Riassunto delle caratteristiche del prodotto - VALSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE ZENTIVA ITALIA
1 denominazione del medicinale
Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
2 composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene 160 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Eccipienti con effetto noto:
Ogni compressa rivestita con film di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 160 mg/12,5 mg contiene 71,94 mg di lattosio monoidrato, 0,50 mg di lecitina (che contiene olio di soia), 0,56 mg di Giallo Tramonto FCF (E110).
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3 forma farmaceutica
Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 160 mg/12,5 mg: compresse rivestite con film di colore rosso, ovali, biconvesse, 15 × 6 mm, impresse con “V” su un lato e “H” sull’altro lato.
4 informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti.
L’associazione in dose fissa di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia è indicata in pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con valsartan o idroclorotiazide somministrati in monoterapia.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia è una compressa rivestita con film una volta al giorno. Si raccomanda la titolazione della dose dei singoli componenti. In ogni caso, l’aumento graduale dei singoli componenti fino alla dose successiva, deve essere raggiunta in modo tale da ridurre il rischio di ipotensione e di altri eventi avversi.
Se clinicamente indicato, nei pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata dalla monoterapia con valsartan o idroclorotiazide, si può considerare il passaggio diretto dalla monoterapia all'associazione fissa, purché venga seguita la sequenza raccomandata di titolazione della dose per i singoli componenti.
Dopo l'inizio della terapia deve essere valutata la risposta clinica a Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia e se la pressione sanguigna rimane incontrollata può essere aumentata la dose di uno dei due componenti, fino ad una dose massima di 320 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide.
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Documento reso disponibile da AIFA il 28/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
L'effetto antipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane.
Nella maggioranza dei pazienti, gli effetti massimi si osservano entro 4 settimane. Per alcuni pazienti possono tuttavia essere necessarie 4–8 settimane di trattamento. Questo deve essere tenuto in considerazione durante la titolazione della dose.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (Velocità di filtrazione glomerurale (GFR) ≥ 30 ml/min). A causa del componente idroclorotiazide, Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (GFR < 30 ml/min e anuria, vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
In pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg (vedere paragrafo 4.4). Non è necessario nessun aggiustamento della dose di idroclorotiazide nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. A causa del componente valsartan, Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.
Popolazione pediatrica
L'uso di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia.
Metodo di somministrazione
Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia può essere assunto con o senza cibo e deve essere somministrato con acqua.
4.3 controindicazioni
– Ipersensibilità ai principi attivi o ad altri medicinali contenenti derivati della sulfonamide, soia, arachidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
– Grave compromissione epatica, cirrosi biliare e colestasi.
– Grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), anuria.
– Ipokaliemia refrattaria, iponatriemia, ipercalcemia e iperuricemia sintomatica.
– L'uso concomitante di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia con medicinali contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
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4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Modifiche degli elettroliti sierici
Valsartan
L'uso concomitante di supplementi di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato.
I livelli di potassio devono essere controllati appropriatamente.
Idroclorotiazide
Durante il trattamento con diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, è stata riportata ipokaliemia. Si raccomanda un monitoraggio frequente del potassio sierico.
Il trattamento con diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, è stato associato con iponatriemia e alcalosi ipocloremica. I tiazidi, compresa l'idroclorotiazide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio che può condurre a ipomagnesiemia. L'escrezione di calcio viene ridotta dai diuretici tiazidici. Questo può provocare ipercalcemia. Come per tutti i pazienti che ricevono una terapia a base di diuretici, deve essere effettuato un controllo periodico degli elettroliti sierici, ad intervalli appropriati.
Pazienti con carenza di sodio e/o ipovolemici
I pazienti che assumono diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, devono essere tenuti sotto osservazione per segni clinici di squilibrio idrico o elettrolitico.
In pazienti con grave carenza di sodio e/o fortemente ipovolemici, come coloro che ricevono dosi elevate di diuretici, può, in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l'inizio della terapia con valsartan/idroclorotiazide. La carenza di sodio e/o l’ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia.
Pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica o altre condizioni che stimolino il sistema renina-angiotensina-aldosterone
Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e, in rari casi, a insufficienza renale acuta e/o morte. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto miocardico deve sempre includere il controllo della funzionalità renale. L’uso di vasartan/idroclorotiazide in pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica non è stato accertato.
Pertanto non può essere escluso che, a causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, anche la somministrazione di valsartan/idroclorotiazide possa essere associata ad una compromissione della funzionalità renale. Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia non deve essere usato in questi pazienti.
Stenosi dell'arteria renale
Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia non deve essere usato per trattare l’ipertensione in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene solitario perchè in questi pazienti possono aumentare l'azotemia e la creatinina sierica.
Iperaldosteronismo primario
I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia in quanto il loro sistema renina-angiotensina non è attivato.
Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come per tutti gli altri vasodilatatori, è necessaria particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o stenosi mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (CMIO).
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Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale con clearance della creatinina ≥30 ml/min (vedere paragrafo 4.2). Quando Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia è usato in pazienti con compromissione renale si raccomandano controlli periodici del potassio sierico, della creatinina e dei livelli di acido urico.
Trapianto renale
Ad oggi non vi è esperienza sulla sicurezza di impiego di valsartan/idroclorotiazide in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica di entità da lieve a moderata, senza colestasi, Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I tiazidi devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione epatica o malattia epatica progressiva, poiché alterazioni minori di fluidi e dell’equilibrio elettrolitico possono precipitare in coma epatico.
Storia di angioedema
Angioedema, incluso gonfiore della laringe e della glottide, che causa ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del volto, delle labbra, della faringe e/o della lingua è stato riportato in pazienti trattati con valsartan; alcuni di questi pazienti avevano riportato in precedenza angioedema con altri medicinali inclusi gli ACE-inibitori. Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia deve essere interrotto immediatamente nei pazienti che sviluppano angioedema e non deve essere risomministrato (vedere paragrafo 4.8).
Lupus eritematoso sistemico
È stato osservato che i diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso sistemico.
Altri disturbi metabolici
I diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio ed innalzare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi ed acido urico. Nei pazienti diabetici può essere necessario l'aggiustamento della dose di insulina o degli ipoglicemizzanti orali.
I tiazidi possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento intermittente e lieve del calcio sierico in assenza di disordini accertati del metabolismo del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere indice di iperparatiroidismo latente. Prima di effettuare gli esami sulla funzionalità paratiroidea si deve interrompere il trattamento con tiazidi.
Fotosensibilità
Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni di fotosensibilità, si raccomanda di sospendere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere la somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le parti esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.
Cancro della cute non melanoma
In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della cute non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’ idroclorotiazide (HCTZ) può rappresentare un possibile meccanismo per il cancro della cute non melanoma del (NMSC).
I pazienti che assumono idroclorotiazide (HCTZ) devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro della cute, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Le lesioni
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cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici con biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).
Gravidanza
La terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRAs) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con AIIRAs. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
In generale
È necessaria cautela in pazienti che hanno avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità ad altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide sono più probabili in pazienti con allergia e asma.
Effusione coroidale, miopia acuta e/o glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso
I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincratica, che determina effusione coroidale, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono diminuzione dell’acuità visiva a insorgenza acuta o dolore oculare e, in genere, insorgono entro poche ore fino a settimane dall’inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario è di interrompere l’assunzione del medicinale il più rapidamente possibile. Può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico nel caso la pressione intraoculare si mantenga non controllata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina (vedere paragrafo 4.8).
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Lattosio monoidrato
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Lecitina
Se un paziente è ipersensibile alle arachidi o alla soia, non deve far uso di questo medicinale (vedere paragrafo 4.3).
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.
Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 160 mg/12,5 mg contiene anche Giallo Tramonto FCF (E110) che può causare reazioni di ipersensibilità.
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4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Interazioni relative sia a valsartan che a idroclorotiazide
Uso concomitante non raccomandato
Litio
Durante l’uso concomitante di litio con ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o tiazidi, compresa l'idroclorotiazide, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. Poichè la clearance renale del litio è ridotta dalle tiazidi, il rischio di tossicità del litio può presumibilmente essere ulteriormente aumentato con valsartan/idroclorotiazide. In caso di reale necessità dell’associazione, si raccomanda di controllare attentamente i livelli sierici del litio.
Uso concomitante che richiede cautela
Altri medicinali antiipertensivi
Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia può aumentare gli effetti di altri medicinali con proprietà antipertensive [ad es. guanetidina, metildopa, vasodilatatori, ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARBs), betabloccanti, calcioantagonisti e inibitori diretti della renina (DRIs)].
Ammine pressorie (ad es. noradrenalina, adrenalina)
È possibile una diminuzione della risposta alle ammine pressorie. Il significato clinico di questo effetto è incerto e non sufficiente a precludere il loro utilizzo.
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico >3 g/die e FANS non selettivi.
Quando somministrati contemporaneamente, i FANS possono attenuare l'effetto antipertensivo sia degli antagonisti dell'angiotensina II che dell'idroclorotiazide. Inoltre, l'uso concomitante di valsartan/idroclorotiazide e FANS può condurre ad un peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento del potassio sierico. Pertanto, all'inizio del trattamento è raccomandato il controllo della funzionalità renale, così come un'adeguata idratazione del paziente.
Interazioni relative a valsartan
Duplice blocco del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS) con ARBs, ACEIs o aliskiren
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Uso concomitante non raccomandato
Diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, sostituti del sale contenenti potassio ed altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio.
Qualora fosse considerato necessario l'uso di un medicinale che influenza i livelli di potassio in associazione con valsartan, si raccomanda di controllare i livelli plasmatici di potassio.
Trasportatori
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I dati in vitro indicano che valsartan è un substrato del trasportatore dell’uptake epatico OATP1B1/ OATP1B3 e del trasportatore dell’efflusso epatico MRP2. La rilevanza clinica di questo dato non è nota. La co-somministrazione degli inibitori del trasportatore dell’uptake (ad es. rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore dell’efflusso (ad es. ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica al valsartan. Prestare un’appropriata attenzione quando si inizia o si termina il trattamento concomitante con tali medicinali.
Nessuna interazione
Negli studi di interazione farmacologica con valsartan, non sono state riscontrate interazioni di rilevanza clinica con valsartan o con qualcuno dei seguenti medicinali: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide. Digossina e indometacina possono interagire con la componente idroclorotiazide di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia (vedere le interazioni relative a idroclorotiazide).
Interazioni relative all'idroclorotiazide
Uso concomitante che richiede cautela
Medicinali che influenzano il livello sierico del potassio
L’effetto ipokaliemico dell’idroclorotiazide può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e derivati.
Se questi medicinali sono prescritti con l'associazione idroclorotiazide-valsartan, è consigliato il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali che possono indurre torsioni di punta
A causa del rischio di ipokaliemia, l'idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela quando associata a medicinali che potrebbero indurre torsioni di punta, in particolare antiaritmici di Classe Ia e Classe III e alcuni antipsicotici.
Medicinali che influenzano il livello sierico del sodio
L’effetto iponatriemico dei diuretici può essere intensificato dalla somministrazione concomitante di fmedicinali quali antidepressivi, antipsicotici, antiepilettici, ecc. Si consiglia cautela nella somministrazione a lungo termine di questi medicinali.
Glicosidi digitalici
Ipokaliemia o ipomagnesiemia indotte da tiazidi possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo l'insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale (vedere paragrafo 4.4).
Sali di calcio e vitamina D
La somministrazione di diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, con vitamina D o con sali di calcio può potenziare l'aumento del calcio sierico. L’uso concomitante di diuretici di tipo tiazidico con sali di calcio può portare a ipercalcemia in pazienti predisposti all’ipercalcemia (ad es. con ipertiroidismo, neoplasia o condizioni mediate dalla vitamina D) mediante aumento del riassorbimento tubulare del calcio.
Medicinali antidiabetici (antidiabetici orali e insulina)
I tiazidi possono alterare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario aggiustare la dose del medicinale antidiabetico.La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotto dalla possibile insufficienza renale funzionale associata all'idroclorotiazide.
Betabloccanti e diazossido
L'uso contemporaneo di diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, e betabloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono aumentare l'effetto iperglicemico del diazossido.
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Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo)
Può essere necessario aggiustare la dose dei farmaci uricosurici in quanto l'idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, può aumentare l'incidenza delle reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.
Medicinali anticolinergici e altri medicinali che influiscono sulla motilità gastrica
La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata dai medicinali anticolinergici (ad es. atropina, biperiden), apparentemente a causa di una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco. Al contrario, si prevede che i medicinali procinetici, quali cisapride, possano diminuire la biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico.
Amantadina
I tiazidi, compresa l'idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di effetti avversi causati dall'amantadina.
Resine a scambio ionico
L'assorbimento dei diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, viene diminuito dalla colestiramina o dal colestipolo. Questo potrebbe comportare effetti sub-terapeutici dei diuretici tiazidici. Tuttavia, scaglionando la dose dell’idroclorotiazide e della resina in modo che l’idroclorotiazide sia somministrata almeno 4 h prima o 4–6 h dopo la somministrazione della resina si potrebbe minimizzare, potenzialmente, l’interazione.
Agenti citotossici
I tiazidi, compresa l'idroclorotiazide, possono ridurre l'escrezione renale dei farmaci citotossici (ad es. ciclofosfamide, metotressato) e potenziare i loro effetti mielosoppressori.
Rilassanti della muscolatura scheletrica non depolarizzanti (ad es. tubocurarina)
I tiazidi, compresa l’idroclorotiazide, potenziano l’azione dei rilassanti muscoloscheletrici come i derivati del curaro.
Ciclosporina
Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni di tipo gottoso.
Alcolici, barbiturici e narcotici
La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici con sostanze che hanno anche un effetto di riduzione pressoria (ad es. riducendo l’attività del sistema nervoso simpatico o esercitando un’attività vasodilatativa diretta) può potenziare l’ipotensione ortostatica.
Metildopa
Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica in pazienti che ricevono un trattamento concomitante di metildopa e idroclorotiazide.
Mezzi di contrasto iodati
In caso di disidratazione indotta da diuretico, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con dosi elevate del prodotto iodato. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione.
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4.6 fertlità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Valsartan
L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRAs) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRAs è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRAs), simili rischi possono esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con AIIRAs. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che l’esposizione alla terapia con AIIRAs durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale nell’uomo (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).
Se dovesse verificarsi esposizione ad AIIRAs dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRAs devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Idroclorotiazide
L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi condotti su animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo di azione farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbo dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.
Allattamento
Non sono disponibili dati riguardanti l’uso di valsartan durante l’allattamento al seno. L’idroclorotiazide viene escreta nel latte umano. Non è quindi raccomandato l’uso di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia durante l’allattamento. Si devono preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento al seno, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi relativi all’effetto di valsartan/idroclorotiazide sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In caso di guida di veicoli o uso di macchinari si deve considerare la possibilità di occasionali capogiri o di stanchezza.
4.8 effetti indesiderati
4.8 effetti indesideratiLe reazioni avverse al medicinale riportate negli studi clinici ed i rilievi di laboratorio verificatisi con maggior frequenza con valsartan + idroclorotiazide rispetto al placebo e le segnalazioni post-marketing individuali sono presentate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi. In corso di trattamento con valsartan/idroclorotiazide possono verificarsi anche reazioni avverse al medicinale note per ogni singolo componente in monoterapia ma che non sono state osservate negli studi clinici.
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Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, a partire da quelle più frequenti, utilizzando la seguente convenzione:
molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al medicinale sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse con valsartan/ idroclorotiazide
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Non comune | Disidratazione |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto raro | Capogiri |
| Non comune | Parestesia |
| Non nota | Sincope |
| Patologie dell’occhio | |
| Non comune | Visione offuscata |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto | |
| Non comune | Tinnito |
| Patologie vascolari | |
| Non comune | Ipotensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Non comune | Tosse |
| Non nota | Edema polmonare non cardiogeno |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto raro | Diarrea |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Non comune | Mialgia |
| Molto raro | Artralgia |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non nota | Compromissione della funzionalità renale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Non comune | Affaticamento |
| Esami diagnostici | |
| Non nota | Aumenti dell'acido urico sierico, aumenti della bilirubina sierica e della creatinina sierica, ipokaliemia, iponatriemia, aumento dell'azoto ureico ematico, neutropenia |
Ulteriori informazioni sui singoli componenti
Le reazioni avverse precedentemente riportate per ciascuno dei singoli componenti possono essere potenziali effetti indesiderati anche per valsartan/ idroclorotiazide, anche se non osservate negli studi clinici o nel periodo di post-marketing.
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Tabella 2. Frequenza delle reazioni avverse con valsartan
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Non nota | Diminuzione dell'emoglobina, diminuzione dell'ematocrito, trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non nota | Altre reazioni allergiche/di ipersensibilità, compresa malattia da siero |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Non nota | Aumento del potassio sierico, iponatriemia |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto | |
| Non comune | Vertigine |
| Patologie vascolari | |
| Non nota | Vasculite |
| Patologie gastrointestinali | |
| Non comune | Dolore addominale |
| Patologie epatobiliari | |
| Non nota | Aumento dei valori di funzionalità epatica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Non nota | Angioedema, dermatite bollosa, eruzione cutanea, prurito |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non nota | Insufficienza renale |
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Tabella 3. Frequenza delle reazioni avverse con idroclorotiazide
L'idroclorotiazide è stata ampiamente prescritta per molti anni, spesso a dosi più elevate di quelle somministrate con valsartan/ idroclorotiazide. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in pazienti trattati in monoterapia con diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide:
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |
| Non nota | Cancro della cute non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Raro | Trombocitopenia, talvolta associata a porpora |
| Molto raro | Agranulocitosi, leucopenia, anemia emolitica, insufficienza del midollo osseo |
| Non nota | Anemia aplastica |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Molto raro | Reazioni di ipersensibilità |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune | Ipokaliemia, aumento dei lipidi nel sangue (principalmente alle dosi più alte) |
| Comune | Iponatriemia, ipomagnesiemia, iperuricemia |
| Raro | Ipercalcemia, iperglicemia, glicosuria e peggioramento dello stato metabolico diabetico |
| Molto raro | Alcalosi ipocloremica |
| Disturbi psichiatrici | |
| Raro | Depressione, disturbi del sonno |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Raro | Cefalea, capogiri, parestesia |
| Patologie dell’occhio | |
| Raro | Compromissione della vista |
| Non nota | Glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso, miopia acuta e/o effusione coroidale |
| Patologie cardiache | |
| Raro | Aritmie cardiache |
| Patologie vascolari | |
| Comune | Ipotensione posturale |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Molto raro | Distress respiratorio, comprendente polmonite ed edema polmonare |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune | Perdita di appetito, nausea lieve e vomito |
| Raro | Stipsi, malessere gastrointestinale, diarrea |
| Molto raro | Pancreatite |
| Patologie epatobiliari | |
| Raro | Colestasi intraepatica o ittero |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non nota | Disfunzione renale, insufficienza renale acuta |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune | Orticaria ed altre forme di eruzione cutanea |
| Raro | Fotosensibilizzazione |
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Documento reso disponibile da AIFA il 28/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
| Molto raro | Vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee simili al lupus eritematoso, riattivazione di lupus eritematoso cutaneo |
| Non nota | Eritema multiforme |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Non nota | Spasma muscolare |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Comune | Impotenza |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Non nota | Piressia, astenia |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Cancro della cute non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9 sovradosaggio
Sintomi
Il sovradosaggio di valsartan può provocare una marcata ipotensione, che può portare ad una riduzione del livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock. In seguito a sovradosaggio del componente idroclorotiazide possono inoltre verificarsi i seguenti segni e sintomi: nausea, sonnolenza, ipovolemia, disturbi elettrolitici associati ad aritmie cardiache e a spasmi muscolari.
Trattamento
Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell'ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi, dando priorità alla normalizzazione delle condizioni circolatorie essendo di primaria importanza.
In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e si devono somministrare rapidamente soluzioni saline.
Il valsartan non può essere rimosso mediante emodialisi, a causa del suo forte legame alle proteine plasmatiche, mentre la rimozione dell'idroclorotiazide può essere effettuata con la dialisi.
5 proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell'angiotensina II in associazione con diuretici, valsartan e diuretici.
Codice ATC: C09D A03.
Valsartan/ idroclorotiazide
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco attivo in pazienti non adeguatamente controllati con 12,5 mg di idroclorotiazide, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sanguigna sistolica/diastolica con l'associazione valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) rispetto a idroclorotiazide 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione sanguigna <140/90 mmHg o riduzione della pressione sanguigna sistolica ≥20 mmHg o riduzione della
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pressione sanguigna diastolica ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/ idroclorotiazide 160/12,5 mg (50%) rispetto a idroclorotiazide 25 mg (25%).
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco attivo in pazienti non adeguatamente controllati con 160 mg di valsartan, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sanguigna sistolica/diastolica sia con l'associazione valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) che con valsartan/ idroclorotiazide 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) rispetto a valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Anche la differenza nella riduzione di pressione sanguigna tra le dosi da 160/25 mg e da 160/12,5 mg ha raggiunto significatività statistica. Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione sanguigna diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (68%) e 160/12,5 mg (62%) rispetto a valsartan 160 mg (49%).
In uno studio multifattoriale, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo che ha confrontato i diversi dosaggi delle associazioni valsartan/idroclorotiazide verso i rispettivi componenti, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sanguigna sistolica/diastolica con l'associazione valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) e 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) rispetto al placebo (1,9/4,1 mmHg) e alle rispettive monoterapie, vale a dire idroclorotiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), idroclorotiazide 25 mg (12,7/9,3 mmHg) e valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione sanguigna diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (81%) e valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (76%) rispetto al placebo (29%) ed alle rispettive monoterapie, vale a dire idroclorotiazide 12,5 mg (41%), idroclorotiazide 25 mg (54%) e valsartan 160 mg (59%).
Negli studi clinici controllati con valsartan + idroclorotiazide si sono verificate riduzioni del potassio sierico dose-dipendenti. La riduzione del potassio sierico si è verificata più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto 25 mg di idroclorotiazide, rispetto a quelli che hanno ricevuto 12,5 mg di idroclorotiazide. Negli studi clinici controllati con valsartan/idroclorotiazide l'effetto sull'abbassamento dei livelli di potassio da parte dell'idroclorotiazide è stato attenuato dall'effetto risparmiatore di potassio del valsartan.
Non sono attualmente noti gli effetti benefici di valsartan in associazione con idroclorotiazide sulla mortalità e morbilità cardiovascolari.
Studi epidemiologici hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolari
Valsartan
Valsartan è attivo per via orale ed è uno specifico antagonista del recettore dell'angiotensina II (Ang II). Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile per le note azioni dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco del recettore AT1 attuato da valsartan, può stimolare il recettore AT2 non bloccato, ciò che sembra controbilanciare l'azione del recettore AT1. Valsartan non esplica alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha un’affinità molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2. Valsartan non è noto legare o bloccare altri recettori ormonali o canali ionici conosciuti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare.
Valsartan non inibisce l'ACE, noto anche come chininasi II, che converte l'Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Poiché non si verifica alcun effetto sull'ACE né un potenziamento degli effetti della bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dell'angiotensina II siano associati alla tosse. Negli studi clinici in cui valsartan è stato confrontato con un ACE-inibitore, l'incidenza di tosse secca è stata significativamente (P<0,05) inferiore nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE-inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con anamnesi di tosse secca durante la terapia con un ACE-inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE- inibitore (P<0,05).
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La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione determina una riduzione della pressione sanguigna senza alterare la frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, dopo somministrazione di una dose singola per via orale, l'inizio dell'attività antipertensiva si ha entro 2 ore ed il picco di riduzione della pressione sanguigna viene raggiunto entro 4–6 ore.
L'effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, con qualsiasi dose la massima riduzione della pressione sanguigna viene generalmente ottenuta entro 2–4 settimane e viene mantenuta nel corso di una terapia a lungo termine. Un’ulteriore significativa riduzione della pressione sanguigna viene ottenuta associando il farmaco all'idroclorotiazide.
La brusca sospensione di valsartan non è stata associata ad ipertensione da rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi.
Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, valsartan ha dimostrato di ridurre l'escrezione urinaria di albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la riduzione dell'escrezione urinaria dell'albumina (UAE) con valsartan (80–160 mg/od) verso amlodipina (5–10 mg/od), in 332 pazienti affetti da diabete di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 maschi) con microalbuminuria (valsartan: 58 µg/min; amlodipina: 55,4 µg/min), pressione sanguigna normale o elevata e funzionalità renale integra (creatininemia <120 µmol/l). Dopo 24 settimane, l'UAE è risultata diminuita (p<0,001) del 42% (–24,2 µg/min; 95% CI: da –40,4 a –19,1) con valsartan e di circa il 3% (1,7 µg/min; 95% CI: da –5,6 a 14,9) con amlodipina nonostante diminuzioni simili della pressione sanguigna in entrambi i gruppi. Lo studio Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) ha valutato ulteriormente l'efficacia di valsartan nel ridurre l'UAE in 391 pazienti ipertesi (pressione sanguigna=150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media=102 µg/min; 20–700 µg/min) e funzionalità renale integra (creatinina sierica media = 80 µmol/l). I pazienti sono stati randomizzati ad una delle tre diverse dosi di valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e sono stati trattati per 30 settimane. Lo scopo di tale studio era di determinare la dose ottimale di valsartan al fine di ridurre l'UAE in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. Dopo 30 settimane, la percentuale di variazione dell'UAE si è significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95% CI: da 22% a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95% CI: da 31% a 54%). È risultato che 160–320 mg di valsartan hanno prodotto riduzioni clinicamente significative dell'UAE nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2.
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un
antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
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Idroclorotiazide
Il sito d'azione dei diuretici tiazidici è prevalentemente nel tubulo contorto distale renale. È stata dimostrata la presenza di un recettore ad alta affinità nella corteccia renale che è risultato il sito primario di legame per l'azione dei diuretici tiazidici e l'inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale.
Il meccanismo d'azione dei diuretici tiazidici si attua attraverso l'inibizione del trasporto di Na+Cl-, forse per competizione con il sito del Cl-, influenzando quindi il meccanismo di riassorbimento degli elettroliti: aumentando direttamente l'escrezione del sodio e del cloro in quantità approssimativamente equivalenti, ed indirettamente riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con un conseguente aumento dell'attività della renina plasmatica, della secrezione di aldosterone e della perdita di potassio urinario, ed una diminuzione del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone viene mediato dall'angiotensina II, di modo che con la somministrazione contemporanea di valsartan la riduzione del potassio sierico sia meno pronunciata di quella osservata in corso di monoterapia con idroclorotiazide.
Cancro della cute non melanoma
Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0–4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7–10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).
5.2 proprietà farmacocinetiche
Valsartan/ idroclorotiazide
La disponibilità sistemica dell'idroclorotiazide viene ridotta del 30% circa in caso di somministrazione contemporanea con valsartan. La cinetica di valsartan non viene influenzata in modo rilevante dalla somministrazione contemporanea con idroclorotiazide. Questa interazione osservata non ha conseguenze sull'uso di valsartan e idroclorotiazide in associazione, in quanto
studi clinici controllati hanno dimostrato un chiaro effetto antipertensivo, superiore a quello ottenuto con i due principi attivi somministrati singolarmente, o con il placebo.
Valsartan
Assorbimento
Dopo somministrazione per via orale di valsartan da solo, le concentrazioni di picco di valsartan si raggiungono dopo 2–4 ore. La biodisponibilità media assoluta è del 23%. Il cibo diminuisce l'esposizione (misurata dall'AUC) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore successive alla somministrazione di valsartan le concentrazioni plasmatiche siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell'AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico, e valsartan può pertanto essere assunto con o senza cibo.
Distribuzione
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Il volume di distribuzione di valsartan allo stadio stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando così che valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Valsartan è altamente (94–97%) legato alle proteine sieriche, principalmente all'albumina sierica.
Biotrasformazione
Valsartan non viene biotrasformato in misura elevata, in quanto soltanto circa il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato identificato a basse concentrazioni nel plasma (meno del 10% dell'AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.
Eliminazione
Valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t½α <1 ora e t½ß di circa 9 ore). Valsartan viene escreto principalmente nelle feci (circa l'83% della dose) e nelle urine (circa il 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato.
Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica è di circa 2 l/h e la sua clearance renale è di 0,62 l/h (circa il 30% della clearance totale plasmatica del valsartan). L'emivita di eliminazione di valsartan è di 6 ore.
Idroclorotiazide
Assorbimento
L’assorbimento di idroclorotiazide, dopo somministrazione per via orale, è rapido (tmax circa 2 ore). Nell’intervallo terapeutico, l’aumento dell’AUC media è lineare e proporzionale alla dose.
L’effetto del cibo sull’assorbimento dell’idroclorotiazide, qualora ci fosse, riveste una limitata importanza clinica. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta dell’idroclorotiazide è del 70%.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione è di 4–8 l/kg.
L'idroclorotiazide circolante è legata alle proteine sieriche (40–70%), principalmente all'albumina sierica. L'idroclorotiazide si accumula anche negli eritrociti in quantità circa 3 volte superiori rispetto ai livelli plasmatici.
Eliminazione
L’idroclorotiazide è eliminata in prevalenza come farmaco immodificato. L’idroclorotiazide è eliminata dal plasma con un’emivita media da 6 a 15 ore nella fase di eliminazione terminale. Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica dell’idroclorotiazide in seguito a somministrazione ripetuta e l’accumulo è minimo quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno.Più del 95% della dose assorbita di idroclorotiazide viene eliminata come composto immodificato nelle urine. La clearance renale è composta dalla filtrazione passiva e dalla secrezione attiva nel tubulo renale.
Popolazioni speciali
Anziani
In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un'esposizione sistemica a valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico.
Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell'idroclorotiazide è ridotta nei soggetti anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani.
Compromissione renale
Alla dose raccomandata di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (GFR) di 30 – 70 ml/min.
Non sono disponibili dati relativi alla somministrazione di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia in pazienti con grave compromissione renale (GFR <30 ml/min) e nei pazienti sottoposti a dialisi. Il
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valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e non viene rimosso mediante dialisi, mentre la clearance dell’idroclorotiazide viene effettuata con la dialisi.
In presenza di compromissione renale, i livelli plasmatici di picco medi e i valori dell’AUC dell'idroclorotiazide sono aumentati e la velocità di secrezione urinaria è ridotta. In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, è stato osservato un incremento di 3 volte dell’AUC dell’idroclorotiazide. In pazienti con compromissione renale grave, è stato osservato un incremento di 8 volte dell’AUC. L’idroclorotiazide è controindicato in pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione epatica
In uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti con disfunzione epatica da lieve (n=6) a moderata (n=5), l'esposizione al valsartan è aumentata di circa 2 volte rispetto ai volontari sani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Non sono disponibili dati sull'uso di valsartan nei pazienti con grave disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.3). La malattia epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell'idroclorotiazide.
5.3 dati preclinici di sicurezza
La potenziale tossicità dell'associazione valsartan – idroclorotiazide dopo somministrazione orale è stata esaminata nei ratti e nelle scimmie (marmoset) nel corso di studi della durata fino a 6 mesi. Non sono emersi risultati che escludano l'uso di dosi terapeutiche nell'uomo.
Negli studi di tossicità cronica, le modifiche indotte dall'associazione sono state molto probabilmente causate dal componente valsartan. L'organo bersaglio dal punto di vista tossicologico è stato il rene, con una reazione molto più marcata nelle marmoset che nel ratto. L'associazione ha provocato un danno renale (nefropatia con basofilia tubolare, aumenti dell'urea plasmatica, della creatinina plasmatica e del potassio sierico, aumenti del volume urinario e degli elettroliti urinari da 30 mg/kg/die di valsartan + 9 mg/kg/die di idroclorotiazide nei ratti e 10 + 3 mg/kg/die nelle marmoset), probabilmente tramite un'alterazione dell'emodinamica renale. Queste dosi nel ratto rappresentano rispettivamente 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. Nelle marmoset queste dosi rappresentano rispettivamente 0,3 e 1,2 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. (I calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg).
Alte dosi dell'associazione valsartan – idroclorotiazide hanno provocato una riduzione degli indici delle cellule della serie rossa (conta dei globuli rossi, emoglobina, ematocrito da 100 + 31 mg/kg/die nei ratti e 30 + 9 mg/kg/die nelle marmoset). Queste dosi nel ratto rappresentano, rispettivamente, 3,0 e 12 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. Queste dosi nelle marmoset rappresentano, rispettivamente, 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. (I calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg).
Nelle scimmie marmoset sono stati osservati danni nella mucosa gastrica (da 30 + 9 mg/kg/die). L'associazione ha anche provocato iperplasia delle arteriole afferenti nel rene (a 600 + 188 mg/kg/die nei ratti e da 30 + 9 mg/kg/die nelle marmoset). Queste dosi nelle marmoset rappresentano, rispettivamente, 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. Nel ratto queste dosi rappresentano, rispettivamente, 18 e 73 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. (I calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg).
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Gli effetti sopra riportati sembrano dovuti all'azione farmacologica di alte dosi di valsartan (blocco dell'inibizione del rilascio di renina indotto dall'angiotensina II, con stimolazione delle cellule che producono renina) e si verificano anche con gli ACE-inibitori. Questi risultati sembrano non avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo.
L'associazione valsartan – idroclorotiazide non è stata esaminata per mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenesi, in quanto non è stata evidenziata interazione tra le due sostanze. Comunque, questi test sono stati condotti separatamente con valsartan e idroclorotiazide e non hanno evidenziato mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenesi.
Nei ratti, dosi di valsartan tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e durante l'allattamento hanno comportato minori tassi di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della pinna nasale e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima umana raccomandata espressa in mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso). Risultati simili sono stati osservati per valsartan/ idroclorotiazide in ratti e conigli. Negli studi di sviluppo embrio-fetale (Segmento II) con valsartan/ idroclorotiazide nel ratto e nel coniglio non c'è stata evidenza di teratogenicità; tuttavia è stata osservata fetotossicità associata a tossicità materna.
Croscarmellosa sodica
Povidone K29 – K32
Talco
Magnesio stearato
Silice colloidale anidra
Film di rivestimento:
Polivinil Alcool
Talco
Macrogol 3350
Titanio diossido (E171)
Ferro ossido rosso (E172)
Giallo Tramonto FCF Lacca di Alluminio (E110)
Lecitina (che contiene olio di soia) (E332)
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
PVC/PE/PVDC-Al blisters: 60 mesi
Contenitori per compresse in polietilene: 60 mesi
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Documento reso disponibile da AIFA il 28/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
PVC/PE/PVDC-Al blisters: Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Contenitori per compresse in polietilene: Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Blister di PVC/PE/PVDC/Alluminio.
Contenitore per compresse (PE) chiuso con tappo a scatto (PE) e con un anello antimanomissione.
Confezioni:
Blister : 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 90, 98 o 100 compresse rivestite con film.
Contenitore: 100 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
7 titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
7 titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercioZentiva Italia S.r.l.
Viale L. Bodio, 37/b
20158 Milano
8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
042636011 – „160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film“ 7 compresse in blister PVC/PE/PVDC-Al 042636023 – „160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film“ 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC-Al
042636035 – „160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film“ 14 compresse in blister PVC/PE/PVDC-Al
042636047 – „160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film“ 20 compresse in blister PVC/PE/PVDC-Al
042636050 – „160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film“ 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC-Al
042636062 – „160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC-Al
042636074 – „160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film“ 56 compresse in blister PVC/PE/PVDC-Al
042636086 – „160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film“ 90 compresse in blister PVC/PE/PVDC-Al
042636098 – „160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film“ 98 compresse in blister PVC/PE/PVDC-Al
042636100 – „160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film“ 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC-Al 042636112 – „160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film“ 100 compresse in contenitore PE
9 DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE Data di prima autorizzazione: 04/11/2013.
10 DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO
1 denominazione del medicinale
Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 320 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
2 composizione qualitativa e quantitativa
2 composizione qualitativa e quantitativaOgni compressa contiene 320 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Eccipienti con effetto noto:
Ogni compressa rivestita con film di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 320 mg/12,5 mg contiene 156,38 mg di lattosio monoidrato e 1,01 mg di lecitina (che contiene olio di soia).
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
4 FORMA FARMACEUTICA
4 FORMA FARMACEUTICAValsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 320 mg/12,5 mg: compresse rivestite con film di colore rosa, ovali, biconvesse, 18,9 × 7,5 mm, impresse con “V” su un lato e “H” sull’altro lato.
4 informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti.
L’associazione in dose fissa di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia è indicata in pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con valsartan o idroclorotiazide somministrati in monoterapia.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia è una compressa rivestita con film una volta al giorno. Si raccomanda la titolazione della dose dei singoli componenti. In ogni caso, l’aumento graduale dei singoli componenti fino alla dose successiva, deve essere raggiunta in modo tale da ridurre il rischio di ipotensione e di altri eventi avversi.
Se clinicamente indicato, nei pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata dalla monoterapia con valsartan o idroclorotiazide, si può considerare il passaggio diretto dalla monoterapia all'associazione fissa, purché venga seguita la sequenza raccomandata di titolazione della dose per i singoli componenti.
Dopo l'inizio della terapia deve essere valutata la risposta clinica a Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia e se la pressione sanguigna rimane incontrollata può essere aumentata la dose di uno dei due componenti, fino ad una dose massima di 320 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide.
L'effetto antipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane.
Nella maggioranza dei pazienti, gli effetti massimi si osservano entro 4 settimane. Per alcuni pazienti possono tuttavia essere necessarie 4–8 settimane di trattamento. Questo deve essere tenuto in considerazione durante la titolazione della dose.
Popolazioni speciali
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Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 30 ml/min). A causa del componente idroclorotiazide, Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (GFR < 30 ml/min e anuria, vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
In pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg (vedere paragrafo 4.4). Non è necessario nessun aggiustamento della dose di idroclorotiazide nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. A causa del componente valsartan, Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.
Popolazione pediatrica
L'uso di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia.
Metodo di somministrazione
Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia può essere assunto con o senza cibo e deve essere somministrato con acqua.
4.3 controindicazioni
– Ipersensibilità ai principi attivi o ad altri medicinali contenenti derivati della sulfonamide, soia, arachidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
– Grave compromissione epatica, cirrosi biliare e colestasi.
– Grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), anuria.
– Ipokaliemia refrattaria, iponatriemia, ipercalcemia e iperuricemia sintomatica.
– L'uso concomitante di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia con medicinali contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
4.6
4.6Interazioni relative sia a valsartan che a idroclorotiazide
Uso concomitante non raccomandato
Litio
Durante l’uso concomitante di litio con ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o tiazidi, compresa l'idroclorotiazide, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. Poiché la clearance renale del litio è ridotta dalle tiazidi, il rischio di tossicità del litio può presumibilmente essere ulteriormente aumentato con valsartan/idroclorotiazide. In caso di reale necessità dell’associazione, si raccomanda di controllare attentamente i livelli sierici del litio.
Uso concomitante che richiede cautela
Altri medicinali antipertensivi
Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia può aumentare gli effetti di altri medicinali con proprietà antipertensive [ad es. guanetidina, metildopa, vasodilatatori, ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARBs), betabloccanti, calcioantagonisti e inibitori diretti della renina (DRI)].
Ammine pressorie (ad es. noradrenalina, adrenalina)
È possibile una diminuzione della risposta alle ammine pressorie. Il significato clinico di questo effetto è incerto e non sufficiente a precludere il loro utilizzo.
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Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico >3 g/die e FANS non selettivi.
Quando somministrati contemporaneamente, i FANS possono attenuare l'effetto antipertensivo sia degli antagonisti dell'angiotensina II che dell'idroclorotiazide. Inoltre, l'uso concomitante di valsartan/idroclorotiazide e FANS può condurre ad un peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento del potassio sierico. Pertanto all'inizio del trattamento è raccomandato il controllo della funzionalità renale, così come un'adeguata idratazione del paziente.
Interazioni relative a valsartan
Duplice blocco del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS) con ARBs, ACEIs o aliskiren
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Uso concomitante non raccomandato
Diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, sostituti del sale contenenti potassio ed altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio.
Qualora fosse considerato necessario l'uso di un medicinale che influenza i livelli di potassio in associazione con valsartan, si raccomanda di controllare i livelli plasmatici di potassio.
Trasportatori
I dati in vitro indicano che valsartan è un substrato del trasportatore dell’uptake epatico OATP1B1/ OATP1B3 e del trasportatore dell’efflusso epatico MRP2. La rilevanza clinica di questo dato non è nota. La co-somministrazione degli inibitori del trasportatore dell’uptake (ad es. rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore dell’efflusso (ad es. ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica al valsartan. Prestare un’appropriata attenzione quando si inizia o si termina il trattamento concomitante con tali medicinali.
Nessuna interazione
Negli studi di interazione farmacologica con valsartan, non sono state riscontrate interazioni di rilevanza clinica con valsartan o con qualcuno dei seguenti medicinali: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide. Digossina e indometacina possono interagire con il componente idroclorotiazide di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia (vedere le interazioni relative a idroclorotiazide).
Interazioni relative all'idroclorotiazide
Uso concomitante che richiede cautela
Medicinali che influenzano il livello sierico del potassio.
L’effetto ipokaliemico dell’idroclorotiazide può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e derivati.
Se questi medicinali sono prescritti con l'associazione idroclorotiazide-valsartan, è consigliato il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali che possono indurre torsioni di punta
A causa del rischio di ipokaliemia, l'idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela quando associata a medicinali che potrebbero indurre torsioni di punta, in particolare antiaritmici di Classe Ia e Classe III e alcuni antipsicotici.
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Medicinali che influenzano il livello sierico del sodio
L’effetto iponatriemico dei diuretici può essere intensificato dalla somministrazione concomitante di medicinali quali antidepressivi, antipsicotici, antiepilettici, ecc. Si consiglia cautela nella somministrazione a lungo termine di questi medicinali.
Glicosidi digitalici
Ipokaliemia o ipomagnesiemia indotte da tiazidi possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo l'insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale (vedere paragrafo 4.4).
Sali di calcio e vitamina D
La somministrazione di diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, con vitamina D o con sali di calcio può potenziare l'aumento del calcio sierico. L’uso concomitante di diuretici di tipo tiazidico con sali di calcio può portare a ipercalcemia in pazienti predisposti all’ipercalcemia (ad es. con ipertiroidismo, neoplasia o condizioni mediate dalla vitamina D) mediante aumento del riassorbimento tubulare del calcio.
Medicinali antidiabetici (antidiabetici orali e insulina)
I tiazidi possono alterare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario aggiustare la dose del medicinale antidiabetico. La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotto dalla possibile insufficienza renale funzionale associata all'idroclorotiazide.
Betabloccanti e diazossido
L'uso contemporaneo di diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, e betabloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono aumentare l'effetto iperglicemico del diazossido.
Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo)
Può essere necessario aggiustare la dose dei farmaci uricosurici in quanto l'idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, può aumentare l'incidenza delle reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.
Medicinali anticolinergici e altri medicinali che influiscono sulla motilità gastrica
La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata dai medicinali anticolinergici (ad es. atropina, biperiden), apparentemente a causa di una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco. Al contrario, si prevede che i medicinali procinetici, quali cisapride, possano diminuire la biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico.
Amantadina
I tiazidi, compresa l'idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di effetti avversi causati dall'amantadina.
Resine a scambio ionico
L'assorbimento dei diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, viene diminuito dalla colestiramina o dal colestipolo. Questo potrebbe comportare effetti sub-terapeutici dei diuretici tiazidici. Tuttavia, scaglionando la dose dell’idroclorotiazide e della resina in modo che l’idroclorotiazide sia somministrata almeno 4 h prima o 4–6 h dopo la somministrazione della resina si potrebbe minimizzare, potenzialmente, l’interazione.
Agenti citotossici
I tiazidi, compresa l'idroclorotiazide, possono ridurre l'escrezione renale dei farmaci citotossici (ad es. ciclofosfamide, metotressato) e potenziare i loro effetti mielosoppressori.
Rilassanti della muscolatura scheletrica non depolarizzanti (ad es. tubocurarina)
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I tiazidi, compresa l’idroclorotiazide, potenziano l’azione dei rilassanti muscoloscheletrici come i derivati del curaro.
Ciclosporina
Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni di tipo gottoso.
Alcolici, barbiturici e narcotici
La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici con sostanze che hanno anche un effetto di riduzione pressoria (ad es. riducendo l’attività del sistema nervoso simpatico o esercitando un’attività vasodilatativa diretta) può potenziare l’ipotensione ortostatica.
Metildopa
Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica in pazienti che ricevono un trattamento concomitante di metildopa e idroclorotiazide.
Mezzi di contrasto iodati
In caso di disidratazione indotta da diuretico, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con dosi elevate del prodotto iodato. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Valsartan
L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRAs) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRAs è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRAs), simili rischi possono esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con AIIRAs. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che l’esposizione alla terapia con AIIRAs durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale nell’uomo (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).
Se dovesse verificarsi esposizione ad AIIRAs dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRAs devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Idroclorotiazide
L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi condotti su animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo di azione farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbo dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.
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Allattamento
Non sono disponibili dati riguardanti l’uso di valsartan durante l’allattamento al seno. L’idroclorotiazide viene escreta nel latte umano. Non è quindi raccomandato l’uso di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia durante l’allattamento. Si devono preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento al seno, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi relativi all’effetto di valsartan/idroclorotiazide sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In caso di guida di veicoli o uso di macchinari si deve considerare la possibilità di occasionali capogiri o di stanchezza.
4.9 effetti indesiderati
4.9 effetti indesideratiLe reazioni avverse al medicinale riportate negli studi clinici ed i rilievi di laboratorio verificatisi con maggior frequenza con valsartan + idroclorotiazide rispetto al placebo e le segnalazioni post-marketing individuali sono presentate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi. In corso di trattamento con valsartan/idroclorotiazide possono verificarsi anche reazioni avverse al medicinale note per ogni singolo componente in monoterapia ma che non sono state osservate negli studi clinici.
Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, a partire da quelle più frequenti, utilizzando la seguente convenzione:
molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al medicinale sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse con valsartan/ idroclorotiazide
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Non comune | Disidratazione |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto raro | Capogiri |
| Non comune | Parestesia |
| Non nota | Sincope |
| Patologie dell’occhio | |
| Non comune | Visione offuscata |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto | |
| Non comune | Tinnito |
| Patologie vascolari | |
| Non comune | Ipotensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Non comune | Tosse |
| Non nota | Edema polmonare non cardiogeno |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto raro | Diarrea |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Non comune | Mialgia |
| Molto raro | Artralgia |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non nota | Compromissione della funzionalità renale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Non comune | Affaticamento |
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Documento reso disponibile da AIFA il 28/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
| Esami diagnostici | |
| Non nota | Aumenti dell'acido urico sierico, aumenti della bilirubina sierica e della creatinina sierica, ipokaliemia, iponatriemia, aumento dell'azoto ureico ematico, neutropenia |
Ulteriori informazioni sui singoli componenti
Le reazioni avverse precedentemente riportate per ciascuno dei singoli componenti possono essere potenziali effetti indesiderati anche per valsartan/idroclorotiazide, anche se non osservate negli studi clinici o nel periodo di post-marketing.
Tabella 2. Frequenza delle reazioni avverse con valsartan
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Non nota | Diminuzione dell'emoglobina, diminuzione dell'ematocrito, trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non nota | Altre reazioni allergiche/di ipersensibilità, compresa malattia da siero |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Non nota | Aumento del potassio sierico, iponatriemia |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto | |
| Non comune | Vertigine |
| Patologie vascolari | |
| Non nota | Vasculite |
| Patologie gastrointestinali | |
| Non comune | Dolore addominale |
| Patologie epatobiliari | |
| Non nota | Aumento dei valori di funzionalità epatica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Non nota | Angioedema, dermatite bollosa, eruzione cutanea, prurito |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non nota | Insufficienza renale |
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Tabella 3. Frequenza delle reazioni avverse con idroclorotiazide
L'idroclorotiazide è stata ampiamente prescritta per molti anni, spesso a dosi più elevate di quelle somministrate con valsartan/ idroclorotiazide. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in pazienti trattati in monoterapia con diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide:
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |
| Non nota | Cancro della cute non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Raro | Trombocitopenia, talvolta associata a porpora |
| Molto raro | Agranulocitosi, leucopenia, anemia emolitica, insufficienza del midollo osseo |
| Non nota | Anemia aplastica |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Molto raro | Reazioni di ipersensibilità |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune | Ipokaliemia, aumento dei lipidi nel sangue (principalmente alle dosi più alte) |
| Comune | Iponatriemia, ipomagnesiemia, iperuricemia |
| Raro | Ipercalcemia, iperglicemia,glicosuria e peggioramento dello stato metabolico diabetico |
| Molto raro | Alcalosi ipocloremica |
| Disturbi psichiatrici | |
| Raro | Depressione, disturbi del sonno |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Raro | Cefalea, capogiri, parestesia |
| Patologie dell’occhio | |
| Raro | Compromissione della vista |
| Non nota | Glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso, miopia acuta e/o effusione coroidale |
| Patologie cardiache | |
| Raro | Aritmie cardiache |
| Patologie vascolari | |
| Comune | Ipotensione posturale |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Molto raro | Distress respiratorio, comprendente polmonite ed edema polmonare |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune | Perdita di appetito, nausea lieve e vomito |
| Raro | Stipsi, malessere gastrointestinale, diarrea |
| Molto raro | Pancreatite |
| Patologie epatobiliari | |
| Raro | Colestasi intraepatica o ittero |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non nota | Disfunzione renale, insufficienza renale acuta |
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| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune | Orticaria ed altre forme di eruzione cutanea |
| Raro | Fotosensibilizzazione |
| Molto raro | Vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee simili al lupus eritematoso, riattivazione di lupus eritematoso cutaneo |
| Non nota | Eritema multiforme |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Non nota | Spasma muscolare |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Comune | Impotenza |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Non nota | Piressia, astenia |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Non nota | Spasma muscolare |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Comune | Impotenza |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Cancro della cute non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9 sovradosaggio
Sintomi
Il sovradosaggio di valsartan può provocare una marcata ipotensione, che può portare ad una riduzione del livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock. In seguito a sovradosaggio del componente idroclorotiazide possono inoltre verificarsi i seguenti segni e sintomi: nausea, sonnolenza, ipovolemia, disturbi elettrolitici associati ad aritmie cardiache e a spasmi muscolari.
Trattamento
Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell'ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi, dando priorità alla normalizzazione delle condizioni circolatorie essendo di primaria importanza.
In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e si devono somministrare rapidamente soluzioni saline.
Il valsartan non può essere rimosso mediante emodialisi, a causa del suo forte legame alle proteine plasmatiche, mentre la rimozione dell'idroclorotiazide può essere effettuata con la dialisi.
5 proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell'angiotensina II in associazione con diuretici, valsartan e diuretici.
Codice ATC: C09D A03.
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Valsartan/ idroclorotiazide
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco attivo in pazienti non adeguatamente controllati con valsartan 320 mg, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sanguigna sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) e valsartan/idroclorotiazide 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) rispetto a valsartan 320 mg (6,1/5,8 mmHg). La differenza della riduzione della pressione sanguigna sistolica tra le dosi 320/25 mg e 320/12,5 mg ha anche raggiunto significatività statistica. Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica < 90 mmHg o riduzione ≥ 10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 320/25 mg (75%) e 320/12,5 mg (69%) rispetto a valsartan 320 mg (53%).
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, la sperimentazione fattoriale che ha confrontato varie combinazioni di dosaggio di valsartan/idroclorotiazide con i loro rispettivi componenti, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sanguigna sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) e 320/25 mg (24,7/16, 6 mmHg) rispetto a placebo (7,0/5,9 mmHg) e alle rispettive monoterapie, i.e. idroclorotiazide 12,5 mg (11,1/9.0 mmHg), idroclorotiazide 25 mg (14.5/10,8 mmHg) e valsartan 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione sanguigna diastolica < 90 mmHg o riduzione ≥ 10 mmHg) con valsartan/idroclorotiazide 320/25 mg (85%) e 320/12,5 mg (83%) rispetto a placebo (45%) e le rispettive monoterapie, i.e. idroclorotiazide 12,5 mg (60%), idroclorotiazide 25 mg (66%), e valsartan 320 mg (69%).
Negli studi clinici controllati con valsartan + idroclorotiazide si sono verificate riduzioni del potassio sierico dose-dipendenti. La riduzione del potassio sierico si è verificata più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto 25 mg di idroclorotiazide, rispetto a quelli che hanno ricevuto 12,5 mg di idroclorotiazide. Negli studi clinici controllati con valsartan/idroclorotiazide l'effetto sull'abbassamento dei livelli di potassio da parte dell'idroclorotiazide è stato attenuato dall'effetto risparmiatore di potassio del valsartan.
Non sono attualmente noti gli effetti benefici di valsartan in associazione con idroclorotiazide sulla mortalità e morbilità cardiovascolari.
Studi epidemiologici hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolari
Valsartan
Valsartan è attivo per via orale ed è uno specifico antagonista del recettore dell'angiotensina II (Ang II). Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile per le note azioni dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco del recettore AT1 attuato da valsartan, può stimolare il recettore AT2 non bloccato, ciò che sembra controbilanciare l'azione del recettore AT1. Valsartan non esplica alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha un’affinità molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2. Valsartan non è noto legare o bloccare altri recettori ormonali o canali ionici conosciuti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare.
Valsartan non inibisce l'ACE, noto anche come chininasi II, che converte l'Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Poiché non si verifica alcun effetto sull'ACE né un potenziamento degli effetti della bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dell'angiotensina II siano associati alla tosse. Negli studi clinici in cui valsartan è stato confrontato con un ACE-inibitore, l'incidenza di tosse secca è stata significativamente (P<0,05) inferiore nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE-inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con anamnesi di tosse secca durante la terapia con un ACE-inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE- inibitore (P<0,05).
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La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione determina una riduzione della pressione sanguigna senza alterare la frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, dopo somministrazione di una dose singola per via orale, l'inizio dell'attività antipertensiva si ha entro 2 ore ed il picco di riduzione della pressione sanguigna viene raggiunto entro 4–6 ore.
L'effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, con qualsiasi dose la massima riduzione della pressione sanguigna viene generalmente ottenuta entro 2–4 settimane e viene mantenuta nel corso di una terapia a lungo termine. Un’ulteriore significativa riduzione della pressione sanguigna viene ottenuta associando il farmaco all'idroclorotiazide.
La brusca sospensione di valsartan non è stata associata ad ipertensione da rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi.
Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, valsartan ha dimostrato di ridurre l'escrezione urinaria di albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la riduzione dell'escrezione urinaria dell'albumina (UAE) con valsartan (80–160 mg/od) verso amlodipina (5–10 mg/od), in 332 pazienti affetti da diabete di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 maschi) con microalbuminuria (valsartan: 58 µg/min; amlodipina: 55,4 µg/min), pressione sanguigna normale o elevata e funzionalità renale integra (creatininemia <120 µmol/l). Dopo 24 settimane, l'UAE è risultata diminuita (p<0,001) del 42% (–24,2 µg/min; 95% CI: da –40,4 a –19,1) con valsartan e di circa il 3% (1,7 µg/min; 95% CI: da –5,6 a 14,9) con amlodipina nonostante diminuzioni simili della pressione sanguigna in entrambi i gruppi. Lo studio Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) ha valutato ulteriormente l'efficacia di valsartan nel ridurre l'UAE in 391 pazienti ipertesi (pressione sanguigna=150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media=102 µg/min; 20–700 µg/min) e funzionalità renale integra (creatinina sierica media = 80 µmol/l). I pazienti sono stati randomizzati ad una delle tre diverse dosi di valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e sono stati trattati per 30 settimane. Lo scopo di tale studio era di determinare la dose ottimale di valsartan al fine di ridurre l'UAE in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. Dopo 30 settimane, la percentuale di variazione dell'UAE si è significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95% CI: da 22% a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95% CI: da 31% a 54%). È risultato che 160–320 mg di valsartan hanno prodotto riduzioni clinicamente significative dell'UAE nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2.
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un
antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Idroclorotiazide
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Documento reso disponibile da AIFA il 28/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Il sito d'azione dei diuretici tiazidici è prevalentemente nel tubulo contorto distale renale. È stata dimostrata la presenza di un recettore ad alta affinità nella corteccia renale che è risultato il sito primario di legame per l'azione dei diuretici tiazidici e l'inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale.
Il meccanismo d'azione dei diuretici tiazidici si attua attraverso l'inibizione del trasporto di Na+Cl-, forse per competizione con il sito del Cl, influenzando quindi il meccanismo di riassorbimento degli elettroliti: aumentando direttamente l'escrezione del sodio e del cloro in quantità approssimativamente equivalenti, ed indirettamente riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con un conseguente aumento dell'attività della renina plasmatica, della secrezione di aldosterone e della perdita di potassio urinario, ed una diminuzione del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone viene mediato dall'angiotensina II, di modo che con la somministrazione contemporanea di valsartan la riduzione del potassio sierico sia meno pronunciata di quella osservata in corso di monoterapia con idroclorotiazide.
Cancro della cute non melanoma
Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0–4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7–10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).
5.3 proprietà farmacocinetiche
Valsartan/ idroclorotiazide
La disponibilità sistemica dell'idroclorotiazide viene ridotta del 30% circa in caso di somministrazione contemporanea con valsartan. La cinetica di valsartan non viene influenzata in modo rilevante dalla somministrazione contemporanea con idroclorotiazide. Questa interazione osservata non ha conseguenze sull'uso di valsartan e idroclorotiazide in associazione, in quanto
studi clinici controllati hanno dimostrato un chiaro effetto antipertensivo, superiore a quello ottenuto con i due principi attivi somministrati singolarmente, o con il placebo.
Valsartan
Assorbimento
Dopo somministrazione per via orale di valsartan da solo, le concentrazioni di picco di valsartan si raggiungono dopo 2–4 ore. La biodisponibilità media assoluta è del 23%. Il cibo diminuisce l'esposizione (misurata dall'AUC) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore successive alla somministrazione di valsartan le concentrazioni plasmatiche siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell'AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico, e valsartan può pertanto essere assunto con o senza cibo.
Distribuzione
Il volume di distribuzione di valsartan allo stadio stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando così che valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Valsartan è altamente (94–97%) legato alle proteine sieriche, principalmente all'albumina sierica.
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Biotrasformazione
Valsartan non viene biotrasformato in misura elevata, in quanto soltanto circa il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato identificato a basse concentrazioni nel plasma (meno del 10% dell'AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.
Eliminazione
Valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t½α <1 ora e t½ß di circa 9 ore). Valsartan viene escreto principalmente nelle feci (circa l'83% della dose) e nelle urine (circa il 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato.
Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica è di circa 2 l/h e la sua clearance renale è di 0,62 l/h (circa il 30% della clearance totale plasmatica del valsartan). L'emivita di eliminazione di valsartan è di 6 ore.
Idroclorotiazide
Assorbimento
L’assorbimento di idroclorotiazide, dopo somministrazione per via orale, è rapido (tmax circa 2 ore). Nell’intervallo terapeutico, l’aumento dell’AUC media è lineare e proporzionale alla dose.
L’effetto del cibo sull’assorbimento dell’idroclorotiazide, qualora ci fosse, riveste una limitata importanza clinica. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta dell’idroclorotiazide è del 70%.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione è di 4–8 l/kg.
L'idroclorotiazide circolante è legata alle proteine sieriche (40–70%), principalmente all'albumina sierica. L'idroclorotiazide si accumula anche negli eritrociti in quantità circa 3 volte superiori rispetto ai livelli plasmatici.
Eliminazione
L’idroclorotiazide è eliminata in prevalenza come farmaco immodificato. L’idroclorotiazide è eliminata dal plasma con un’emivita media da 6 a 15 ore nella fase di eliminazione terminale. Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica dell’idroclorotiazide in seguito a somministrazione ripetuta e l’accumulo è minimo quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno. Più del 95% della dose assorbita di idroclorotiazide viene eliminata come composto immodificato nelle urine. La clearance renale è composta dalla filtrazione passiva e dalla secrezione attiva nel tubulo renale.
Popolazioni speciali
Anziani
In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un'esposizione sistemica a valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico.
Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell'idroclorotiazide è ridotta nei soggetti anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani.
Compromissione renale
Alla dose raccomandata di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (GFR) di 30 – 70 ml/min.
Non sono disponibili dati relativi alla somministrazione di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia in pazienti con grave compromissione renale ( GFR <30 ml/min) e nei pazienti sottoposti a dialisi. Il valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e non viene rimosso mediante dialisi, mentre la clearance dell’idroclorotiazide viene effettuata con la dialisi.
In presenza di compromissione renale, i livelli plasmatici di picco medi e i valori dell’AUC dell'idroclorotiazide sono aumentati e la velocità di secrezione urinaria è ridotta. In pazienti con
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compromissione renale da lieve a moderata, è stato osservato un incremento di 3 volte dell’AUC dell’idroclorotiazide. In pazienti con compromissione renale grave, è stato osservato un incremento di 8 volte dell’AUC. L’idroclorotiazide è controindicato in pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione epatica
In uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti con disfunzione epatica da lieve (n=6) a moderata (n=5), l'esposizione al valsartan è aumentata di circa 2 volte rispetto ai volontari sani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Non sono disponibili dati sull'uso di valsartan nei pazienti con grave disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.3). La malattia epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell'idroclorotiazide.
5.3 dati preclinici di sicurezza
La potenziale tossicità dell'associazione valsartan – idroclorotiazide dopo somministrazione orale è stata esaminata nei ratti e nelle scimmie (marmoset) nel corso di studi della durata fino a 6 mesi. Non sono emersi risultati che escludano l'uso di dosi terapeutiche nell'uomo.
Negli studi di tossicità cronica, le modifiche indotte dall'associazione sono state molto probabilmente causate dal componente valsartan. L'organo bersaglio dal punto di vista tossicologico è stato il rene, con una reazione molto più marcata nelle marmoset che nel ratto. L'associazione ha provocato un danno renale (nefropatia con basofilia tubolare, aumenti dell'urea plasmatica, della creatinina plasmatica e del potassio sierico, aumenti del volume urinario e degli elettroliti urinari da 30 mg/kg/die di valsartan + 9 mg/kg/die di idroclorotiazide nei ratti e 10 + 3 mg/kg/die nelle marmoset), probabilmente tramite un'alterazione dell'emodinamica renale. Queste dosi nel ratto rappresentano rispettivamente 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. Nelle marmoset queste dosi rappresentano rispettivamente 0,3 e 1,2 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. (I calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg).
Alte dosi dell'associazione valsartan – idroclorotiazide hanno provocato una riduzione degli indici delle cellule della serie rossa (conta dei globuli rossi, emoglobina, ematocrito da 100 + 31 mg/kg/die nei ratti e 30 + 9 mg/kg/die nelle marmoset). Queste dosi nel ratto rappresentano, rispettivamente, 3,0 e 12 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. Queste dosi nelle marmoset rappresentano, rispettivamente, 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. (I calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg).
Nelle scimmie marmoset sono stati osservati danni nella mucosa gastrica (da 30 + 9 mg/kg/die). L'associazione ha anche provocato iperplasia delle arteriole afferenti nel rene (a 600 + 188 mg/kg/die nei ratti e da 30 + 9 mg/kg/die nelle marmoset). Queste dosi nelle marmoset rappresentano, rispettivamente, 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. Nel ratto queste dosi rappresentano, rispettivamente, 18 e 73 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. (I calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg).
Gli effetti sopra riportati sembrano dovuti all'azione farmacologica di alte dosi di valsartan (blocco dell'inibizione del rilascio di renina indotto dall'angiotensina II, con stimolazione delle cellule che producono renina) e si verificano anche con gli ACE-inibitori. Questi risultati sembrano non avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo.
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L'associazione valsartan – idroclorotiazide non è stata esaminata per mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenesi, in quanto non è stata evidenziata interazione tra le due sostanze. Comunque, questi test sono stati condotti separatamente con valsartan e idroclorotiazide e non hanno evidenziato mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenesi.
Nei ratti, dosi di valsartan tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e durante l'allattamento hanno comportato minori tassi di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della pinna nasale e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima umana raccomandata espressa in mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso). Risultati simili sono stati osservati per valsartan/ idroclorotiazide in ratti e conigli. Negli studi di sviluppo embrio-fetale (Segmento II) con valsartan/ idroclorotiazide nel ratto e nel coniglio non c'è stata evidenza di teratogenicità; tuttavia è stata osservata fetotossicità associata a tossicità materna.
6 informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Cellulosa microcristallina
Lattosio monoidrato
Croscarmellosa sodica
Povidone K29 – K32
Talco
Magnesio stearato
Silice colloidale anidra
Film di rivestimento:
Polivinil Alcool
Talco
Titanio diossido (E171)
Macrogol 3350
Ferro ossido giallo (E172)
Lecitina (che contiene olio di soia) (E332)
Ferro ossido rosso (E172)
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
PVC/PE/PVDC-Al blisters: 3 anni
Contenitori per compresse in polietilene: 4 anni
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
PVC/PE/PVDC-Al blisters: Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Contenitori per compresse in polietilene: Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Blister di PVC/PE/PVDC/Alluminio.
Contenitore per compresse (PE) chiuso con tappo a scatto (PE) e con un anello antimanomissione.
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Confezioni:
Blister: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 90, 98 o 100 compresse rivestite con film.
Contenitore: 100 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
7 titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
7 titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercioViale L. Bodio, 37/b
20158 Milano
8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
042636124 – „320 mg/12,5 mg compresse rivestite con film“ 7 compresse in blister PVC/PE/PVDC-Al 042636136 – „320 mg/12,5 mg compresse rivestite con film“ 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC-Al
042636148 – „320 mg/12,5 mg compresse rivestite con film“ 14 compresse in blister PVC/PE/PVDC-Al
042636151 – „320 mg/12,5 mg compresse rivestite con film“ 20 compresse in blister PVC/PE/PVDC-Al
042636163 – „320 mg/12,5 mg compresse rivestite con film“ 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC-Al
042636175 – „320 mg/12,5 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC-Al
042636187 – „320 mg/12,5 mg compresse rivestite con film“ 56 compresse in blister PVC/PE/PVDC-Al
042636199 – „320 mg/12,5 mg compresse rivestite con film“ 90 compresse in blister PVC/PE/PVDC-Al
042636201 – „320 mg/12,5 mg compresse rivestite con film“ 98 compresse in blister PVC/PE/PVDC-Al
042636213 – „320 mg/12,5 mg compresse rivestite con film“ 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC-Al 042636225 – „320 mg/12,5mg compresse rivestite con film“ 100 compresse in contenitore PE
9 DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE Data di prima autorizzazione: 04/11/2013.
10 DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO
1 denominazione del medicinale
Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 320 mg/25 mg compresse rivestite con film
2 composizione qualitativa e quantitativa
2 composizione qualitativa e quantitativaOgni compressa contiene 320 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide.
Eccipienti con effetto noto:
Ogni compressa rivestita con film di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 320 mg/25 mg contiene 143,88 mg di lattosio monoidrato e 1,01 mg di lecitina (che contiene olio di soia).
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
5 FORMA FARMACEUTICA
5 FORMA FARMACEUTICAValsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 320 mg/25 mg: compresse rivestite con film di colore giallo, ovali, biconvesse, 18,9 × 7,5 mm, incise su una facciata e ai lati, impresse con “V” su un lato e “H” sull’altro lato.
La compressa può essere divisa in due dosi uguali.
4 informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti.
L’associazione in dose fissa di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia è indicata in pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con valsartan o idroclorotiazide somministrati in monoterapia.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia è una compressa rivestita con film una volta al giorno. Si raccomanda la titolazione della dose dei singoli componenti. In ogni caso, l’aumento graduale dei singoli componenti fino alla dose successiva, deve essere raggiunta in modo tale da ridurre il rischio di ipotensione e di altri eventi avversi.
Se clinicamente indicato, nei pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata dalla monoterapia con valsartan o idroclorotiazide, si può considerare il passaggio diretto dalla monoterapia all'associazione fissa, purché venga seguita la sequenza raccomandata di titolazione della dose per i singoli componenti.
Dopo l'inizio della terapia deve essere valutata la risposta clinica a Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia e se la pressione sanguigna rimane incontrollata può essere aumentata la dose di uno dei due componenti, fino ad una dose massima di 320 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide.
L'effetto antipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane.
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Nella maggioranza dei pazienti, gli effetti massimi si osservano entro 4 settimane. Per alcuni pazienti possono tuttavia essere necessarie 4–8 settimane di trattamento. Questo deve essere tenuto in considerazione durante la titolazione della dose.
Se dopo 8 settimane di trattamento con Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia 320 mg/25 mg non si osserva alcun effetto aggiuntivo di rilievo, si deve considerare il trattamento con un medicinale antipertensivo aggiuntivo o alternativo (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (Velocità di filtrazione glomerurale (GFR) ≥ 30 ml/min). A causa del componente idroclorotiazide, Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (GFR < 30 ml/min e anuria, vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
In pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg (vedere paragrafo 4.4). Non è necessario nessun aggiustamento della dose di idroclorotiazide nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. A causa del componente valsartan, Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.
Popolazione pediatrica
L'uso di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia.
Metodo di somministrazione
Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia può essere assunto con o senza cibo e deve essere somministrato con acqua.
4.3 controindicazioni
– Ipersensibilità ai principi attivi o ad altri medicinali contenenti derivati della sulfonamide, soia, arachidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
– Grave compromissione epatica, cirrosi biliare e colestasi.
– Grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), anuria.
– Ipokaliemia refrattaria, iponatriemia, ipercalcemia e iperuricemia sintomatica.
– L'uso concomitante di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia con medicinali contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiegoModifiche degli elettroliti sierici
Valsartan
L'uso concomitante di supplementi di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato.
I livelli di potassio devono essere controllati appropriatamente.
Idroclorotiazide
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Durante il trattamento con diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, è stata riportata ipokaliemia. Si raccomanda un monitoraggio frequente del potassio sierico.
Il trattamento con diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, è stato associato con iponatriemia e alcalosi ipocloremica. I tiazidi, compresa l'idroclorotiazide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio che può condurre a ipomagnesiemia. L'escrezione di calcio viene ridotta dai diuretici tiazidici. Questo può provocare ipercalcemia. Come per tutti i pazienti che ricevono una terapia a base di diuretici, deve essere effettuato un controllo periodico degli elettroliti sierici, ad intervalli appropriati.
Pazienti con carenza di sodio e/o ipovolemici
I pazienti che assumono diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, devono essere tenuti sotto osservazione per segni clinici di squilibrio idrico o elettrolitico.
In pazienti con grave carenza di sodio e/o fortemente ipovolemici, come coloro che ricevono dosi elevate di diuretici, può, in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l'inizio della terapia con valsartan/idroclorotiazide. La carenza di sodio e/o l’ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia.
Pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica o altre condizioni che stimolino il sistema renina-angiotensina-aldosterone.
Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e, in rari casi, a insufficienza renale acuta e/o morte. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto miocardico deve sempre includere il controllo della funzionalità renale. L’uso di valsartan/idroclorotiazide in pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica non è stato accertato.
Pertanto non può essere escluso che, a causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, anche la somministrazione di valsartan/idroclorotiazide possa essere associata ad una compromissione della funzionalità renale. Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia non deve essere usato in questi pazienti.
Stenosi dell'arteria renale
Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia non deve essere usato per trattare l’ipertensione in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene solitario perchè in questi pazienti possono aumentare l'azotemia e la creatinina sierica.
Iperaldosteronismo primario
I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia in quanto il loro sistema renina-angiotensina non è attivato.
Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come per tutti gli altri vasodilatatori, è necessaria particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o stenosi mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (CMIO).
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale con clearance della creatinina ≥30 ml/min (vedere paragrafo 4.2). Quando Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia è usato in pazienti con compromissione renale si raccomandano controlli periodici del potassio sierico, della creatinina e dei livelli di acido urico.
Trapianto renale
Ad oggi non vi è esperienza sulla sicurezza di impiego di valsartan/idroclorotiazide in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.
Compromissione epatica
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Nei pazienti con compromissione epatica di entità da lieve a moderata, senza colestasi, Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I tiazidi devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione epatica o malattia epatica progressiva, poiché alterazioni minori di fluidi e dell’equilibrio elettrolitico possono precipitare in coma epatico.
Storia di angioedema
Angioedema, incluso gonfiore della laringe e della glottide, che causa ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del volto, delle labbra, della faringe e/o della lingua è stato riportato in pazienti trattati con valsartan; alcuni di questi pazienti avevano riportato in precedenza angioedema con altri medicinali inclusi gli ACE-inibitori. Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia deve essere interrotto immediatamente nei pazienti che sviluppano angioedema e non deve essere risomministrato (vedere paragrafo 4.8).
Lupus eritematoso sistemico
È stato osservato che i diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso sistemico.
Altri disturbi metabolici
I diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio ed innalzare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi ed acido urico. Nei pazienti diabetici può essere necessario l'aggiustamento della dose di insulina o degli ipoglicemizzanti orali.
I tiazidi possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento intermittente e lieve del calcio sierico in assenza di disordini accertati del metabolismo del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere indice di iperparatiroidismo latente. Prima di effettuare gli esami sulla funzionalità paratiroidea si deve interrompere il trattamento con tiazidi.
Fotosensibilità
Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni di fotosensibilità, si raccomanda di sospendere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere la somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le parti esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.
Cancro della cute non melanoma
In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della cute non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’ idroclorotiazide (HCTZ) può rappresentare un possibile meccanismo del (NMSC).
I pazienti che assumono idroclorotiazide (HCTZ) devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro della cute, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Le lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici con biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).
Gravidanza
La terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRAs) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con AIIRAs. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
In generale
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È necessaria cautela in pazienti che hanno avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità ad altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide sono più probabili in pazienti con allergia e asma.
Effusione coroidale, miopia acuta e/o glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso
I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincratica, che determina effusione coroidale, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono diminuzione dell’acuità visiva a insorgenza acuta o dolore oculare e, in genere, insorgono entro poche ore fino a settimane dall’inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario è di interrompere l’assunzione del medicinale il più rapidamente possibile. Può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico nel caso la pressione intraoculare si mantenga non controllata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina (vedere paragrafo 4.8).
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Lattosiomonoidrato
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Lecitina
Se un paziente è ipersensibile alle arachidi o alla soia, non deve far uso di questo medicinale (vedere paragrafo 4.3).
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.
4.7 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
4.7 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioneInterazioni relative sia a valsartan che a idroclorotiazide
Uso concomitante non raccomandato
Litio
Durante l’uso concomitante di litio con ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o tiazidi, compresa l'idroclorotiazide, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. Poiché la clearance renale del litio è ridotta dalle tiazidi, il rischio di tossicità del litio può presumibilmente essere ulteriormente aumentato con valsartan/idroclorotiazide. In caso di reale necessità dell’associazione, si raccomanda di controllare attentamente i livelli sierici del litio.
Uso concomitante che richiede cautela
Altri medicinali antipertensivi
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Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia può aumentare gli effetti di altri medicinali con proprietà antipertensive [ad es. guanetidina, metildopa, vasodilatatori, ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARBs) betabloccanti, calcioantagonisti e inibitori diretti della renina (DRIs)].
Ammine pressorie (ad es. noradrenalina, adrenalina)
È possibile una diminuzione della risposta alle ammine pressorie. Il significato clinico di questo effetto è incerto e non sufficiente a precludere il loro utilizzo.
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico >3 g/die e FANS non selettivi.
Quando somministrati contemporaneamente, i FANS possono attenuare l'effetto antipertensivo sia degli antagonisti dell'angiotensina II che dell'idroclorotiazide. Inoltre, l'uso concomitante di valsartan/idroclorotiazide e FANS può condurre ad un peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento del potassio sierico. Pertanto all'inizio del trattamento è raccomandato il controllo della funzionalità renale, così come un'adeguata idratazione del paziente.
Interazioni relative a valsartan
Duplice blocco del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS) con ARBs, ACEIs o aliskiren
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Uso concomitante non raccomandato
Diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, sostituti del sale contenenti potassio ed altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio.
Qualora fosse considerato necessario l'uso di un medicinale che influenza i livelli di potassio in associazione con valsartan, si raccomanda di controllare i livelli plasmatici di potassio.
Trasportatori
I dati in vitro indicano che valsartan è un substrato del trasportatore dell’uptake epatico OATP1B1/ OATP1B3 e del trasportatore dell’efflusso epatico MRP2. La rilevanza clinica di questo dato non è nota. La co-somministrazione degli inibitori del trasportatore dell’uptake (ad es. rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore dell’efflusso (ad es. ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica al valsartan. Prestare un’appropriata attenzione quando si inizia o si termina il trattamento concomitante con tali medicinali.
Nessuna interazione
Negli studi di interazione farmacologica con valsartan, non sono state riscontrate interazioni di rilevanza clinica con valsartan o con qualcuno dei seguenti medicinali: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide. Digossina e indometacina possono interagire con la componente idroclorotiazide di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia (vedere le interazioni relative a idroclorotiazide).
Interazioni relative all'idroclorotiazide
Uso concomitante che richiede cautela
Medicinali che influenzano il livello sierico del potassio.
L’effetto ipokaliemico dell’idroclorotiazide può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e derivati.
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Se questi medicinali sono prescritti con l'associazione idroclorotiazide-valsartan, è consigliato il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali che possono indurre torsioni di punta
A causa del rischio di ipokaliemia, l'idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela quando associata a medicinali che potrebbero indurre torsioni di punta, in particolare antiaritmici di Classe Ia e Classe III e alcuni antipsicotici.
Medicinali che influenzano il livello sierico del sodio
L’effetto iponatriemico dei diuretici può essere intensificato dalla somministrazione concomitante di medicinali quali antidepressivi, antipsicotici, antiepilettici, ecc. Si consiglia cautela nella somministrazione a lungo termine di questi medicinali.
Glicosidi digitalici
Ipokaliemia o ipomagnesiemia indotte da tiazidi possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo l'insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale (vedere paragrafo 4.4).
Sali di calcio e vitamina D
La somministrazione di diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, con vitamina D o con sali di calcio può potenziare l'aumento del calcio sierico. L’uso concomitante di diuretici di tipo tiazidico con sali di calcio può portare a ipercalcemia in pazienti predisposti all’ipercalcemia (ad es. con ipertiroidismo, neoplasia o condizioni mediate dalla vitamina D) mediante aumento del riassorbimento tubulare del calcio.
Medicinali antidiabetici (antidiabetici orali e insulina)
I tiazidi possono alterare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario aggiustare la dose del medicinale antidiabetico. La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotto dalla possibile insufficienza renale funzionale associata all'idroclorotiazide.
Betabloccanti e diazossido
L'uso contemporaneo di diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, e betabloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono aumentare l'effetto iperglicemico del diazossido.
Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo)
Può essere necessario aggiustare la dose dei farmaci uricosurici in quanto l'idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, può aumentare l'incidenza delle reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.
Medicinali anticolinergici e altri medicinali che influiscono sulla motilità gastrica
La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata dai medicinali anticolinergici (ad es. atropina, biperiden), apparentemente a causa di una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco. Al contrario, si prevede che i medicinali procinetici, quali cisapride, possano diminuire la biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico.
Amantadina
I tiazidi, compresa l'idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di effetti avversi causati dall'amantadina.
Resine a scambio ionico
L'assorbimento dei diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, viene diminuito dalla colestiramina o dal colestipolo. Questo potrebbe comportare effetti sub-terapeutici dei diuretici tiazidici. Tuttavia, scaglionando la dose dell’idroclorotiazide e della resina in modo che l’idroclorotiazide sia somministrata
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almeno 4 h prima o 4–6 h dopo la somministrazione della resina si potrebbe minimizzare, potenzialmente, l’interazione.
Agenti citotossici
I tiazidi, compresa l'idroclorotiazide, possono ridurre l'escrezione renale dei farmaci citotossici (ad es. ciclofosfamide, metotressato) e potenziare i loro effetti mielosoppressori.
Rilassanti della muscolatura scheletrica non depolarizzanti (ad es. tubocurarina)
I tiazidi, compresa l’idroclorotiazide, potenziano l’azione dei rilassanti muscoloscheletrici come i derivati del curaro.
Ciclosporina
Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni di tipo gottoso.
Alcolici, barbiturici e narcotici
La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici con sostanze che hanno anche un effetto di riduzione pressoria (ad es. riducendo l’attività del sistema nervoso simpatico o esercitando un’attività vasodilatativa diretta) può potenziare l’ipotensione ortostatica.
Metildopa
Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica in pazienti che ricevono un trattamento concomitante di metildopa e idroclorotiazide.
Mezzi di contrasto iodati
In caso di disidratazione indotta da diuretico, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con dosi elevate del prodotto iodato. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Valsartan
L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRAs) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRAs è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRAs), simili rischi possono esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con AIIRAs. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che l’esposizione alla terapia con AIIRAs durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale nell’uomo (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).
Se dovesse verificarsi esposizione ad AIIRAs dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRAs devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Idroclorotiazide
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Documento reso disponibile da AIFA il 28/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi condotti su animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo di azione farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbo dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.
Allattamento
Non sono disponibili dati riguardanti l’uso di valsartan durante l’allattamento al seno. L’idroclorotiazide viene escreta nel latte umano. Non è quindi raccomandato l’uso di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia durante l’allattamento. Si devono preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento al seno, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi relativi all’effetto di valsartan/idroclorotiazide sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In caso di guida di veicoli o uso di macchinari si deve considerare la possibilità di occasionali capogiri o di stanchezza.
4.10 effetti indesiderati
4.10 effetti indesideratiLe reazioni avverse al medicinale riportate negli studi clinici ed i rilievi di laboratorio verificatisi con maggior frequenza con valsartan + idroclorotiazide rispetto al placebo e le segnalazioni post-marketing individuali sono presentate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi. In corso di trattamento con valsartan/idroclorotiazide possono verificarsi anche reazioni avverse al medicinale note per ogni singolo componente in monoterapia ma che non sono state osservate negli studi clinici.
Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, a partire da quelle più frequenti, utilizzando la seguente convenzione:
molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al medicinale sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse con valsartan/ idroclorotiazide
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Non comune | Disidratazione |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto raro | Capogiri |
| Non comune | Parestesia |
| Non nota | Sincope |
| Patologie dell’occhio | |
| Non comune | Visione offuscata |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto | |
| Non comune | Tinnito |
| Patologie vascolari | |
| Non comune | Ipotensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Non comune | Tosse |
| Non nota | Edema polmonare non cardiogeno |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto raro | Diarrea |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
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Documento reso disponibile da AIFA il 28/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
| Non comune | Mialgia |
| Molto raro | Artralgia |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non nota | Compromissione della funzionalità renale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Non comune | Affaticamento |
| Esami diagnostici | |
| Non nota | Aumenti dell'acido urico sierico, aumenti della bilirubina sierica e della creatinina sierica, ipokaliemia, iponatriemia, aumento dell'azoto ureico ematico, neutropenia |
Ulteriori informazioni sui singoli componenti
Le reazioni avverse precedentemente riportate per ciascuno dei singoli componenti possono essere potenziali effetti indesiderati anche per valsartan/ idroclorotiazide, anche se non osservate negli studi clinici o nel periodo di post-marketing.
Tabella 2. Frequenza delle reazioni avverse con valsartan
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Non nota | Diminuzione dell'emoglobina, diminuzione dell'ematocrito, trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non nota | Altre reazioni allergiche/di ipersensibilità, compresa malattia da siero |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Non nota | Aumento del potassio sierico, iponatriemia |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto | |
| Non comune | Vertigine |
| Patologie vascolari | |
| Non nota | Vasculite |
| Patologie gastrointestinali | |
| Non comune | Dolore addominale |
| Patologie epatobiliari | |
| Non nota | Aumento dei valori di funzionalità epatica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Non nota | Angioedema, dermatite bollosa, eruzione cutanea, prurito |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non nota | Insufficienza renale |
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Tabella 3. Frequenza delle reazioni avverse con idroclorotiazide
L'idroclorotiazide è stata ampiamente prescritta per molti anni, spesso a dosi più elevate di quelle somministrate con valsartan/ idroclorotiazide. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in pazienti trattati in monoterapia con diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide:
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |
| Non nota | Cancro della cute non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Raro | Trombocitopenia, talvolta associata a porpora |
| Molto raro | Agranulocitosi, leucopenia, anemia emolitica, insufficienza del midollo osseo |
| Non nota | Anemia aplastica |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Molto raro | Reazioni di ipersensibilità |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune | Ipokaliemia, aumento dei lipidi nel sangue (principalmente alle dosi più alte) |
| Comune | Iponatriemia, ipomagnesiemia, iperuricemia |
| Raro | Ipercalcemia, iperglicemia,glicosuria e peggioramento dello stato metabolico diabetico |
| Molto raro | Alcalosi ipocloremica |
| Disturbi psichiatrici | |
| Raro | Depressione, disturbi del sonno |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Raro | Cefalea, capogiri, parestesia |
| Patologie dell’occhio | |
| Raro | Compromissione della vista |
| Non nota | Glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso, miopia acuta e/o effusione coroidale |
| Patologie cardiache | |
| Raro | Aritmie cardiache |
| Patologie vascolari | |
| Comune | Ipotensione posturale |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Molto raro | Distress respiratorio, comprendente polmonite ed edema polmonare |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune | Perdita di appetito, nausea lieve e vomito |
| Raro | Stipsi, malessere gastrointestinale, diarrea |
| Molto raro | Pancreatite |
| Patologie epatobiliari | |
| Raro | Colestasi intraepatica o ittero |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non nota | Disfunzione renale, insufficienza renale acuta |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune | Orticaria ed altre forme di eruzione cutanea |
| Raro | Fotosensibilizzazione |
| Molto raro | Vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica |
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| tossica, reazioni cutanee simili al lupus eritematoso, riattivazione di lupus eritematoso cutaneo | |
| Non nota | Eritema multiforme |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Non nota | Spasma muscolare |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Comune | Impotenza |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Non nota | Piressia, astenia |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Cancro della cute non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9 sovradosaggio
Sintomi
Il sovradosaggio di valsartan può provocare una marcata ipotensione, che può portare ad una riduzione del livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock. In seguito a sovradosaggio del componente idroclorotiazide possono inoltre verificarsi i seguenti segni e sintomi: nausea, sonnolenza, ipovolemia, disturbi elettrolitici associati ad aritmie cardiache e a spasmi muscolari.
Trattamento
Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell'ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi, dando priorità alla normalizzazione delle condizioni circolatorie essendo di primaria importanza.
In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e si devono somministrare rapidamente soluzioni saline.
Il valsartan non può essere rimosso mediante emodialisi, a causa del suo forte legame alle proteine plasmatiche, mentre la rimozione dell'idroclorotiazide può essere effettuata con la dialisi.
5 proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell'angiotensina II in associazione con diuretici, valsartan e diuretici.
Codice ATC: C09D A03.
Valsartan/ idroclorotiazide
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco attivo in pazienti non adeguatamente controllati con valsartan 320 mg, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sanguigna sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) e valsartan/idroclorotiazide 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) rispetto a valsartan 320 mg (6,1/5,8 mmHg). La differenza della riduzione della pressione sanguigna sistolica tra le
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dosi 320/25 mg e 320/12,5 mg ha anche raggiunto significatività statistica. Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica < 90 mmHg o riduzione ≥ 10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 320/25 mg (75%) e 320/12,5 mg (69%) rispetto a valsartan 320 mg (53%).
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, la sperimentazione fattoriale che ha confrontato varie combinazioni di dosaggio di valsartan/idroclorotiazide con i loro rispettivi componenti, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sanguigna sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) e 320/25 mg (24,7/16, 6 mmHg) rispetto a placebo (7,0/5,9 mmHg) e alle rispettive monoterapie, i.e. idroclorotiazide 12,5 mg (11,1/9.0 mmHg), idroclorotiazide 25 mg (14.5/10,8 mmHg) e valsartan 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione sanguigna diastolica < 90 mmHg o riduzione ≥ 10 mmHg) con valsartan/idroclorotiazide 320/25 mg (85%) e 320/12,5 mg (83%) rispetto a placebo (45%) e le rispettive monoterapie, i.e. idroclorotiazide 12,5 mg (60%), idroclorotiazide 25 mg (66%), e valsartan 320 mg (69%).
Negli studi clinici controllati con valsartan + idroclorotiazide si sono verificate riduzioni del potassio sierico dose-dipendenti. La riduzione del potassio sierico si è verificata più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto 25 mg di idroclorotiazide, rispetto a quelli che hanno ricevuto 12,5 mg di idroclorotiazide. Negli studi clinici controllati con valsartan/idroclorotiazide l'effetto sull'abbassamento dei livelli di potassio da parte dell'idroclorotiazide è stato attenuato dall'effetto risparmiatore di potassio del valsartan.
Non sono attualmente noti gli effetti benefici di valsartan in associazione con idroclorotiazide sulla mortalità e morbilità cardiovascolari.
Studi epidemiologici hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolari
Valsartan
Valsartan è attivo per via orale ed è uno specifico antagonista del recettore dell'angiotensina II (Ang II). Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile per le note azioni dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco del recettore AT1 attuato da valsartan, può stimolare il recettore AT2 non bloccato, ciò che sembra controbilanciare l'azione del recettore AT1. Valsartan non esplica alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha un’affinità molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2. Valsartan non è noto legare o bloccare altri recettori ormonali o canali ionici conosciuti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare.
Valsartan non inibisce l'ACE, noto anche come chininasi II, che converte l'Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Poiché non si verifica alcun effetto sull'ACE né un potenziamento degli effetti della bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dell'angiotensina II siano associati alla tosse. Negli studi clinici in cui valsartan è stato confrontato con un ACE-inibitore, l'incidenza di tosse secca è stata significativamente (P<0,05) inferiore nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE-inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con anamnesi di tosse secca durante la terapia con un ACE-inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE- inibitore (P<0,05).
La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione determina una riduzione della pressione sanguigna senza alterare la frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, dopo somministrazione di una dose singola per via orale, l'inizio dell'attività antipertensiva si ha entro 2 ore ed il picco di riduzione della pressione sanguigna viene raggiunto entro 4–6 ore.
L'effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, con qualsiasi dose la massima riduzione della pressione sanguigna viene generalmente
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ottenuta entro 2–4 settimane e viene mantenuta nel corso di una terapia a lungo termine. Un’ulteriore significativa riduzione della pressione sanguigna viene ottenuta associando il farmaco all'idroclorotiazide.
La brusca sospensione di valsartan non è stata associata ad ipertensione da rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi.
Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, valsartan ha dimostrato di ridurre l'escrezione urinaria di albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la riduzione dell'escrezione urinaria dell'albumina (UAE) con valsartan (80–160 mg/od) verso amlodipina (5–10 mg/od), in 332 pazienti affetti da diabete di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 maschi) con microalbuminuria (valsartan: 58 µg/min; amlodipina: 55,4 µg/min), pressione sanguigna normale o elevata e funzionalità renale integra (creatininemia <120 µmol/l). Dopo 24 settimane, l'UAE è risultata diminuita (p<0,001) del 42% (–24,2 µg/min; 95% CI: da –40,4 a –19,1) con valsartan e di circa il 3% (1,7 µg/min; 95% CI: da –5,6 a 14,9) con amlodipina nonostante diminuzioni simili della pressione sanguigna in entrambi i gruppi. Lo studio Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) ha valutato ulteriormente l'efficacia di valsartan nel ridurre l'UAE in 391 pazienti ipertesi (pressione sanguigna=150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media=102 µg/min; 20–700 µg/min) e funzionalità renale integra (creatinina sierica media = 80 µmol/l). I pazienti sono stati randomizzati ad una delle tre diverse dosi di valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e sono stati trattati per 30 settimane. Lo scopo di tale studio era di determinare la dose ottimale di valsartan al fine di ridurre l'UAE in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. Dopo 30 settimane, la percentuale di variazione dell'UAE si è significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95% CI: da 22% a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95% CI: da 31% a 54%). È risultato che 160–320 mg di valsartan hanno prodotto riduzioni clinicamente significative dell'UAE nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2.
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un
antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Idroclorotiazide
Il sito d'azione dei diuretici tiazidici è prevalentemente nel tubulo contorto distale renale. È stata dimostrata la presenza di un recettore ad alta affinità nella corteccia renale che è risultato il sito primario di legame per l'azione dei diuretici tiazidici e l'inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale.
Il meccanismo d'azione dei diuretici tiazidici si attua attraverso l'inibizione del trasporto di Na+Cl-, forse per competizione con il sito del Cl-, influenzando quindi il meccanismo di riassorbimento degli elettroliti:
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aumentando direttamente l'escrezione del sodio e del cloro in quantità approssimativamente equivalenti, ed indirettamente riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con un conseguente aumento dell'attività della renina plasmatica, della secrezione di aldosterone e della perdita di potassio urinario, ed una diminuzione del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone viene mediato dall'angiotensina II, di modo che con la
somministrazione contemporanea di valsartan la riduzione del potassio sierico sia meno pronunciata di quella osservata in corso di monoterapia con idroclorotiazide.
Cancro della cute non melanoma
Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0–4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7–10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).
5.4 proprietà farmacocinetiche
Valsartan/ idroclorotiazide
La disponibilità sistemica dell'idroclorotiazide viene ridotta del 30% circa in caso di somministrazione contemporanea con valsartan. La cinetica di valsartan non viene influenzata in modo rilevante dalla somministrazione contemporanea con idroclorotiazide. Questa interazione osservata non ha conseguenze sull'uso di valsartan e idroclorotiazide in associazione, in quanto
studi clinici controllati hanno dimostrato un chiaro effetto antipertensivo, superiore a quello ottenuto con i due principi attivi somministrati singolarmente, o con il placebo.
Valsartan
Assorbimento
Dopo somministrazione per via orale di valsartan da solo, le concentrazioni di picco di valsartan si raggiungono dopo 2–4 ore. La biodisponibilità media assoluta è del 23%. Il cibo diminuisce l'esposizione (misurata dall'AUC) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore successive alla somministrazione di valsartan le concentrazioni plasmatiche siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell'AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico, e valsartan può pertanto essere assunto con o senza cibo.
Distribuzione
Il volume di distribuzione di valsartan allo stadio stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando così che valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Valsartan è altamente (94–97%) legato alle proteine sieriche, principalmente all'albumina sierica.
Biotrasformazione
Valsartan non viene biotrasformato in misura elevata, in quanto soltanto circa il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato identificato a basse concentrazioni nel plasma (meno del 10% dell'AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.
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Eliminazione
Valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t½α <1 ora e t½ß di circa 9 ore). Valsartan viene escreto principalmente nelle feci (circa l'83% della dose) e nelle urine (circa il 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato.
Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica è di circa 2 l/h e la sua clearance renale è di 0,62 l/h (circa il 30% della clearance totale plasmatica del valsartan). L'emivita di eliminazione di valsartan è di 6 ore.
Idroclorotiazide
Assorbimento
L’assorbimento di idroclorotiazide, dopo somministrazione per via orale, è rapido (tmax circa 2 ore). Nell’intervallo terapeutico, l’aumento dell’AUC media è lineare e proporzionale alla dose.
L’effetto del cibo sull’assorbimento dell’idroclorotiazide, qualora ci fosse, riveste una limitata importanza clinica. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta dell’idroclorotiazide è del 70%.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione è di 4–8 l/kg.
L'idroclorotiazide circolante è legata alle proteine sieriche (40–70%), principalmente all'albumina sierica. L'idroclorotiazide si accumula anche negli eritrociti in quantità circa 3 volte superiori rispetto ai livelli plasmatici.
Eliminazione
L’idroclorotiazide è eliminata in prevalenza come farmaco immodificato. L’idroclorotiazide è eliminata dal plasma con un’emivita media da 6 a 15 ore nella fase di eliminazione terminale. Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica dell’idroclorotiazide in seguito a somministrazione ripetuta e l’accumulo è minimo quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno. Più del 95% della dose assorbita di idroclorotiazide viene eliminata come composto immodificato nelle urine. La clearance renale è composta dalla filtrazione passiva e dalla secrezione attiva nel tubulo renale.
Popolazioni speciali
Anziani
In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un'esposizione sistemica a valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico.
Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell'idroclorotiazide è ridotta nei soggetti anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani.
Compromissione renale
Alla dose raccomandata di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (GFR) di 30 – 70 ml/min.
Non sono disponibili dati relativi alla somministrazione di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva Italia in pazienti con grave compromissione renale (GFR <30 ml/min) e nei pazienti sottoposti a dialisi. Il valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e non viene rimosso mediante dialisi, mentre la clearance dell’idroclorotiazide viene effettuata con la dialisi.
In presenza di compromissione renale, i livelli plasmatici di picco medi e i valori dell’AUC dell'idroclorotiazide sono aumentati e la velocità di secrezione urinaria è ridotta. In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, è stato osservato un incremento di 3 volte dell’AUC dell’idroclorotiazide. In pazienti con compromissione renale grave, è stato osservato un incremento di 8 volte dell’AUC. L’idroclorotiazide è controindicato in pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafo 4.3).
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Compromissione epatica
In uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti con disfunzione epatica da lieve (n=6) a moderata (n=5), l'esposizione al valsartan è aumentata di circa 2 volte rispetto ai volontari sani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Non sono disponibili dati sull'uso di valsartan nei pazienti con grave disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.3). La malattia epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell'idroclorotiazide.
5.3 dati preclinici di sicurezza
La potenziale tossicità dell'associazione valsartan – idroclorotiazide dopo somministrazione orale è stata esaminata nei ratti e nelle scimmie (marmoset) nel corso di studi della durata fino a 6 mesi. Non sono emersi risultati che escludano l'uso di dosi terapeutiche nell'uomo.
Negli studi di tossicità cronica, le modifiche indotte dall'associazione sono state molto probabilmente causate dal componente valsartan. L'organo bersaglio dal punto di vista tossicologico è stato il rene, con una reazione molto più marcata nelle marmoset che nel ratto. L'associazione ha provocato un danno renale (nefropatia con basofilia tubolare, aumenti dell'urea plasmatica, della creatinina plasmatica e del potassio sierico, aumenti del volume urinario e degli elettroliti urinari da 30 mg/kg/die di valsartan + 9 mg/kg/die di idroclorotiazide nei ratti e 10 + 3 mg/kg/die nelle marmoset), probabilmente tramite un'alterazione dell'emodinamica renale. Queste dosi nel ratto rappresentano rispettivamente 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. Nelle marmoset queste dosi rappresentano rispettivamente 0,3 e 1,2 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. (I calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg).
Alte dosi dell'associazione valsartan – idroclorotiazide hanno provocato una riduzione degli indici delle cellule della serie rossa (conta dei globuli rossi, emoglobina, ematocrito da 100 + 31 mg/kg/die nei ratti e 30 + 9 mg/kg/die nelle marmoset). Queste dosi nel ratto rappresentano, rispettivamente, 3,0 e 12 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. Queste dosi nelle marmoset rappresentano, rispettivamente, 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. (I calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg).
Nelle scimmie marmoset sono stati osservati danni nella mucosa gastrica (da 30 + 9 mg/kg/die). L'associazione ha anche provocato iperplasia delle arteriole afferenti nel rene (a 600 + 188 mg/kg/die nei ratti e da 30 + 9 mg/kg/die nelle marmoset). Queste dosi nelle marmoset rappresentano, rispettivamente, 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. Nel ratto queste dosi rappresentano, rispettivamente, 18 e 73 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. (I calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg).
Gli effetti sopra riportati sembrano dovuti all'azione farmacologica di alte dosi di valsartan (blocco dell'inibizione del rilascio di renina indotto dall'angiotensina II, con stimolazione delle cellule che producono renina) e si verificano anche con gli ACE-inibitori. Questi risultati sembrano non avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo.
L'associazione valsartan – idroclorotiazide non è stata esaminata per mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenesi, in quanto non è stata evidenziata interazione tra le due sostanze. Comunque, questi test sono stati condotti separatamente con valsartan e idroclorotiazide e non hanno evidenziato mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenesi.
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Nei ratti, dosi di valsartan tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e durante l'allattamento hanno comportato minori tassi di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della pinna nasale e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima umana raccomandata espressa in mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso). Risultati simili sono stati osservati per valsartan/ idroclorotiazide in ratti e conigli. Negli studi di sviluppo embrio-fetale (Segmento II) con valsartan/ idroclorotiazide nel ratto e nel coniglio non c'è stata evidenza di teratogenicità; tuttavia è stata osservata fetotossicità associata a tossicità materna.
6 informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Povidone K29 – K32 Talco
Magnesio stearato Silice colloidale anidra
Film di rivestimento:
Polivinil Alcool
Talco
Titanio diossido (E171)
Macrogol 3350
Ferro ossido giallo (E172)
Lecitina (che contiene olio di soia) (E332)
Ferro ossido rosso (E172)
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
PVC/PE/PVDC-Al blisters: 3 anni
Contenitori per compresse in polietilene: 4 anni
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
PVC/PE/PVDC-Al blisters: Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Contenitori per compresse in polietilene: Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Blister di PVC/PE/PVDC/Alluminio.
Contenitore per compresse (PE) chiuso con tappo a scatto (PE) e con un anello antimanomissione.
Confezioni:
Blister: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 90, 98 o 100 compresse rivestite con film.
Contenitore: 100 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
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Documento reso disponibile da AIFA il 28/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione nessuna istruzione particolare.
7 titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
7 titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercioViale L. Bodio, 37/b
20158 Milano