VALSARTAN ZENTIVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Valsartan Zentiva 40 mg compresse rivestite con film

Valsartan Zentiva 80 mg compresse rivestite con film

Valsartan Zentiva 160 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Valsartan Zentiva 40 mg compresse rivestite con film: una compressa contiene 40 mg di valsartan.

Valsartan Zentiva 80 mg compresse rivestite con film: una compressa contiene 80 mg di valsartan.

Valsartan Zentiva 160 mg compresse rivestite con film: una compressa contiene 160 mg di valsartan.

Eccipienti con effetti noti: sorbitolo, lattosio monoidrato e sodio.

Valsartan Zentiva 40 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene:

sorbitolo 4,6 mg

lattosio monoidrato 0,54 mg

sodio 0,16 mg (0,01 mmol)

Valsartan Zentiva 80 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene:

sorbitolo 9,25 mg

lattosio monoidrato 1,08 mg

sodio 0,32 mg (0,01 mmol)

Valsartan Zentiva 160 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene:

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

1

Valsartan Zentiva 40 mg compresse rivestite con film sono compresse oblunghe, biconvesse, rivestite, di colore giallo, con una linea di incisione su entrambi i lati, con una lunghezza di 8,8 – 9,2 mm e una larghezza di 3,3 – 3,7 mm. Le compresse possono essere divise in due dosi uguali.

Valsartan Zentiva 80 mg compresse rivestite con film sono compresse cilindriche, biconvesse, rivestite, di colore rosa, divisibili, con una linea di incisione su un lato, con un diametro di 7,8 – 8,6 mm. Le compresse possono essere divise in due dosi uguali.

Valsartan Zentiva 160 mg compresse rivestite con film sono compresse oblunghe, biconvesse, rivestite, di colore marrone giallastro, divisibili, con una linea di incisione su un lato, con una lunghezza di 14,8 – 15,2 mm e una larghezza di 5,8 – 6,2 mm. Le compresse possono essere divise in due dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Valsartan Zentiva 40 mg compresse rivestite con film

Ipertensione

Trattamento dell’ipertensione in bambini e adolescenti da 6 a18 anni di età.

Valsartan Zentiva 80 mg e 160 mg compresse rivestite con film

Ipertensione

Trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti e dell’ipertensione in bambini e adolescenti da 6 a 18 anni di età.

Valsartan Zentiva 40 mg, 80 mg e 160 mg compresse rivestite con film

Infarto miocardico recente

Trattamento di pazienti adulti clinicamente stabili con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica secondaria a infarto miocardico recente (12 ore – 10 giorni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Insufficienza cardiaca

Trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica in pazienti adulti quando gli ACE-inibitori non sono tollerati o pazienti intolleranti a beta-bloccanti come terapia aggiuntiva ad ACE-inibitori quando gli antagonisti dei recettori mineralcorticoidi non possono essere utilizzati (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Ipertensione

La dose iniziale raccomandata di Valsartan Zentiva è 80 mg una volta al giorno. L'effetto antiipertensivo è sostanzialmente visibile entro 2 settimane e gli effetti massimi sono

Documento reso disponibile da AIFA il 06/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

raggiunti entro 4 settimane. In alcuni pazienti, in cui non viene raggiunto un adeguato controllo dei valori pressori, la dose può essere aumentata a 160 mg sino ad un massimo di 320 mg.

Valsartan Zentiva può anche essere somministrato con altri farmaci antiipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

L'aggiunta di un diuretico, come l'idroclorotiazide, diminuirà ancor di più la pressione sanguigna in questi pazienti.

Infarto miocardico recente

Nei pazienti clinicamente stabili, la terapia può essere iniziata 12 ore dopo un infarto miocardico. Dopo una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno, la dose di valsartan deve essere aumentata a 40 mg, 80 mg e 160 mg due volte al giorno nelle settimane successive. La dose iniziale può essere ottenuta mediante la compressa divisibile da 40 mg.

La dose massima da raggiungere è 160 mg due volte al giorno. In generale, si raccomanda che i pazienti raggiungano una dose di 80 mg due volte al giorno entro 2 settimane dall'inizio del trattamento e la dose massima, 160 mg due volte al giorno, entro 3 mesi, a seconda della tollerabilità del paziente. Nel caso si verifichi ipotensione sintomatica o disfunzione renale si deve considerare una riduzione della dose.

Valsartan può essere utilizzato in pazienti trattati con altre terapie per il post-infarto miocardico, quali trombolitici, acido acetilsalicilico, beta-bloccanti, statine e diuretici. Il trattamento concomitante con ACE-inibitori non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La valutazione dei pazienti con post-infarto miocardico deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale.

Insufficienza cardiaca

La dose iniziale raccomandata di Valsartan Zentiva è di 40 mg due volte al giorno. La dose può essere aumentata fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno, ad intervalli di almeno due settimane, fino al massimo dosaggio tollerato dal paziente. È opportuno considerare una riduzione della dose dei diuretici somministrati contemporaneamente. La dose massima giornaliera somministrata durante gli studi clinici è di 320 mg, suddivisa in due somministrazioni.

Valsartan può essere somministrato in concomitanza ad altre terapie per l'insufficienza cardiaca. Tuttavia, la tripla combinazione di un ACE-inibitore, valsartan e un beta-bloccante o un diuretico risparmiatore di potassio non è raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Danno renale

Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti adulti con clearance della creatinina > 10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). L’ uso concomitante di Valsartan Zentiva con aliskiren è controindicato nei pazienti con danno renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 4.3).

Diabete mellito

Documento reso disponibile da AIFA il 06/04/2021

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L’uso concomitante di Valsartan Zentiva con aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione epatica

Valsartan Zentiva è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica, cirrosi biliare e in pazienti affetti da colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

In pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.

Popolazione pediatrica

Ipertensione pediatrica

Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni

La dose iniziale è 40 mg una volta al giorno per bambini di peso inferiore a 35 kg, e 80 mg una volta al giorno per quelli che pesano 35 kg o più. La dose deve essere adeguata in base alla risposta della pressione sanguigna. Per le dosi massime studiate in studi clinici fare riferimento alla tabella sottostante.

Dosi superiori a quelle elencate non sono state studiate e non sono pertanto raccomandate.

Pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni

I dati disponibili sono descritti ai paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. Tuttavia la sicurezza e l'efficacia di Valsartan Zentiva non sono state stabilite in bambini di età compresa tra 1 e 6 anni.

Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni con danno renale

Non è stato studiato l’uso in pazienti pediatrici con una clearance della creatinina < 30 ml/ min e in pazienti pediatrici sottoposti a dialisi, quindi valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nessun aggiustamento della dose è necessario nei pazienti pediatrici con una clearance della creatinina > 30 ml/ min. La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni con compromissione epatica

Come negli adulti, Valsartan Zentiva è controindicato in pazienti pediatrici affetti da grave compromissione epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Vi è una limitata esperienza clinica con Valsartan Zentiva in pazienti pediatrici affetti da lieve a moderata compromissione epatica. La dose di valsartan non deve superare 80 mg in questi pazienti.

Insufficienza cardiaca e infarto miocardico recente in pazienti pediatrici

Valsartan Zentiva non è raccomandato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca o infarto miocardico recente in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.

Valsartan Zentiva può essere assunto indipendentemente dal pasto e deve essere somministrato con dell’acqua.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Compromissione epatica grave, cirrosi biliare e colestasi.

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

– L’uso concomitante di valsartan con medicinali contenenti aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito o danno renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 speciali avvertenze e precauzioni di impiego

Iperpotassiemia

Non è raccomandato l'uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.). Il monitoraggio del potassio sierico deve essere effettuato quando appropriato.

Danno renale

A tutt’oggi non vi è esperienza sulla sicurezza di impiego in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min e nei pazienti sottoposti a dialisi, pertanto valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti adulti con una clearance della creatinina > 10 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

L’uso concomitante di ARBs – valsartan incluso – o di ACEIs con aliskiren è controindicato in pazienti con danno renale (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m2)(vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, senza colestasi, valsartan deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti con carenza di sodio e/o ipovolemici

In pazienti con marcata carenza di sodio e/o ipovolemici, come quelli che ricevono dosi elevate di diuretici, può, in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l'inizio della terapia con valsartan. La carenza di sodio e/o l’ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con valsartan, ad esempio riducendo la dose di diuretico.

Stenosi dell'arteria renale

Non è stata stabilita la sicurezza d'impiego di valsartan in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene solitario.

La somministrazione di valsartan a breve termine a dodici pazienti affetti da ipertensione reno-vascolare secondaria a stenosi unilaterale dell'arteria renale non ha indotto alcuna alterazione significativa dell'emodinamica renale, della creatinina sierica o dell'azotemia (BUN). Tuttavia, poichè altri medicinali che alterano il sistema renina-angiotensina-aldosterone possono aumentare l'azotemia e la creatinina sierica nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale, si consiglia il monitoraggio della funzionalità renale quando i pazienti sono trattati con valsartan.

Trapianto renale

A tutt'oggi non esiste esperienza sulla sicurezza d'impiego di valsartan in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con valsartan in quanto il loro sistema renina-angiotensina non è attivato.

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Documento reso disponibile da AIFA il 06/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Come per tutti gli altri vasodilatatori, è necessaria particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica, o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (hypertrophic obstructive cardiomyopathy – HOCM).

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRAs) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antiipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRAs. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Infarto miocardico recente

La somministrazione combinata di captopril e valsartan non ha evidenziato alcun beneficio clinico addizionale, mentre il rischio di effetti indesiderati è aumentato, in confronto al trattamento con le rispettive monoterapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Pertanto, l’associazione di valsartan con un ACE-inibitore non è raccomandata.

Quando si inizia una terapia in pazienti post-infartuati si deve procedere con cautela. La valutazione dei pazienti post-infartuati deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

L'uso di valsartan nei pazienti post-infartuati produce generalmente una riduzione della pressione sanguigna, ma non è di solito necessario interrompere la terapia a causa di un'ipotensione sintomatica persistente, purché vengano seguite le istruzioni relative alla posologia (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza cardiaca

Il rischio di reazioni avverse, in particolare ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), può aumentare quando valsartan viene assunto in associazione con un ACE-inibitore.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la tripla associazione di un ACE-inibitore, un beta-bloccante e valsartan non ha dimostrato alcun beneficio clinico (vedere paragrafo 5.1). Questa associazione sembra aumentare il rischio di eventi avversi e non è pertanto raccomandata.

Anche la tripla associazione di un ACE-inibitore, un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e valsartan non è raccomandata. L’uso di queste associazioni deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione del sangue.

È necessaria cautela quando si inizia una terapia in pazienti con insufficienza cardiaca.

La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

L'uso di valsartan in pazienti con insufficienza cardiaca generalmente provoca una riduzione della pressione sanguigna, ma non è normalmente necessaria la sospensione della terapia a causa di ipotensione sintomatica persistente, purché vengano seguite le istruzioni relative alla posologia (vedere paragrafo 4.2).

Altre condizioni in cui è stimolato il sistema renina-angiotensina Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli ACE-inibitori è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, in rari casi, a insufficienza renale acuta e/o morte. Poiché il valsartan è un antagonista dell'angiotensina II, non può essere escluso che l'uso di valsartan possa essere associato a un peggioramento della funzionalità renale.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Precedenti episodi di angioedema

Angioedema, con ingrossamento della laringe e della glottide, che causa ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del volto, delle labbra, della faringe e/o della lingua è stato riportato in pazienti trattati con valsartan; alcuni di questi pazienti avevano avuto in precedenza angioedema con altri medicinali inclusi gli ACE-inibitori. Valsartan deve essere immediatamente interrotto nei pazienti che sviluppano angioedema e non deve essere risomministrato (vedere paragrafo 4.8).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Popolazione pediatrica

Danno renale

L’uso in pazienti pediatrici con una clearance della creatinina < 30 ml/min e in pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato studiato, quindi valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con una clearance della creatinina > 30 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con valsartan. Ciò vale in particolare quando valsartan è somministrato in pazienti affetti da altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzionalità renale.

L’uso concomitante di ARBs – valsartan incluso – o di ACEIs con aliskiren è controindicato in pazienti con danno renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Compromissione epatica

Come negli adulti, valsartan è controindicato in pazienti pediatrici affetti da grave compromissione epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Vi è un’ esperienza clinica limitata con valsartan in pazienti pediatrici affetti da lieve a moderata compromissione epatica. La dose di valsartan non deve superare 80 mg in questi pazienti.

Avvertenze sugli eccipienti

Valsartan Zentiva 40 mg: Questo medicinale contiene 4,6 mg di sorbitolo in ogni compressa. Valsartan Zentiva 80 mg: Questo medicinale contiene 9,25 mg di sorbitolo in ogni compressa.

Valsartan Zentiva 160 mg: Questo medicinale contiene 18,5 mg di sorbitolo in ogni compressa.

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ARBs, ACEIs, o aliskiren:

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Uso concomitante non raccomandato

Litio

Durante la somministrazione contemporanea di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o antagonisti del recettore dell’angiotensina II, valsartan incluso, sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni seriche e della tossicità del litio. Se la combinazione è considerata necessaria, è raccomandato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. Se viene usato anche un diuretico, il rischio di tossicità da litio può, presumibilmente, essere ulteriormente aumentato.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altre sostanze che possono alzare i livelli di potassio

Se è considerata necessaria la somministrazione di un medicinale che influenza i livelli di potassio in combinazione con valsartan, si consiglia il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Prestare cautela in caso di uso concomitante

Medicinali antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno), e FANS non selettivi

Quando gli antagonisti dell'angiotensina II sono somministrati insieme a FANS, può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antiipertensivo. Inoltre, l'uso concomitante di antagonisti dell'angiotensina II e FANS può condurre ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento del potassio sierico. All'inizio del trattamento è pertanto raccomandato il controllo della funzionalità renale, nonché un'adeguata idratazione del paziente.

Trasportatori

I dati in vitro indicano che valsartan è un substrato del trasportatore della ricaptazione a livello epatico OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore di efflusso epatico MRP2. L’importanza clinica di questo legame è sconosciuta. La co-somministrazione dell’ inibitore del trasportatore della ricaptazione (come rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore dell’efflusso (come il ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica al valsartan. Prestare appropriata attenzione quando si inizia o si conclude il trattamento concomitante con tali medicinali.

Altri

Documento reso disponibile da AIFA il 06/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

In studi di interazione farmacologica con valsartan, non sono state rilevate interazioni cliniche significative tra valsartan e una qualsiasi delle seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

Popolazione pediatrica

Nell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti, dove sono comuni sottostanti anomalie renali preesistenti, si raccomanda cautela con l'uso contemporaneo di valsartan e altre sostanze che, inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone, possono aumentare i livelli sierici di potassio. La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L'uso degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (AIIRAs) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso degli AIIRAs è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione agli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con AIIRAs, un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a un trattamento antiipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA.

Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che l'esposizione ad AIIRAs durante il secondo e il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere anche paragrafo 5.3).

Se l’esposizione agli AIIRAs avviene dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRAs devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Non essendo disponibili informazioni sull’uso di valsartan durante l’allattamento al seno, valsartan non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con medicinali con profili di sicurezza testati nell’allattamento, specialmente durante l’allattamento del neonato o del prematuro.

Fertilità

Valsartan non ha avuto effetti negativi sulla capacità riproduttiva di ratti maschi o femmine a dosi orali fino a 200 mg/kg/die. Questa dose è 6 volte la dose massima raccomandata nell'uomo valutata in mg/m2 (i calcoli si basano sull’assunzione di una dose orale di 320 mg/die da parte di un paziente di 60 kg).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Documento reso disponibile da AIFA il 06/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Non sono stati effettuati studi relativi agli effetti sulla capacità di guidare veicoli. In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari si deve considerare la possibilità di comparsa di occasionali capogiri o stanchezza.

4.8 effetti indesiderati

Negli studi clinici controllati in pazienti adulti ipertesi, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse (ADRs) era sovrapponibile a quella riscontrata con il placebo e in accordo con il profilo farmacologico di valsartan. L'incidenza delle ADRs non è sembrata correlata alla dose o alla durata del trattamento né è stata individuata alcuna associazione con il sesso, l'età o la razza.

Le ADRs rilevate dagli studi clinici, dall’esperienza post-marketing e dai risultati di laboratorio sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi.

Le reazioni avverse sono raggruppate per frequenza, prima le più frequenti, usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse sono raggruppate in ordine di gravità decrescente.

Per tutte le ADRs rilevate dall’esperienza post-marketing e dai risultati di laboratorio, non è possibile indicare una frequenza e pertanto sono elencate con “non nota” come frequenza.

Ipertensione

P opolazione pediatrica

Ipertensione

L'effetto antiipertensivo di valsartan è stato valutato in due studi randomizzati, in doppio cieco (ciascuno seguito da un periodo di estensione o da uno studio) e uno studio in aperto. Questi studi includevano 711 pazienti pediatrici da 6 a meno di 18 anni di età con o senza malattia renale cronica (MRC), dei quali 560 pazienti ricevevano valsartan. Con l'eccezione di isolati disturbi gastrointestinali (come dolori addominali, nausea, vomito) e capogiri, non sono state identificate differenze rilevanti in termini di tipologia, frequenza e gravità delle reazioni avverse tra il profilo di sicurezza per i pazienti pediatrici da 6 a meno di 18 anni e quanto registrato in precedenza per i pazienti adulti.

Nei pazienti pediatrici da 6 a 16 anni di età la valutazione neurocognitiva e dello sviluppo non ha evidenziato, nel complesso, nessun impatto avverso clinicamente significativo dopo il trattamento con valsartan fino a un anno.

È stata condotta un'analisi aggregata di 560 pazienti ipertesi pediatrici (di età compresa tra 6 e 17 anni) in trattamento con valsartan in monoterapia [n = 483] o terapia antipertensiva combinata comprendente valsartan [n = 77]. Dei 560 pazienti, 85 (15,2%) presentavano MRC (GFR basale <90 ml/min/1,73m2). Complessivamente, 45 pazienti (8,0%) hanno interrotto uno studio a causa di eventi avversi. Nel complesso 111 pazienti (19,8%) hanno manifestato una reazione avversa al farmaco (ADR), con cefalea (5,4%), capogiri (2,3%) e iperkaliemia (2,3%) essendo le più frequenti. Nei pazienti con MRC, le ADR più frequenti sono state iperkaliemia (12,9%), cefalea (7,1%), aumento della creatinina ematica (5,9%) e ipotensione (4,7%). Nei pazienti senza MRC, le ADR più frequenti sono state cefalea (5,1%) e capogiri (2,7%). Le ADR sono state osservate più frequentemente in pazienti in trattamento con valsartan in associazione con altri farmaci antipertensivi rispetto al solo valsartan.

In uno studio randomizzato in doppio cieco in 90 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, che è stato seguito da un’estensione di un anno in aperto, sono stati osservati due morti e casi isolati di marcato innalzamento delle transaminasi epatiche. Questi casi si sono verificati in una popolazione che aveva comorbilità significative. Una relazione causale con valsartan non è stata stabilita. In un secondo studio in cui sono stati randomizzati 75 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, nessun significativo aumento delle transaminasi epatiche o morte sono avvenuti con il trattamento con valsartan.

L'iperpotassiemia è stata osservata più frequentemente nei bambini e adolescenti da 6 a 18 anni con preesistente malattia renale cronica.

Il profilo di sicurezza rilevato in studi clinici controllati in pazienti adulti post-infartuati e/ o con insufficienza cardiaca varia dal profilo di sicurezza completo osservato nei pazienti ipertesi. Questa variabilità può essere correlata alla malattia sottostante.

Le ADRs che si sono manifestate in pazienti adulti post-infartuati e/o con insufficienza cardiaca sono di seguito riportate.

Documento reso disponibile da AIFA il 06/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Il sovradosaggio con valsartan può provocare una marcata ipotensione, che può portare ad un ridotto livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock.

Trattamento

Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell'ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi; dando priorità alla normalizzazione delle condizioni circolatorie.

In caso di ipotensione si deve porre il paziente in posizione supina ed effettuare una correzione del volume sanguigno.

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È improbabile che il valsartan sia rimosso tramite emodialisi.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II, non associati, codice ATC: C09CA03.

Il valsartan è uno specifico, potente antagonista dei recettori dell'angiotensina II (Ang II), attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile per le azioni note dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato dal valsartan, può stimolare i recettori AT2 non bloccati, e ciò sembra controbilanciare l'azione dei recettori AT1. Il valsartan non esplica nessuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha una affinità molto maggiore (circa 20.000 volte) per il recettore AT1 rispetto al recettore AT2. Il valsartan non è noto per legarsi o bloccare altri recettori ormonali o canali ionici implicati nella regolazione cardiovascolare.

Il valsartan non inibisce l'ACE (noto anche come chininasi II) che converte l'Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Pertanto non vi è effetto sull’ACE e non vi è potenziamento della bradichinina o sostanza P, gli antagonisti dell’angiotensina II di solito non sono associati a tosse.

Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE-inibitore, l'incidenza di tosse secca è stata significativamente (p <0,05) inferiore nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE-inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE- inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con il valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE- inibitore (p <0,05).

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

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Ipertensione

La somministrazione di valsartan nei pazienti con ipertensione determina una riduzione della pressione sanguigna senza influenzare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l'inizio dell'attività antiipertensiva si verifica entro 2 ore e la riduzione pressoria massima viene raggiunta entro 4–6 ore. L'effetto antiipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione.

Durante la somministrazione ripetuta, l’effetto antiipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane, e gli effetti massimi sono attesi entro 4 settimane e si mantengono nel corso del trattamento a lungo termine. Si ottiene una ulteriore significativa riduzione della pressione sanguigna con l'associazione ad idroclorotiazide.

La brusca sospensione di valsartan non è stata associata a fenomeni di rimbalzo dell’ipertensione o ad altri eventi clinici avversi.

In pazienti ipertesi affetti da diabete di tipo 2 e microalbuminuria, valsartan ha mostrato di ridurre l'escrezione urinaria di albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la ridotta escrezione urinaria di albumina (EUA) con valsartan (80160 mg/die) rispetto ad amlodipina (5–10 mg/die), in 332 pazienti affetti da diabete di tipo 2 (età media: 58 anni, 265 uomini) con microalbuminuria (valsartan: 58 µg /min; amlodipina: 55,4 µg /min), con pressione sanguigna normale o elevata e con inalterata funzionalità renale (creatinina nel sangue <120 µmol/l). A 24 settimane, l’EUA si è ridotta (p <0,001) del 42% (-24,2 µg/min, 95% IC: da – 40,4 a –19,1) con valsartan e circa il 3% (-1,7 µg/min, 95% IC: da – 5,6 a –14,9) con amlodipina nonostante si abbiano tassi simili di riduzione della pressione sanguigna in entrambi i gruppi.

Lo studio Valsartan Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) ha ulteriormente esaminato l'efficacia di valsartan nel ridurre l’EUA in 391 pazienti ipertesi (PA = 150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media = 102 µg /min; 20–700 µg /min ) e inalterata funzionalità renale (creatinina sierica media = 80 µmol/ l). I pazienti sono stati randomizzati ad una delle 3 dosi di valsartan testate (160, 320 e 640 mg/die) e trattati per 30 settimane. Lo scopo dello studio era determinare la dose ottimale di valsartan per la riduzione dell’EUA in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. A 30 settimane, la variazione percentuale dell’EUA è stata significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95% IC: da 22 a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95% IC: da 31 a 54%).

Si è concluso che 160–320 mg di valsartan determinano riduzioni clinicamente rilevanti dell’EUA in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2.

Infarto miocardico recente

Lo studio VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) è uno studio randomizzato, controllato, multinazionale, in doppio cieco condotto in 14.703 pazienti con infarto miocardico acuto e segni, sintomi o evidenza radiologica di insufficienza cardiaca congestizia e/o evidenza di disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (resa manifesta da una frazione di eiezione ≤ 40% valutata mediante scintigrafia ventricolare o ≤ 35% mediante ecocardiografia o angiografia ventricolare con mezzo di contrasto). I pazienti sono stati randomizzati, in un periodo variabile dalle 12 ore ai 10 giorni successivi all'insorgenza dei sintomi di un infarto miocardico, a valsartan, captopril o alla loro combinazione. La durata media del trattamento è stata di 2 anni. L’endpoint primario è il tempo trascorso rispetto alla mortalità per qualsiasi causa.

Valsartan è risultato efficace quanto captopril nel ridurre la mortalità per qualsiasi causa dopo infarto miocardico.

La mortalità per qualsiasi causa è stata simile nei gruppi trattati con valsartan (19,9%), captopril (19,5%) e valsartan + captopril (19,3%). L'associazione di valsartan a captopril non

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ha aggiunto ulteriori benefici rispetto al captopril somministrato in monoterapia. Non si sono riscontrate differenze tra valsartan e captopril nella mortalità per qualsiasi causa in base a età, genere, razza, terapie o patologia di base. Valsartan è risultato anche efficace nel prolungare il tempo di insorgenza e nel ridurre la mortalità cardiovascolare, l'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, la recidiva di infarto miocardico, l'arresto cardiaco rianimato e l'ictus non fatale (endpoint secondario composito).

Il profilo di sicurezza di valsartan era coerente con il decorso clinico dei pazienti trattati in ambito post-infarto miocardico. Per quanto riguarda la funzionalità renale, è stato osservato un raddoppio della creatininemia nel 4,2% dei pazienti trattati con valsartan, nel 4,8% dei pazienti trattati con valsartan + captopril e nel 3,4% dei pazienti trattati con captopril.

Interruzioni dovute a diversi tipi di disfunzione renale si sono verificate nel 1,1% dei pazienti trattati con valsartan, nel 1,3% dei pazienti trattati con valsartan + captopril e nello 0,8% dei pazienti trattati con captopril. Una valutazione della funzionalità renale deve essere inclusa nella valutazione dei pazienti dopo infarto miocardico.

Non si sono riscontrate differenze nella mortalità per qualsiasi causa, nella mortalità o morbilità cardiovascolare quando farmaci beta-bloccanti sono stati associati alla combinazione valsartan + captopril, al valsartan da solo o al captopril da solo. Indipendentemente dal medicinale somministrato la mortalità è stata inferiore nel gruppo di pazienti trattati con un beta-bloccante, suggerendo che il noto effetto benefico dei beta-bloccanti in questa popolazione veniva mantenuto in questo studio.

Insufficienza cardiaca

Val-HeFT è uno studio clinico randomizzato, controllato, multinazionale di confronto tra valsartan e placebo sulla morbilità e mortalità in 5.010 pazienti con insufficienza cardiaca di grado NYHA II (62%), III (36%) e IV (2%), trattati con le terapie usuali e con FEVS < 40% e diametro diastolico interno del ventricolo sinistro (LVIDD) > 2,9 cm/m2. La terapia di base comprendeva ACE-inibitori (93%), diuretici (86%), digossina (67%) e beta-bloccanti (36%). La durata media del follow-up è stata di 2 anni circa. La dose media giornaliera di valsartan nel Val-HeFT è stata di 254 mg. Lo studio aveva 2 obiettivi primari: mortalità (tempo al decesso) per qualsiasi causa e mortalità e morbilità da insufficienza cardiaca composite (tempo al primo evento patologico), definite come decesso, morte improvvisa con rianimazione, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o somministrazione intravenosa di medicinali inotropi o vasodilatatori per quattro ore o più, senza ospedalizzazione.

La mortalità per qualsiasi causa è stata simile (p = NS) nei gruppi valsartan (19,7%) e placebo (19,4%). Il beneficio primario è stato una riduzione del 27,5% (95% IC: da 17 a 37%) del rischio per il tempo alla prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (13,9% contro 18,5%). Risultati apparentemente in favore del placebo (mortalità e morbilità composite sono state del 21,9% nel gruppo placebo vs 25,4% nel gruppo valsartan) sono stati osservati nei pazienti trattati con la tripla combinazione di un ACE- inibitore, un betabloccante e valsartan. In un sottogruppo di pazienti che non ricevevano un ACE- inibitore (n = 366), i benefici sulla morbilità sono stati maggiori. In questo sottogruppo la mortalità per qualsiasi causa è risultata significativamente ridotta con valsartan rispetto al placebo del 33% (95% IC: da –6 a 58%) (17,3% valsartan vs 27,1% con placebo) e il rischio di mortalità e morbilità composite si è significativamente ridotto del 44% (24,9% valsartan vs 42,5% con placebo).

Nei pazienti trattati con un ACE- inibitore, senza un beta-bloccante, la mortalità per qualsiasi causa è stata simile (p = NS) nei gruppi valsartan (21,8%) e placebo (22,5%). Il rischio di mortalità e morbilità composite è stato significativamente ridotto del 18,3% (95% IC: da 8 a 28%) con valsartan rispetto al placebo (31,0% vs 36,3%).

Nella popolazione complessiva di Val-HeFT, i pazienti trattati con valsartan hanno dimostrato un miglioramento significativo del grado NYHA e dei segni e sintomi dell'insufficienza cardiaca, compresa la dispnea, l'affaticamento, l'edema e i rantoli, in confronto a placebo. Rispetto a placebo, i pazienti trattati con valsartan avevano una qualità di vita migliore come dimostrato dalla variazione di punteggio del Minnesota Living with Heart Failure Quality of

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Life rispetto al basale. Rispetto a placebo, all'endpoint la frazione di eiezione nei pazienti trattati con valsartan era significativamente aumentata e il LVIDD era significativamente ridotto rispetto al basale.

Popolazione pediatrica

Ipertensione

L'effetto antiipertensivo di valsartan è stato valutato in quattro studi randomizzati, in doppio cieco in 561 pazienti pediatrici da 6 a 18 anni di età e 165 pazienti pediatrici da 1 a 6 anni di età. Patologie renali e urinarie, e obesità sono state le più comuni condizioni mediche preesistenti che potenzialmente contribuiscono all’ipertensione nei bambini arruolati in questi studi.

Esperienza clinica nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni

In uno studio clinico su 261 pazienti ipertesi pediatrici da 6 a 16 anni di età, i pazienti che pesavano < 35 kg hanno ricevuto 10, 40 o 80 mg di valsartan compresse al giorno (bassa, media e alta dose), ed i pazienti che pesavano > 35 kg hanno ricevuto 20, 80 e 160 mg di valsartan compresse al giorno (bassa, media e alta dose). Al termine di 2 settimane, valsartan ha ridotto la pressione sia sistolica che diastolica in modo dose-dipendente. Nel complesso, i tre dosaggi di valsartan (basso, medio e alto) hanno ridotto significativamente la pressione sistolica di 8, 10, 12 mmHg dal basale, rispettivamente. I pazienti sono stati randomizzati ancora per continuare a ricevere la stessa dose di valsartan o per essere trattati con placebo. Nei pazienti che hanno continuato a ricevere le dosi medie e alte di valsartan, la pressione sanguigna sistolica era –4 e –7 mmHg più bassa rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il trattamento con placebo. In pazienti che hanno assunto la dose bassa di valsartan, la pressione sanguigna sistolica era simile a quella dei pazienti che avevano ricevuto il trattamento con placebo. Nel complesso, l'effetto antiipertensivo dose-dipendente di valsartan è stato coerente in tutti i sottogruppi demografici.

In un altro studio clinico in 300 pazienti pediatrici ipertesi da 6 a 18 anni di età, i pazienti eleggibili sono stati randomizzati a ricevere compresse di valsartan o compresse di enalapril per 12 settimane. I bambini di peso compreso tra ˃ 18 kg e ˂ 35 kg hanno ricevuto 80 mg di valsartan o 10 mg di enalapril; quelli tra ˃35 kg e ˂ 80 kg hanno ricevuto 160 mg di valsartan o 20 mg di enalapril, quelli > 80 kg hanno ricevuto 320 mg di valsartan o 40 mg di enalapril. Le riduzioni della pressione sanguigna sistolica erano paragonabili nei pazienti trattati con valsartan (15 mmHg) ed enalapril (14 mmHg) (non-inferiorità p <0,0001). Risultati coerenti sono stati osservati per la pressione sanguigna diastolica con riduzioni di 9,1 mmHg e 8,5 mmHg con valsartan ed enalapril, rispettivamente.

In un terzo studio clinico in aperto, comprendente 150 pazienti ipertesi pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, i pazienti eleggibili (pressione sistolica ≥ 95° percentile per età, sesso ed altezza) hanno ricevuto valsartan per 18 mesi per valutare sicurezza e tollerabilità. Dei 150 pazienti che hanno partecipato a questo studio, 41 pazienti hanno ricevuto anche un trattamento antipertensivo concomitante. I pazienti sono stati dosati in base alle loro categorie di peso per le dosi di inizio e di mantenimento. I pazienti di peso > da 18 a <35 kg, da ≥35 a <80 kg e da ≥ 80 a <160 kg hanno ricevuto 40 mg, 80 mg e 160 mg e le dosi sono state titolate rispettivamente a 80 mg, 160 mg e 320 mg dopo una settimana. La metà dei pazienti arruolati (50,0%, n = 75) presentava MRC con il 29,3% (44) dei pazienti con MRC Stadio 2 (GFR 60 – 89 ml/min/1,73 m2) o Stadio 3 (GFR 30–59 ml/min /1,73 m2). Le riduzioni medie della pressione arteriosa sistolica sono state di 14,9 mmHg in tutti i pazienti (basale 133,5 mmHg), 18,4 mmHg in pazienti con MRC (basale 131,9 mmHg) e 11,5 mmHg in pazienti senza MRC (valore basale 135,1 mmHg). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto il controllo generale della PA (sia sistolica che diastolica <95° percentile) era leggermente più alta nel gruppo con MRC (79,5%) rispetto al gruppo senza MRC (72,2%).

Esperienza clinica nei pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni

Due studi clinici sono stati condotti in pazienti di età compresa tra 1 e 6 anni con 90 e 75 pazienti, rispettivamente. Nessun bambino di età inferiore a 1 anno è stato arruolato in questi studi. Nel primo studio, l'efficacia di valsartan è stata confermata, rispetto al placebo, ma non si è potuta dimostrare una relazione dose-risposta. Nel secondo studio, dosi più elevate di valsartan sono state associate con una maggiore riduzione della pressione sanguigna, ma l'andamento della relazione dose-risposta non ha raggiunto una significatività statistica e la differenza di trattamento rispetto a placebo non è stata rilevante. A causa di queste incongruenze, valsartan non è raccomandato in questo gruppo di età (vedere paragrafo 4.8). L'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha revocato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con valsartan in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’insufficienza cardiaca e nell'insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico recente. Vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale di valsartan da solo, le concentrazioni plasmatiche di picco di valsartan vengono raggiunte in 2–4 ore. La biodisponibilità media assoluta è del 23%. Il cibo diminuisce l'esposizione a valsartan (misurata mediante l'AUC) di circa il 40% e la concentrazione plasmatica di picco (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell'AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico, e valsartan può pertanto essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario di valsartan dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, a dimostrazione che valsartan non si distribuisce estesamente nei tessuti. Il valsartan è altamente legato alle proteine sieriche (94–97%), principalmente all'albumina sierica.

Biotrasformazione

Il valsartan non è biotrasformato in grande quantità dato che solo il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato identificato nel plasma a concentrazioni basse (meno del 10% dell’AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Escrezione

Il valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t½ α < 1 ora e t½ ß di circa 9 ore). Il valsartan viene principalmente eliminato attraverso l'escrezione biliare nelle feci (circa l’83% della dose) e per via renale nell’urina (circa il 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/h e la clearance renale è 0,62 l/h (circa il 30% della clearance totale). L'emivita di valsartan è di 6 ore.

In pazienti con insufficienza cardiaca

I tempi medi per raggiungere le concentrazioni di picco e l'emivita di eliminazione del valsartan nei pazienti con insufficienza cardiaca sono simili a quelli osservati nei volontari sani. I valori di AUC e Cmax di valsartan sono quasi proporzionali con l'aumento della dose nell'intervallo di dosaggi usato in clinica (da 40 a 160 mg due volte al giorno). Il fattore di accumulo medio è circa 1,7. La clearance apparente di valsartan in seguito a

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

somministrazione orale è circa 4,5 l/h. Nei pazienti con insufficienza cardiaca l'età non influenza la clearance apparente.

Popolazioni speciali

Anziani

In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un'esposizione sistemica al valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico.

Danno renale

Come ci si attenderebbe da un composto la cui clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e la concentrazione sistemica di valsartan. Non è pertanto richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con danno renale (clearance della creatinina >10 ml/min). Non c’è al momento esperienza sull’uso sicuro in pazienti con una clearance della creatinina <10 ml/min e nei pazienti sottoposti a dialisi, pertanto valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Il valsartan è legato ampiamente alle proteine plasmatiche ed è difficile da rimuovere mediante dialisi.

Compromissione epatica

Approssimativamente il 70% della dose assorbita è eliminato nella bile, essenzialmente immodificato. Il valsartan non è sottoposto ad alcuna biotrasformazione nota. Un’esposizione doppia (AUC) è stata osservata in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, nessuna correlazione è stata osservata tra la concentrazione plasmatica di valsartan e il grado della disfunzione epatica. Il valsartan non è stato studiato in pazienti con grave disfunzione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Popolazione pediatrica

In uno studio in 26 pazienti pediatrici ipertesi (età compresa tra 1 e 16 anni) dando una singola dose di una sospensione di valsartan (media: da 0,9 a 2 mg/kg, con una dose massima di 80 mg), la clearance (litri / h / kg) di valsartan era comparabile in tutta la fascia di età da 1 a 16 anni e simile a quella degli adulti che ricevono la stessa formulazione.

Danno renale

L’uso in pazienti pediatrici con una clearance della creatinina < 30 ml/min e in pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato studiato, quindi valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nessun aggiustamento della dose è necessario nei pazienti pediatrici con una clearance della creatinina > 30 ml/min. La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno.

Nei ratti, dosi tossiche per la madre (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gestazione e l'allattamento comportano un abbassamento della sopravvivenza, un calo ponderale ed un ritardo nello sviluppo (distacco della pinna e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Queste dosi nei ratti (600 mg/kg/die) sono circa 18 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in mg/m2 (i calcoli si basano sull’assunzione di una dose orale di 320 mg / die da parte di un paziente di 60 kg).

In studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nel ratto una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e evidenziato dei cambiamenti dell'emodinamica renale (lievi incrementi dell’urea plasmatica ed iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Queste dosi nei ratti (200 e

600 mg/kg/die) sono circa da 6 a 18 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in mg/m2 (i calcoli si basano sull’assunzione di una dose orale di 320 mg/die da parte di un paziente di 60 kg).

Nelle bertucce dosi simili hanno provocato variazioni simili anche se più gravi, in particolare nei reni, dove i cambiamenti si sono evoluti fino alla nefropatia, comprendente aumenti dell'urea e della creatinina.

Ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari è stata osservata anche in entrambe le specie. Tutti i cambiamenti sono stati considerati causati dall'azione farmacologica del valsartan che provoca un'ipotensione prolungata, specialmente nelle bertucce. Per le dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo, l'ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere rilevanza.

Popolazione pediatrica

La somministrazione giornaliera orale a ratti neonati/giovani (dal 7° giorno postnatale al 70° giorno postnatale) con valsartan a dosi basse di 1 mg/kg/giorno (circa il 10–35% della dose massima raccomandata in pediatria di 4 mg/kg/giorno in base all'esposizione sistemica) causa danni persistenti, irreversibili ai reni. Gli effetti di cui sopra rappresentano un effetto atteso esagerato dal punto di vista farmacologico degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e dei bloccanti di tipo 1 dell’angiotensina II; tali effetti sono stati osservati quando i ratti venivano trattati durante i primi 13 giorni di vita.

Questo periodo coincide con le 36 settimane di gestazione negli esseri umani, che possono occasionalmente estendersi fino a 44 settimane dopo il concepimento. I ratti giovani nello studio con valsartan sono stati trattati fino al 70° giorno, e gli effetti sulla maturazione renale (4–6 settimane dopo la nascita) non possono essere esclusi. Nell’uomo, lo sviluppo della funzionalità renale è un processo continuo durante il primo anno di vita. Di conseguenza, non si può escludere una rilevanza clinica nei bambini di età inferiore ad 1 anno, mentre i dati preclinici non indicano un problema di sicurezza per i bambini di età superiore ad 1 anno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale anidra

Sorbitolo (E 420)

Carbonato di magnesio (pesante)

Amido di mais, pregelatinizzato

Povidone K 25

Sodio stearil fumarato

Sodio lauril solfato

Crospovidone Tipo A

Film di rivestimento

Lattosio monoidrato

Ipromellosa

Titanio diossido (E 171)

Macrogol 4000

Valsartan Zentiva 40 mg compresse rivestite con film, in aggiunta: ferro ossido giallo (E 172).

Valsartan Zentiva 80 mg compresse rivestite con film, in aggiunta: ferro ossido rosso (E 172).

Valsartan Zentiva 160 mg compresse rivestite con film, in aggiunta : ferro ossido giallo (E 172), ferro ossido marrone (E 172).

Documento reso disponibile da AIFA il 06/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30ºC.

6.5 natura e contenuto del contenitore

PVC/PE/PVDC (Triplex)/ alluminio blister.

Confezioni: 14, 28, 30, 56, 90, 98, 280 compresse rivestite con film

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Qualsiasi prodotto inutilizzato o di scarto deve essere smaltito in conformità ai requisiti locali.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Zentiva Italia S.r.l.

Viale L. Bodio n. 37/B

20158 Milano

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Valsartan Zentiva 40 mg compresse rivestite con film

Valsartan Zentiva 80 mg compresse rivestite con film

98 compresse AIC n. 040723090

280 compresse AIC n. 040723102

Valsartan Zentiva 160 mg compresse rivestite con film

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 5 Ottobre 2011/ Rinnovo dell’autorizza­zione: 10 Maggio 2015

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

2. denominazione del medicinale

Valsartan Zentiva 320 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 320 mg di valsartan.

Eccipienti con effetti noti: sorbitolo, lattosio monoidrato e sodio.

Ogni compressa contiene:

sorbitolo 37,0 mg

lattosio monoidrato 4,32 mg

sodio 1,26 mg (0,06 mmol)

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Compressa rivestita con film.

Compresse oblunghe, biconvesse, rivestite, di colore grigio-viola, divisibili, con una linea di incisione su un lato, con una lunghezza di 15,8 – 16,2 mm e una larghezza di 10,8 – 11,2 mm.

Le compresse possono essere divise in due dosi uguali.

3. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ipertensione

Trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti, e dell’ipertensione nei bambini ed adolescenti dai 6 ai 18 anni di età.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Ipertensione

La dose iniziale raccomandata di Valsartan Zentiva è 80 mg una volta al giorno. L'effetto antiipertensivo è sostanzialmente visibile entro 2 settimane e gli effetti massimi sono attesi entro 4 settimane. In alcuni pazienti, in cui non viene raggiunto un adeguato controllo dei valori pressori, la dose può essere aumentata a 160 mg sino ad un massimo di 320 mg.

Valsartan Zentiva può anche essere somministrato in associazione ad altri farmaci antiipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

L'aggiunta di un diuretico, come l'idroclorotiazide, diminuirà ancor di più la pressione sanguigna in questi pazienti.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Danno renale

Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti adulti con clearance della creatinina > 10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). L’ uso concomitante di Valsartan Zentiva con aliskiren è controindicato nei pazienti con danno renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 4.3).

Diabete mellito

L’uso concomitante di valsartan con aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione epatica

Valsartan Zentiva è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica, cirrosi biliare e in pazienti affetti da colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). In pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.

Popolazione pediatrica

Ipertensione pediatrica

Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni.

La dose iniziale è 40 mg una volta al giorno per bambini di peso inferiore a 35 kg e 80 mg una volta al giorno per quelli che pesano 35 kg o più. La dose deve essere adeguata in base alla risposta della pressione sanguigna. Per le dosi massime studiate in studi clinici fare riferimento alla tabella sottostante.

Dosi superiori a quelle elencate non sono state studiate e non sono pertanto raccomandate.

Pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni

I dati disponibili sono descritti ai paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. Tuttavia la sicurezza e l'efficacia di Valsartan Zentiva non sono state stabilite in bambini di età compresa tra 1 e 6 anni.

Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni con danno renale

Non è stato studiato l’uso in pazienti pediatrici con una clearance della creatinina < 30 ml/min e in pazienti pediatrici sottoposti a dialisi, quindi valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nessun aggiustamento della dose è necessario nei pazienti pediatrici con una clearance della creatinina > 30 ml/min. La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni con compromissione epatica

Come negli adulti, Valsartan Zentiva è controindicato in pazienti pediatrici affetti da grave compromissione epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Vi è una limitata esperienza clinica con Valsartan Zentiva in pazienti pediatrici affetti da lieve a moderata compromissione epatica. La dose di valsartan non deve superare 80 mg in questi pazienti.

Insufficienza cardiaca e infarto miocardico recente in pazienti pediatrici

Valsartan Zentiva non è raccomandato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca o infarto miocardico recente in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.

Valsartan Zentiva può essere assunto indipendentemente dai pasti e deve essere somministrato con dell’acqua.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Compromissione epatica grave, cirrosi biliare e colestasi.

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

– L’uso concomitante di valsartan con medicinali contenenti aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito o danno renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 speciali avvertenze e precauzioni di impiego

Iperpotassiemia

Non è raccomandato l'uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.). Il monitoraggio del potassio sierico deve essere effettuato quando appropriato.

Danno renale

A tutt’oggi non vi è esperienza sulla sicurezza di impiego in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min e nei pazienti sottoposti a dialisi, pertanto valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti adulti con clearance della creatinina >10 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

L’uso concomitante di ARBs – valsartan incluso – o di ACEIs con aliskiren è controindicato in pazienti con danno renale (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m2)(vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, senza colestasi, valsartan deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti con carenza di sodio e/o ipovolemici

In pazienti con marcata carenza di sodio e/o ipovolemici, come quelli che ricevono dosi elevate di diuretici, può, in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l'inizio della terapia con valsartan. La carenza di sodio e/o l’ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con valsartan, ad esempio riducendo la dose di diuretico.

Stenosi dell'arteria renale

Non è stata stabilita la sicurezza d'impiego di valsartan in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene solitario.

La somministrazione di valsartan a breve termine a dodici pazienti affetti da ipertensione reno-vascolare secondaria a stenosi unilaterale dell'arteria renale non ha indotto alcuna alterazione significativa dell'emodinamica renale, della creatinina sierica o dell'azotemia (BUN). Tuttavia, poichè altri medicinali che alterano il sistema renina-angiotensina-aldosterone possono aumentare l'azotemia e la creatinina sierica nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale quando i pazienti sono trattati con valsartan.

Documento reso disponibile da AIFA il 06/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Trapianto renale

A tutt'oggi non esiste esperienza sulla sicurezza d'impiego di valsartan in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con valsartan in quanto il loro sistema renina-angiotensina non è attivato.

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per tutti gli altri vasodilatatori, è necessaria particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica, o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (hyperthrophic obstructive cardiomyopathy – HOCM).

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRAs) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antiipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRAs. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Altre condizioni in cui è stimolato il sistema renina-angiotensina

Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli ACE-inibitori è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, in casi rari, a insufficienza renale acuta e/o morte. Poiché il valsartan è un antagonista dell'angiotensina II, non può essere escluso che l'uso di valsartan possa essere associato a un peggioramento della funzionalità renale.

Precedenti episodi di angioedema

Angioedema, con ingrossamento della laringe e della glottide, che causa ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del volto, delle labbra, della faringe e/o della lingua è stato riportato in pazienti trattati con valsartan; alcuni di questi pazienti avevano avuto in precedenza angioedema con altri medicinali inclusi gli ACE-inibitori. Valsartan deve essere immediatamente interrotto nei pazienti che sviluppano angioedema e non deve essere risomministrato (vedere paragrafo 4.8).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Popolazione pediatrica

Danno renale

L’uso in pazienti pediatrici con una clearance della creatinina < 30 ml/min e in pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato studiato, quindi valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con una clearance della creatinina > 30 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con valsartan. Ciò vale in particolare quando valsartan è somministrato in pazienti affetti da altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzionalità renale.

L’uso concomitante di ARBs – valsartan incluso – o di ACEIs con aliskiren è controindicato in pazienti con danno renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Compromissione epatica

Come negli adulti, valsartan è controindicato in pazienti pediatrici affetti da grave compromissione epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Vi è un’esperienza clinica limitata con valsartan in pazienti pediatrici affetti da lieve a moderata compromissione epatica. La dose di valsartan non deve superare 80 mg in questi pazienti.

Avvertenze sugli eccipienti

Questo medicinale contiene 37 mg di sorbitolo in ciascuna compressa.

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ARBs, ACEIs, o aliskiren

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altre sostanze che possono alzare i livelli di potassio

Se è considerata necessaria la somministrazione di un medicinale, che influenza i livelli di potassio, in combinazione con valsartan, si consiglia il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Prestare cautela in caso di uso concomitante

Medicinali antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno), e FANS non selettivi

Quando gli antagonisti dell'angiotensina II sono somministrati insieme a FANS, può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antiipertensivo. Inoltre, l'uso concomitante di antagonisti dell'angiotensina II e FANS può condurre ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento del potassio sierico. All'inizio del trattamento è pertanto raccomandato il controllo della funzionalità renale, nonché un'adeguata idratazione del paziente.

Trasportatori

I dati in vitro indicano che valsartan è un substrato del trasportatore della ricaptazione a livello epatico OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore di efflusso epatico MRP2. L’importanza clinica di questo legame è sconosciuta. La co-somministrazione dell’ inibitore del trasportatore della ricaptazione (come rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore dell’efflusso (come il ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica al valsartan. Prestare appropriata attenzione quando si inizia o si conclude il trattamento concomitante con tali medicinali.

Altri

In studi di interazione farmacologica con valsartan, non sono state rilevate interazioni cliniche significative tra valsartan e una qualsiasi delle seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

Popolazione pediatrica

Nell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti, dove sono comuni sottostanti anomalie renali, si raccomanda cautela con l'uso contemporaneo di valsartan e altre sostanze che, inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone, possono aumentare i livelli sierici di potassio. La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L'uso degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (AIIRAs) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso degli AIIRAs è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con AIIRAs, un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a un trattamento antiipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, a seconda dei casi, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che l'esposizione ad AIIRAs durante il secondo e il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere anche paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi esposizione ad AIIRAs dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRAs devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Non essendo disponibili informazioni sull’uso di valsartan durante l’allattamento al seno, valsartan non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con medicinali con profili di sicurezza testati nell’allattamento, specialmente durante l’allattamento del neonato o del prematuro.

Fertilità

Valsartan non ha avuto effetti negativi sulla capacità riproduttiva di ratti maschi o femmine a dosi orali fino a 200 mg/kg/die. Questa dose è 6 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in mg/m2 (i calcoli si basano sull’assunzione di una dose orale di 320 mg/die da parte di un paziente di 60 kg).

4.8 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi relativi agli effetti sulla capacità di guidare veicoli. In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari, si deve considerare la possibilità di comparsa di occasionali capogiri o di stanchezza.

4.8 effetti indesiderati

Negli studi clinici controllati in pazienti adulti ipertesi, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse (ADRs) era sovrapponibile a quella riscontrata con il placebo e in accordo con il profilo farmacologico di valsartan. L'incidenza delle ADRs non è sembrata correlata alla dose o alla durata del trattamento né è stata individuata alcuna associazione con il sesso, l'età o la razza.

Le ADRs rilevate dagli studi clinici, dall’esperienza post-marketing e dai risultati di laboratorio sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi.

Le reazioni avverse sono raggruppate per frequenza, prima le più frequenti, usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse sono raggruppate in ordine di gravità decrescente.

Per tutte le ADRs rilevate dall’esperienza post-marketing e i risultati di laboratorio, non è possibile indicare una frequenza e pertanto sono elencate con “non nota” come frequenza.

Ipertensione

Patologie del sistema emolinfopoietico

P opolazione pediatrica Ipertensione

L'effetto antiipertensivo di valsartan è stato valutato in due studi randomizzati, in doppio cieco (ciascuno seguito da un periodo di estensione o da uno studio) e uno studio in aperto. Questi studi includevano 711 pazienti pediatrici da 6 a meno di 18 anni di età con o senza malattia renale cronica (MRC), dei quali 560 pazienti ricevevano valsartan. Con l'eccezione di isolati disturbi gastrointestinali (come dolori addominali, nausea, vomito) e capogiri, non sono state identificate differenze rilevanti in termini di tipologia, frequenza e gravità delle reazioni avverse tra il profilo di sicurezza per i pazienti pediatrici da 6 a meno di 18 anni e quanto registrato in precedenza per i pazienti adulti.

Nei pazienti pediatrici da 6 a meno di 16 anni di età la valutazione neurocognitiva e dello sviluppo non ha evidenziato, nel complesso, nessun impatto avverso clinicamente significativo dopo il trattamento con valsartan fino a un anno.

È stata condotta un'analisi aggregata di 560 pazienti ipertesi pediatrici (di età compresa tra 6 e 17 anni) in trattamento con valsartan in monoterapia [n = 483] o terapia antipertensiva combinata comprendente valsartan [n = 77]. Dei 560 pazienti, 85 (15,2%) presentavano MRC (GFR basale <90 ml/min/1,73 m2). Complessivamente, 45 pazienti (8,0%) hanno interrotto uno studio a causa di eventi avversi. Nel complesso 111 pazienti (19,8%) hanno

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manifestato una reazione avversa al farmaco (ADR), con cefalea (5,4%), capogiri (2,3%) e iperkaliemia (2,3%) essendo le più frequenti. Nei pazienti con MRC, le ADR più frequenti sono state iperkaliemia (12,9%), cefalea (7,1%), aumento della creatinina ematica (5,9%) e ipotensione (4,7%). Nei pazienti senza MRC, le ADR più frequenti sono state cefalea (5,1%) e capogiri (2,7%). Le ADR sono state osservate più frequentemente in pazienti in trattamento con valsartan in associazione con altri farmaci antipertensivi rispetto al solo valsartan.

In uno studio randomizzato in doppio cieco in 90 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, che è stato seguito da un’estensione di un anno in aperto, sono stati osservati due morti e casi isolati di marcato innalzamento delle transaminasi epatiche. Questi casi si sono verificati in una popolazione che aveva comorbilità significative. Una relazione causale con valsartan non è stata stabilita. In un secondo studio in cui sono stati randomizzati 75 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, nessun significativo aumento delle transaminasi epatiche o morte sono avvenuti con il trattamento con valsartan.

L'iperpotassiemia è stata osservata più frequentemente nei bambini e adolescenti da 6 a 18 anni con preesistente malattia renale cronica.

Il profilo di sicurezza rilevato in studi clinici controllati in pazienti adulti post-infartuati e/ o con insufficienza cardiaca varia dal profilo di sicurezza completo rilevato nei pazienti ipertesi. Questa variabilità può essere correlata alla malattia sottostante.

Le ADRs che si sono manifestate in pazienti adulti post-infartuati e/o con insufficienza cardiaca sono di seguito riportate.

Post – infarto miocardico e/o insufficienza cardiaca (trattati solo pazienti adulti)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Il sovradosaggio con valsartan può provocare una marcata ipotensione, che può portare ad un ridotto livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock.

Trattamento

Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell'ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi; dando priorità alla normalizzazione delle condizioni circolatorie.

In caso di ipotensione si deve porre il paziente in posizione supina ed effettuare una correzione del volume sanguigno.

È improbabile che il valsartan sia rimosso tramite emodialisi.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II, non associati, codice ATC: C09CA03.

Il valsartan è uno specifico, potente antagonista dei recettori dell'angiotensina II (Ang II), attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile per le note azioni dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato dal valsartan, può stimolare i recettori AT2 non bloccati e ciò sembra controbilanciare l'azione dei recettori AT1. Il valsartan non esplica nessuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha una affinità molto maggiore (circa 20.000 volte) per il recettore AT1 rispetto al recettore AT2. Il valsartan non è noto per legarsi o bloccare altri recettori ormonali o canali ionici implicati nella regolazione cardiovascolare.

Il valsartan non inibisce l'ACE (noto anche come chininasi II) che converte l'Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Pertanto non vi è effetto sull’ACE e non vi è potenziamento della bradichinina o sostanza P, gli antagonisti dell’angiotensina II di solito non sono associati a tosse.

Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE-inibitore, l'incidenza di tosse secca è stata significativamente (p < 0,05) inferiore nei pazienti trattati con il valsartan

Documento reso disponibile da AIFA il 06/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

rispetto a quelli trattati con un ACE-inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE-inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con il valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE-inibitore (p < 0,05).

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Ipertensione

La somministrazione di valsartan nei pazienti con ipertensione determina una riduzione della pressione sanguigna senza influenzare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l'inizio dell'attività antiipertensiva si verifica entro 2 ore e la riduzione pressoria massima viene raggiunta entro 4–6 ore. L'effetto antiipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione.

Durante la somministrazione ripetuta, l’effetto antiipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane, e gli effetti massimi sono attesi entro 4 settimane e si mantengono nel corso del trattamento a lungo termine. Si ottiene una ulteriore significativa riduzione della pressione sanguigna con l'associazione ad idroclorotiazide.

La brusca sospensione di valsartan non è stata associata a fenomeni di rimbalzo dell’ipertensione o ad altri eventi clinici avversi.

In pazienti ipertesi affetti da diabete di tipo 2 e microalbuminuria, valsartan ha mostrato di ridurre l'escrezione urinaria di albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la ridotta escrezione urinaria di albumina (EUA) con valsartan (80–160 mg/die) rispetto ad amlodipina (5–10 mg/die), in 332 pazienti affetti da diabete di tipo 2 (età media: 58 anni, 265 uomini) con microalbuminuria (valsartan: 58 µg/min; amlodipina: 55,4 µg/min), con pressione sanguigna normale o elevata e con inalterata funzionalità renale (creatinina nel sangue < 120 µmol/l). A 24 settimane, l’EUA è stata ridotta (p <0,001) del 42% (- 24,2 µg/min, 95% IC: da – 40,4 a –19,1) con valsartan e circa il 3% (-1,7 µg/min, 95% IC:

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da – 5,6 a –14,9) con amlodipina nonostante si abbiano tassi simili di riduzione della pressione sanguigna in entrambi i gruppi.

Lo studio Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) ha ulteriormente esaminato l'efficacia di valsartan nel ridurre l’EUA in 391 pazienti ipertesi (PA = 150/ 88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media = 102 µg/min; 20–700 µg/min) e inalterata funzionalità renale (creatinina sierica media = 80 µmol/l). I pazienti sono stati randomizzati ad una tra 3 dosi di valsartan (160, 320 e 640 mg/die) e trattati per 30 settimane. Lo scopo dello studio era determinare la dose ottimale di valsartan per la riduzione dell’EUA in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. A 30 settimane, la variazione percentuale in EUA è stata significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95% IC: da 22 a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95% IC: da 31 a 54%). Si è concluso che 160–320 mg di valsartan determinano riduzioni clinicamente rilevanti nell’EUA in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2.

Popolazione pediatrica

Ipertensione

L'effetto antiipertensivo di valsartan è stato valutato in quattro studi randomizzati, in doppio cieco in 561 pazienti pediatrici da 6 a 18 anni di età e 165 pazienti pediatrici da 1 a 6 anni di età. Patologie renali e urinarie, e obesità sono state le più comuni condizioni mediche preesistenti che potenzialmente contribuiscono all’ipertensione nei bambini arruolati in questi studi.

Esperienza clinica nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni

In uno studio clinico su 261 pazienti pediatrici ipertesi da 6 a 16 anni di età, i pazienti che pesavano < 35 kg hanno ricevuto 10, 40 o 80 mg di valsartan compresse al giorno (bassa, media e alta dose), ed i pazienti che pesavano > 35 kg hanno ricevuto 20, 80 e 160 mg di valsartan compresse al giorno (bassa, media e alta dose). Al termine di 2 settimane, valsartan ha ridotto la pressione sia sistolica che diastolica in modo dose-dipendente. Nel complesso, i tre dosaggi di valsartan (basso, medio e alto) hanno ridotto significativamente la pressione sistolica di 8, 10, 12 mmHg dal basale, rispettivamente. I pazienti sono stati randomizzati ancora per continuare a ricevere la stessa dose di valsartan o per essere trattati con placebo. Nei pazienti che hanno continuato a ricevere le dosi medie e alte di valsartan, la pressione sanguigna sistolica era – 4 e – 7 mmHg più bassa rispetto ai pazienti che avevano ricevuto il trattamento con placebo. Nei pazienti che hanno assunto la dose bassa di valsartan, la pressione sanguigna sistolica era simile a quella dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento con placebo. Nel complesso, l'effetto antiipertensivo dosedipendente di valsartan è stato coerente in tutti i sottogruppi demografici.

In un altro studio clinico di 300 pazienti pediatrici ipertesi da 6 a 18 anni di età, i pazienti eleggibili sono stati randomizzati a ricevere compresse di valsartan o compresse di enalapril per 12 settimane. I bambini di peso compreso tra > 18 kg e < 35 kg hanno ricevuto 80 mg di valsartan o 10 mg di enalapril; quelli tra > 35 kg e < 80 kg hanno ricevuto 160 mg di valsartan o 20 mg di enalapril, quelli > 80 kg hanno ricevuto 320 mg di valsartan o 40 mg di enalapril. Le riduzioni della pressione sanguigna sistolica erano paragonabili nei pazienti trattati con valsartan (15 mmHg) ed enalapril (14 mmHg) (non-inferiorità p < 0,0001). Risultati coerenti sono stati osservati per la pressione sanguigna diastolica con riduzioni di 9,1 mmHg e 8,5 mmHg con valsartan ed enalapril, rispettivamente.

In un terzo studio clinico in aperto, comprendente 150 pazienti ipertesi pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, i pazienti eleggibili (pressione sistolica ≥ 95° percentile per età, sesso ed altezza) hanno ricevuto valsartan per 18 mesi per valutare sicurezza e tollerabilità. Dei 150 pazienti che hanno partecipato a questo studio, 41 pazienti hanno ricevuto anche un trattamento antipertensivo concomitante. I pazienti sono stati dosati in base alle loro categorie di peso per le dosi di inizio e di mantenimento. I pazienti di peso > da 18 a <35 kg,

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

da ≥35 a <80 kg e da ≥ 80 a <160 kg hanno ricevuto 40 mg, 80 mg e 160 mg e le dosi sono state titolate rispettivamente a 80 mg, 160 mg e 320 mg dopo una settimana. La metà dei pazienti arruolati (50,0%, n = 75) presentava MRC con il 29,3% (44) dei pazienti con MRC Stadio 2 (GFR 60 – 89 ml/min/1,73 m2) o Stadio 3 (GFR 30–59 ml/min /1,73 m2). Le riduzioni medie della pressione arteriosa sistolica sono state di 14,9 mmHg in tutti i pazienti (basale 133,5 mmHg), 18,4 mmHg in pazienti con MRC (basale 131,9 mmHg) e 11,5 mmHg in pazienti senza MRC (valore basale 135,1 mmHg). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto il controllo generale della PA (sia sistolica che diastolica <95° percentile) era leggermente più alta nel gruppo con MRC (79,5%) rispetto al gruppo senza MRC (72,2%).

Esperienza clinica nei pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni

Due studi clinici sono stati condotti in pazienti di età compresa tra 1 e 6 anni con 90 e 75 pazienti, rispettivamente. Nessun bambino di età inferiore a 1 anno è stato arruolato in questi studi. Nel primo studio, l'efficacia di valsartan è stata confermata, rispetto al placebo, ma non si è potuta dimostrare una relazione dose-risposta. Nel secondo studio, dosi più elevate di valsartan sono state associate con una maggiore riduzione della pressione sanguigna, ma l'andamento della relazione dose-risposta non ha raggiunto una significatività statistica e la differenza di trattamento rispetto a placebo non è stata rilevante. A causa di queste incongruenze, valsartan non è raccomandato in questo gruppo di età (vedere paragrafo 4.8). L'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha revocato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con valsartan in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’insufficienza cardiaca e nell'insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico recente. Vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale di valsartan da solo, le concentrazioni plasmatiche di picco di valsartan vengono raggiunte in 2–4 ore. La biodisponibilità media assoluta è del 23%. Il cibo diminuisce l'esposizione a valsartan (misurata mediante l'AUC) di circa il 40% e la concentrazione plasmatica di picco (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell'AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico, e valsartan può pertanto essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stadio stazionario di valsartan dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, a dimostrazione che valsartan non si distribuisce estesamente nei tessuti. Il valsartan è altamente legato alle proteine sieriche (94–97%), principalmente all'albumina sierica.

Biotrasformazione

Valsartan non è biotrasformato in grande quantità dato che solo il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato identificato nel plasma a concentrazioni basse (meno del 10% dell’AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Escrezione

Il valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t ½ α < 1 ora e t ½ ß di circa 9 ore). Il valsartan viene principalmente eliminato attraverso l'escrezione biliare nelle feci (circa l’83% della dose) e per via renale nell’urina (circa il 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la

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clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/h e la clearance renale è 0,62 l/h (circa il 30% della clearance totale).

L'emivita di valsartan è di 6 ore.

Popolazioni speciali

Anziani

In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un'esposizione sistemica al valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico.

Danno renale

Come ci si attenderebbe da un composto la cui clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e la concentrazione sistemica di valsartan. Non è pertanto richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con danno renale (clearance della creatinina > 10 ml/min). Non c’è al momento esperienza sull’uso sicuro in pazienti con una clearance della creatinina < 10 ml/min e nei pazienti sottoposti a dialisi, pertanto valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Il valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche ed è difficile da rimuovere mediante dialisi.

Compromissione epatica

Approssimativamente il 70% della dose assorbita è eliminato nella bile, essenzialmente immodificato. Il valsartan non è sottoposto ad alcuna biotrasformazione nota. Un’esposizione doppia (AUC) è stata osservata in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, nessuna correlazione è stata osservata tra la concentrazione plasmatica di valsartan e il grado della disfunzione epatica. Il valsartan non è stato studiato in pazienti con grave disfunzione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Popolazione pediatrica

In uno studio in 26 pazienti pediatrici ipertesi (età compresa tra 1 e 16 anni) dando una singola dose di una sospensione di valsartan (media: da 0,9 a 2 mg/kg, con una dose massima di 80 mg), la clearance (litri/h/kg) di valsartan era comparabile in tutta la fascia di età da 1 a 16 anni e simile a quella degli adulti che ricevono la stessa formulazione.

Danno renale

L’uso in pazienti pediatrici con una clearance della creatinina < 30 ml/min e in pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato studiato, quindi valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nessun aggiustamento della dose è necessario nei pazienti pediatrici con una clearance della creatinina > 30 ml/min. La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno. Nei ratti, dosi tossiche per la madre (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gestazione e l'allattamento comportano un abbassamento della sopravvivenza, un calo ponderale ed un ritardo nello sviluppo (distacco della pinna e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Queste dosi nei ratti (600 mg/kg/die) sono circa 18 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in mg/m2 (i calcoli si basano sull’assunzione di una dose orale di 320 mg/ die da parte di un paziente di 60 kg).

In studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nel ratto una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e evidenziato dei cambiamenti dell'emodinamica renale (lievi incrementi dell’urea plasmatica ed iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Queste dosi nei ratti (200 e 600 mg/kg/die) sono circa da 6 a 18 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in mg/m2 (i calcoli si basano sull’assunzione di una dose orale di 320 mg/die da parte di un paziente di 60 kg).

Nelle bertucce dosi simili hanno provocato variazioni simili anche se più gravi, in particolare nei reni, dove i cambiamenti si sono evoluti fino alla nefropatia, comprendente aumenti dell'urea e della creatinina.

Ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari è stata osservata anche in entrambe le specie. Tutti i cambiamenti sono stati considerati causati dall'azione farmacologica del valsartan che provoca un'ipotensione prolungata, specialmente nelle bertucce. Per le dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo, l'ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere rilevanza.

Popolazione pediatrica

La somministrazione giornaliera orale a ratti neonati/giovani (dal 7° giorno postnatale al 70° giorno postnatale) con valsartan a dosi basse di 1 mg/kg/giorno (circa il 10–35% della dose massima raccomandata in pediatria di 4 mg/kg/giorno in base all'esposizione sistemica) causa danni persistenti, irreversibili ai reni. Gli effetti di cui sopra rappresentano un effetto atteso esagerato dal punto di vista farmacologico degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e dei bloccanti di tipo 1 dell’angiotensina II; tali effetti sono stati osservati quando i ratti venivano trattati durante i primi 13 giorni di vita.

Questo periodo coincide con le 36 settimane di gestazione negli esseri umani, che può occasionalmente estendersi fino a 44 settimane dopo il concepimento. I ratti giovani nello studio con valsartan sono stati trattati fino al 70° giorno, e gli effetti sulla maturazione renale (4–6 settimane dopo la nascita) non possono essere esclusi. Nell’uomo, lo sviluppo della funzionalità renale è un processo continuo durante il primo anno di vita. Di conseguenza, non si può escludere una rilevanza clinica nei bambini di età inferiore ad 1 anno, mentre i dati preclinici non indicano un problema di sicurezza per i bambini di età superiore ad 1 anno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale anidra

Sorbitolo (E 420)

Carbonato di magnesio (pesante)

Amido di mais, pregelatinizzato

Povidone K 25

Sodio stearil fumarato

Sodio lauril solfato

Crospovidone Tipo A

Film di rivestimento

Lattosio monoidrato

Ipromellosa

Titanio diossido (E 171)

Macrogol 4000

Ferro ossido rosso (E 172)

Ferro ossido marrone (E 172)

Indigotina lacca di alluminio (E 132)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30ºC.

6.5 natura e contenuto del contenitore

PVC/PE/PVDC (Triplex)/alluminio blister.

Confezioni: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98, 280 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Qualsiasi prodotto inutilizzato o di scarto deve essere smaltito in conformità ai requisiti locali.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Zentiva Italia S.r.l.

Viale L. Bodio n. 37/B 20158 Milan

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).