VALGANCICLOVIR MYLAN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Valganciclovir Mylan 450 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 450 mg di valganciclovir (come valganciclovir cloridrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film di colore rosa, ovale, biconvessa, con gli angoli smussati, con “M” impresso su un lato e “V45” sull’altro, dimensioni 18,4 mm x 8,4 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Valganciclovir Mylan è indicato nell’induzione e nel trattamento di mantenimento della retinite da citomegalovirus (CMV) nei pazienti adulti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Valganciclovir Mylan è indicato nella prevenzione della malattia da CMV negli adulti e nei bambini (dalla nascita a 18 anni) negativi a CMV che abbiano ricevuto un trapianto d’organo solido da un donatore positivo a CMV.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Pazienti adulti

Trattamento di induzione nella retinite da CMV:

Nei pazienti con retinite da CMV in fase attiva, il dosaggio raccomandato è di 900 mg valganciclovir (due compresse di Valganciclovir Mylan) due volte al giorno per 21 giorni, possibilmente assunti con il cibo. Il trattamento di induzione prolungato può aumentare il rischio di tossicità midollare (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento di mantenimento nella retinite da CMV:

Dopo il trattamento di induzione o in pazienti con retinite da CMV inattivo, la dose raccomandata è di 900 mg valganciclovir (due compresse di Valganciclovir Mylan) una volta al giorno, possibilmente assunti con il cibo. Nei pazienti con peggioramento della retinite è possibile ripetere il trattamento di induzione. Prendere in considerazione, tuttavia, la possibilità di una resistenza del virus al farmaco.

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La durata del trattamento di mantenimento deve essere stabilita su base individuale.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di valganciclovir nel trattamento della retinite da CMV non sono state stabilite in studi clinici adeguati e ben controllati nei pazienti pediatrici.

Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto di organi solidi

Pazienti adulti

Nei pazienti sottoposti a trapianto renale, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir (due compresse di Valganciclovir Mylan) una volta al giorno. Il trattamento deve iniziare entro 10 giorni dopo il trapianto e continuare fino a 100 giorni dopo il trapianto. La profilassi può essere continuata fino a 200 giorni dopo il trapianto (vedere paragrafo 4.4, 4.8 e 5.1).

Nei pazienti che hanno ricevuto un trapianto di organo solido diverso dal rene, la dose raccomandata è di 900 mg valganciclovir (due compresse di Valganciclovir Mylan) una volta al giorno. Il trattamento deve iniziare entro 10 giorni dal trapianto e continuare fino a 100 giorni dal trapianto.

Popolazione pediatrica

Nei pazienti pediatrici da 0 mesi di età sottoposti a trapianto d’organo solido e a rischio di sviluppare la malattia da CMV, la dose singola giornaliera raccomandata di valganciclovir viene calcolata in base alla superficie corporea (BSA, body surface area ) e alla clearance della creatinina (Clcr) derivata dalla formula di Schwartz (ClcrS) ed è calcolata secondo la seguente equazione:

Dose pediatrica (mg) = 7 x BSA x ClcrS (vedere formula della BSA di Mosteller e formula della clearance della creatinina di Schwartz, riportate nel seguito).

Se la clearance della creatinina calcolata secondo Schwartz supera 150 ml/min/1,73m2, il valore massimo di 150 ml/min/1,73m2 dovrà essere applicato nell’equazione

Mosteller BSA (m2) =

Altezza ( cm ) × Peso ( kg ) √ 3600

Clearance della creatinina secondo Schwartz (ml/min/1,73m2) = k x Altezza (cm) ____

Creatinina sierica (mg/dl)

dove k = 0,45* per i pazienti di età < 2 anni, 0,55 per i maschi da 2 a< 13 anni e le femmine da 2 a 16 anni, e 0,7 per i maschi di età tra 13 e 16 anni. Nei pazienti di età superiore a 16 anni, somministrare la dose per adulti.

I valori di k si basano sul metodo di Jaffe per la misurazione della creatinina nel siero e possono richiedere un aggiustamento qualora venissero utilizzati i metodi enzimatici.

*In alcune sottopopolazioni di pazienti sarà necessario ridurre il valore di k (ad esempio nei pazienti pediatrici con basso peso alla nascita).

Nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, la somministrazione unica giornaliera raccomandata in mg (7 x BSA x ClcrS) dovrà iniziare entro 10 giorni dal trapianto e continuare fino a 200 giorni dal trapianto.

Nei pazienti pediatrici che hanno ricevuto un trapianto d’organo diverso dal rene, la somministrazione unica giornaliera raccomandata in mg (7× BSA x ClcrS) dovrà iniziare entro 10 giorni dal trapianto e continuare fino a 100 giorni dal trapianto.

Tutte le dosi calcolate dovranno essere arrotondate per eccesso ai 25 mg della dose effettivamente somministrabile. Qualora la dose calcolata superasse 900 mg, somministrare una dose massima di 900 mg. La formulazione in soluzione orale è preferibile in quanto offre la possibilità di somministrare

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una dose calcolata in base alla formula sopra riportata. Tuttavia si potranno somministrare le compresse di Valganciclovir Mylan se le dosi calcolate sono comprese nel 10% delle dosi disponibili in compresse e se il paziente è in grado di ingerire le compresse. Ad esempio, se la dose calcolata è compresa tra 405 mg e 495, si dovrà assumere una compressa da 450 mg.

Si raccomanda di controllare regolarmente i livelli di creatinina sierica e prendere in considerazione i cambiamenti nell’altezza e nel peso del paziente; adattare la dose in base alla necessità durante il periodo di profilassi.

Istruzioni per dosaggi speciali

Popolazione pediatrica:

Il dosaggio nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido deve essere personalizzato sulla base della funzionalità renale e della superficie corporea del soggetto.

Pazienti anziani:

La sicurezza e l’efficacia non sono state determinate in questa popolazione di pazienti e non sono stati condotti studi in soggetti adulti di età superiore ai 65 anni. Poiché l’avanzamento dell’età comporta una riduzione della clearance renale, Valganciclovir Mylan deve essere somministrato a pazienti anziani sotto stretto controllo dello stato funzionale dei reni (vedere tabella sottostante e paragrafo 5.2).

Danno renale

Controllare attentamente i livelli di creatinina nel siero o la clearance della creatinina stimata. In base alla clearance della creatinina sono richiesti aggiustamenti del dosaggio, come indicato nella tabella seguente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Una stima della clearance della creatinina (ml/min) può essere correlata a valori di creatinina sierica utilizzando le formule seguenti:

Maschi = (140 – età [anni]) x (peso corporeo [kg])

-----------------------------------------------------------------

(72) x (0,011 x creatinina sierica [micromol/l])

Femmine = 0,85 x valore dei maschi

Pazienti sottoposti a emodialisi:

Nei pazienti in emodialisi (Clcr< 10 ml/min) non è possibile formulare una raccomandazione relativa alla dose da somministrare. Valganciclovir non dovrebbe essere somministrato a questi pazienti (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica:

La sicurezza e l’efficacia di valganciclovir non sono state stabilite nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

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Pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia: Prima di iniziare la terapia, vedere paragrafo 4.4.

In caso di significativo deterioramento della conta delle cellule ematiche durante la terapia con valganciclovir, prendere in considerazione il trattamento con fattori di crescita ematopoietici e/o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Le compresse di Valganciclovir Mylan devono essere assunte per via orale, possibilmente con del cibo (vedere paragrafo 5.2).

Per i pazienti pediatrici che non sono in grado di ingerire le compresse di Valganciclovir Mylan sono disponibili altre formulazioni.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Le compresse non devono essere rotte o frantumate. Valganciclovir è potenzialmente teratogeno e cancerogeno per l’uomo: adottare cautela nella manipolazione delle compresse rotte (vedere paragrafo 4.4). Evitare il contatto diretto delle compresse rotte o frantumate con la pelle o le mucose. In caso di contatto, lavare accuratamente la superficie con acqua e sapone, sciacquare gli occhi con abbondante acqua sterile o, qualora non fosse disponibile, con acqua naturale.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, a ganciclovir o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Valganciclovir è controindicato durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipersensibilità crociata

Data la somiglianza della struttura chimica di ganciclovir, aciclovir e penciclovir, è possibile una reazione di ipersensibilità crociata tra questi medicinali. Si deve pertanto esercitare cautela quando si prescrive valganciclovir a pazienti con ipersensibilità nota ad aciclovir o penciclovir (o ai relativi profarmaci, rispettivamente valaciclovir e famciclovir).

Mutagenicità, teratogenicità, carcinogenicità, fertilità e contraccezione

Prima di iniziare il trattamento con valganciclovir i pazienti devono essere informati sui potenziali rischi per il feto. Negli studi sugli animali, ganciclovir si è rivelato mutageno, teratogeno, cancerogeno nonché soppressore della fertilità. Valganciclovir deve quindi essere ritenuto potenzialmente teratogeno e cancerogeno per l’uomo e potenzialmente causa di difetti alla nascita e di formazione di cancro (vedere paragrafo 5.3). In base a studi clinici e non clinici è inoltre probabile che valganciclovir induca un’inibizione temporanea o permanente della spermatogenesi. L’impiego di un metodo contraccettivo efficace durante e per almeno 30 giorni dopo la sospensione del trattamento deve essere raccomandato alle donne in età fertile. L’uso di un metodo contraccettivo a barriera deve essere raccomandato agli uomini durante il trattamento e almeno nei 90 giorni successivi, salvo quando sia certo che la partner femminile non è esposta al rischio di dare inizio a una gravidanza (vedere paragrafo 4.6, 4.8 e 5.3).

Nel lungo periodo, valganciclovir può causare cancerogenesi e tossicità riproduttiva.

Mielosoppressione

Nei pazienti trattati con valganciclovir (e ganciclovir) sono state osservate grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, insufficienza midollare e anemia aplastica. La terapia non deve essere iniziata se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/μl, ovvero se

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la conta delle piastrine è inferiore a 25000/μl, ovvero se il livello di emoglobina è inferiore a 8 g/dl (vedere paragrafo 4.2 e 4.8).

Qualora si prolungasse il periodo di profilassi oltre 100 giorni, considerare il possibile rischio di sviluppare leucopenia e neutropenia (vedere paragrafo 4.2, 4.8 e 5.1).

Valganciclovir deve essere usato con cautela nei pazienti con citopenia ematologica preesistente o storia di citopenia ematologica farmaco-correlata nonché in pazienti sottoposti a radioterapia.

Si raccomanda di monitorare regolarmente la conta ematica totale e la conta delle piastrine nel corso della terapia. Un maggior monitoraggio ematologico deve essere garantito nei pazienti con danno renale e nei pazienti pediatrici; tale monitoraggio deve essere effettuato almeno ogni qualvolta il paziente si reca alla clinica dove è stato sottoposto a trapianto. Nei pazienti che sviluppano grave leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia si raccomanda di prendere in considerazione il trattamento con i fattori di crescita ematopoietici e/o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Differenza della biodisponibilità con ganciclovir per via orale

La biodisponibilità di ganciclovir dopo somministrazione singola di 900 mg di valganciclovir è pari a circa il 60 %, in confronto a circa il 6% dopo somministrazione orale di 1000 mg ganciclovir (capsule).L’ec­cessiva esposizione a ganciclovir può essere associata a reazioni avverse pericolose per la vita. Si raccomanda quindi l’attento rispetto delle raccomandazioni di dosaggio nell’istituzione della terapia, nel passaggio dalla terapia di induzione alla terapia di mantenimento e nei pazienti che passano dal trattamento con ganciclovir orale a valganciclovir, in quanto valganciclovir non sostituisce ganciclovir capsule in un rapporto 1:1. I pazienti che passano dal trattamento con ganciclovir capsule devono essere informati del rischio di sovradosaggio qualora assumessero un numero di capsule di Valganciclovir Mylan superiore a quello prescritto (vedere paragrafo 4.2 e 4.9).

Compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con funzione renale compromessa saranno richiesti aggiustamenti della dose in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

Valganciclovir non deve essere usato nei pazienti sottoposti a emodialisi (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

Uso con altri medicinali

Nei pazienti che assumono imipenem-cilastatina insieme a ganciclovir sono state riferite crisi epilettiche. Valganciclovir non deve essere usato in concomitanza con imipenem-cilastatina, tranne se i potenziali benefici superano i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti trattati con valganciclovir e (a) didanosina, (b) medicinali noti per essere mielosoppressivi (ad esempio zidovudina), oppure © sostanze che influiscono sulla funzione renale devono essere attentamente monitorati per quanto concerne segni di tossicità aggiuntiva (vedere paragrafo 4.5).

Lo studio clinico controllato su valganciclovir nel trattamento profilattico della malattia da CMV nel trapianto, riportato al paragrafo 5.1, non comprende i pazienti sottoposti a trapianto polmonare e intestinale. Di conseguenza, l’esperienza nei pazienti sottoposti a tali trapianti è limitata.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni con valganciclovir

Non sono stati effettuati studi in-vivo sulle interazioni tra altri medicinali e valganciclovir. Dal momento che valganciclovir viene ampiamente e rapidamente metabolizzato in ganciclovir; di conseguenza si prevede che valganciclovir interagisca con ganciclovir.

Interazioni con ganciclovir

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Interazioni farmacocinetiche

Probenecid

Il probenecid somministrato in concomitanza con ganciclovir orale ha provocato una riduzione statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir (20%) che ha indotto a sua volta un aumento statisticamente significativo dell’esposizione (40%). Queste modifiche sono coerenti con un meccanismo di interazione che comporta una competizione nella secrezione tubulare renale. Di conseguenza, i pazienti che assumono probenecid e valganciclovir devono essere attentamente monitorati per tossicità da ganciclovir.

Didanosina

Dopo somministrazione concomitante con ganciclovir per via endovenosa (i.v.) sono state osservate concentrazioni plasmatiche di didanosina costantemente aumentate. A dosi i.v. di 5 e 10 mg/kg/die si è osservato un aumento dei valori di AUC di didanosina compresi tra 38 e 67% a conferma di un’interazione farmacocinetica durante la somministrazione concomitante di questi due farmaci. Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere attentamente monitorati per tossicità da didanosina come la pancreatite (vedere paragrafo 4.4).

Altri antiretrovirali

Gli isoenzimi del citocromo P450 non influiscono sulla farmacocinetica di ganciclovir. Pertanto non si prevedono interazioni farmacocinetiche con inibitori della proteasi e inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici.

Interazioni farmacodinamiche

Imipenem-cilastatina

Sono state riportate crisi epilettiche in pazienti che assumevano contemporaneamente ganciclovir e imipenem-cilastatina e la possibilità di un’interazione farmacodinamica tra questi due farmaci non può essere esclusa. Questi farmaci non devono essere utilizzati contemporaneamente a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).

Zidovudina

Sia zidovudina che ganciclovir possono causare neutropenia e anemia. Quando somministrati contemporaneamente, può verificarsi un’interazione farmacodinamica. Alcuni pazienti possono non tollerare la somministrazione concomitante di entrambi i farmaci a dosaggio pieno (vedere paragrafo 4.4).

Potenziali interazioni farmacologiche

La tossicità può aumentare quando ganciclovir/val­ganciclovir è somministrato in concomitanza con altri farmaci notoriamente mielosoppressivi o associati a una compromissione renale, quali analoghi nucleosidici (ad es. zidovudina, didanosina, stavudina) e nucleotidici (ad es. tenofovir, adefovir), immunosoppressori (ad es. ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile), agenti antineoplastici (ad es. doxorubicina, vinblastina, vincristina, idrossiurea) e agenti anti-infettivi (trimetoprim/sul­fonamidi, dapsone, amfotericina B, flucitosina, pentamidina).

Pertanto l’uso concomitante di questi farmaci con valganciclovir deve essere preso in considerazione solamente se i potenziali benefici superano i rischi potenziali (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione in maschi e femmine

Come risultato del rischio potenziale di tossicità riproduttiva e teratogenicità, le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di ricorrere a un efficace metodo contraccettivo durante e per almeno 30 giorni dopo il trattamento. I pazienti di sesso maschile devono essere informati della necessità di ricorrere ad un metodo contraccettivo di barriera durante il trattamento con valganciclovir e per almeno i 90 giorni successivi, tranne quando esista la certezza che la partner femminile non è a rischio di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

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Gravidanza

La sicurezza dell’uso di valganciclovir in gravidanza non è stata stabilita. Il suo metabolita attivo, ganciclovir, si distribuisce rapidamente attraverso la placenta umana. In base al suo meccanismo d’azione farmacologico e alla tossicità sulla riproduzione osservata negli studi condotti con ganciclovir negli animali (vedere paragrafo 5.3) esiste un rischio teorico di teratogenicità nell’uomo.

Valganciclovir non deve essere somministrato in gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi il rischio potenziale di danno teratogeno per il feto.

Allattamento

Non è noto se ganciclovir viene secreto nel latte materno umano; tuttavia non è scontata la possibilità che ganciclovir venga secreto nel latte materno provocando gravi reazioni avverse nel lattante. I dati emersi dagli studi sugli animali indicano che ganciclovir è escreto nel latte di femmine di ratto in fase di allattamento. E’ quindi necessario interrompere l’allattamento durante il trattamento con valganciclovir (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Fertilità

Uno studio clinico con un numero esiguo di pazienti trapiantati renali trattati con valganciclovir per la profilassi del CMV per un periodo fino a 200 giorni ha dimostrato un impatto del valganciclovir sulla spermatogenesi, con diminuzione della densità dello sperma e motilità misurata al termine del trattamento. Questo effetto sembra essere reversibile e circa sei mesi dopo l'interruzione di valganciclovir, la densità media dello sperma e la motilità si sono ripresi a livelli paragonabili a quelli osservati nei controlli non trattati.

Negli studi su animali, ganciclovir ha compromesso la fertilità nei topi di sesso maschile e femminile e ha dimostrato di inibire la spermatogenesi e indurre atrofia testicolare in topi, ratti e cani a dosi considerate clinicamente rilevanti.

Sulla base di studi clinici e non clinici, si ritiene probabile che il ganciclovir (e il valganciclovir) possano causare l'inibizione temporanea o permanente della spermatogenesi umana (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Con l’uso di valganciclovir e/o ganciclovir sono state riportate le seguenti reazioni avverse: crisi epilettiche, capogiri, e confusione. Se queste reazioni compaiono, possono compromettere le attività che richiedono attenzione, inclusa la capacità del paziente di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza

Valganciclovir è un pro-farmaco di ganciclovir; dopo somministrazione orale, viene rapidamente ed estesamente metabolizzato in ganciclovir. Si prevede che gli effetti indesiderati noti per essere associati all’uso di ganciclovir si presentino con valganciclovir. Tutte le reazioni avverse osservate negli studi clinici su valganciclovir sono state osservate in precedenza con ganciclovir.

Pertanto, tutte le reazioni avverse al farmaco segnalate con l’impiego di ganciclovir per via endovenosa od orale (formulazione non più disponibile) o con valganciclovir sono incluse nella relativa tabella delle reazioni avverse al farmaco di seguito riportata.

Nei pazienti trattati con valganciclovir/gan­ciclovir le reazioni avverse al farmaco più gravi e comuni sono state quelle ematologiche che includono neutropenia, anemia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).

Le categorie di frequenza riportate nella tabella delle reazioni avverse provengono da una popolazione aggregata di pazienti (n=1704) in terapia di mantenimento con ganciclovir o valganciclo­vir. Fanno

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eccezione reazione anafilattica, agranulocitosi e granulocitopenia, le cui categorie di frequenza derivano dall’esperienza successiva all’immissione in commercio del prodotto. Le reazioni avverse sono elencate utilizzando la classificazione per organi e classi secondo MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione:

molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) e raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Il profilo globale di sicurezza di ganciclovir/val­ganciclovir è coerente con quello segnalato nelle popolazioni affette da HIV o sottoposte a trapianto, ad eccezione del distacco della retina, riportato soltanto in pazienti con retinite da CMV. Nella frequenza di alcune reazioni si riscontrano tuttavia delle differenze. Valganciclovir è associato a un rischio maggiore di diarrea rispetto a ganciclovir per via endovenosa. Piressia, infezioni da candida, depressione, neutropenia severa (ANC < 500/μl) e reazioni cutanee sono segnalate più comunemente nei pazienti affetti da HIV. Nei pazienti sottoposti a trapianto, invece, sono riportate con maggiore frequenza disfunzione renale ed epatica.

b. Elenco delle reazioni avverse al farmaco sotto forma di tabella

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*Le categorie di frequenza di queste reazioni avverse provengono dall’esperienza successiva all’immissione in commercio del prodotto.

**Il distacco di retina è stato segnalato soltanto in pazienti con AIDS trattati per retinite da CMV

Neutropenia

Non è possibile prevedere il rischio di neutropenia in base al numero dei neutrofili prima del trattamento. Solitamente la neutropenia insorge durante la prima o la seconda settimana del trattamento di induzione. Di norma, la conta cellulare rientra nei valori normali 2–5 giorni dopo la sospensione del farmaco o la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.4).

Trombocitopenia

I pazienti con basse conte piastriniche (< 100.000 /μl) al basale, presentano un aumento del rischio di sviluppare trombocitopenia. I pazienti con immunosoppressione iatrogena, a causa del trattamento con farmaci immunosoppressori, sono esposti a un rischio più elevato di sviluppare trombocitopenia rispetto ai pazienti affetti da AIDS (vedere paragrafo 4.4). La trombocitopenia severa può essere associata a un sanguinamento potenzialmente letale.

Influenza della durata del trattamento o dell’indicazione terapeutica sulle reazioni avverse L’insorgenza di neutropenia severa (ANC <500 /μl) si osserva con maggiore frequenza nei pazienti con retinite da CMV (14%) in terapia con valganciclovir e ganciclovir per via endovenosa od orale rispetto ai pazienti sottoposti a trapianto di organo solido in terapia con valganciclovir o ganciclovir per via orale. Nei pazienti trattati con valganciclovir o ganciclovir orale fino a 100 giorni dopo il trapianto, l’incidenza di neutropenia severa è risultata pari, rispettivamente, al 5% e al 3%, mentre nei pazienti trattati con valganciclovir fino a 200 giorni dopo il trapianto l’incidenza di neutropenia severa è risultata pari al 10%.

Rispetto ai soggetti con retinite da CMV, nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido trattati fino a 100 o 200 giorni dopo il trapianto con valganciclovir e ganciclovir orale, è stato riscontrato un aumento maggiore dei livelli di creatinina sierica. Un’alterata funzionalità renale, tuttavia, rappresenta una caratteristica comune nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido.

Nei pazienti sottoposti a trapianto di rene ad alto rischio il profilo di sicurezza complessivo di Valganciclovir Mylan è rimasto invariato con l’estensione della profilassi fino a 200 giorni. È stata riportata leucopenia con un’incidenza leggermente maggiore nel braccio trattato fino a 200 giorni, mentre l’incidenza di neutropenia, anemia e trombocitopenia è risultata simile in entrambi i bracci.

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c. Popolazione pediatrica

Valganciclovir è stato studiato in 179 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido a rischio di sviluppare la malattia da CMV (età compresa tra 3 settimane e 16 anni) e in 133 neonati con malattia da CMV sintomatica congenita (età compresa tra 2 e 31 giorni); l’esposizione a ganciclovir è durata da 2 a 200 giorni.

Le reazioni avverse al trattamento riportate più frequentemente negli studi clinici in pediatria sono state diarrea, nausea, neutropenia, leucopenia e anemia.

Nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido, il profilo di sicurezza è stato simile nei pazienti pediatrici e negli adulti. La neutropenia è stata riportata con una frequenza lievemente superiore nei due studi condotti nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido rispetto agli adulti; non si è avuta correlazione tra neutropenia e comparsa di infezioni nella popolazione pediatrica. Un rischio più elevato di citopenie nei neonati e nei bambini richiede un attento monitoraggio della conta ematica in questi gruppi di età (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, il prolungamento dell’esposizione a valganciclovir fino a 200 giorni non è stato associato ad un aumento globale dell’incidenza di eventi avversi.

L’incidenza di neutropenia grave (ANC < 500/µL) è stata superiore nei pazienti renali in età pediatrica trattati fino al Giorno 200 rispetto ai pazienti pediatrici trattati fino al Giorno 100 e rispetto ai pazienti renali adulti trattati fino al Giorno 100 o al Giorno 200 (vedere paragrafo 4.4).

I dati disponibili per i neonati o gli infanti con infezione congenita sintomatica da CMV trattati con valganciclovir sono limitati. Tuttavia, la sicurezza sembra essere coerente con il noto profilo di sicurezza di valganciclovir/gan­ciclovir.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9

Sintomi

Esperienza di sovradosaggio con valganciclovir e ganciclovir per via endovenosa

Si prevede che un sovradosaggio da valganciclovir possa provocare un aumento della tossicità renale (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Studi clinici e l’esperienza post-marketing hanno riferito casi di sovradosaggio da ganciclovir somministrato per via endovenosa, alcuni con esito fatale. In alcuni casi non sono stati riportati eventi avversi. La maggior parte dei pazienti ha manifestato uno o più dei seguenti eventi avversi:

- Tossicità ematologica: mielosoppressione, compresa pancitopenia, insufficienza midollare, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia

- Epatotossicità: epatite, disturbi della funzionalità epatica

- Tossicità renale: peggioramento dell’ematuria in un paziente con preesistente danno renale, insufficienza renale acuta, valori elevati di creatinina

- Tossicità gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito

- Neurotossicità: tremori generalizzati, crisi epilettiche.

Trattamento

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I pazienti che assumono dosi eccessive di valganciclovir possono trarre beneficio da emodialisi e idratazione che riducono i livelli plasmatici del medicinale (vedere paragrafo 5.2).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi, tranne inibitori della transcrittasi inversa, codice ATC:J05A B14

Meccanismo d’azione

Valganciclovir è un L-valil estere (pro-farmaco) di ganciclovir. Dopo somministrazione orale valganciclovir viene rapidamente ed estesamente metabolizzato in ganciclovir per esterasi intestinale ed epatica. Ganciclovir è un analogo sintetico di 2'-deossiguanosina ed inibisce la replicazione di herpes virus in vitro e in vivo. I virus umani sensibili sono: citomegalovirus umano (HCMV), virus dell’herpes simplex –1 e –2 (HSV-1 e HSV-2), herpes virus umano –6, –7 e –8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), virus di Epstein-Barr (EBV), virus della varicella-zoster (VZV) e virus dell’epatite B (HBV).

Nelle cellule infette da CMV, ganciclovir viene dapprima fosforilato in ganciclovir monofosfato mediante proteinchinasi virale, pUL97. Ulteriore fosforilazione avviene mediante chinasi cellulare per produzione di ganciclovir trifosfato che viene quindi lentamente metabolizzato a livello intracellulare. E’ stato dimostrato che il metabolismo del trifosfato avviene nelle cellule infette da HSV e HCMV con emivita rispettivamente di 18 e 6–24 ore dopo la rimozione del ganciclovir extracellulare. La fosforilazione dipende ampiamente dalla chinasi virale; la fosforilazione del ganciclovir avviene quindi preferibilmente nelle cellule infettate da virus.

L’attività virustatica di ganciclovir è dovuta all’inibizione della sintesi del DNA virale mediante (a) inibizione competitiva dell’incorporazione di deossiguanosina-trifosfato nel DNA per polimerasi del DNA virale e mediante (b) incorporazione di ganciclovir trifosfato nel DNA virale che provoca la fine ovvero limita un ulteriore allungamento del DNA virale.

Attività antivirale

L’attività antivirale in-vitro , misurata come IC50 di ganciclovir vs CMV, è compresa tra 0,08 μM (0,02 μg/ml) e 14 μM (3,5 μg/ml).

L’effetto antivirale clinico di valganciclovir è stato dimostrato nel trattamento di pazienti affetti da AIDS con retinite da CMV di recente diagnosi. La diffusione del CMV si è ridotto nelle urine dal 46% (32/69) dei pazienti all’inizio dello studio al 7% (4/55) dei pazienti sottoposti a trattamento con valganciclovir per quattro settimane.

Efficacia clinica e sicurezza

Pazienti adulti

Trattamento della retinite da CMV:

Pazienti con recente diagnosi di retinite da CMV sono stati attribuiti in modo randomizzato a uno studio sulla terapia di induzione con valganciclovir 900mg (due volte al giorno) oppure con ganciclovir 5 mg/kg (due volte al giorno). La percentuale di pazienti con progressione fotografica della retinite da CMV alla settimana 4 è stata comparabile in entrambi i gruppi di trattamento: 7/70 e 7/71 pazienti hanno avuto una progressione rispettivamente nel braccio di trattamento con ganciclovir i.v. e valganciclovir.

Dopo il trattamento d’induzione tutti i pazienti di questo studio sono stati sottoposti ad un trattamento di mantenimento con somministrazione di valganciclovir 900mg una volta al giorno. Il tempo medio (mediano) dalla randomizzazione alla progressione della retinite da CMV nel gruppo sottoposto a trattamento di induzione e mantenimento con valganciclovir è stato di 226 (160) giorni; nel gruppo

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sottoposto a trattamento di induzione con ganciclovir i.v. e a trattamento di mantenimento con valganciclovir questo tempo è stato di 219 (125) giorni.

Prevenzione della malattia da CMV in caso di trapianto:

È stato effettuato uno studio clinico comparativo in doppio cieco, double-dummy, su pazienti sottoposti a trapianto di cuore, fegato e reni (i pazienti con trapianto polmonare e gastrointestinale non sono stati inclusi nello studio), ad alto rischio di sviluppare malattia da CMV (D+/R-) che ricevevano valganciclovir (900 mg una volta al giorno) oppure ganciclovir per via orale (1000 mg tre volte al giorno) al massimo dal Giorno 10 fino al Giorno 100 dopo il trapianto. L’incidenza della malattia da CMV (sindrome del CMV + malattia invasiva dei tessuti) nel corso dei primi 6 mesi dal trapianto è stata del 12,1% nel braccio di trattamento con valganciclovir (n=239) in confronto al 15,2% nel braccio di trattamento con ganciclovir orale(n=125). La gran maggioranza degli eventi è comparsa dopo la fine della profilassi (post Giorno 100): sono comparsi nel braccio di trattamento con valganciclovir mediamente più tardi rispetto a quelli del braccio di trattamento orale con ganciclovir. L’incidenza di rigetto acuto nei primi 6 mesi è stata del 29,7 % nei pazienti attribuiti in modo randomizzato al gruppo di valganciclovir rispetto al 36,0 % dei pazienti del braccio di trattamento con ganciclovir orale. L’incidenza della perdita del trapianto era equivalente, ossia pari allo 0,8% dei pazienti in entrambi i gruppi.

Uno studio in doppio cieco controllato con placebo è stato effettuato su 326 pazienti sottoposti a trapianto renale e ad alto rischio di sviluppo di malattia da CMV (D+/R-) al fine di valutare l’efficacia e la sicurezza del prolungamento della profilassi per CMV da 100 a 200 giorni dopo il trapianto. I pazienti sono stati attribuiti in modo randomizzato alla somministrazione di valganciclovir compresse (900 mg una volta al giorno) entro 10 giorni fino al Giorno 200 dopo il trapianto oppure fino al Giorno 100 dopo il trapianto, seguiti da 100 giorni di trattamento con placebo.

La percentuale di pazienti che hanno sviluppato la malattia da CMV durante i primi 12 mesi dal trapianto è riportata nella tabella seguente.

Percentuale di pazienti con trapianto renale e malattia da CMV 1 , popolazione prevista da trattare (ITT) in 12 mesi A

1 La malattia da CMV è definita come sindrome da CMV oppure CMV invasiva del tessuto.

2 La CMV confermata è un caso clinicamente confermato di malattia da CMV. I pazienti sono stati ritenuti affetti da malattia da CMV in mancanza di valutazione alla settimana 52 e in mancanza di conferma della malattia da CMV prima di questo momento.

A I risultati osservati fino a 24 mesi erano allineati a quelli ottenuti fino a 12 mesi: i casi di malattia da CMV confermata o presunta sono stati pari al 48.5% nel braccio di trattamento di 100 giorni in confronto al 34,2% nel braccio di trattamento di 200 giorni; la differenza tra i gruppi di trattamento è stata del 14,3% [3,2 %; 25,3%].

Un numero significativamente minore di pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto renale ha sviluppato malattia da CMV dopo profilassi per CMV effettuata con valganciclovir fino al Giorno 200 dal trapianto rispetto ai pazienti che hanno ricevuto una profilassi per CMV effettuata con valganciclovir fino al Giorno 100 dal trapianto.

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La percentuale di sopravvivenza del trapianto e l’incidenza del rigetto acuto biopticamente dimostrato sono state simili in entrambi i gruppi di trattamento. La percentuale di sopravvivenza dell’organo trapiantato a 12 mesi è stata pari al 98,2 % (160/163) nel gruppo di pazienti trattati per 100 giorni e pari al 98,1% (152/155) nel gruppo di pazienti trattati per 200 giorni. Fino a 24 mesi dopo il trapianto sono stati riportati quattro ulteriori casi di perdita dell’organo trapiantato, tutti nel gruppo di pazienti trattati per 100 giorni. L’incidenza del rigetto acuto biopticamente dimostrato a 12 mesi dal trapianto è stata pari al 17,2% (28/163) nel gruppo di pazienti trattati per 100 giorni e pari all’11,0% nel gruppo di pazienti trattati per 200 giorni. Fino a 24 mesi dal trapianto è stato riportato un caso di rigetto acuto nel gruppo di pazienti trattato per 200 giorni.

Resistenza virale

Virus resistenti a ganciclovir possono formarsi dopo la somministrazione cronica di valganciclovir per selezione delle mutazioni del gene kinasi virale (UL97) responsabile della monofosforilazione del ganciclovire/o del gene polimerasi virale (UL54).In isolati clinici, sette sostituzioni UL97, M460V / I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W sono riportate come le più frequenti sostituzioni associate a ganciclovir-resistenza.I virus contenenti mutazioni del gene UL97 sono resistenti al solo ganciclovir, mentre i virus contenenti mutazioni del gene UL54 sono resistenti a ganciclovir ma possono presentare resistenza crociata ad altri antivirali che mirano alla polimerasi virale.

Trattamento della retinite da CMV:

L’analisi dei genotipi del CMV in isolati di leucociti polimorfonucleati (PMNL) di 148 pazienti con retinite da CMV e arruolati in uno studio clinico ha dimostrato che il 2,2%, 6,5%, 12,8%, e il 15,3% di essi conteneva mutazioni di UL97 dopo rispettivamente 3, 6, 12 e 18 mesi di trattamento con valganciclovir.

Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto:

Studio con comparatore attivo

La resistenza è stata studiata mediante analisi dei genotipi del CMV nei campioni di PMNL raccolti i) al Giorno 100 (termine della profilassi con il farmaco in studio) e ii) nei casi di sospetta malattia da CMV fino a 6 mesi dal trapianto. Dei 245 pazienti attribuiti in modo randomizzato al trattamento con valganciclovir, sono stati studiati 198 campioni del Giorno 100 e non sono state osservate mutazioni della resistenza a ganciclovir. Cioè comparabile con 2 mutazioni della resistenza a ganciclovir riscontrate nei 103 campioni testati (1,9%) per i pazienti del braccio di confronto con ganciclovir per os.

Tra 245 pazienti attribuiti in modo randomizzato al trattamento con valganciclovir, sono stati esaminati 50 campioni di pazienti con sospetta malattia da CMV; non sono stati osservati cambiamenti nella resistenza. Dei 127 pazienti attribuiti in modo randomizzato al braccio di confronto con ganciclovir sono stati esaminati 29 campioni di pazienti con sospetta malattia da CMV; sono state osservate due mutazioni di resistenza che hanno dato un’incidenza della resistenza pari al 6,9%.

Studio sul prolungamento della profilassi da 100 a 200 giorni dopo il trapianto

Un’analisi dei genotipi è stata effettuata sui geni UL54 e UL97 derivati da virus estratto da 72 pazienti che hanno soddisfatto i criteri dell’analisi della resistenza: pazienti che avevano una carica virale positiva (>600 copie/ml) al termine della profilassi e/o pazienti con malattia da CMV confermata fino a 12 mesi (52 settimane) dopo il trapianto. Tre pazienti di ciascun gruppo di trattamento avevano nota mutazione della resistenza al ganciclovir.

Popolazione pediatrica

Trattamento della retinite da CMV:

L’Agenzia Europea del Farmaco ha eliminato l’obbligo di presentare i risultati degli studi condotti con il prodotto di riferimento contenente valganciclovir in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento dell’infezione da CMV nei pazienti con compromissione del sistema immunitario (per le informazioni sull’uso in pediatria, vedere paragrafo 4.2).

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Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto

Uno studio di farmacocinetica e sicurezza di fase II condotto su riceventi di trapianto d’organo solido in età pediatrica (età da 4 mesi a 16 anni, n = 63) sottoposti a trattamento con valganciclovir una volta al giorno per 100 giorni definito in base all’algoritmo di dosaggio pediatrico (vedere paragrafo 4.2) ha mostrato esposizioni simili a quelle degli adulti (vedere paragrafo 5.2). Il follow-up dopo il trattamento è durato 12 settimane. Lo stato di sierologia di CMV D/R al basale era D+/R- nel 40%, D+/R+ nel 38%, D-/R+ nel 19% e D-/R- nel 3% dei casi. La presenza del virus CMV è stata riportata in 7 pazienti. Le reazioni avverse al farmaco sono state simili a quelle riscontrate negli adulti (vedere paragrafo 4.8).

Uno studio di fase IV sulla tollerabilità in riceventi di trapianto renale in età pediatrica (età da 1 a 16 anni, n=57) sottoposti a trattamento con valganciclovir una volta al giorno per 100 giorni definito in base all’algoritmo di dosaggio (vedere paragrafo 4.2) ha indicato una bassa incidenza di CMV. Il follow-up dopo il trattamento è durato 24 settimane. Lo stato di sierologia di CMV D/R al basale era D+/R+ nel 45%, D+/R- nel 39%, D-/R+ nel 7%, D-/R- nel 7% e ND/R+ nel 2% dei casi. Viremia di CMV è stata riportata in 3 pazienti e si è avuto un caso sospetto di sindrome da CMV in un paziente, non confermata da PCR di CMV presso il laboratorio centrale. Le reazioni avverse al farmaco sono state simili a quelle riscontrate negli adulti (vedere paragrafo 4.8).

Questi dati supportano l’estrapolazione dei dati di efficacia dagli adulti ai bambini e forniscono raccomandazioni sul dosaggio per i pazienti in età pediatrica.

Uno studio di farmacocinetica e sicurezza di fase I in pazienti con trapianto cardiaco (età da 3 settimane a 125 giorni, n=14) sottoposti a trattamento con una singola dose giornaliera di valganciclovir definita in base all’algoritmo di dosaggio dell’età pediatrica (vedere paragrafo 4.2) per 2 giorni consecutivi ha indicato esposizioni simili a quelle riscontrate negli adulti (vedere paragrafo 5.2). Il follow-up dopo il trattamento è durato 7 giorni. Il profilo di sicurezza è stato coerente con quello di altri studi su pazienti pediatrici e adulti nonostante il limitato numero di pazienti e la bassa esposizione a valganciclovir di questo studio.

CMV congenito

L’efficacia e la sicurezza di ganciclovir e/o valganciclovir sono state valutate in due studi su neonati e infanti con infezione da CMV sintomatica congenita.

Nel primo studio, la farmacocinetica e la sicurezza di una dose singola di valganciclovir (range della dose 14–16–20 mg/kg/dose) sono state studiate in 24 neonati (età 8–34 giorni) con malattia da CMV sintomatica congenita (vedere paragrafo 5.2). I neonati sono stati sottoposti a trattamento di 6 settimane con antivirale, mentre 19 dei 24 pazienti hanno ricevuto valganciclovir per os fino a 4 settimane e quindi ganciclovir i.v. per le restanti 2 settimane. Gli altri 5 pazienti hanno ricevuto ganciclovir i.v. per la maggior parte del periodo dello studio. Nel secondo studio l’efficacia e la sicurezza del trattamento con valganciclovir della durata di sei settimane vs sei mesi sono state studiate in 109 infanti di età tra 2 e 20 giorni con malattia da CMV sintomatica congenita. Tutti i bambini hanno ricevuto una dose di valganciclovir di 16 mg/kg due volte al giorno per 6 settimane. Dopo 6 settimane di trattamento, i bambini sono stati attribuiti in modo randomizzato in rapporto 1:1 alla continuazione del trattamento con la stessa dose di valganciclovir ovvero al trattamento con idoneo placebo fino al completamento dei 6 mesi del trattamento.

Questa indicazione di trattamento non è attualmente raccomandata per valganciclovir. Il disegno degli studi e i risultati ottenuti sono troppo limitati per permettere di trarre conclusioni sull’efficacia e la sicurezza di valganciclovir.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di valganciclovir sono state valutate in pazienti sieropositivi per HIV e CMV, in pazienti con AIDS e retinite da CMV e in pazienti sottoposti a trapianto d’organo solido.

Assorbimento

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Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir. E’ ben assorbito nel tratto gastrointestinale e viene metabolizzato rapidamente ed estesamente in ganciclovir nella parete intestinale e nel fegato. L’esposizione sistemica a valganciclovir è transitoria e bassa. La biodisponibilità di ganciclovir da valganciclovir dosaggio orale è pari a circa il 60% in tutte le popolazioni di pazienti studiate e la successiva esposizione a ganciclovir è simile a quella che si ottiene dopo somministrazione per via endovenosa (vedere sotto). A fini comparativi, la biodisponibilità di ganciclovir dopo somministrazione orale di 1000 mg di ganciclovir (capsule) è pari al 6–8 %.

Valganciclovir in pazienti positivi per HIV e in pazienti positivi per CMV:

L’esposizione sistemica di pazienti HIV e CMV positivi dopo somministrazione di ganciclovir e valganciclovir due volte al giorno per una settimana è la seguente:

E’ stato dimostrato che l’efficacia di ganciclovir nel prolungare il tempo che intercorre fino alla progressione della retinite da CMV è correlato con l’esposizione sistemica (AUC).

Valganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo solido:

L’esposizione sistemica allo steady state a ganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo solido dopo somministrazione orale giornaliera di ganciclovir e valganciclovir è la seguente:

L’esposizione sistemica a ganciclovir in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, renale ed epatico è risultata simile dopo la somministrazione orale di valganciclovir secondo l’algoritmo di dosaggio per il trattamento della funzionalità renale.

Effetto del cibo:

La proporzionalità della dose rispetto ai valori di AUC di ganciclovir dopo somministrazione di valganciclovir nel range di dosi tra 450 e 2625 mg è stata dimostrata solamente nei pazienti che assumevano il medicinale a stomaco pieno. Quando valganciclovir è stato somministrato insieme al cibo alla dose raccomandata di 900 mg, sono stati osservati dati più elevati sia nei valori medi dell’AUC di ganciclovir (circa 30%) sia nei valori medi di Cmax di ganciclovir (circa 14%) che in condizioni di digiuno. Anche la variazione tra individui dell’esposizione di ganciclovir si riduce quando valganciclovir viene assunto con il cibo. Negli studi clinici valganciclovir è stato somministrato solo con il cibo. Quindi si raccomanda di assumere valganciclovir a stomaco pieno (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Il legame proteico di valganciclovir non è stato definito a causa della rapida conversione di valganciclovir in ganciclovir. Il volume di distribuzione allo steady state (Vd) di ganciclovir dopo somministrazione endovenosa è 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114). Il volume di distribuzione di ganciclovir somministrato per via endovenosa è correlato al peso corporeo con valori all’equilibrio dinamico compresi tra 0,54 e 0,87 l/kg. Ganciclovir penetra nel liquido cerebrospinale. La capacità di legame

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alle proteine plasmatiche è risultata pari all’1–2% per concentrazioni di ganciclovir comprese tra 0,5 e 51 µg/ml.

Biotrasformazione

Valganciclovir viene metabolizzato rapidamente ed ampiamente in ganciclovir; non sono stati osservati altri metaboliti. Ganciclovir non viene metabolizzato in misura significativa.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale, valganciclovir viene rapidamente idrolizzato a ganciclovir. Ganciclovir viene eliminato dalla circolazione sistemica attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Nei pazienti con funzionalità renale normale oltre il 90% della dose di ganciclovir somministrato per via endovenosa è stata ritrovata nelle urine in forma non metabolizzata entro 24 ore. Nei pazienti con funzionalità renale normale, dopo somministrazione di valganciclovir, le concentrazioni plasmatiche di ganciclovir successive a quella di picco diminuiscono con un’emivita compresa tra 0,4 e 2,0 ore.

Farmacocinetica in situazioni cliniche speciali

Popolazione pediatrica

In uno studio di fase II sulla farmacocinetica e la sicurezza condotto in riceventi di trapianto d’organo solido (età da 4 mesi a 16 anni, n = 63) valganciclovir è stato somministrato una volta al giorno per 100 giorni. I parametri farmacocinetici erano simili tra i tipi di organo e il range di età e comparabili con quelli degli adulti. Il modello farmacocinetico della popolazione ha suggerito una biodisponibilità di circa il 60%. La clearance è stata influenzata positivamente dalla superficie corporea e dalla funzione renale.

In uno studio di fase I sulla farmacocinetica e la sicurezza condotto in pazienti pediatrici sottoposti a trapianto cardiaco (età tra 3 settimane e 125 giorni, n = 14), valganciclovir è stato somministrato una volta al giorno per due giorni. La farmacocinetica della popolazione ha stimato una biodisponibilità media del 64%.

Un confronto tra i risultati di questi due studi ed i risultati di farmacocinetica sulla popolazione adulta dimostra che i range dei valori di AUC0–24h erano simili tra tutti i gruppi di età, inclusi gli adulti. I valori medi di AUC0–24h e Cmax erano simili anche tra i gruppi di pazienti pediatrici di età < 12 anni, sebbene sussistesse una tendenza di valori medi decrescenti per AUC0–24h e Cmax tra l’intero range di età pediatrica, che sembrava essere correlata all’età crescente. Questa tendenza era più apparente per i valori medi di clearance e di emivita (t1/2); tuttavia, ciò è prevedibile in quanto la clearance viene influenzata da cambiamenti di peso, altezza e funzione renale associati alla crescita del paziente, come indicato nel modello farmacocinetico della popolazione.

La tabella seguente riassume i range di AUC0–24h stimati in base ai modelli per ganciclovir in questi due studi, nonché la media e i valori della deviazione standard per Cmax, t ½, CL e AUC0–24h nei rispettivi gruppi di età pediatrica in confronto ai dati osservati negli adulti:

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* Tratto dal report di studio PV 16000

La dose singola giornaliera di valganciclovir in entrambi gli studi sopra descritti si basava sulla superficie corporea (BSA) e sulla clearance della creatinina (CrCl) derivati da una formula di Schwartz modificata ed è stata calcolata utilizzando l’algoritmo di dosaggio presentato al paragrafo 4.2.

La farmacocinetica di ganciclovir dopo somministrazione di valganciclovir è stata inoltre valutata in due studi su neonati e infanti affetti da malattia da CMV sintomatica congenita. Nel primo studio, 24 neonati di età compresa tra 8 e 34 giorni hanno ricevuto 6 mg/kg di ganciclovir i.v. due volte al giorno. I pazienti sono stati quindi trattati con valganciclovir per os, dove la dose di valganciclovir polvere per soluzione orale era compresa tra 14 mg/kg e 20 mg/kg due volte al giorno. Il trattamento è durato complessivamente 6 settimane. Una dose di 16 mg/kg due volte al giorno di valganciclovir polvere per soluzione orale ha dato un’esposizione a ganciclovir comparabile all’esposizione a 6 mg/kg di ganciclovir i.v. due volte al giorno nei neonati e ha raggiunto un’esposizione a ganciclovir simile a quella della dose i.v. di 5 mg/kg negli adulti.

Nel secondo studio, 109 neonati di età compresa tra 2 e 30 giorni hanno ricevuto 16 mg/kg di valganciclovir polvere per soluzione orale due volte al giorno per 6 settimane; successivamente, 96 dei 109 pazienti arruolati sono stati attribuiti in modo randomizzato a ulteriore trattamento con valganciclovir o con placebo per 6 mesi. Tuttavia, i valori medi di AUC0–12h erano inferiori ai valori medi di AUC0–12h del primo studio. La tabella seguente presenta i valori medi di AUC, Cmax, e t½ incluse le deviazioni standard, in confronto ai dati degli adulti:

GAN = Ganciclovir, i.v.

VAL = Valganciclovir, orale

Questi dati sono troppo limitati per trarre conclusioni in merito all’efficacia o alle raccomandazioni posologiche per i pazienti in età pediatrica con infezione da CMV congenita.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di valganciclovir o di ganciclovir in pazienti adulti di età superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con compromissione renale

La farmacocinetica di ganciclovir da una singola dose orale da 900 mg di valganciclovir è stata valutata in 24 soggetti con compromissione renale altrimenti sani.

Parametri farmacocinetici di ganciclovir dopo una singola dose orale di 900 mg di valganciclovir compresse in pazienti con alterazione della funzionalità renale di vario grado:

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La riduzione della funzionalità renale ha provocato una diminuzione della clearance di ganciclovir da valganciclovir con un corrispondente aumento dell’emivita terminale. Pertanto, in pazienti con alterata funzionalità renale sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Pazienti sottoposti a emodialisi

Per i pazienti sottoposti a emodialisi non possono essere stabiliti dei dosaggi raccomandati per Valganciclovir Mylan compresse, poiché una singola dose di valganciclovir richiesta per questi pazienti è inferiore al dosaggio di una compressa da 450 mg. Di conseguenza, valganciclovir compresse rivestite con film non deve essere usato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Pazienti stabili sottoposti a trapianto epatico

Uno studio in aperto, con crossover a 4 vie, ha valutato la farmacocinetica di ganciclovir da valganciclovir in pazienti stabili sottoposti a trapianto epatico (n=28). La biodisponibilità di ganciclovir da valganciclovir, dopo somministrazione di una singola dose da 900 mg di valganciclovir a stomaco pieno, è stata pari a circa il 60% e la successiva esposizione a ganciclovir (AUC0– 24h) è risultata simile a quella raggiunta dopo somministrazione per via endovenosa di 5 mg/kg di ganciclovir in pazienti con trapianto epatico.

Pazienti con compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia di valganciclovir non sono state studiate in pazienti con alterata funzionalità epatica. L’alterazione della funzionalità epatica non dovrebbe influire sulla farmacocinetica di ganciclovir poiché la sua eliminazione avviene per via renale e, pertanto, non vengono formulate raccomandazioni dose-specifiche.

Pazienti con fibrosi cistica

In uno studio farmacocinetico di fase I condotto su riceventi di trapianto polmonare con o senza fibrosi cistica (CF), 31 pazienti (16 CF/15 non-CF) sono stati sottoposti a profilassi post-trapianto con 900 mg/die di valganciclovir. Lo studio ha dimostrato che la fibrosi cistica non influisce in modo statisticamente significativo sull’esposizione sistemica media globale a ganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto polmonare. L’esposizione a ganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto polmonare è stata comparabile a quella che si è dimostrata efficace nella prevenzione della malattia da CMV in altri riceventi di trapianto d’organo solido.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir. Gli effetti osservati con ganciclovir si applicano quindi anche a valganciclovir.

La tossicità del valganciclovir negli studi preclinici di sicurezza è risultata la stessa di ganciclovir ed è stata indotta a livelli di esposizione a ganciclovir paragonabili o inferiori a quelli utilizzati nell’uomo con la dose di induzione.

Sono stati riscontrati, gonadotossicità (perdita di cellule testicolari) e nefrotossicità (uremia, degenerazione cellulare) irreversibili, mielotossicità (anemia, neutropenia, linfocitopenia) e tossicità gastrointestinale (necrosi delle cellule della mucosa) reversibili.

Ganciclovir ha dimostrato attività mutagena in cellule linfomatose murine e un effetto clastogenico in cellule di mammifero. Questi risultati sono coerenti con lo studio di cancerogenicità su topi positivi condotto con ganciclovir. Ganciclovir è un potenziale cancerogeno.

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Ulteriori studi hanno dimostrato che ganciclovir è teratogeno, embriotossico e inibisce la spermatogenesi (cioè altera la fertilità maschile) e soppressore della fertilità femminile.

I dati ricavati dagli animali indicano che ganciclovir è escreto nel latte dei ratti in allattamento.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina (E460)

Crospovidone

Acido stearico (E570)

Film di rivestimento della compressa

Ipromellosa (E464)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 400

Ossido di ferro rosso (E172)

Polisorbato 80 (E433)

6.2 incompatibilità

Non applicabile

6.3 periodo di validità

Flaconi in HDPE:Usare entro 3 mesi dopo la prima apertura.

Blister: 2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo prodotto medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione.

6.5

Flaconi in HDPE con tappo a prova di bambino in polipropilene (PP) e guarnizione di tenuta, contenenti 60 compresse rivestite con film

Il flacone in HDPE può essere confezionato in un astuccio di cartone o essere fornito senza astuccio, a seconda delle richieste di mercato.

Blister in PVC / PE / PVdC – blister in alluminio contenenti 60 compresse rivestite con film.

PVC trasparente / PE / PVdC – blister in alluminio perforato per dose unitaria contenente 60 × 1 compresse rivestite con film

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A. via Vittor Pisani 20, 20124 Milano Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

043146012 “450 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in flacone HDPE con chiusura a prova di bambino

043146024 “450 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC

043146036 “450 mg compresse rivestite con film” 60×1 compresse in blister PVC/PE/PVDC

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: maggio 2016