VALSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE TEVA PHARMA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma 320 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma 320 mg/25 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

320 mg/12,5 mg

Ciascuna com pressa contiene 320 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide.

320 mg/25 mg

Ciascuna compressa contiene 320 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

320 mg/12,5 mg

Compresse rivestite con film a forma di capsula, di colore rosa (diametro approssimativo 8,2 × 17,7 mm).

320 mg/25 mg

Compresse rivestite con film con linea di frattura, a forma di capsula, di colore giallo (diametro approssimativo 8,2 × 17,7 mm).

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale negli adulti.

Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma è indicato nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata dalla monoterapia con valsartan o idroclorotiazide.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata di Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma è una compressa rivestita con film una volta al giorno. Si raccomanda la titolazione individuale della dose con i singoli componenti. In ciascun caso deve essere curata la titolazione dei singoli componenti alla dose successiva, allo scopo di ridurre il rischio di ipotensione e di altri eventi avversi.

Se clinicamente appropriato, nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata dalla monoterapia con valsartan o idroclorotiazide, si può considerare il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa, purché venga seguita la sequenza raccomandata di titolazione della dose per i singoli componenti.

Documento reso disponibile da AIFA il 15/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Dopo l’inizio della terapia deve essere valutata la risposta clinica a Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma e se la pressione arteriosa rimane non controllata può essere aumentata la dose di uno dei due componenti, fino ad una dose massima di Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma 320 mg/25 mg.

L’effetto antipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane.

Nella maggioranza dei pazienti, l’effetto massimo si osserva entro 4 settimane. Per alcuni pazienti possono tuttavia essere necessarie 4–8 settimane di trattamento. Questo deve essere tenuto in considerazione durante la titolazione della dose.

Se dopo 8 settimane di trattamento con Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma 320 mg/25 mg non si osserva alcun effetto aggiuntivo di rilievo, si deve considerare il trattamento con un medicinale antipertensivo aggiuntivo o alternativo (vedere paragrafo 5.1).

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 30 ml/min). A causa del componente idroclorotiazide, Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (GFR < 30 mL/min) e anuria (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

In pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare 80 mg (vedere paragrafo 4.4). Nessun aggiustamento della dose di Idroclorotiazide è richiesto per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. A causa del componente valsartan, Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica o con cirrosi epatica e colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.

Modo di somministrazione

Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma può essere preso con o senza cibo e deve essere somministrato con acqua.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità a valsartan, idroclorotiazide, altri medicinali contenenti derivati della sulfonamide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

– Grave compromissione epatica, cirrosi biliare e colestasi.

– Grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), anuria.

– Ipokaliemia refrattaria, iponatremia, ipercalcemia e iperuricemia sintomatica.

– L’uso concomitante del Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

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Modifiche degli elettroliti sierici

Valsartan

L'uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. I livelli ematici di potassio devono essere controllati appropriatamente.

Idroclorotiazide

Durante il trattamento con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, è stata riportata ipokaliemia. Si raccomanda un monitoraggio frequente del potassio sierico.

La terapia con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, è stata associata con iponatriemia e alcalosi ipocloraemica. I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, aumentano l’escrezione urinaria di magnesio e pertanto è possibile che si verifichi ipomagnesiemia. L’escrezione di calcio viene ridotta dai diuretici tiazidici e ciò può provocare ipercalcemia.

Come per tutti i pazienti in terapia diuretica, deve essere effettuato un controllo periodico degli elettroliti sierici, ad intervalli appropriati.

Pazienti sodio e/o volume depleti

I pazienti che assumono diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, devono essere tenuti sotto osservazione per segni clinici di squilibrio idrico o elettrolitico.

In pazienti fortemente sodio e/o volume depleti, come coloro che ricevono elevati dosaggi di diuretici, può, in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio della terapia con Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma. La deplezione di sodio e/o di volume deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma.

Pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica o altre condizioni che stimolino il sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e, in rari casi, a compromissione renale acuta e/o morte. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto del miocardio deve sempre includere un esame della funzionalità renale.

L’uso di Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma nei pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica non è stato stabilito.

Pertanto non può essere escluso che, a causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, anche la somministrazione di Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma possa essere associata con un peggioramento della funzionalità renale.

Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma non deve essere utilizzato in questi pazienti.

Stenosi dell’arteria renale

Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma non deve essere utilizzato come antipertensivo in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell’arteria di rene unico perché in questi pazienti possono aumentare l’azotemia e la creatinina sierica.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma in quanto il loro sistema renina-angiotensina non è attivato.

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per tutti gli altri vasodilatatori, è necessaria particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM).

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Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale con clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (vedere paragrafo 4.2). Quando Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma è utilizzato in pazienti con compromissione renale si raccomandano controlli periodici del potassio sierico, della creatinina e dei livelli di acido urico.

Trapianto renale

Ad oggi non vi è esperienza sulla sicurezza di impiego di Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, senza colestasi, Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Le Tiazidi devono essere usate con cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa o malattie epatiche progressive, dato che lievi alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono accelerare un coma epatico.

Storia di angioedema

In alcuni pazienti trattati con valsartan è stato riportato angioedema, incluso edema della laringe e della glottide causando ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua, alcuni di questi pazienti avevano precedenti esperienze di angioedema con altri farmaci inclusi ACE inibitori. Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma deve essere immediatamente interrotto nei pazienti che sviluppano angioedema, e Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma non deve essere ri-somministrato.

Lupus eritematoso sistemico

E’ stato osservato che i diuretici tiazidici, compresa l’Idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio ed innalzare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi ed acido urico. Nei pazienti diabetici può essere necessario l’aggiustamento dalla dose di insulina o degli ipoglicemizzan­ti orali.

Le tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un aumento lieve e intermittente del calcio sierico in assenza di disordini accertati del metabolismo del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere evidenza di un sottostante iperparatiroidismo. Prima di effettuare gli esami sulla funzionalità della paratiroide si deve interrompere il trattamento con le tiazidi.

le tiazidi.

Fotosensibilità

Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di

fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni di fotosensibilità, si raccomanda di sospendere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere la somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le parti esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.

Cancro della pelle non melanoma

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e

Documento reso disponibile da AIFA il 15/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Generali

E’ necessaria particolare cautela in pazienti che hanno avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità ad altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all’idrocloro­tiazide sono più probabili in pazienti con allergia e asma.

Effusione coroidale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso

L’Idroclorotiazide, una sulfonamide, è stata associata con una reazione idiosincratica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e in genere si verificano entro poche ore o settimane dall’inizio dell’assunzione del medicinale. Se non trattato, il glaucoma acuto ad angolo chiuso può portare alla perdita permanente della vista.

Il trattamento primario è interrompere idroclorotiazide il più rapidamente possibile. Potrebbe essere necessario considerare un pronto intervento medico o chirurgico se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alla penicillina o sulfamidico.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa la compromissione renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Eccipienti

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni relative sia a valsartan che a idroclorotiazide

Uso concomitante non raccomandato

Litio

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In caso di uso concomitante di litio con ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o tiazidi, compresa l’idroclorotiazide sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione serica di litio e della tossicità. Poiché la clearance renale del litio viene ridotta dalle tiazidi, il rischio di tossicità renale può essere ulteriormente aumentato con Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma. Nel caso l’uso della combinazione risultasse necessaria, si raccomanda di controllare attentamente i livelli sierici del litio.

Uso concomitante che richiede cautela

Altri agenti antipertensivi

Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma può aumentare gli effetti di altri agenti con proprietà antipertensive (es. guanitidina, metildopa, vasodilatatori, ACEI, beta-bloccanti, calcioantagonisti, inibitori diretti della renina [DRIs]).

Ammine pressorie (ad es. noradrenalina, adrenalina )

E’ possibile una diminuzione della risposta alle amine pressorie. La rilevanza clinica di questo effetto è incerto e non sufficiente a precludere il loro utilizzo.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico >3 g/die), e FANS non selettivi

Quando somministrati contemporaneamente, i FANS possono attenuare l’effetto antipertensivo sia degli antagonisti dell’angiotensina II che dell’idrocloro­tiazide. Inoltre, l’uso concomitante di Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma e FANS può condurre ad un peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento del potassio sierico.

All’inizio del trattamento è pertanto raccomandato il controllo della funzionalità renale, nonché un’adeguata idratazione del paziente.

Interazioni relative a valsartan

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ARBs, ACE inibitori o aliskiren

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa la compromissione renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Uso concomitante non raccomandato

Diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, sostitutivi del sale da cucina contenenti potassio ed altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio

Qualora fosse necessario l'uso dell’associazione di valsartan con un medicinale che altera i livelli del potassio, si raccomanda di controllare i livelli plasmatici del potassio.

Trasportatori

I dati in vitro indicano che valsartan è un substrato dei trasportatori di captazione epatica OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore d'efflusso epatico MRP2. La rilevanza clinica di questo dato non è nota. La co-somministrazione di inibitori dei trasportatori di captazione (ad es. rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ad es. ritonavir) può aumentare l'esposizione sistemica a valsartan. Prestare attenzione quando si inizia o si termina il trattamento concomitante con tali farmaci.

Nessuna interazione

Negli studi di interazione relativi a valsartan, non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche aventi rilevanza clinica con valsartan o con alcuno dei seguenti medicinali: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide. Digossina e indometacina possono interagire con la componente

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idroclorotiazide di Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma (vedere le interazioni relative a idroclorotiazide).

Interazioni relative all’idrocloro­tiazide

Uso concomitante che richiede cautela

Medicinali con un effetto sui livelli di potassio

L’effetto ipokaliemico dell’idrocloro­tiazide può essere aumentato della somministrazione concomitante di diuretici caliuretici, corticosteroidi, lassativi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e derivati.

Se questi medicinali devono essere prescritti con l'associazione Valsartan-Idroclorotiazide è consigliato il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali che possono indurre torsioni di punta

A causa del rischio di ipokaliemia, l’idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela quando associata a medicinali che potrebbero indurre torsioni di punta, in particolare gli antiaritmici di Classe Ia e Classe III e alcuni antipsicotici.

Medicinali che agiscono sui livelli sierici del sodio

L’effetto iponatremico dei diuretici può essere intensificato dalla somministrazione concomitante di farmaci quali antidepressivi, antipsicotici, antiepilettici, ecc. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione a lungo termine di questi medicinali.

Glicosidi digitalici

Ipokaliemia o ipomagnesiemia indotte da tiazidici possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.

Sali di calcio e vitamina D

La somministrazione di diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, con vitamina D o con sali di calcio può potenziare l’aumento del calcio sierico. L’uso concomitante di diuretici tiazidici con i sali di calcio può causare ipercalcemia in pazienti predisposti (ad es. iperparatiroidismo, neoplasie o condizioni vitamina-D mediate) aumentando il riassorbimento tubulare del calcio.

Medicinali antidiabetici (insulina e antidiabetici o­rali)

Le Tiazidi possono alterare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario aggiustare il dosaggio dei medicinali antidiabetici.

La metformina deve essere utilizzata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotto dalla possibile compromissione renale funzionale associata all’idrocloro­tiazide.

Beta bloccanti e diazossido

L’uso contemporaneo di diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, e beta-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono aumentare l’effetto iperglicemico del diazossido.

Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo) Può essere necessario aggiustare il dosaggio dei farmaci uricosurici in quanto l’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, può aumentare l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Anticolinergici e altri medicinali che influenzano la motilità gastrica

La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata dai farmaci anticolinergici (ad es. atropina, biperiden), apparentemente a causa di una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco. Al contrario, si

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prevede che i farmaci procinetici come la cisapride possano ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Amantadina

Le tiazidi, compresa l’idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di reazioni avverse causate dall’amantadina.

Resine scambiatrici di ioni

L’assorbimento dei diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, viene diminuito da colestiramina o colestipol. Questo potrebbe risultare come effetto sub-terapeutico dei diuretici tiazidici. Tuttavia, distanziare la somministrazione di idroclorotiazide e resina in modo tale che idroclorotiazide sia somministrato almeno 4 ore prima, o 4–6 ore dopo, la somministrazione delle resine potrebbe potenzialmente minimizzare l'interazione.

Agenti citotossici

Le tiazidi, compresa l’Idroclorotiazide, possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici (ad es.: ciclofosfamide, metotressato) e potenziare i loro effetti mielosoppressori.

Rilassanti della muscolatura scheletrica non depolarizzanti (ad es. tubocurarina)

Le tiazidi, compresa l’idroclorotiazide, potenziano l'azione dei rilassanti dei muscoli scheletrici come i derivati del curaro.

Ciclosporina

La somministrazione contemporanea di ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni di tipo gottoso.

Alcolici, barbiturici o narcotici

La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici con sostanze che abbassano la pressione sanguigna (ad es. riducendo l’attività del sistema nervoso centrale simpatico o tramite un’azione vasodilatatrice diretta) può potenziare l’ipotensione ortostatica.

Metildopa

Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica verificatisi in caso di somministrazione contemporanea di metildopa e idroclorotiazide.

Mezzi di contrasto iodati

In caso di disidratazione indotta da diuretico, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con dosi elevate di prodotti iodati. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione.

4.6 gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene accertata

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una gravidanza il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

L’esposizione ad una terapia AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (compromissione renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide

L’esperienza sull’uso di Idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi condotti su animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo di azione farmacologico dell’idrocloro­iazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentale e causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbo dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Allattamento

Non sono disponibili dati riguardanti l'uso di valsartan durante l'allattamento. L’idroclorotiazide viene escreta nel latte umano. Non è quindi raccomandato l’uso di Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma durante l’allattamento. Si devono preferire terapie alternative con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento a neonati e prematuri.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi relativi all'effetto di Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari si deve considerare la possibilità di occasionali capogiri o di stanchezza.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici ed i rilievi di laboratorio verificatisi con maggior frequenza con valsartan + idroclorotiazide rispetto al placebo e le segnalazioni postmarketing individuali sono presentate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi. In corso di trattamento con Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma possono verificarsi anche reazioni avverse note per ogni singolo componente in monoterapia ma che non sono state osservate negli studi clinici.

Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, a partire da quelle più frequenti, seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse con Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma

Non comune: Disidratazione

Molto raro: Capogiri

Non comune: Parestesia

Non nota: Sincope

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Non comune:

Visione offuscata

Non comune: Tinnito

Patologie vascolari

Non comune: Ipotensione

Non comune: Tosse

Non nota: Edema polmonare non cardiogeno

Molto raro: Diarrea

Non comune: Mialgia

Molto raro: Artralgia

Non nota: Compromissione renale

Non comune: Affaticamento

Non nota: Aumenti dell’acido urico sierico, aumenti della creatinina sierica e della

bilirubina sierica, ipokaliemia, iponatriemia. Aumento dell’azoto ureico ematico, neutropenia.

Ulteriori informazioni sui singoli componenti

Le reazioni avverse già riportate per ciascuno dei singoli componenti possono essere potenziali effetti indesiderati anche per Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma anche se non osservate negli studi clinici o nel periodo di postmarketing.

Tabella 2. Frequenza delle reazioni avverse con Valsartan

Non nota: Diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito,

trombocitopenia

Non nota: Altre reazioni allergiche/di ipersensibilità, compresa malattia da siero

Non nota: Aumento del potassio sierico, iponatriemia

Non comune: Vertigine

Non nota: Vasculite

Non comune: Dolore addominale

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Non nota: Aumento dei valori di funzionalità epatica

Non nota: Angioedema, dermatite bollosa, eruzione cutanea, prurito

Non nota: Compromissione renale

Tabella 3. Frequenza delle reazioni avverse con Idroclorotiazide

L’Idroclorotiazide è stata ampiamente prescritta per molti anni, spesso a dosi più elevate di quelle somministrate con Valsartan e Idroclorotiazide Teva Pharma. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in pazienti trattati in monoterapia con diuretici tiazidici, compresa l’Idroclorotiazide:

Non nota: Cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a

cellule squamose)

Raro: Trombocitopenia, talvolta con porpora

Molto raro: Agranulocitosi, leucopenia, anemia emolitica, insufficienza midollare

Non nota: Anemia aplastica

Molto raro: Reazioni di ipersensibilità

Molto comune: Ipokaliemia, aumento dei lipidi nel sangue (principalmente a dosi elevate)

Comune: Iponatriemia, ipomagnesiemia, iperuricemia

Raro: Ipercalcemia, iperglicemia, glicosuria e peggioramento dello stato

metabolico diabetico

Molto raro: Alcalosi ipocloremica

Raro: Depressione, disturbi del sonno

Raro: Cefalea, capogiro, parestesia

Raro: Compromissione della vista

Non nota: Glaucoma acuto ad angolo chiuso, miopia acuta, effusione coroidale

Raro: Aritmie cardiache

Comune: Ipotensione posturale

Molto raro: Stress respiratorio, comprendente polmonite ed edema polmonare

Comune: Perdita di appetito, nausea lieve e vomito

Raro: Stipsi, malessere gastrointestinale, diarrea

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Molto raro:

Pancreatite

Raro: Colestasi intraepatica o ittero

Non nota: Disfunzione renale, compromissione renale acuta

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: Piressia, astenia

Non nota: Spasmo muscolare

Comune: Impotenza

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Il sovradosaggio di valsartan può provocare una marcata ipotensione, che può portare ad un ridotto livello coscienza, collasso circolatorio e/o shock. In seguito a sovradosaggio di idroclorotiazide possono inoltre verificarsi i seguenti segni e sintomi: nausea, sonnolenza, ipovolemia, disturbi elettrolitici associati ad aritmie cardiache e a spasmi muscolari.

Trattamento

Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell'ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi, dando priorità alla normalizzazione delle condizioni circolatorie.

In caso di ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina e si devono somministrare rapidamente soluzioni saline.

Il valsartan non può essere rimosso mediante emodialisi, a causa del suo forte legame alle proteine plasmatiche, mentre la rimozione dell’idrocloro­tiazide può essere effettuata con la dialisi.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II in associazione con diuretici, Valsartan e diuretici. Codice ATC: C09D A03

Valsartan/Idro­clorotiazide

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco attivo in pazienti non adeguatamente controllati con valsartan 320 mg, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/dias­tolica con l’associazione valsartan/idro­clorotiazide 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) e valsartan/idro­clorotiazide 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) rispetto a valsartan 320 mg (6,1/5,8 mmHg). La differenza della riduzione della pressione sistolica tra le dosi 320/25 mg e 320/12,5 mg ha anche raggiunto significatività statistica. Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica <90 mmHg o riduzione ≥ 10 mmHg) alla terapia con valsartan/idro­clorotiazide 320/25 mg (75 %) e 320/12,5 mg (69 %) rispetto a valsartan 320 mg (53 %).

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, la sperimentazione fattoriale che ha confrontato varie combinazioni di dosaggio di valsartan/idro­clorotiazide con i loro rispettivi componenti, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/dias­tolica con l’associazione valsartan/idro­clorotiazide 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) e 320/25 mg (24,7/16, 6 mmHg) rispetto a placebo (7,0/5,9 mmHg) e alle rispettive monoterapie, i.e. idroclorotiazide 12,5 mg (11,1/9.0 mmHg), idroclorotiazide 25 mg (14.5/10,8 mmHg) e valsartan 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica < 90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) con valsartan/idro­clorotiazide 320/25 mg (85 %) e 320/12,5 mg (83 %) rispetto a placebo (45 %) e le rispettive monoterapie, i.e. idroclorotiazide 12,5 mg (60 %), idroclorotiazide 25 mg (66 %), e valsartan 320 mg (69 %).

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco attivo in pazienti non adeguatamente controllati con valsartan 320 mg, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/dias­tolica con l’associazione valsartan/idro­clorotiazide 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) e valsartan/idro­clorotiazide 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) rispetto a valsartan 320 mg (6,1/5,8 mmHg).

La differenza della riduzione della pressione sistolica tra le dosi 320/25 mg e 320/12,5 mg ha anche raggiunto significatività statistica. Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione distolica < 90 mmHg o riduzione ≥ 10 mmHg) con valsartan/idro­clorotiazide 320/25 mg (75 %) e 320/12,5 mg (69 %) rispetto a valsartan 320 mg (53 %).

In uno studio in doppio cieco, randomizzati, controllato con placebo, la sperimentazione fattoriale che ha paragonato varie combinazioni di dosaggio di valsartan/idro­clorotiazide con i loro rispettivi componenti, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/dias­tolica con l’associazione valsartan/idro­clorotiazide 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) e 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) rispetto a placebo (7,0/5,9 mmHg) e alle rispettive monoterapie, i.e. idroclorotiazide 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), idroclorotiazide 25 mg (14,5/10,8 mmHg) e valsartan 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) con valsartan/idro­clorotiazide 320/25 mg (85 %) e 320/12,5 mg (83 %) rispetto a placebo (45 %) e alle relative monoterapie, i.e. idroclorotiazide 12,5 mg (60 %), idroclorotiazide 25 mg (66 %), e valsartan 320 mg (69 %).

Negli studi clinici controllati con valsartan + idroclorotiazide si è verificata una riduzione del potassio sierico dosedipendente.

La riduzione del potassio sierico si è verificata più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto 25 mg di idroclorotiazide, rispetto a quelli che ne hanno ricevuto 12,5 mg. Negli studi clinici controllati con valsartan/idro­clorotiazide l’effetto sull’abbassamento dei livelli di potassio da parte dell’idrocloro­tiazide è stato attenuato dall’effetto risparmiatore di potassio del valsartan.

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Non sono attualmente noti gli effetti benefici dell’associazione tra valsartan e idroclorotiazide sulla mortalità e morbilità cardiovascolari.

Studi epidemiologici hanno dimostrato che la terapia a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolari.

Valsartan

Valsartan è uno specifico, potente antagonista dei recettori dell’angiotensina II (Ang II), attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile per le note azioni dell’angioten­sina II.

L’aumento dei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato da valsartan, può stimolare i recettori AT2 non bloccati, ciò che sembra controbilanciare l’azione dei recettori AT1. Valsartan non esplica alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha una affinità molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2. Valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare.

Valsartan non inibisce l’ACE, noto anche come chininasi II, che converte l’Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Poiché non si verifica alcun effetto sull'ACE né un potenziamento degli effetti della bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina siano associati alla tosse. Negli studi clinici in cui valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l’incidenza di tosse secca è stata significativamente (P<0,05) inferiore nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (P<0,05).

La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione arteriosa induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l’inizio dell’attività antipertensiva si ha entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4–6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, con qualsiasi dose la massima riduzione della pressione arteriosa viene generalmente ottenuta entro 2–4 settimane e viene mantenuta nel corso di un trattamento a lungo termine. Una ulteriore significativa riduzione della pressione arteriosa viene ottenuta associando il farmaco all'idrocloro­tiazide.

La brusca sospensione di valsartan non è stata associata a fenomeni di ipertensione da rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi.

Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, valsartan ha dimostrato di ridurre l'escrezione urinaria di albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la riduzione nell'escrezione urinaria dell'albumina (UAE) con valsartan (80–160 mg/od) vs. amlodipina (5–10 mg/od), in 332 pazienti affetti da diabete di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 maschi) con microalbuminuria (valsartan: 58 μg/min; amlodipina: 55,4 μg/min), pressione arteriosa normale o elevata e funzionalità renale integra (creatininemia <120 μmol/l). Dopo 24 settimane, l'UAE è risultata diminuita (p<0,001) del 42% (–24,2 μg/min; 95% CI: –40,4 a –19,1) con valsartan e di circa il 3% (-1,7 μg/min; 95% CI: –5,6 a 14,9) con amlodipina nonostante diminuzioni simili della pressione arteriosa in entrambi i gruppi. Lo studio Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) ha valutato ulteriormente l'efficacia di valsartan nel ridurre l'escrezione urinaria di albumina (UAE) in 391 pazienti ipertesi (PA=150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media=102 μg/min; 20–700 μg/min) e funzionalità renale integra (media creatinina sierica = 80 μmol/l). I pazienti sono stati randomizzati ad uno di tre diversi dosaggi di valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e sono stati trattati per 30 settimane. Lo scopo di tale studio era di determinare la dose ottimale di valsartan al fine di ridurre l'UAE in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. Dopo 30

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settimane, la percentuale di variazione dell'UAE si è significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95%CI: 22% a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95%CI: 31% a 54%). E' risultato che 160– 320 mg di valsartan ha prodotto riduzioni clinicamente significative dell'UAE nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2.

Altro: Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Idroclorotiazide

Il sito d’azione dei diuretici tiazidici è prevalentemente nel tubulo contorto distale renale. E’ stata dimostrata la presenza di un recettore ad alta affinità nella corteccia renale che è risultato il sito primario di legame per l’azione dei diuretici tiazidici e l’inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale. Il meccanismo d’azione dei tiazidici si attua attraverso l’inibizione del trasporto di Na+Cl-, forse per competizione con il sito del Cl-, influenzando quindi il meccanismo di riassorbimento degli elettroliti: aumentando direttamente l’escrezione del sodio e del cloro in quantità equivalenti ed indirettamente riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con un conseguente aumento dell’attività della renina plasmatica, della secrezione dell’aldosterone e della perdita del potassio urinario ed una diminuzione del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone viene mediato dall’angiotensina II, di modo che con la somministrazione contemporanea di valsartan la riduzione del potassio sierico è meno pronunciata di quella osservata in corso di monoterapia con idroclorotiazide.

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71533 casi di BCC e 8629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1430833 e 172462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR

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aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0–4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25000 mg) e fino a 7,7 (5,7– 10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Valsartan/Idro­clorotiazide

La disponibilità sistemica dell’idrocloro­tiazide viene ridotta del 30% circa in caso di somministrazione contemporanea con valsartan. La cinetica di valsartan non viene influenzata in modo rilevante dalla somministrazione contemporanea con idroclorotiazide. L’interazione osservata non ha conseguenze sull’uso di valsartan e idroclorotiazide in associazione, in quanto studi clinici controllati hanno dimostrato un chiaro effetto antipertensivo, superiore a quello ottenuto con le due sostanze attive somministrate singolarmente, o con il placebo.

Valsartan

Assorbimento

Dopo somministrazione per via orale da solo, le concentrazioni di picco di valsartan si raggiungono dopo 2–4 ore. La sua biodisponibilità assoluta media è del 23%. Il cibo diminuisce l’esposizione (misurata dall’AUC, area sotto la curva di concentrazione plasmatica) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico, pertanto valsartan può essere assunto con o senza cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando così che valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Valsartan è altamente (94–97%) legato alle proteine sieriche, principalmente all'albumina sierica.

Biotrasformazione

Valsartan non viene biotrasformato in misura elevata, in quanto soltanto circa il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell'AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

Valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t½α <1 ora e t½ß di circa 9 ore). Valsartan viene escreto principalmente nelle feci (circa l'83% della dose) e nelle urine (circa il 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato.

Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica è di circa 2 l/h e la sua clearance renale è di 0,62 l/h (circa il 30% della clearance totale plasmatica). L'emivita di eliminazione di valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

Assorbimento

Dopo somministrazione per via orale l’idroclorotiazide viene rapidamente assorbita (tmax circa 2 ore) Nell’intervallo terapeutico, l’aumento dell’AUC media è lineare e proporzionale alla dose. L’effetto del cibo sull’assorbimento dell’idrocloro­tiazide, se presente, ha poca rilevanza clinica. La biodisponibilità assoluta dell’idrocloro­tiazide è del 70% dopo la somministrazi­one orale.

Distribuzione

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Il volume apparente di distribuzione è di 4–8 l/kg. L’idroclorotiazide circolante è legata alle proteine sieriche (40–70%), principalmente all’albumina sierica. L’idroclorotiazide si accumula anche negli eritrociti in quantità circa 3 volte superiori rispetto ai livelli plasmatici.

Eliminazione

L’idroclorotiazide è eliminata principalmente come prodotto non modificato. L’idroclorotiazide è eliminata dal plasma con un'emivita media da 6 a 15 ore nella fase terminale di eliminazione. Non ci sono modifiche della cinetica di idroclorotiazide dopo dosi ripetute e l'accumulo è minimo quando somministrata una volta al giorno. Più del 95% della dose assorbita di idroclorotiazide viene eliminata come composto immodificato nell’urina. La clearance renale è composta dalla filtrazione passiva e dalla secrezione attiva nel tubulo renale.

Popolazioni speciali

Anziani

In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un'esposizione sistemica a valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico. Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell’idrocloro­tiazide sia ridotta negli anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani.

Compromissione renale

Alle dosi raccomandate di valsartan/idro­clorotiazide non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (GFR) di 30–70 ml/min.

Non sono disponibili dati relativi alla somministrazione di valsartan/idro­clorotiazide in pazienti con grave compromissione renale (GFR < 30 ml/min) e nei pazienti sottoposti a dialisi. Il valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e non viene rimosso mediante emodialisi, mentre la rimozione dell’idrocloro­tiazide può essere effettuata con la dialisi.

In caso di compromissione renale, il picco plasmatico medio e il valore di AUC dell’idrocloro­tiazide aumentano e la velocità dell’escrezione urinaria è ridotta. In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata è stato osservato un aumento di 3 volte dell'AUC di idroclorotiazide. Nei pazienti con compromissione renale grave è stato osservato un incremento di 8 volte dell'AUC. Idroclorotiazide è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale. (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione epatica

In uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti con disfunzione epatica lieve (n=6) o moderata (n=5) l’esposizione al valsartan è aumentata di circa 2 volte rispetto ai volontari sani (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Non sono disponibili dati sull'uso di valsartan nei pazienti con grave disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.3). La malattia epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell’idrocloro­tiazide.

5.3 dati preclinici di sicurezza

La potenziale tossicità dell’associazione valsartan/idro­clorotiazide somministrata per via orale è stata esaminata nel ratto e nella scimmia (marmoset) nel corso di studi della durata fino a 6 mesi. Non sono emersi risultati che escludano l’uso di dosi terapeutiche nell’uomo.

Negli studi di tossicità cronica, le modifiche indotte dall’associazione sono state molto probabilmente causate dal valsartan. L’organo bersaglio dal punto di vista tossicologico è stato il rene, con una reazione molto più marcata nella scimmia che nel ratto. L’associazione ha provocato un danno renale (nefropatia con basofilia tubolare, aumenti dall’urea plasmatica, della creatinina plasmatica e del potassio sierico, aumenti del volume urinario e degli elettroliti

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urinari da 30 mg/kg/die di valsartan + 9 mg/kg/die di idroclorotiazide nel ratto e 10 + 3 mg/kg/die nella scimmia), probabilmente tramite un’alterazione dell’emodinamica renale. Queste dosi nel ratto rappresentano rispettivamente 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2. Nella scimmia queste dosi rappresentano rispettivamente 0,3 e 1,2 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg).

Alte dosi dell’associazione valsartan/idro­clorotiazide hanno provocato una riduzione degli indici delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito) da 100 + 31 mg/kg/die nel ratto e 30 + 9 mg/kg/die nella scimmia. Queste dosi nel ratto rappresentano rispettivamente 3,0 e 12 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2. Nella scimmia queste dosi rappresentano rispettivamente 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg).

Nella scimmia sono stati osservati danni nella mucosa gastrica (da 30 + 9 mg/kg/die). L’associazione ha inoltre provocato iperplasia delle arteriole afferenti nel rene (a 600 + 188 mg/kg/die nel ratto e da 30 + 9 mg/kg/die nella scimmia). Queste dosi nella scimmia rappresentano rispettivamente 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2. Nel ratto queste dosi rappresentano rispettivamente 18 e 73 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg).

Gli effetti sopra riportati sembrano dovuti all’azione farmacologica di alte dosi di valsartan (blocco dell’inibizione del rilascio di renina indotto dall’angiotensina II, con stimolazione delle cellule che producono renina) e si verificano anche con gli ACE-inibitori. Questi risultati sembrano non avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell’uomo.

L’associazione valsartan + idroclorotiazide non è stata esaminata per mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenesi, in quanto non è stata evidenziata interazione tra le due sostanze. Comunque, questi test sono stati condotti separatamente con valsartan e idroclorotiazide e non hanno evidenziato mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenicità.

Nei ratti, dosi di valsartan tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e durante l'allattamento hanno comportato minori tassi di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima umana raccomandata in mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso). Risultati simili sono stati osservati per valsartan/idro­clorotiazide in ratti e conigli. Negli studi di sviluppo embrio-fetale (segmento II) con valsartan/idro­clorotiazide nel ratto e nel coniglio non c’è stata evidenza di teratogenicità, è stata tuttavia osservata fetotossicità associata a tossicità materna.

6. informazioni cliniche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Povidone

Magnesio stearato

18

Rivestimento della compressa

Opadry II rosa contenente

Polivinil alcol (parzialmente idrolizzato)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350

Talco

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Opadry II giallo contenente

Polivinil alcol (parzialmente idrolizzato)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350

Talco

Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Blister

27 mesi

Flacone

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Blister

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Flacone

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Confezione (PVC/PE/PVDC/­Alluminio)

14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 e 100 compresse rivestite con film

Flacone (HDPE) con cappuccio bianco (LDPP)

100, 500 compresse rivestite con film

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Non ci sono precauzioni particolari

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva Pharma B.V. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem – Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

19

" 320mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 14 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL -AIC 040709014

" 320mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL -AIC 040709026

" 320mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL -AIC 040709038

" 320mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 50 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL -AIC 040709040 " 320mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 56 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

-AIC 040709053

" 320mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL -AIC 040709065

" 320mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 84 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL -AIC 040709077

" 320mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 90 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL -AIC 040709089

" 320mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 98 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL -AIC 040709091

" 320mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL -AIC 040709103

" 320mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 100 compresse in flacone HDPE – AIC 040709115

" 320mg/12,5 mg compresse rivestite con film " 500 compresse in flacone HDPE- AIC 040709127 " 320mg/25mgcompresse rivestite con film " 14 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC 040709139 " 320mg/25mg compresse rivestite con film " 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC 040709141 " 320mg/25mg compresse rivestite con film " 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL -AIC 040709154

" 320mg/25mg compresse rivestite con film " 50 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL -AIC 040709166

" 320mg/25mg compresse rivestite con film " 56 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC 040709178

" 320mg/25mg compresse rivestite con film AIC 040709180

" 320mg/25mg compresse rivestite con film AIC 040709192

" 320mg/25mg compresse rivestite con film AIC 040709204

" 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL –

" 84 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL –

" 90 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL –

" 320mg/25mg compresse rivestite con film " 98 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC 040709216 " 320mg/25mg compresse rivestite con film " 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL -AIC 040709228

" 320mg/25mg compresse rivestite con film " 100 compresse in flacone HDPE – AIC 040709230

320mg/25mg compresse rivestite con film " 500 compresse in flacone HDPE – AIC

040709242

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 12 Ottobre 2011

Data del rinnovo più recente: 27 Novembre 2014