi clinici in pazienti trattati per infezioni da virus dell’epatite C (HCV) con i medicinali contenenti ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, un innalzamento delle transaminasi (ALT) superiore a 5 volte il limite superiore normale (ULN) è stato registrato in maniera significativamente più frequente nelle donne che usano farmaci contenenti etinilestradiolo come contraccettivi ormonali combinati (CHC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Tumori

Carcinoma degli organi riproduttivi e della mammella.

In alcuni studi epidemiologici è stato riportato un aumentato rischio di cancro della cervice in donne che utilizzano associazioni estro-progestiniche orali per periodi prolungati; tuttavia continua a non esservi

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consenso su quanto questo risultato sia attribuibile ad effetti confondenti, dovuti a comportamenti sessuali e ad altri fattori, quali il papilloma virus umano (HPV).

Una meta-analisi su 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che stanno utilizzando associazioni estro-progestiniche orali hanno un rischio relativo lievemente aumentato (RR =1.24) di avere una diagnosi di cancro della mammella. L'eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei dieci anni successivi all'interruzione del trattamento. Poiché nelle donne al di sotto dei quaranta anni il cancro mammario è un evento raro, il maggior numero delle diagnosi di cancro mammario nelle donne che assumono o hanno assunto di recente un'associazione estro-progestinica orale è basso rispetto al rischio di cancro mammario che si corre durante l'intera vita di una donna. Questi studi non forniscono alcuna prova di un rapporto causale. L'incremento di rischio che si è osservato può essere dovuto ad una più precoce diagnosi di cancro mammario nelle donne che assumono associazioni estro-progestiniche orali, agli effetti biologici degli stessi o ad una combinazione di entrambi i fattori. Il cancro mammario, diagnosticato nelle utilizzatrici di associazioni estro-progestiniche orali, tende ad essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non hanno mai usato un'associazione estro-progestinica orale.

Neoplasia epatica

Nelle donne che assumono associazioni estro-progestiniche orali sono stati riportati, raramente, tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato un'emorragia intraddominale che ha messo la paziente in pericolo di vita. Se una donna che assume un'associazione estro-progestinica orale dovesse presentare forte dolore nella parte superiore dell'addome, epatomegalia o segni indicativi di emorragia intraddominale, la diagnosi differenziale deve tenere conto della possibilità che si tratti di un tumore epatico.

ALTRE CONDIZIONI

Funzionalità epatica

Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l'interruzione del trattamento con VISOFID finché i markers della funzionalità epatica non siano tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico già manifestatosi in gravidanza o durante precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l'interruzione di VISOFID.

Malattie della cistifellea

Studi precedenti avevano riportato un aumentato rischio relativo di interventi alla colecisti in donne che utilizzano associazioni estro-progestiniche orali ed estrogeni. Studi più recenti, hanno comunque mostrato che il rischio relativo di sviluppare malattia alla colecisti nelle donne che utilizzano associazioni estro-progestiniche orali, può essere minimo.

Neoplasia epatica

Nelle donne che assumono associazioni estro-progestiniche orali sono stati riportati, raramente, tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato un'emorragia intraddominale che ha messo la paziente in pericolo di vita. Se una donna che assume un'associazione estro-progestinica orale dovesse presentare forte dolore nella parte superiore dell'addome, epatomegalia o segni indicativi di emorragia intraddominale, la diagnosi differenziale deve tenere conto della possibilità che si tratti di un tumore epatico.

Lesioni oculari

Durante l'utilizzo di associazioni estro-progestiniche orali sono stati riportati casi di trombosi alla retina. Se si verifica una non spiegabile parziale o completa perdita della vista, l'insorgenza di proptosi o diplopia, papilledema o lesioni vascolari della retina, l'uso di VISOFID deve essere interrotto e deve essere valutata immediatamente la causa.

Cefalea

La comparsa o l'esacerbazione di emicrania o lo sviluppo di cefalea con una nuova caratteristica che è ricorrente, persistente e di grave entità, costituiscono situazioni che richiedono l'interruzione di VISOFID e la valutazione della causa.

Effetti sul metabolismo dei lipidi e dei carboidrati

6Documento reso disponibile da AIFA il 27/07/2018

Benché le associazioni estro-progestiniche orali possono influenzare la resistenza periferica all'insulina e la tolleranza al glucosio, non vi è prova della necessità di un aggiustamento del regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usano associazioni estro-progestiniche. Tuttavia durante l'assunzione di VISOFID le pazienti diabetiche debbono essere attentamente seguite.

Donne con ipertrigliceridemia o storia familiare di questa condizione possono presentare un aumentato rischio di pancreatite qualora assumano associazioni estro-progestiniche o­rali.

Livello dei folati

I livelli sierici dei folati possono essere diminuiti dalla terapia con associazioni estro-progestiniche orali questa potrebbe avere un'importanza clinica se la donna inizierà una gravidanza poco tempo dopo l'interruzione di VISOFID.

Ritenzione dei liquidi

Le associazioni estro-progestiniche orali devono essere prescritte con cautela alle donne le cui condizioni mediche potrebbero essere aggravate dalla ritenzione dei liquidi.

Elevata pressione sanguigna

L'uso delle associazioni estro-progestiniche orali è controindicato in donne con storia di ipertensione o con malattie correlate all'ipertensione o malattie renali (vedere paragrafo 4.3 Controindi­cazioni). Se donne ipertese scelgono di utilizzare VISOFID, devono essere tenute sotto stretto controllo e, nel caso si verificasse un significativo aumento della pressione sanguigna, l'assunzione di VISOFID deve essere interrotta.

Benché in molte donne che assumono associazioni estro-progestiniche orali o Visofid sia stato riscontrato un lieve innalzamento della pressione sanguigna, un aumento clinicamente rilevante è evento raro. Tuttavia, se durante l'uso di un'associazione estro-progestinica orale si verifica ipertensione clinicamente significativa, per prudenza il medico deve far sospendere l'assunzione del prodotto e trattare l'ipertensione. Se appropriato l'impiego dell'associazione estro-progestinica orale può essere ripreso qualora, a seguito di terapia antipertensiva, siano stati ottenuti valori normali di pressione sanguigna.

Patologia dell'intestino

In concomitanza all'impiego di associazioni estro-progestiniche orali sono stati riportati morbo di Chron e colite ulcerosa.

Disturbi della sfera emotiva

Le donne che durante l'assunzione di associazioni estro-progestiniche orali, diventano significativamente depresse devono interrompere il trattamento per determinare se tale sintomo è farmaco-correlato. Donne con storia di depressione devono essere tenute sotto controllo e il trattamento deve essere sospeso se si presenta una depressione di grado grave.

Sanguinamenti irregolari

Durante l'assunzione di qualunque associazione estro-progestinica orale possono verificarsi sanguinamenti vaginali irregolari (spotting o emorragia da rottura), soprattutto nei primi mesi di trattamento. Pertanto, la valutazione di un qualunque sanguinamento vaginale irregolare ha significato solo dopo una fase di assestamento di circa tre cicli di trattamento.

Se le emorragie irregolari persistono o si manifestano dopo cicli precedentemente regolati, si deve prendere in considerazione un'eziologia non ormonale e, per escludere malignità o una gravidanza, debbono essere attuate misure diagnostiche adeguate, che possono comprendere un raschiamento.

In alcune donne può non presentarsi emorragia da sospensione durante l'intervallo libero dà trattamento. Se VISOFID è stato assunto secondo quanto descritto al paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione è improbabile che si sia instaurata una gravidanza. Tuttavia, se prima della mancata emorragia da sospensione VISOFID non è stato assunto correttamente o se le emorragie da sospensione non verificatesi sono due, prima di continuare ad assumere VISOFID si deve escludere una gravidanza.

Durante l'assunzione di associazioni estro-progestiniche orali può comparire occasionalmente cloasma, soprattutto nelle donne con storia di cloasma gravidico; le pazienti con tendenza al cloasma debbono evitare l'esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette.

Sia durante la gravidanza che durante l'assunzione di associazioni estro-progestiniche orali è stata riportata comparsa o aggravamento delle condizioni di seguito elencate, tuttavia non vi è prova conclusiva per

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quanto attiene la correlazione tra dette condizioni e le associazioni estro-progestiniche orali: ittero e/o prurito da colestasi, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremico-emolitico, corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita dell'udito da otosclerosi.

riduzione o perdita dell'efficacia

L'efficacia delle associazioni estro-progestiniche orali può diminuire in caso si dimentichi di assumere compresse o in caso di vomito e/o diarrea (sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione), oppure in caso di assunzione contemporanea di altri medicinali (sezione 4.5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione).

Preparazioni a base di Hypericum perforatum non dovrebbero essere assunte in contemporanea con medicinali contenenti contraccettivi orali, digossina, teofillina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina a causa del rischio di un decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell'efficacia terapeutica delle associazioni estro-progestiniche orali, digossina, teofillina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina (vedi sezione 4.5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione).

Motivi che richiedono l'immediata sospensione del trattamento con Visofid:

1. insorgenza per la prima volta, o esacerbazione, di emicranie o aumento della frequenza di cefalee di intensità insolita;

2. improvvisi disturbi della vista o dell'udito o altri disturbi della percezione;

3. primi sintomi di tromboflebite o sintomi tromboembolici (ad es. dolori insoliti o edema agli arti inferiori, dolore puntorio durante la respirazione o tosse di natura non accertata). Sensazione di dolore e costrizione al petto;

4. sei settimane prima di un intervento chirurgico rilevante (ad es. addominale, ortopedico) inclusi interventi chirurgici agli arti inferiori e terapia sclerosante delle varici, e per tutta la durata di uno stato di immobilizzazione, come in caso di incidenti o interventi chirurgici. Il trattamento con VISOFID potrà essere ripreso due settimane dopo la piena ripresa deambulatoria. In caso di interventi d'emergenza, sarà indicata una profilassi antitrombotica come ad es. eparina sottocutanea;

5. insorgenza di ittero, epatite, prurito generalizzato;

6. aumento delle crisi epilettiche;

7. sensibile aumento della pressione arteriosa;

8. insorgenza di depressione grave;

9. dolore intenso nella regione addominale superiore o ingrossamento del fegato;

10. peggioramento delle condizioni che notoriamente peggiorano durante l'uso dei contraccettivi orali o durante la gravidanza;

11. la gravidanza è ragione per l'immediata sospensione del trattamento, poiché alcuni studi suggeriscono che i contraccettivi orali assunti nelle fasi iniziali della gravidanza potrebbero aumentare leggermente il rischio di malformazioni fetali. Altre sperimentazioni non hanno evidenziato tale rischio. Tale possibilità tuttavia non può essere esclusa, anche se il rischio è sicuramente molto basso.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

VISOFID contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

VISOFID contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L'interazione con altri farmaci; che determinano un aumento della clearance degli ormoni sessuali, può portare ad emorragia da rottura o ridurre l'efficacia del contraccettivo o­rale.

L’uso concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina può aumentare il rischio di aumento di ALT (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

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Pertanto, i pazienti che fanno uso di VISOFID devono passare ad un metodo di contraccezione alternativo (ad esempio contraccezione progestinica o metodi contracettivi non ormonali) prima di iniziare la terapia con questo regime combinato di farmaci. VISOFID può essere ripreso 2 settimane dopo il completamento del trattamento con questo regime combinato di farmaci.

Le seguenti interazioni sono state riferite in letteratura.

Metabolismo epatico: interazioni si possono verificare con farmaci che inducono gli enzimi epatici e pertanto aumentano la clearance degli ormoni sessuali (ad es. fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina e probabilmente anche oxcarbazepina, topibramato, felbamato, ritronavir, griseofulvina).

Preparazioni a base di Hypericum perforatum non dovrebbero essere somministrate contemporaneamente a contraccettivi orali, in quanto si potrebbe avere una perdita dell'efficacia anticoncezionale. Sono state riportate gravidanze indesiderate e ripresa del ciclo mestruale. Ciò a seguito dell'induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte delle preparazioni a base di Hypericum perforatum. L'effetto di induzione può persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum.

Interferenza con il circolo enteroepatico: alcune evidenze cliniche suggeriscono una riduzione del circolo enteroepatico in coincidenza dell'assunzione di alcuni antibiotici, con conseguente riduzione della concentrazione di etinilestradiolo (ad es. penicilline e tetracicline).

Le donne sottoposte a trattamenti a breve termine con uno o più farmaci appartenenti ad una qualunque delle summenzionate classi devono temporaneamente adottare, un metodo contraccettivo di barriera per tutta la durata di assunzione contemporanea del farmaco e nei ventotto giorni successivi alla sospensione della terapia. Nel caso di trattamento con antibiotici (ad eccezione di rifampicina e griseofulvina), deve essere usato un metodo di barriera sette giorni successivi all'interruzione della terapia. Se la somministrazione del farmaco concomitante prosegue anche dopo la fine di una confezione di VISOFID, la successiva confezione del contraccettivo dovrà essere iniziata senza osservare il consueto intervallo libero da pillola.

Le associazioni estro-progestiniche come VISOFID possono interferire con il metabolismo di altri farmaci. Pertanto le loro concentrazioni plasmatiche o tissutali possono esserne influenzate (adciclosporina). Consultare le istruzioni del farmaco concomitante.

Esami di laboratorio: l'uso di VISOFID può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio tra i quali parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, livelli plasmatici delle proteine di trasporto, per esempio della globulina legante i corticosteroidi e delle frazioni lipido/lipopro­teiche, parametri del metabolismo glucidico, della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni rientrano, in genere, nel range dei valori normali di laboratorio.

Il personale di laboratorio dovrà essere informato dell'uso di VISOFID quando vengono richiesti dei test di laboratorio.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L'assunzione di VISOFID è assolutamente controindicata in gravidanza.

In caso di gravidanza durante l’assunzione di VISOFID, interrompere immediatamente l’assunzione del preparato.

Allattamento

L'uso di VISOFID è controindicato durante l’allattamento. Il ciproterone acetato si trasferisce nel latte materno. Circa lo 0,2% della dose materna viene assorbito dal neonato attraverso il latte, corrispondendo ad una dose di circa 1 mcg/kg. Durante l'allattamento lo 0,02% della dose giornaliera materna di etinilestradiolo può essere trasferita con il latte al neonato.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

9Documento reso disponibile da AIFA il 27/07/2018

Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Effetti indesiderati gravi:

Per tutte le donne che utilizzano VISOFID esiste un aumentato rischio di tromboembolia (vedere paragrafo 4.4).

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati nelle donne che utilizzano associazioni estro-progestiniche o­rali:

Complicanze relativamente rare che però richiedono la sospensione del trattamento:

– accidenti tromboembolici arteriosi (in particolare infarto miocardio, accidente cerebrovascolare);

– accidenti tromboembolici venosi (flebite, embolia polmonare);

– ipertensione, coronaropatie;

– iperlipidemia (ipertriglice­ridemia e/o ipercoles­terolemia);

– mastodinia grave, mastopatia benigna;

– cefalee intense e insolite, emicrania, vertigini, alterazioni della vista;

– esacerbazione dell'epilessia;

– adenoma epatico, ittero colestatico;

– cloasma.

Complicanze più comuni che non richiedono in genere la sospensione del trattamento:

– nausea, cefalee leggere, aumento di peso, irritabilità, pesantezza alle gambe;

– tensione al seno, emorragie intermestruali, variazione nella secrezione vaginale, oligomenorrea, amenorrea, alterazioni nella libido;

– irritazione oculare con l'uso delle lenti a contatto.

Raramente :

– disturbi cutanei (rash, eritema nodoso, eritema multiforme);

– vomito;

– reazioni di ipersensibilità;

– patologie vascolari (tromboembolia).

Altri effetti indesiderati :

– litiasi biliare;

– ritenzione di fluidi.

Effetti alla sospensione del trattamento :

– amenorrea post-trattamento.

Frequenza non nota:

– aumento della pressione arteriosa

Quando si interrompe il trattamento si può osservare amenorrea con assenza di ovulazione (che insorge più frequentemente in donne con precedenti irregolarità del ciclo). In genere si risolve spontaneamente. Se si protraesse, prima di ogni ulteriore prescrizione sono consigliabili indagini sulla possibilità di disturbi ipofisari.

Nelle donne che assumono VISOFID sono stati segnalati i seguenti eventi gravi discussi nel paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego:

1D0ocumento reso disponibile da AIFA il 27/07/2018

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non sono stati riportati effetti negativi gravi dovuti a sovradosaggio.

In questa circostanza possono comunque presentarsi sintomi quali nausea, vomito e, nelle ragazze giovani, lievi perdite di sangue a livello vaginale.

Non vi sono antidoti ed un eventuale trattamento deve essere sintomatico.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antiendrogeni ed Estrogeni, codice ATC: G03HB01

Il ciproterone acetato contenuto nel VISOFID inibisce l'azione degli androgeni che sono prodotti anche dall'organismo femminile. È quindi possibile trattare patologie la cui eziologia derivi sia da una incrementata produzione di androgeni che da una particolare sensibilità a questi ormoni.

Durante l'assunzione di VISOFID si osserva una riduzione dell'incrementata funzionalità delle ghiandole sebacee che giocano un ruolo importante nell'eziologia dell'acne e della seborrea. Ciò porta – di norma dopo 3–4 mesi di terapia – ad una riduzione delle manifestazioni acneiche. L'eccessiva presenza di grasso sui capelli e sulla cute di norma scompare più rapidamente. La perdita di capelli che frequentemente accompagna le forme di seborrea si riduce. Il trattamento con VISOFID è indicato nelle donne in età riproduttiva che manifestano lievi forme di irsutismo e in particolare lievi incrementi della peluria del volto; comunque tali risultati per essere evidenti richiedono molti mesi di assunzione.

Il ciproterone acetato, oltre alla descritta attività antiandrogena, manifesta una spiccata attività progestinica. La somministrazione del solo ciproterone acetato porterebbe quindi ad irregolarità del ciclo che sono evitate dalla sua associazione con l'etinilestradiolo nel VISOFID. Ciò si realizza con l'assunzione ciclica in base alle istruzioni. L'azione contraccettiva del VISOFID si basa sulle interazioni di meccanismi centrali e periferici, i più importanti dei quali sono l'inibizione dell'ovulazione e le modifiche del muco cervicale.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Ciproterone acetato

A seguito di somministrazione orale il ciproterone è completamente assorbito.

L'assunzione di VISOFID porta ad un livello sierico massimo di 15 ng di ciproterone acetato/ml dopo 1,6 ore. Quindi i livelli sierici si riducono in due fasi caratterizzate da un'emivita di 0,8 ore e 2,3 giorni. La clearance totale del ciproterone acetato dal siero è stata valutata in 3,6 ml/min/kg. Il ciproterone acetato è metabolizzato attraverso diverse vie metaboliche inclusa l'idrossilazione e la coniugazione. Il principale metabolita nel plasma umano è il 15 -idrossi derivato.

Una quota è escreta immodificata con la bile. La maggior parte della dose è escreta come metaboliti urinari e biliari con un rapporto di 3:7. L'escrezione biliare e renale ha luogo con un'emivita di 1,9 giorni. I metaboliti sono eliminati dal plasma con velocità simile (emivita 1,7 giorni). Il ciproterone acetato è quasi completamente legato alle albumine plasmatiche. Circa il 3,5–4,0 % dei livelli totali di farmaco sono in forma libera. Poiché il legame con le proteine non è specifico, le modificazioni dei livelli di SHBG non modificano la farmacocinetica del ciproterone acetato.

Conseguentemente alla lunga emivita della fase di disposizione terminale dal plasma (siero) ed all'assunzione giornaliera, il ciproterone acetato si accumula durante un ciclo di terapia. I valori medi dei livelli sierici massimi di farmaco incrementano da 15 ng/ml (giorno 1) a 21 ng/ml e 24 ng/ml alla fine rispettivamente del ciclo di terapia 1 e 3.

L'area sottostante il grafico concentrazione/tem­po incrementa di 2,2 volte (alla fine del primo ciclo) e 2,4 volte (alla fine del terzo cielo). Condizioni di equilibrio sono state raggiunte dopo circa 10 giorni. Durante trattamenti di lunga durata il ciproterone acetato si accumula nel corso dei cicli di trattamento con un fattore di 2.

La biodisponibilità assoluta del ciproterone acetato è quasi totale (88% della dose).

La biodisponibilità relativa del ciproterone acetato dal VISOFID è stata del 109 % quando confrontata con una sospensione acquosa microcristallina. Il fumo non influisce sulla farmacocinetica del ciproterone acetato o dell'etiniles­tradiolo.

Etinilestradiolo

L'etinilestradiolo somministrato per os viene rapidamente e completamente assorbito. A seguito dell'ingestione di VISOFID massimi livelli sierici del farmaco sono stati di circa 80 pg/ml dopo 1,7 ore. Successivamente i livelli sierici di etinilestradiolo decrementano secondo due fasi caratterizzate da un'emivita rispettivamente di 1–2 ore e circa 20 ore.

A causa dei limiti delle procedure analitiche questi indici possono essere calcolati solamente somministrando dosi più elevate. Per l’etinilestradiolo è stato determinato un volume apparente di distribuzione di circa 5 l/kg ed un tasso di clearance metabolica del plasma di circa 5 ml/min/kg. L'etinilestradiolo si lega in modo elevato ma non specifico con l'albumina sierica. Circa 2% del farmaco in circolo è presente in forma libera. Durante i processi di assorbimento e di primo passaggio epatico l'etinilestradiolo viene metabolizzato con una conseguente variabile ridotta biodisponibilità dopo somministrazi­one orale.

Il farmaco non è escreto in forma immodificata. I metaboliti dell'etiniles­tradiolo sono escreti a livello urinario e biliare con un rapporto di 4:6, con un'emivita di circa un giorno.

In base all'emivita della fase di distribuzione terminale dal siero e all'assunzione giornaliera, i livelli sierici di equilibrio vengono raggiunti dopo 3–4 giorni e sono superiori di circa il 30–40% se confrontati con quelli derivanti da una dose singola.

La biodisponibilità relativa (riferita ad una sospensione acquosa microcristallina) dell'etiniles­tradiolo dal VISOFID è quasi totale.

La disponibilità sistemica dell'etiniles­tradiolo può essere influenzata in entrambe le direzioni da altri farmaci. Comunque non sussiste interazione con elevate dosi di vitamina C. Durante l’uso continuato l’etinilestradiolo induce la sintesi epatica delle SHBG e CBG. Il grado dell'induzione delle SHBG dipende dalla struttura chimica e dalla dose dei progestinici associati.

Durante l'assunzione di VISOFID le concentrazioni sieriche di SHBG incrementano da circa 100 nmol/l a 300 nmol/l e le concentrazioni sieriche di CBG incrementano da circa 50 mcg/ml a 95 mcg/ml.

5.3 dati preclinici di sicurezza

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo:

– Lattosio, cellulosa microcristallina, povidone, croscarmellosa sodica, magnesio stearato. Rivestimento:

– Opadry whyte: Ipromellosa, Titanio diossido (E 171), Polietilenglicole 400, Indigotina (E 132);

– Opadry Buff: Ipromellosa, Titanio diossido (E 171), Polietilenglicole 400, Ossidi di ferro (E 172);

– Giallo chinolina (E 104);

– Opaglos 6000 white: Shellac, Cera carnauba gialla, Cera bianca;

– Saccarosio.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister termoformato, costituito da una pellicola di polivinilcloruro e un foglio di alluminio sigillati per termosaldatura. Confezione calendario contenente 21 compresse.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

FIDIA Farmaceutici S.p.A.

Via Ponte della Fabbrica, 3/A

35031 Abano Terme (PD)

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

VISOFID 2 mg + 0,035 mg compresse rivestite in confezione da 21 compresse: AIC n. 035368012

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 11/09/2004

Data del rinnovo più recente: 11/09/2009