VALGANCICLOVIR TEVA ITALIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Valganciclovir Teva Italia 450 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 496.3 mg di valganciclovir cloridrato che corrisponde a 450 mg di valganciclovir.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film contiene 6.365 mg di lattosio (come lattosio monoidrato)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film ovali, di colore rosa con bordi smussati con impresso „93“ su un lato e „5465“ sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Valganciclovir Teva Italia è indicato per il trattamento di induzione e mantenimento della retinite da citomegalovirus (CMV) in pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Valganciclovir Teva Italia è indicato per la prevenzione della malattia da CMV in pazienti CMV-negativi, sottoposti a trapianto di organo solido da un donatore CMV-positivo.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Dopo somministrazione orale, valganciclovir è rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir. Una dose di valganciclovir 900 mg due volte al giorno per via orale è terapeuticamente equivalente a una dose di ganciclovir 5 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa.

Dose standard negli adulti

Trattamento di induzione della retinite da CMV:

Nei pazienti con retinite da CMV in fase attiva, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir (due compresse rivestite con film di Valganciclovir Teva Italia 450 mg ) due volte al giorno per 21 giorni, da assumere ove possibile a stomaco pieno. Un trattamento di induzione prolungato può aumentare il rischio di tossicità midollare (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento di mantenimento della retinite da CMV:

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

In seguito a trattamento di induzione, o nei pazienti con retinite da CMV inattiva, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir (due compresse rivestite con film di Valganciclovir Teva Italia 450 mg) una volta al giorno, da assumere ove possibile a stomaco pieno. I pazienti nei quali la retinite peggiora possono ripetere il trattamento di induzione; è tuttavia necessario considerare la possibilità di resistenza virale al farmaco.

Prevenzione della malattia da CMV in caso di trapianto di organo solido:

Per i pazienti sottoposti a trapianto di rene, la dose raccomandata è di 900 mg (due compresse rivestite con film di Valganciclovir Teva Italia 450 mg ) una volta al giorno, da iniziare entro 10 giorni dal trapianto e proseguire per i 100 giorni successivi al medesimo. È possibile continuare la profilassi fino a 200 giorni dopo il trapianto (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

Per i pazienti sottoposti a trapianto di organo solido diversi dal rene, la dose raccomandata è 900 mg (due compresse rivestite con film di Valganciclovir Teva Italia 450 mg ) una volta al giorno, da iniziare entro 10 giorni dal trapianto e proseguendo per i 100 giorni dopo il trapianto.

Ove possibile, le compresse devono essere assunte a stomaco pieno.

Istruzioni particolari riguardanti la dose

Pazienti con compromissione renale:

I livelli di creatinina sierica o la clearance della creatinina devono essere attentamente monitorati. Sono richiesti aggiustamenti della dose in base alla clearance della creatinina, come indicato nella tabella sotto riportata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La clearance della creatinina (mL/min) può essere stimata in base alla creatinina sierica, applicando la seguente formula:

Sesso maschile =

(140 – età[anni]) × (peso corporeo [k g]) (72) × (0,011 × creatinina sierica [micromoli/L])

Sesso femminile =

0,85 × valore maschile

Pazienti sottoposti a emodialisi:

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Per i pazienti in emodialisi (CrCl <10 mL/min) non è possibile fornire raccomandazioni riguardanti la dose. Valganciclovir non deve pertanto essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti con compromissione epatica:

La sicurezza e l’efficacia di valganciclovir nei pazienti con compromissione epatica non sono state studiate (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica:

La sicurezza e l’efficacia di valganciclovir nei pazienti pediatrici non sono state stabilite nell’ambito di studi clinici adeguati e ben controllati. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 5.1 e 5.2, ma non è possibile formulare alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Pazienti anziani:

La sicurezza e l’efficacia in questa popolazione di pazienti non sono state determinate.

Pazienti con leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia gra­vi:

Vedere il paragrafo 4.4 prima di iniziare la terapia.

Se si verificasse una significativa riduzione della conta di cellule ematiche durante la terapia con Valganciclovir Teva Italia, è opportuno prendere in considerazione un trattamento con fattori di crescita emopoietici e/o l’interruzione della somministrazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Modo di somministrazione

Valganciclovir Teva Italia è somministrato per via orale e, ove possibile, deve essere assunto a stomaco pieno (vedere paragrafo 5.2).

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Le compresse non devono essere rotte o frantumate. Poiché Valganciclovir Teva Italia è considerato un potenziale teratogeno e cancerogeno nell’uomo, si deve prestare attenzione durante la manipolazione di compresse rotte (vedere paragrafo 4.4). Evitare il contatto diretto di compresse rotte o frantumate con cute o mucose. In caso di contatto, lavare accuratamente con acqua e sapone; sciacquare accuratamente gli occhi con acqua sterile o con acqua normale qualora la prima non fosse disponibile.

4.3 controindicazioni

Valganciclovir Teva Italia è controindicato in pazienti con ipersensibilità a valganciclovir, ganciclovir o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Per via della somiglianza tra la struttura chimica di Valganciclovir Teva Italia e quella di aciclovir e valaciclovir, è possibile che si verifichi una reazione di ipersensibilità crociata tra questi principi attivi. Valganciclovir Teva Italia è pertanto controindicato in pazienti che mostrano ipersensibilità ad aciclovir e valaciclovir.

Valganciclovir Teva Italia è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Prima di avviare il trattamento con valganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. In studi sull’animale, sono stati riscontrati gli effetti mutageni, teratogeni, aspermatogeni, cancerogeni e soppressori della fertilità femminile di ganciclovir. Valganciclovir Teva Italia va pertanto considerato un agente potenzialmente teratogeno e cancerogeno nell’uomo, che può provocare difetti di nascita e tumori (vedere paragrafo 5.3). Si ritiene inoltre probabile che valganciclovir provochi un’inibizione temporanea o permanente della spermatogenesi. Si deve

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indicare alle donne potenzialmente fertili di fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Gli uomini devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno i 90 giorni successivi, a meno di non avere l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere paragrafi 4.6, 4.8 e 5.3).

Valganciclovir può causare cancerogenicità e tossicità riproduttiva a lungo termine.

Nei pazienti trattati con valganciclovir (e ganciclovir) sono state osservate leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, depressione del midollo osseo e anemia aplastica gravi. La terapia non deve essere avviata se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/μL, se la conta piastrinica è inferiore a 25.000/μL, oppure se il livello di emoglobina è inferiore a 8 g/dL (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Nei casi in cui la profilassi si protrae oltre i 100 giorni, si deve tenere in considerazione il possibile rischio per il paziente di sviluppare leucopenia e neutropenia (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1).

Valganciclovir Teva Italia 450 mg compresse rivestite con film deve essere usato con cautela nei pazienti con preesistente emocitopenia o anamnesi positiva per emocitopenia farmaco-correlata, e nei pazienti sottoposti a radioterapia.

Durante la terapia si raccomanda di monitorare la conta completa delle cellule ematiche e delle piastrine. La presenza di compromissione renale può giustificare un maggiore monitoraggio ematologico. Nei pazienti che sviluppano leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia gravi si raccomanda di prendere in considerazione il trattamento con fattori di crescita emopoietici e/o l’interruzione della somministrazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

La biodisponibilità di ganciclovir dopo la somministrazione di una dose singola di 900 mg di valganciclovir è pari a circa il 60%, rispetto a circa il 6% di biodisponibilità dopo somministrazione orale di 1.000 mg di ganciclovir (in capsule). Un’eccessiva esposizione a ganciclovir può essere associata a reazioni avverse potenzialmente letali. Si consiglia pertanto di attenersi scrupolosamente alle raccomandazioni riguardanti la dose quando si istituisce la terapia, si passa dalla terapia di induzione a quella di mantenimento e nei pazienti che possono passare da ganciclovir per via orale a valganciclovir in quanto Valganciclovir Teva Italia 450 mg compresse rivestite con film non può sostituire in modo biunivoco ganciclovir in capsule. I pazienti che sostituiscono la terapia con ganciclovir in capsule devono essere informati del rischio di sovradosaggio nel caso in cui dovessero assumere un numero di compresse di Valganciclovir Teva Italia 450 mg compresse rivestite con film superiore a quanto prescritto (vedere paragrafi 4.2 e 4.9).

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, sono necessari aggiustamenti della dose in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Valganciclovir Teva Italia 450 mg compresse rivestite con film non deve essere utilizzato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

In pazienti che assumono imipenem-cilastatina e ganciclovir sono stati riportati casi di convulsioni. Valganciclovir Teva Italia 450 mg compresse rivestite con film non deve essere utilizzato in concomitanza con imipenem-cilastatina salvo nel caso in cui i potenziali benefici superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti trattati con Valganciclovir Teva Italia 450 mg compresse rivestite con film e (a) didanosina, (b) medicinali che inducono mielosoppressione (ad es. zidovudina), o © sostanze che esercitano effetti sulla funzione renale devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare eventuali segni di ulteriore tossicità (vedere paragrafo 4.5).

Lo studio clinico controllato in cui è stato utilizzato valganciclovir per la profilassi della malattia da CMV nel trapianto, come indicato in dettaglio al paragrafo 5.1, non ha incluso pazienti sottoposti a trapianto di polmone o di intestino. Quindi l’esperienza nei pazienti sottoposti a questi tipi di trapianto è limitata.

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Valganciclovir Teva Italia 450 mg compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari quali intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacologiche con valganciclovir

Non sono stati eseguiti studi di interazione in vivo con valganciclovir. Poiché valganciclovir è metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir, sono attese le stesse interazioni farmacologiche osservate con ganciclovir.

Effetti di altri medicinali su ganciclovir

Imipenem-cilastatina

In pazienti che assumono ganciclovir in concomitanza con imipenem-cilastatina sono state riferite convulsioni. Questi farmaci non devono essere usati in concomitanza a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).

Probenecid

La somministrazione di probenecid con ganciclovir per via orale ha determinato una riduzione statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir (20%) con conseguente aumento statisticamente significativo dell’esposizione (40%). Queste variazioni sono risultate in linea con un meccanismo di interazione che prevede una competizione per la secrezione tubulare renale. I pazienti che assumono probenecid e Valganciclovir Teva Italia 450 mg compresse rivestite con film devono pertanto essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare un’eventuale tossicità da ganciclovir.

Effetti di ganciclovir su altri medicinali

Zidovudina

In caso di somministrazione di zidovudina in presenza di ganciclovir per via orale è stato rilevato un aumento lieve (17%), ma statisticamente significativo, dell’AUC della zidovudina. È stata inoltre rilevata una tendenza, benché non statisticamente significativa, verso concentrazioni inferiori di ganciclovir quando quest’ultimo veniva somministrato con zidovudina. Tuttavia, poiché zidovudina e ganciclovir possono entrambi provocare neutropenia e anemia, è possibile che alcuni pazienti non tollerino una terapia concomitante a dosi piene (vedere paragrafo 4.4).

Didanosina

In caso di somministrazione con ganciclovir (per via endovenosa e orale), le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono risultate sistematicamente aumentate. A dosi di ganciclovir per via orale di 3 e 6 g/die, è stato osservato un aumento dell’AUC della didanosina compreso fra l’84 e il 124%; a dosi di ganciclovir per via endovenosa di 5 e 10 mg/kg/die, è stato osservato un aumento dell’AUC della didanosina compreso fra il 38 e il 67%. Non è stato rilevato alcun effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare un’eventuale tossicità da didanosina (vedere paragrafo 4.4).

Micofenolato mofetile

In base ai risultati di uno studio con somministrazione a dose singola di micofenolato mofetile (MMF) e ganciclovir per via endovenosa alle dosi raccomandate e in base agli effetti noti della compromissione renale sulla farmacocinetica di MMF e ganciclovir, si prevede che la somministrazione concomitante di questi agenti (che possono competere per la secrezione tubulare renale) determini aumenti della concentrazione del glucuronide fenolico dell’acido micofenolico (MPAG) e di ganciclovir. Non è prevista alcuna alterazione sostanziale della farmacocinetica dell’acido micofenolico (MPA) e non sono richiesti aggiustamenti della dose di MMF. Nei pazienti con compromissione renale sottoposti a trattamento concomitante con MMF e ganciclovir, si devono rispettare le raccomandazioni riguardanti la dose di ganciclovir e si deve eseguire un attento

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monitoraggio. Poiché MMF e ganciclovir possono entrambi provocare neutropenia e leucopenia, i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio per rilevare un’eventuale tossicità additiva.

Stavudina

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative in caso di somministrazione combinata di stavudina e ganciclovir per via orale.

Trimetoprim

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative in caso di somministrazione combinata di trimetoprim e ganciclovir per via orale. Tuttavia, poiché è possibile che la tossicità risulti aumentata per via delle proprietà mielosoppressive note di entrambi i farmaci, si dovrà ricorrere a un loro utilizzo combinato solo quando i potenziali benefici superano i rischi.

Altri antiretrovirali

A concentrazioni clinicamente rilevanti è improbabile che si verifichi un effetto sinergico o antagonistico sull’inibizione dell’HIV in presenza di ganciclovir o del CMV in presenza di diversi farmaci antiretrovirali. Le interazioni metaboliche con gli inibitori della proteasi e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), ad esempio, sono improbabili per via del mancato coinvolgimento del P450 nel metabolismo di valganciclovir o ganciclovir.

Altre potenziali interazioni farmacologiche

La tossicità può risultare aumentata quando valganciclovir è somministrato immediatamente prima o dopo, oppure in concomitanza con altri farmaci che inibiscono la replicazione di popolazioni cellulari in rapida divisione come avviene nel midollo osseo, nei testicoli e negli strati germinali della cute e della mucosa gastrointestinale. Tra questi farmaci rientrano, ad esempio, dapsone, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, doxorubicina, amfotericina B, associazioni di trimetoprim/sul­famidici, analoghi nucleosidici e idrossiurea.

Poiché ganciclovir viene escreto attraverso i reni (paragrafo 5.2), la tossicità può risultare aumentata anche durante la somministrazione concomitante di valganciclovir con farmaci che potrebbero ridurre la clearance renale di ganciclovir e, quindi, aumentarne l’esposizione. La clearance renale di ganciclovir potrebbe essere inibita attraverso due meccanismi: (a) nefrotossicità, provocata da farmaci quali cidofovir e foscarnet, e (b) inibizione competitiva della secrezione tubulare attiva nel rene, ad esempio, da parte di altri analoghi nucleosidici.

La somministrazione di tutti questi farmaci in concomitanza con valganciclovir deve pertanto essere presa in considerazione solamente se i potenziali benefici superano i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati sull’uso di valganciclovir nelle donne in gravidanza. Il suo metabolita attivo, ganciclovir, diffonde facilmente attraverso la placenta umana. In base al meccanismo farmacologico d’azione e alla tossicità riproduttiva osservata in studi sull’animale con ganciclovir (vedere paragrafo 5.3) esiste un rischio teorico di teratogenicità nell’uomo.

Valganciclovir Teva Italia 450 mg compresse rivestite con film non deve essere usato in gravidanza, salvo nel caso in cui il beneficio terapeutico per la madre superi il rischio potenziale di teratogenicità per il nascituro.

Allattamento

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Benché non sia noto se ganciclovir sia escreto nel latte materno, non si può escludere la possibilità che ciò avvenga e provochi reazioni avverse serie nel lattante. È pertanto necessario interrompere l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Si deve indicare alle donne potenzialmente fertili di fare uso di un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento. Si deve indicare ai pazienti di sesso maschile di utilizzare metodi contraccettivi di barriera durante il trattamento con Valganciclovir Teva Italia 450 mg compresse rivestite con film e per almeno i 90 giorni successivi, salvo nel caso in cui il rischio di gravidanza per la partner sia escluso con certezza (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Con l’impiego di valganciclovir e/o ganciclovir sono state riferite convulsioni, sedazione, capogiri, atassia e/o confusione. Tali effetti, se presenti, possono incidere sull’esecuzione di attività che richiedono reattività, tra cui la capacità del paziente di guidare veicoli e usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir, che viene rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir dopo somministrazione orale. È prevedibile che gli effetti indesiderati notoriamente associati a ganciclovir si verifichino anche con l’uso di valganciclovir. Tutti gli effetti indesiderati osservati con valganciclovir nell’ambito degli studi clinici erano stati in precedenza osservati con ganciclovir. Le reazioni avverse riferite con maggiore frequenza in seguito alla somministrazione di valganciclovir sono neutropenia, anemia e diarrea.

Valganciclovir è associato a un rischio più elevato di diarrea rispetto ganciclovir per via endovenosa; è inoltre associato a un rischio più elevato di neutropenia e leucopenia rispetto a ganciclovir per via orale.

La presenza di neutropenia grave (<500 CAN/μL) si osserva più frequentemente nei pazienti con retinite da CMV sottoposti a trattamento con valganciclovir rispetto a quanto avviene nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido trattati con lo stesso farmaco.

La frequenza di reazioni avverse riferita negli studi clinici con valganciclovir, ganciclovir per via orale o ganciclovir per via endovenosa è indicata nella tabella sotto riportata. Le reazioni avverse elencate sono state riferite in studi clinici su pazienti con AIDS per il trattamento di induzione o mantenimento della retinite da CMV, o in pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene o cuore per la profilassi della malattia da CMV. Il termine “(grave)” riportato tra parentesi nella tabella indica che la reazione avversa è stata riferita nei pazienti sia a un’intensità lieve/moderata sia a un’intensità grave/potenzi­almente letale per quella frequenza specifica.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

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La trombocitopenia grave può essere associata a sanguinamenti potenzialmente letali.

Popolazione pediatrica

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I dati relativi all’esposizione a valganciclovir nella popolazione pediatrica sono molto limitati (vedere anche paragrafi 5.1 e 5.2). Nella tabella seguente è riportata una sintesi di tutti gli eventi avversi che si sono verificati in oltre il 10% (molto comune) della popolazione pediatrica totale in trattamento:

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Esperienza relativa al sovradosaggio di valganciclovir

Un adulto ha sviluppato una depressione del midollo osseo (aplasia midollare) fatale dopo aver assunto per diversi giorni una dose almeno 10 volte superiore a quella raccomandata per il grado di compromissione renale del paziente (clearance della creatinina ridotta).

È possibile che un sovradosaggio di valganciclovir possa inoltre essere associato a un aumento della tossicità renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nei pazienti che hanno assunto valganciclovir in sovradosaggio, l’emodialisi e l’idratazione possono contribuire a ridurre i livelli plasmatici del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

Esperienza relativa al sovradosaggio di ganciclovir per via endovenosa

Nel corso di studi clinici e dell’esperienza post-marketing sono stati riferiti sovradosaggi di ganciclovir per via endovenosa. In alcuni di questi casi non sono stati segnalati eventi avversi. La maggior parte dei pazienti ha manifestato uno o più dei seguenti eventi avversi:

- Tossicità ematologica: pancitopenia, depressione del midollo osseo, aplasia midollare, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.

- Epatotossicità : epatite, disturbi della funzionalità epatica.

- Tossicità renale : peggioramento dell’ematuria in un paziente con preesistente compromissione renale, insufficienza renale acuta e livelli elevati di creatinina.

- Tossicità gastrointestinale : dolore addominale, diarrea, vomito.

- Neurotossicità : tremore generalizzato, convulsioni.

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5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirale per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi esclusi gli inibitori di trascrittasi inversa, codice ATC: J05A B14

Meccanismo d’azione:

Valganciclovir è un L-valil estere (profarmaco) di ganciclovir. Dopo somministrazione orale, valganciclovir è metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir dalle esterasi intestinali ed epatiche. Ganciclovir è un analogo sintetico della 2'-deossiguanosina in grado di inibire, sia in vitro sia in vivo la replicazione di herpes virus. I virus umani sensibili comprendono: citomegalovirus umano (HCMV), virus herpes simplex tipo 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2), herpesvirus umano tipo 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), virus di Epstein-Barr (EBV), virus varicella-zoster (VZV) e virus dell’epatite B (HBV).

Nelle cellule infettate dal CMV, ganciclovir è inizialmente fosforilato a ganciclovir monofosfato dalla protein-chinasi virale pUL97. Un’ulteriore fosforilazione da parte delle chinasi cellulari porta alla formazione di ganciclovir trifosfato che è sua volta lentamente metabolizzato a livello intracellulare. È stato dimostrato che, dopo la rimozione di ganciclovir extracellulare, il metabolismo del trifosfato avviene nelle cellule infettate da HSV e HCMV con emivite pari rispettivamente a 18 ore e 6–24 ore. Poiché la fosforilazione dipende in ampia misura dalla chinasi virale, la fosforilazione di ganciclovir si verifica preferenzialmente nelle cellule infettate dal virus.

L’attività virustatica di ganciclovir è dovuta all’inibizione della sintesi del DNA virale mediante: (a) l’inibizione competitiva dell’incorporazione della deossiguanosina-trifosfato nel DNA a opera della DNA polimerasi virale, e (b) l’incorporazione di ganciclovir trifosfato nel DNA virale che determina l’arresto o una considerevole limitazione dell’ulteriore allungamento del DNA virale.

Attività antivirale

L’attività antivirale in vitro , misurata come IC50 di ganciclovir contro il CMV, è compresa tra 0,08 μM (0,02 μg/mL) e 14 μM (3,5 μg/mL).

L’effetto antivirale clinico di valganciclovir è stato dimostrato nel trattamento di pazienti affetti da AIDS con retinite da CMV di nuova diagnosi (studio clinico WV15376). Dopo quattro settimane di trattamento con valganciclovir la presenza del CMV nelle urine è diminuita, passando dal 46% (32/69) dei pazienti al momento dell’ingresso nello studio al 7% (4/55).

Efficacia clinica

Trattamento della retinite da CMV:

Nell’ambito di uno studio, pazienti con retinite da CMV di nuova diagnosi sono stati randomizzati alla terapia di induzione con valganciclovir 900 mg due volte al giorno o ganciclovir per via endovenosa 5 mg/kg due volte al giorno. La proporzione di pazienti con progressione fotografica della retinite da CMV alla settimana 4 è risultata comparabile in entrambi i gruppi di trattamento: 7/70 pazienti nel braccio in trattamento con ganciclovir per via endovenosa e 7/71 pazienti nel braccio valganciclovir.

Dopo il trattamento di induzione, tutti i pazienti nello studio sono stati sottoposti a trattamento di mantenimento con valganciclovir alla dose di 900 mg/die. Il tempo medio (mediana) intercorso tra la randomizzazione e la progressione della retinite da CMV è stato di 226 (160) giorni nel gruppo sottoposto a trattamento di induzione e mantenimento con valganciclovir e di 219 (125) giorni nel gruppo sottoposto a induzione con ganciclovir e mantenimento con valganciclovir.

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Prevenzione della malattia da CMV in caso di trapianto:

È stato condotto uno studio in doppio cieco, double dummy, con comparatore attivo in pazienti sottoposti a trapianto di cuore, fegato e rene (i pazienti sottoposti a trapianto polmonare e gastrointestinale non sono stati inclusi nello studio) ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R-) trattati con valganciclovir (900 mg una volta/die) o ganciclovir per via orale (1.000 mg tid), iniziando entro 10 giorni dal trapianto e proseguendo per i 100 giorni successivi al medesimo. L’incidenza di malattia da CMV (sindrome da CMV + malattia tissutale invasiva) nei primi 6 mesi successivi al trapianto è stata pari al 12,1% nel braccio in trattamento con valganciclovir (n = 239) rispetto al 15,2% nel braccio in trattamento con ganciclovir per via orale (n = 125). I casi si sono per la maggior parte verificati in seguito all’interruzione della profilassi (dopo il giorno 100) e, nel braccio in trattamento con valganciclovir, si sono manifestati mediamente più tardi che nel braccio in trattamento con ganciclovir per via orale. L’incidenza di rigetto acuto nei primi 6 mesi è stata pari al 29,7% nei pazienti randomizzati a ricevere valganciclovir e pari al 36,0% nei pazienti in trattamento con ganciclovir per via orale; l’incidenza di perdita del trapianto è stata equivalente e ha interessato lo 0,8% dei pazienti in ciascun braccio.

È stato condotto uno studio in doppio cieco controllato verso placebo su 326 pazienti sottoposti a trapianto di rene ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R-) per verificare l’efficacia e la sicurezza del prolungamento della profilassi del CMV con valganciclovir da 100 a 200 giorni post-trapianto. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere valganciclovir in compresse (900 mg una volta/die), iniziando il trattamento entro 10 giorni dal trapianto e proseguendolo fino al giorno 200 dopo il trapianto, o fino al giorno 100 dopo il trapianto + 100 giorni di placebo.

La percentuale di pazienti che hanno sviluppato malattia da CMV nei primi 12 mesi successivi al trapianto è riportata nella tabella seguente.

Percentuale di pazienti sottoposti a trapianto di rene con malattia da CMV 1 , popolazione ITT a 12 mesi A

1 La malattia da CMV è definita come sindrome da CMV o malattia tissutale invasiva da CMV.2 Per malattia da CMV confermata si intende un caso clinicamente confermato di malattia da CMV. La malattia da CMV è stata considerata presunta nei pazienti non sottoposti a valutazione alla settimana 52 e in cui non era stata rilevata la presenza della malattia prima di tale momento.

A I risultati a 24 mesi erano in linea con quelli riscontrati a 12 mesi: la percentuale di pazienti con malattia da CMV confermata o presunta è stata pari al 48,5% nel braccio di trattamento di 100 giorni vs. il 34,2% nel braccio di trattamento di 200 giorni, con una differenza tra i gruppi del 14,3% [3,2 %; 25,3%].

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In seguito alla profilassi con valganciclovir fino al giorno 200 post-trapianto, il numero di pazienti sottoposti a trapianto renale ad alto rischio che hanno sviluppato malattia da CMV è stato significativamente inferiore rispetto a quanto osservato nei pazienti sottoposti a profilassi con valganciclovir fino al giorno 100 post-trapianto.

Il tasso di sopravvivenza dell’organo trapiantato e l’incidenza di rigetto acuto confermato dalla biopsia sono risultati simili nei due gruppi di trattamento. Il tasso di sopravvivenza dell’organo trapiantato a 12 mesi dal trapianto è stato del 98,2% (160/163) per il regime di somministrazione di 100 giorni e del 98,1% (152/155) per quello di 200 giorni. Fino a 24 mesi dopo il trapianto, sono stati segnalati altri quattro casi di perdita dell’organo trapiantato, tutti nel gruppo di trattamento di 100 giorni. L’incidenza di rigetto acuto confermato dalla biopsia a 12 mesi dal trapianto è stata del 17,2% (28/163) per il regime di somministrazione di 100 giorni e dell’11,0% (17/155) per quello di 200 giorni. Fino a 24 mesi post-trapianto, è stato riferito un ulteriore caso nel gruppo di trattamento di 200 giorni.

Resistenza virale

In seguito alla somministrazione cronica di valganciclovir possono svilupparsi virus resistenti a ganciclovir per effetto della selezione di mutazioni del gene della chinasi virale (UL97), responsabile della monofosforilazione di ganciclovir, e/o del gene della polimerasi virale (UL54). I virus che presentano mutazioni del gene UL97 sono resistenti solamente a ganciclovir, mentre i virus con mutazioni del gene UL54 oltre a essere resistenti a ganciclovir possono mostrare una resistenza crociata ad altri antivirali che hanno come bersaglio la polimerasi virale.

Trattamento della retinite da CMV:

L’analisi genotipica del CMV in isolati di leucociti polimorfonucleati (PMNL) di 148 pazienti con retinite da CMV arruolati in uno studio clinico ha mostrato che, dopo 3, 6, 12 e 18 mesi di trattamento con valganciclovir, erano presenti mutazioni di UL97 rispettivamente nel 2,2%, nel 6,5%, nel 12,8% e nel 15,3% dei casi.

Prevenzione della malattia da CMV in caso di trapianto:

Studio di confronto con trattamento attivo

La resistenza è stata studiata mediante analisi genotipica del CMV in campioni di PMNL prelevati i) il giorno 100 (termine della profilassi con il farmaco in studio) e ii) in casi di sospetta malattia da CMV fino a 6 mesi dopo il trapianto. Nei 245 pazienti randomizzati a ricevere valganciclovir, erano disponibili per il test 198 campioni prelevati il giorno 100, nei quali non sono state osservate mutazioni conferenti resistenza a ganciclovir. Nei 103 campioni testati nel braccio in trattamento con ganciclovir per via orale, sono invece state rilevate due mutazioni conferenti resistenza al farmaco (1,9%).

Nei 245 pazienti randomizzati a ricevere valganciclovir, sono stati sottoposti a test i campioni prelevati da 50 pazienti con sospetta malattia da CMV e non sono state osservate mutazioni conferenti resistenza. Nei 127 pazienti randomizzati al braccio in trattamento con il comparatore ganciclovir, sono stati sottoposti a test i campioni prelevati da 29 pazienti con sospetta malattia da CMV: sono state osservate due mutazioni conferenti resistenza, la cui incidenza è risultata pari al 6,9%.

Studio sull’estensione della profilassi da 100 a 200 giorni dopo il trapianto

L’analisi genotipica è stata eseguita nei geni UL54 e UL97 derivati dal virus estratto da 72 pazienti che rispondevano ai criteri per l’analisi riguardante la resistenza: pazienti con carica virale positiva (>600 copie/mL) al termine della profilassi e/o pazienti con malattia da CMV confermata fino a 12 mesi (52 settimane) post-trapianto. Tre pazienti in ciascun gruppo di trattamento presentavano una mutazione nota conferente resistenza a ganciclovir.

Popolazione pediatrica

Uno studio di fase II di farmacocinetica e sicurezza condotto in pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido (età: 4 mesi-16 anni, n = 63) in trattamento con valganciclovir una volta/die per un periodo massimo di 100 giorni in base a un algoritmo di somministrazione ha 13

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provocato esposizioni simili a quelle osservate negli adulti (vedere paragrafo 5.2). Il follow-up dopo il trattamento è stato di 12 settimane. Lo stato sierologico D/R per il CMV al basale era D+/R- nel 40% dei casi, D+/R+ nel 38%, D-/R+ nel 19% e D-/R- nel 3%. La presenza del CMV è stata riferita in 7 pazienti. Le reazioni avverse al farmaco sono state di natura simile a quelle osservate negli adulti (vedere paragrafo 4.8). Questi dati sono troppo limitati per poter trarre conclusioni riguardanti l’efficacia o formulare raccomandazioni sulla posologia per i pazienti pediatrici.

La farmacocinetica e la sicurezza di valganciclovir a dose singola (intervallo della dose 14–16–20 mg/kg/dose) sono state studiate in 24 neonati (età: 8–34 giorni) con malattia da CMV congenita sintomatica (vedere paragrafo 5.2). I neonati sono stati sottoposti a 6 settimane di trattamento antivirale: 19 pazienti su 24 sono stati sottoposti a trattamento con valganciclovir orale per 4 settimane e con ganciclovir ev per 2 settimane; i 5 pazienti rimanenti hanno ricevuto ganciclovir ev per la maggior parte del periodo di studio. Questa indicazione non è attualmente raccomandata per valganciclovir. Il disegno dello studio e i risultati ottenuti sono troppo limitati per poter trarre conclusioni adeguate in merito all’efficacia e alla sicurezza di valganciclovir.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di valganciclovir sono state valutate in pazienti sieropositivi per HIV e CMV, in pazienti con AIDS e retinite da CMV e in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido.

Assorbimento

Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir. È ben assorbito dal tratto gastrointestinale ed è metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir a livello della parete intestinale e del fegato. L’esposizione sistemica a valganciclovir è bassa e transitoria. La biodisponibilità assoluta di ganciclovir derivato da valganciclovir è pari all’incirca al 60% in tutte le popolazioni di pazienti studiate e la conseguente esposizione a ganciclovir è simile a quella successiva alla somministrazione endovenosa (vedere oltre). A titolo di confronto, la biodisponibilità di ganciclovir dopo somministrazione di 1.000 mg di ganciclovir per via orale (in capsule) è pari al 6–8%.

Valganciclovir in pazienti HIV+ e CMV+:

L’esposizione sistemica dei pazienti HIV+ e CMV+ dopo somministrazione di ganciclovir due volte al giorno e valganciclovir per una settimana è:

È stato dimostrato che l’efficacia di ganciclovir nell’aumentare il tempo alla progressione della retinite da CMV correla con l’esposizione sistemica (AUC).

Valganciclovir in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido:

L’esposizione sistemica a ganciclovir allo steady state in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido dopo somministrazione orale giornaliera di ganciclovir e valganciclovir è:

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Cmax (μg/mL)

1,4 ± 0,5

5,3 ± 1,5

L’esposizione sistemica a ganciclovir in pazienti sottoposti a trapianto di cuore, rene e fegato è risultata simile dopo somministrazione orale di valganciclovir in base all’algoritmo che correla il dosaggio con la funzionalità renale.

Effetto del cibo:

La proporzionalità della dose relativamente all’AUC di ganciclovir in seguito a somministrazione di valganciclovir a dosi nell’intervallo compreso tra 450 e 2.625 mg è stata dimostrata solo a stomaco pieno. Quando valganciclovir è stato somministrato con cibo alla dose raccomandata di 900 mg, sono stati osservati aumenti dei valori medi dell’AUC (di circa il 30%) e della Cmax di ganciclovir (circa il 14%) rispetto allo stato a digiuno. Inoltre, quando valganciclovir è assunto con cibo anche la variazione interindividuale nell’esposizione a ganciclovir diminuisce. Nell’ambito degli studi clinici, valganciclovir è stato somministrato solamente con cibo; si raccomanda pertanto di somministrarlo in questo modo (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Per via della rapida conversione di valganciclovir a ganciclovir, il legame proteico di valganciclovir non è stato determinato. Il legame alle proteine plasmatiche di ganciclovir è stato pari all’1–2% a concentrazioni di 0,5 e 51 μg/mL. Il volume di distribuzione allo steady state di ganciclovir dopo somministrazione per via endovenosa è stato di 0,680 ± 0,161 L/kg (n = 114).

Biotrasformazione

Valganciclovir è rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir; non sono stati rilevati altri metaboliti. Nessun metabolita di ganciclovir radiomarcato somministrato per via orale (1.000 mg in dose singola) ha rappresentato più dell’1–2 % della radioattività recuperata nelle feci o nelle urine.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di valganciclovir, l’escrezione renale sotto forma di ganciclovir per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva rappresenta la principale via di eliminazione del farmaco. La clearance renale è responsabile dell’81,5% ± 22% (n = 70) della clearance sistemica di ganciclovir. L’emivita di ganciclovir derivato da valganciclovir nei pazienti sieropositivi per HIV e CMV è di 4,1 ± 0,9 ore.

Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari

Pazienti con compromissione renale

La riduzione della funzionalità renale ha determinato una diminuzione della clearance di ganciclovir derivato da valganciclovir e un corrispondente aumento dell’emivita terminale. Nei pazienti con compromissione renale è pertanto necessario un adeguamento della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Pazienti sottoposti a emodialisi

Non è possibile fornire raccomandazioni in merito alla dose di valganciclovir 450 mg compresse rivestite con film per i pazienti in emodialisi, poiché essi richiedono una singola dose di valganciclovir inferiore al dosaggio di 450 mg della compressa. Valganciclovir non deve pertanto deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Pazienti con compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia di valganciclovir 450 mg compresse rivestite con film non sono state studiate in pazienti con compromissione epatica. Tale condizione non dovrebbe incidere sulla farmacocinetica di ganciclovir poiché il farmaco viene escreto per via renale; non sono pertanto state formulate raccomandazioni specifiche riguardanti la dose.

Popolazione pediatrica

In uno studio di fase II sulla farmacocinetica e la sicurezza in pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido (età: 4 mesi-16 anni, n = 63), valganciclovir è stato somministrato una volta al giorno per un massimo di 100 giorni. I parametri farmacocinetici sono risultati simili per tipo di organo trapiantato e fascia di età e sono comparabili a quelli osservati negli adulti. La 15

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modellazione farmacocinetica sulla popolazione ha indicato che la biodisponibilità era pari a circa il 60%. La clearance è stata influenzata in modo positivo dall’area di superficie corporea e dalla funzionalità renale. La clearance totale media per un paziente con clearance della creatinina di 70,4 mL/min è stata di 5,3 L/h (88,3 mL/min). La tabella seguente riporta i valori medi di Cmax, t ½ e AUC, comprensivi di deviazioni standard, per le pertinenti fasce di età della popolazione pediatrica a confronto con i dati rilevati negli adulti:

* Tratto dal report dello studio PV 16000

La dose in monosomministra­zione giornaliera di valganciclovir era basata sull’area della superficie corporea (BSA) e la clearance della creatinina (CrCl) derivata dalla formula di Schwartz modificata, ed è stata calcolata in base alla seguente equazione:

Dose pediatrica (mg) = 7 × BSA × CrCl (calcolata utilizzando la formula di Schwartz modificata) in cui

dove k = 0,45 per i pazienti di età <2 anni, 0,55 per i maschi di età compresa fra 2 e <13 anni e le femmine di età compresa fra 2 e 16 anni, e 0,7 per i maschi di età compresa fra 13 e 16 anni.

La dose non deve superare quella di 900 mg per gli adulti. Inoltre, qualora la clearance della creatinina calcolata con la formula di Schwartz dovesse superare i 150 mL/min/­1,73 m2, nell’equazione si dovrà utilizzare un valore di 150 mL/min/1,73 m2. Va notato che l’algoritmo di somministrazione nella popolazione pediatrica è stato sviluppato solamente sulla base dei dati farmacocinetici e non è stato verificato nell’ambito di studi di sicurezza e di efficacia (vedere paragrafo 5.1).

La farmacocinetica di ganciclovir è stata inoltre valutata in 24 neonati di 8–34 giorni con malattia da CMV congenita sintomatica. Tutti i pazienti hanno ricevuto 6 mg/kg di ganciclovir somministrato per via endovenosa due volte al giorno. I pazienti sono stati quindi trattati con valganciclovir per via orale: la dose di valganciclovir polvere per soluzione orale era compresa tra 14 mg/kg e 20 mg/kg due volte al giorno. Nei neonati, la dose di 16 mg/kg due volte al giorno di valganciclovir polvere per soluzione orale ha determinato un’esposizione a ganciclovir comparabile a quella prodotta da 6

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mg/kg due volte al giorno di ganciclovir per via endovenosa, e un’esposizione simile a quella prodotta dalla dose somministrata per via endovenosa di 5 mg/kg efficace negli adulti. La tabella seguente mostra i valori medi di AUC, Cmax e t ½, comprensivi di deviazioni standard, a confronto con i dati rilevati negli adulti:

GAN = Ganciclovir, ev VAL = Valganciclovir, orale

La modellazione farmacocinetica ha indicato che i valori tipici di clearance (L/h), volume di distribuzione (L) e biodisponibilità di ganciclovir nei neonati erano pari rispettivamente a 0,146 × peso1,68, 1,15 × peso e 54%. Questi dati sono troppo limitati per poter trarre conclusioni riguardanti l’efficacia o formulare raccomandazioni sulla posologia per i pazienti pediatrici.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir e, pertanto, gli effetti osservati con ganciclovir si applicano anche a valganciclovir. La tossicità di valganciclovir negli studi preclinici di sicurezza è stata pari a quella osservata con ganciclovir ed è stata indotta a livelli di esposizione comparabili o inferiori a quelli nell’uomo alla dose di induzione.

I reperti riscontrati sono stati: gonadotossicità (perdita di cellule testicolari) e nefrotossicità (uremia, degenerazione cellulare) irreversibili; mielotossicità (anemia, neutropenia, linfocitopenia) e tossicità gastrointestinale (necrosi delle cellule della mucosa) reversibili.

Ulteriori studi hanno dimostrato che ganciclovir è mutageno in vitro al test di mutazione genica su cellule di linfoma e al test dei micronuclei. Ganciclovir ha aumentato l’incidenza di tumori delle ghiandole prepuziali di sesso maschile, del prestomaco nei topi di entrambi i sessi, e del tessuto riproduttivo e del fegato nei topi di sesso femminile.

Nel topo e nel coniglio, ganciclovir ha inoltre determinato un aumento dell’incidenza di riassorbimenti e malformazioni fetali (ad es. palatoschisi, anoftalmia/mi­croftalmia e idrocefalo).

Ganciclovir ha inoltre provocato una compromissione della fertilità maschile nel topo e ipospermatogenesi nel cane. Questi effetti cancerogeni e tossici sulla funzione riproduttiva si sono verificati a livelli di esposizione sistemica inferiori o solo lievemente superiori rispetto a quelli attesi clinicamente.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina (E460 (i))

Mannitolo (E421)

Magnesio stearato (E572)

Silice colloidale anidra (E551)

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Crospovidone, tipo A (E1202)

Rivestimento compressa

Opadry II 32K54870 rosa contenente:

Ipromellosa (E464)

Titanio diossido (E171)

Lattosio monoidrato

Triacetina (E1518)

Ferro ossido rosso (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni

Flaconi:

Il medicinale deve essere utilizzato entro 9 mesi dopo la prima apertura del flacone.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blisters di alluminio PVC/ACLAR/PVC.

Confezioni: 60 compresse

Flacone bianco (HDPE) di polietilene ad alta densità da 60 ml, con un contenitore con disseccante (3 g) e chiusura a prova di bambino in polipropilene (PP).

Flacone bianco (HDPE) di polietilene ad alta densità da 100 ml, con un contenitore con disseccante (3 g) e chiusura a prova di bambino in polipropilene (PP).

Confezioni:

Flaconi HDPE da 60 ml: 30 compresse rivestite con film

Flaconi HDPE da 100 ml: 60 compresse rivestite con film

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva Italia S.r.l. Via Messina, 38 – 20154 – Milano

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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042890018 – „450 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL

042890020 – „450 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

042890032 – „450 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 60 COMPRESSE IN FLACONE HDPE