UROKINASI PFIZER - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

UROKINASI PFIZER 100.000 U.I./2 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 flacone di liofilizzato sterile contiene:

Principio attivo:

Urochinasi 100.000 U.I.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

L’Urochinasi trova indicazione in tutte le forme di tromboembolia e di trombosi di vene e arterie di recente formazione e comunque prima che si siano manifestate lesioni ischemiche irreversibili.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Posologia

Pur nella molteplicità degli schemi terapeutici usati dai diversi Autori, recenti rassegne indicano i seguenti dosaggi per il trattamento per via generale delle occlusioni trombotiche od emboliche vascolari.

Nell'embolia polmonare: dose di attacco da 3.300 a 4.400 U.I./Kg di peso in 10–15 minuti per infusione rapida endovenosa seguita da una dose di mantenimento di 3.300–4.400 U.I./Kg/ora per 12 ore per infusione lenta del preparato diluito in adeguati volumi di soluzioni saline o glucosate.

Buoni risultati terapeutici sono stati ottenuti anche somministrando una dose iniziale di 200.000–250.000 U.I./sog­getto adulto in 15 minuti per infusione rapida endovenosa, seguita da infusione lenta continua per 8–12 ore fino ad un totale di 1.500.000 U.I.

Nell’infarto del miocardio: 15.000–30.000 U.I./Kg somministrate per infusione endovenosa di durata non superiore ai 90 minuti.

E’determinante, per il successo terapeutico, iniziare la somministrazione di Urokinasi il più precocemente possibile.

Nelle trombosi venose profonde è stato usato con successo il seguente schema terapeutico: dose di 75.000 U.I./o­ra/soggetto per 12–24 ore, preceduta o meno da una dose di attacco di 150.000 U.I./sog­getto.

Al trattamento trombolitico con urochinasi è utile associare, o fare seguire, un trattamento

Documento reso disponibile da AIFA il 06/02/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

eparinico.

L'associazione con eparino-terapia richiede tuttavia l'osservanza delle controindicazioni proprie a questo anticoagulante e richiede l'opportuno monitoraggio dello stato della coagulazione (tempo di tromboplastina parziale attivata), onde evitare la comparsa di stati di iper o ipocoagulabilità.

Impiego oftalmologico: trombosi dei vasi centrali retinici: somministrazione e posologia come indicato per il trattamento per via generale.

Emorragie del vitreo e della camera anteriore dell'occhio: da 5.000 a 25.000 U.I. direttamente „in loco“, in dose unica in piccolo volume.

Depositi fibrinosi vari: 5.000–10.000 U.I. direttamente „in loco“ per via intrasierosa, intratecale o intraventricolare in somministrazione unica, eventualmente ripetibile secondo l'evoluzione clinica.

Disostruzione degli shunts artero-venosi: 5.000–25.000 U.I. immessi nello shunt ostruito e lasciati „in situ“ per 1–2 ore.

Liberazione per aspirazione meccanica ed eventuale ripetizione del procedimento.

Popolazione pediatrica

Vi è esperienza limitata con urochinasi nella popolazione pediatrica. La sicurezza e l’efficacia di UROKINASI PFIZER nei bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono stabilite.

Modo di somministrazione

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione vedere la sezione 6.6.

4.3. controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

L'urochinasi è controindicata nelle condizioni in cui la sua attività fibrinolitica può aggravare situazioni preesistenti di grave rischio emorragico, in particolare nei casi di:

– difetti della coagulazione congeniti o acquisiti;

– diatesi emorragica nota; stati congeniti o acquisiti di ipo-coagulabilità o di iperfibrinolisi ematica

– anamnesi recente di trombosi o embolie cerebrali quando non si possa escludere la presenza di concomitanti fenomeni emorragici;

– sanguinamento attivo clinicamente rilevante

e storie di emorragia cerebrale o di intervento chirurgico cerebrale o spinale negli ultimi due mesi o di accidente cerebrovascolare di qualunque natura negli ultimi tre mesi;

– neoplasie intracraniche;

– eventi traumatici maggiori recenti (meno di 10 giorni);

– intervento chirurgico maggiore negli ultimi due mesi

– ipertensione arteriosa grave;

– endocardite batterica e pericardite;

– pancreatite acuta, grave epatopatia, compresa cirrosi epatica, ipertensione portale ed epatite attiva;

– varici esofagee, ulcera gastrica o duodenale, o altre affezioni ulcerative dell'apparato gastrointestinale documentate negli ultimi 3 mesi;

– aneurisma, malformazioni arteriose o venose;

– insufficienza renale grave (CrCl <30 ml/min);

– patologie polmonari croniche associate a rischio di sanguinamento (bronchiectasie, enfisema bolloso)

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– edema polmonare;

– periodo pre-e post-partum, aborto, placenta previa;

– gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6);

– protesi vascolari recenti;

– puntura recente (ultimi 10 giorni) di un vaso sanguigno non comprimibile (p.es. vena succlavia o giugulare);

Rappresentano controindicazioni relative all’uso di urochinasi le seguenti condizioni: biopsia d’organo, elevato rischio di formazione di trombi nel cuore sinistro (ad es. stenosi della mitrale con fibrillazione atriale, malattie cerebrovascolari).

4.4. Avvertenze speciali ed opportune precauzioni di impiego

Questo trattamento deve essere eseguito in centri ospedalieri, ad opera di medici esperti e dotati di attrezzature idonee a monitorare in modo continuo l'immissione del medicinale a livello sistemico.

Lo stato clinico globale e l'anamnesi del paziente devono essere attentamente valutati prima di iniziare la terapia con urochinasi.

Monitoraggio della terapia

Prima di iniziare il trattamento e nel corso del trattamento con urochinasi si raccomanda un monitoraggio accurato dello stato della coagulazione ematica ed in particolare della fibrinolisi (ematocrito, conta piastrinica, tempo di trombina (TT), tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), tempo di protrombina (PT), tasso del fibrinogeno e del plasminogeno).

E’ raccomandato effettuare il dosaggio del fibrinogeno ogni 6–12 ore.

Il rischio emorragico, teoricamente possibile con valori di fibrinogenemia inferiori a 100 mg/dl, diventa notevole quando la fibrinogenemia raggiunge il valore di 60 mg/dl.

Rischio di sanguinamento

UROKINASI PFIZER non deve essere utilizzato nei pazienti con stati patologici associati ad un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.3).

Qualsiasi calo non spiegato della pressione sanguigna o dell’ematocrito deve condurre alla seria considerazione di un evento emorragico e all’interruzione della somministrazione di urochinasi. Particolari precauzioni devono essere osservate in pazienti con segni di vasculopatie cerebrali specie se ipertesi, in pazienti di età avanzata, durante il periodo mestruale, in pazienti con fibrillazione atriale. Nei pazienti anziani (in particolare di età> 75 anni) i benefici della terapia trombolitica con urochinasi devono essere valutati in relazione all'aumentato rischio di sanguinamento, in particolare a livello cerebrale, in questa popolazione.

In pazienti con fibrillazione atriale o altre condizioni per cui esiste un possibile rischio embolia cerebrale, la terapia con urochinasi può aumentare il rischio di sanguinamento nell'area infartuata.

I procedimenti arteriosi invasivi devono essere evitati prima e durante il trattamento con urochinasi in modo da ridurre al minimo il sanguinamento; se una puntura arteriosa è assolutamente indispensabile, deve essere eseguita da un medico esperto nella procedura usando un'arteria radiale o brachiale piuttosto che una femorale; nella sede della puntura deve essere applicata una pressione per almeno 30 minuti (applicare una medicazione stretta) e la zona deve essere controllata frequentemente per evidenziare l'eventuale sanguinamento. I procedimenti invasivi venosi devono essere eseguiti attentamente ed il meno frequentemente possibile.

Prestare particolare attenzione al trattamento di pazienti recentemente sottoposti a procedure

Documento reso disponibile da AIFA il 06/02/2021

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non vascolari invasive (biopsia d’organo, rachicentesi) per il rischio di sanguinamento locale. Durante il trattamento con urochinasi evitare qualsiasi iniezione per via intramuscolare.

La somministrazione di urochinasi, attivando il sistema fibrinolitico, modifica lo stato emostatico del paziente; pertanto in sede di perfusione possono manifestarsi delle emorragie soprattutto se la terapia viene protratta per più di 48 ore. Sebbene la maggior parte dei sanguinamenti associati all’uso di urochinasi si verifichi nella sede della puntura arteriosa, l’emorragia può verificarsi in qualsiasi sede.

Se si verifica un sanguinamento grave durante il trattamento sistemico, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Espansori di volume plasmatico diversi dai destrani possono essere usati per sostituire deficit del volume del sangue; se la perdita di sangue è stata estesa, la somministrazione di frazione plasmatica o sangue intero deve essere considerata. In caso sia richiesta una inversione dello stato fibrinolitico molto rapida, può essere considerata la somministrazione di un agente antifibrinolitico come l'acido e-aminocaproico (vedere sezione 4.9).

Tromboembolismo

Sono stati segnalati casi isolati di eventi embolici dovuti a frammenti del primitivo coagulo (vedere paragrafo 4.8).

Uso concomitante di altri medicinali

La somministrazione concomitante di urochinasi con altri trombolitici, anticoagulanti o agenti anti-piastrinici può aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Agenti trasmissibili

UROKINASI PFIZER contiene urochinasi altamente purificata ottenuta dall'urina umana. I medicinali prodotti con materie prime di origine umana hanno il potenziale di trasmettere agenti infettivi. Le procedure di inattivazione e purificazione riducono quasi completamente i rischi, ma non può essere totalmente esclusa la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Ciò si applica anche a virus e altri patogeni emergenti o sconosciuti.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità del medicinale, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di urochinasi nei bambini non sono state stabilite.

Questo medicinale contiene meno di 1 millimole di sodio (23 mg) per fiala e flacone, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Anticoagulanti

Anticoagulanti orali o eparina possono aumentare il rischio di emorragia e non dovrebbero essere usati in concomitanza con urochinasi.

L'eventuale associazione con eparino-terapia richiede l'osservanza delle controindicazioni proprie di questo anticoagulante e l'opportuno monitoraggio dello stato della coagulazione (tempo di tromboplastina parziale attivata), onde evitare la comparsa di stati di iper o ipocoagulabilità.

Medicinali che influenzano la funzione piastrinica

A causa dell'aumentato rischio di emorragia, l'uso concomitante di urochinasi e sostanze che influenzano la funzione piastrinica (ad es. acido acetilsalicilico, altri farmaci antinfiammatori non steroidei, inibitori della ricaptazione della serotonina o SSRI e della serotonina e noradrenalina o SNRI, abciximab, allopurinolo, derivati dell'acido clofibrico, clopidogrel, agenti citostatici, destrani, dipiridamolo, ticlopidina, tetraciclina, acido valproico, tiouracili, sulfamidici) dovrebbero essere evitati.

Antifibrinolitici

Antifibrinolitici come acido p-aminobenzoico, acido epsilon aminocaproico e acido tranexamico inibiscono l'azione fibrinolitica dell'urochinasi.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

UROKINASI PFIZER non deve essere utilizzato in gravidanza accertata o presunta o nell’immediato post-partum (paragrafo 4.3).

Allattamento

Non è noto se UROKINASI PFIZER sia escreto nel latte umano. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto, UROKINASI PFIZER non deve essere utilizzato durante l’allattamento al seno (paragrafo 4.3).

Fertilità

Non ci sono dati disponibili riguardanti l'influenza del trattamento con urochinasi sulla fertilità.

4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

UROKINASI PFIZER non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8. effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

L'emorragia è l'effetto indesiderato più grave e più frequente della terapia a base di urochinasi.

Sono stati osservati gravi eventi di sanguinamento spontaneo, inclusi casi fatali di emorragia cerebrale. Nel corso della terapia fibrinolitica, soprattutto durante infusioni protratte per più di 48 ore, possono manifestarsi emorragie specialmente a livello della sede di perfusione. L’elenco illustra le reazioni avverse che sono state identificate per il principio attivo. Le reazioni avverse sono classificate secondo la frequenza e la classificazione sistemico-organica MedDRA. Non sono disponibili dati sufficienti per stabilire la frequenza dei singoli effetti elencati.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità, anafilassi

Patologie del sistema nervoso

Emorragia intracranica, accidente cerebrovascolare

Patologie cardiache

Aritmia ventricolare: Una rapida lisi dei trombi dell'arteria coronarica può occasionalmente causare riperfusione atriale o aritmia ventricolare tale da richiedere un trattamento immediato.

Patologie vascolari

Emorragia, ipotensione, tromboembolia, inclusa embolia polmonare.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Epistassi, dispnea, cianosi.

Patologie gastrointestinali

Emorragia gengivale, emorragia gastrointestinale, emorragia retroperitoneale, perforazione intestinale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Eruzione cutanea, porpora, orticaria, prurito

Patologie epatobiliari

Emorragia epatica

Patologie renali e urinarie

Ematuria, emorragia urogenitale, insufficienza renale acuta

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Ematoma in sede di infusione, Ematoma in sede di puntura, reazioni in sede di infusione, febbre, brividi

Esami diagnostici

Ematocrito diminuito, emoglobina diminuita, enzimi epatici aumentati

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Pseudoaneurisma vascolare

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni di ipersensibilità

Lievi reazioni allergiche comprendenti eruzione cutanea, orticaria, broncospasmo, dispnea e ipotensione sono state osservate. Sono stati riportati casi isolati di anafilassi ad esito fatale.

Reazioni all'infusione

Febbre e brividi sono stati segnalati occasionalmente in pazienti che ricevono urochinasi, attribuibili alla formazione di prodotti secondari di scissione dei coaguli di fibrina. Il trattamento sintomatico è di solito sufficiente ad alleviare il disagio causato dalla febbre indotta da urochinasi; tuttavia, l’acido acetilsalicilico non dovrebbe essere usato.

Altri eventi avversi

Sono stati segnalati fenomeni embolici acuti. In tali casi è indicata la prosecuzione del trattamento con urochinasi in quanto può essere risolutivo. Moderate diminuzioni dell'ematocrito non accompagnate da sanguinamento clinicamente rilevabile sono state osservate in alcuni casi di trattamento di embolia polmonare.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9. sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, deve essere avviato un appropriato trattamento di supporto in base a quanto indicato dalle condizioni cliniche del paziente, tenuto conto che il sovradosaggio può determinare gravi fenomeni emorragici. In generale è sufficiente interrompere l'infusione per arrestare il sanguinamento. Se necessario, si possono somministrare antifibrinolitici naturali come l'aprotinina, o sintetici, come l'acido epsilon-amino-caproico (EACA). Nei casi di grave carenza dei fattori della coagulazione è opportuno somministrare fibrinogeno umano, oppure frazione plasmatica I o plasma intero.

Evitare la somministrazione di destrani per la correzione della deplezione di volume ematico (paragrafo 4.5).

5. proprieta' farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamichel'urochinasi è un enzima estratto dall'urina umana, normalmente reperibile in due forme di peso molecolare rispettivamente 54.000 e 33.000 daltons, che determina l'attivazione enzimatica del sistema fibrinolitico endogeno, convertendo il plasminogeno ematico inattivo in plasmina.

Con questo meccanismo d'azione esplica la sua attività litica sui depositi di fibrina ed in particolare determina un'intensa azione trombolitica a livello dei coaguli ematici e delle formazioni tromboemboliche di recente formazione dissolvendoli e ripristinando in un tempo relativamente breve il normale flusso sanguigno senza dare luogo ad evidenti effetti collaterali, previene ed elimina i danni determinati dalle ostruzioni vasali. L'attività fibrinolitica dell'urochinasi viene determinata quantitativamente in riferimento a preparazioni standard (Standard di riferimento O.M.S.) e viene espressa, correntemente, in Unità Internazionali (U.I.) praticamente equivalenti alle Unità C.T.A. (Standard Committee on Thrombolytic Agents).

L'intensità fibrinolitica „in vivo“ dell'urochinasi dipende:

– dai fattori emodinamici che ne regolano la diffusione e concentrazione a livello del coagulo;

– dai livelli di inibitori plasmatici;

– dalle quantità di plasminogeno e di fibrina presenti nel coagulo;

– dall'estensione e dall'età del coagulo.

L'urochinasi è priva di antigenicità in quanto trattasi di proteine di origine umana e, nella pratica clinica, rispetto agli agenti fibrinolitici di origine batterica (streptochinasi) presenta molteplici vantaggi:

1 ) può essere somministrata a dosi standardizzate e la sua efficacia è costante anche in trattamenti ripetuti in quanto non risultano naturalmente presenti né si formano anticorpi neutralizzanti;

2 ) provoca raramente reazioni allergiche.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dopo iniezione endovenosa, l'urochinasi abbandona rapidamente il circolo.

Il suo tempo di emivita deve ritenersi compreso fra 9 e 16 minuti. La sostanza si concentra principalmente nel fegato e nel rene.

Pazienti con alterata funzionalità epatica possono presentare un aumento dell'emivita plasmatica della sostanza.

Piccole quantità di urochinasi sono eliminate con l'urina e con la bile.

Non è noto se la sostanza attraversa la placenta o se passa nel latte.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Nelle prove di tossicità acuta, dosi singole di urochinasi oltre cento volte superiori a quelle impiegate in clinica, somministrate per via endovenosa od endoperitoneale, non sono risultate letali nel topo e nel ratto.

Studi di tossicità sub-acuta negli stessi animali hanno confermato l'innocuità del prodotto. In particolare, 7 giorni consecutivi di trattamento e.v. nel ratto con dosi quotidiane fino a 350.000 UI/Kg non hanno provocato effetti tossici macroscopici e l'esame istologico dei principali organi ha permesso di escludere alterazioni o lesioni.

Inoltre, studi condotti sul ratto e sul coniglio hanno evidenziato l'assenza di teratogenicità e l'assenza di influenza sulla gestazione, sulla vitalità e sullo sviluppo corporeo del feto.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Flacone di liofilizzato contiene: mannitolo (20 mg), disodio edetato (2 mg), disodiofosfato dodecaidrato (2,4 mg).

Fiala solvente da 2 ml contiene: sodio cloruro (18 mg), acqua per preparazioni iniettabili (q.b. a 2 ml).

6.2. incompatibilità

Non somministrare contemporaneamente, nello stesso flacone, per infusione, a:

– acido epsilon-amino-caproico

– acido tranexaminico

– aprotinina

– bromfeniramina

– desametasone

– isoprenalina

– prometazina

L'attività dell'urochinasi può risultare diminuita se la soluzione per perfusione contiene cloruro di potassio o quando l'enzima viene associato a soluzioni iniettabili di cefalotina sodica o di alfatocoferolo.

6.3. periodo di validità

24 mesi a temperatura inferiore a 25°C.

6.4. precauzioni particolari per la conservazione

La soluzione ricostituita di Urokinasi Pfizer deve essere utilizzata al momento; tuttavia se necessario può essere conservata in frigorifero tra 2° e 8° C per 48 ore.

6.5 natura e contenuto del contenitore

I flaconi contenenti il liofilizzato sono in vetro neutro bianco (classe I) ed hanno una capacità di 5 ml. Le fiale contenenti il solvente di 2.

Le confezioni contengono 1 flacone liofilizzato + 1 fiala solvente.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

8. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Urokinasi Pfizer “100.000 U.I./2 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile” 1 flacone di polvere + 1 fiala solvente da 2 ml AIC n° 033556010

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO

25/11/2000