ULTOMIRIS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Ultomiris 300 mg/3 mL concentrato per soluzione per infusione

Ultomiris 1.100 mg/11 mL concentrato per soluzione per infusione

Ultomiris 300 mg/30 mL concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ultomiris è una formulazione a base di ravulizumab, prodotto in colture cellulari di ovaio di criceto cinese (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Ultomiris 300 mg/3 mL concentrato per soluzione per infusione

Ogni flaconcino da 3 mL contiene 300 mg di ravulizumab (100 mg/mL).

Dopo la diluizione, la concentrazione finale della soluzione da infondere è 50 mg/mL.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Sodio (4,6 mg per il flaconcino da 3 mL)

Ultomiris 1.100 mg/11 mL concentrato per soluzione per infusione

Ogni flaconcino da 11 mL contiene 1.100 mg di ravulizumab (100 mg/mL).

Dopo la diluizione, la concentrazione finale della soluzione da infondere è 50 mg/mL.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Sodio (16,8 mg per il flaconcino da 11 mL)

Ultomiris 300 mg/30 mL concentrato per soluzione per infusione

Ogni flaconcino da 30 mL contiene 300 mg di ravulizumab (10 mg/mL).

Dopo la diluizione, la concentrazione finale della soluzione da infondere è 5 mg/mL.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Sodio (115 mg per il flaconcino da 30 mL)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Ultomiris 300 mg/3 mL e 1.100 mg/11 mL concentrati per soluzione per infusione

Soluzione traslucida, da limpida a colore giallastro, con pH 7,4.

Ultomiris 300 mg/30 mL concentrato per soluzione per infusione

Soluzione da limpida a traslucida, di colore leggermente biancastro, con pH 7,0.

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4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ultomiris è indicato nel trattamento di pazienti adulti e pediatrici con peso corporeo pari o superiore a 10 kg affetti da emoglobinuria parossistica notturna (EPN):

– in pazienti con emolisi e uno o più sintomi clinici indicativi di un’elevata attività della malattia

– in pazienti clinicamente stabili dopo trattamento con eculizumab per almeno gli ultimi 6 mesi (vedere paragrafo 5.1).

Ultomiris è indicato nel trattamento di pazienti con peso corporeo pari o superiore a 10 kg affetti da sindrome emolitico uremica atipica (SEUa) che sono naïve agli inibitori del complemento o che sono stati trattati con eculizumab per almeno 3 mesi e hanno evidenziato una risposta a eculizumab (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Ravulizumab deve essere somministrato da un operatore sanitario e sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione di pazienti con patologie ematologiche o renali.

Posologia

Pazienti adulti con EPN e SEUa

Il regime posologico raccomandato consiste in una dose di carico, seguita da dosi di mantenimento, somministrate mediante infusione endovenosa. Le dosi da somministrare si basano sul peso corporeo del paziente, come indicato nella Tabella 1. Per i pazienti adulti (≥ 18 anni di età), le dosi di mantenimento devono essere somministrate una volta ogni 8 settimane, a partire da 2 settimane dopo la somministrazione della dose di carico.

Lo schema di somministrazione può variare occasionalmente di ± 7 giorni rispetto al giorno di infusione programmato (eccetto per la prima dose di mantenimento di ravulizumab, ma la dose successiva deve essere somministrata secondo lo schema originario).

Per i pazienti che passano dalla terapia con eculizumab a ravulizumab, la dose di carico di ravulizumab deve essere somministrata 2 settimane dopo l’ultima infusione di eculizumab; le dosi di mantenimento sono poi somministrate una volta ogni 8 settimane, a partire da 2 settimane dopo la somministrazione della dose di carico, come indicato nella Tabella 1.

Tabella 1: Regime posologico di ravulizumab in base al peso corporeo

*La dose di mantenimento è somministrata 2 settimane dopo la dose di carico.

Non vi è esperienza dell’uso concomitante di PE/PI (plasmaferesi o scambio plasmatico, o infusione di plasma fresco congelato) con ravulizumab. La somministrazione di PE/PI può ridurre i livelli sierici di ravulizumab.

L’EPN è una malattia cronica e si raccomanda di continuare il trattamento con ravulizumab per tutta la vita del paziente, a meno che l’interruzione di ravulizumab non sia clinicamente indicata (vedere paragrafo 4.4).

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Nella SEUa, il trattamento con ravulizumab per risolvere le manifestazioni di microangiopatia trombotica (MT) deve avere una durata minima di 6 mesi, oltre la quale la durata del trattamento deve essere considerata singolarmente per ogni paziente. I pazienti che presentano un rischio più elevato di recidiva di MT, come determinato dall’operatore sanitario curante (o come clinicamente indicato), possono richiedere una terapia cronica (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con EPN e SEUa di età uguale o superiore a 65 anni. Non esistono prove che indichino la necessità di adottare precauzioni particolari per il trattamento della popolazione geriatrica, sebbene l’esperienza con ravulizumab nei pazienti anziani sia limitata.

Compromissione renale

Non è richiesto un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

La sicurezza e l'efficacia di ravulizumab non sono state studiate in pazienti con compromissione epatica; tuttavia, i dati farmacocinetici suggeriscono che non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica.

Popolazione pediatrica

I pazienti pediatrici affetti da EPN e SEUa con peso corporeo ≥ 40 kg sono trattati secondo le raccomandazioni posologiche valide per gli adulti. Le dosi basate sul peso corporeo e gli intervalli di somministrazione per i pazienti pediatrici da ≥ 10 kg a < 40 kg sono riportati nella Tabella 2.

Per i pazienti che passano dalla terapia con eculizumab a quella con ravulizumab, la dose di carico di ravulizumab deve essere somministrata 2 settimane dopo l’ultima infusione di eculizumab; le dosi di mantenimento devono essere poi somministrate secondo il regime posologico in base al peso corporeo riportato nella Tabella 2, a partire da 2 settimane dopo la somministrazione della dose di carico.

affetti da EPN e SEUa di peso inferiore a 40 kg

*La dose di mantenimento è somministrata 2 settimane dopo la dose di carico.

I dati a sostegno della sicurezza e dell’efficacia di ravulizumab per i pazienti con peso corporeo inferiore a 10 kg sono limitati. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 4.8, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia per i pazienti con peso corporeo inferiore a 10 kg.

Ravulizumab non è stato studiato in pazienti pediatrici affetti da EPN di peso inferiore a 30 kg. La posologia di ravulizumab per i pazienti pediatrici di peso inferiore a 30 kg si basa su quella utilizzata per i pazienti pediatrici affetti da SEUa, secondo i dati di farmacocineti­ca/farmacodina­mica (PK/PD) disponibili nei pazienti affetti da SEUa ed EPN trattati con ravulizumab.

Modo di somministrazione

Solo per infusione endovenosa.

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Questo medicinale deve essere somministrato tramite un filtro da 0,2 µm e non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o in bolo.

In assenza di studi di compatibilità, Ultomiris 300 mg/30 mL concentrato per soluzione per infusione non deve essere miscelato con Ultomiris 300 mg/3 mL o 1.100 mg/11 mL concentrati per soluzione per infusione.

Ultomiris 300 mg/3 mL e 1.100 mg/11 mL concentrati per soluzione per infusione

Ultomiris concentrato a 100 mg/mL (flaconcini da 3 mL e da 11 mL) deve essere diluito a una concentrazione finale di 50 mg/mL.

Ultomiris concentrato per soluzione per infusione fornito in flaconcini da 3 mL e 11 mL (100 mg/mL) deve essere diluito a seconda del peso corporeo prima della somministrazione per infusione endovenosa con una pompa a siringa o una pompa a infusione nell’arco di un periodo minimo compreso tra 0,4 e 1,3 ore (da 25 a 75 minuti) (vedere Tabella 3 di seguito).

concentrati per soluzione per infusione

a Peso corporeo al momento del trattamento.

Ultomiris 300 mg/30 mL concentrato per soluzione per infusione

Ultomiris alla concentrazione di 10 mg/mL (flaconcino da 30 mL) deve essere diluito a una concentrazione finale di 5 mg/mL.

Ultomiris concentrato per soluzione per infusione fornito in flaconcino da 30 mL (10 mg/mL) deve essere diluito a seconda del peso corporeo prima della somministrazione per infusione endovenosa con una pompa a siringa o una pompa a infusione nell’arco di un periodo minimo compreso tra 1,3 e 3,3 ore (da 77 a 194 minuti) (vedere Tabella 4 di seguito).

soluzione per infusione

a Peso corporeo al momento del trattamento.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

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4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Pazienti con infezione da Neisseria meningitidis non risolta all’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

– Pazienti non attualmente vaccinati contro Neisseria meningitidis , a meno che non abbiano ricevuto un trattamento profilattico con antibiotici appropriati fino a 2 settimane dopo la vaccinazione (vedere paragrafo 4.4).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Infezione meningococcica grave

A causa del suo meccanismo d’azione, l’uso di ravulizumab aumenta la suscettibilità del paziente all’infezione/sepsi meningococcica (Neisseria meningitidis ). Può verificarsi un’infezione meningococcica dovuta a qualsiasi sierogruppo. Per ridurre il rischio di infezione, tutti i pazienti devono essere vaccinati contro l’infezione meningococcica almeno due settimane prima di iniziare il trattamento con ravulizumab, a meno che il rischio di ritardare la terapia con ravulizumab non superi il rischio di sviluppare un’infezione meningococcica. I pazienti che iniziano il trattamento con ravulizumab prima che siano trascorse 2 settimane dalla somministrazione del vaccino contro il meningococco devono ricevere una profilassi antibiotica appropriata fino a 2 settimane dopo la vaccinazione. Per prevenire i sierogruppi meningococcici comunemente patogeni, si raccomandano i vaccini contro i sierogruppi A, C, Y, W135 e B, ove disponibili. I pazienti devono essere vaccinati o rivaccinati in accordo alle linee guida nazionali sulla vaccinazione vigenti. Se il paziente passa dal trattamento con eculizumab a quello con ravulizumab, i medici devono verificare che la vaccinazione contro il meningococco sia ancora valida in base alle linee guida nazionali sulla vaccinazione.

La vaccinazione può non essere sufficiente a prevenire l’infezione meningococcica. Devono essere considerate le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici. Casi di infezione/sepsi meningococcica gravi sono stati segnalati in pazienti trattati con ravulizumab. Casi di infezione/sepsi meningococcica gravi o fatali sono stati segnalati in pazienti trattati con altri inibitori del complemento terminale. Tutti i pazienti devono essere monitorati per rilevare segni precoci di infezione e sepsi meningococcica, valutati immediatamente in caso di sospetta infezione e trattati con antibiotici appropriati. I pazienti devono essere informati di questi segni e sintomi e della necessità di consultare immediatamente il medico. I medici devono fornire ai pazienti un opuscolo informativo e una Scheda per il paziente.

Immunizzazione

Prima di iniziare la terapia con ravulizumab, si raccomanda di procedere alla vaccinazione dei pazienti affetti da EPN e SEUa in accordo alle linee guida di vaccinazione vigenti.

La vaccinazione può attivare ulteriormente il complemento. Di conseguenza, i pazienti con malattie complemento-mediate, incluse l’EPN e la SEUa, possono manifestare un aumento dei segni e sintomi della malattia sottostante, quali emolisi. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati in relazione ai sintomi della malattia dopo la vaccinazione raccomandata.

I pazienti di età inferiore a 18 anni devono essere vaccinati contro le infezioni da

Haemophilus influenzae e pneumococco e devono aderire rigorosamente alle raccomandazioni nazionali sulla vaccinazione per ogni fascia d’età.

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Altre infezioni sistemiche

La terapia con ravulizumab deve essere somministrata con cautela in pazienti con infezioni sistemiche in fase attiva. Ravulizumab blocca l’attivazione del complemento terminale; pertanto, i pazienti possono manifestare una maggiore suscettibilità alle infezioni causate da batteri della specie Neisseria e da batteri capsulati. Sono state segnalate infezioni gravi da batteri della specie Neisseria (diversi da Neisseria meningitidis ), incluse infezioni gonococciche disseminate.

Ai pazienti devono essere fornite le informazioni presenti nel foglio illustrativo, al fine di sensibilizzarli in merito alle potenziali infezioni gravi e ai relativi segni e sintomi. I medici devono fornire consulenza ai pazienti in merito alla prevenzione della gonorrea.

Reazioni legate all’infusione

La somministrazione di ravulizumab può provocare reazioni legate all’infusione. Negli studi clinici condotti nell’EPN e nella SEUa, [(2 su 222 pazienti adulti affetti da EPN), (nessuno dei 13 pazienti pediatrici affetti da EPN) e (4 su 89 pazienti affetti da SEUa)] i pazienti hanno manifestato reazioni legate all’infusione di lieve gravità e transitorie [ad es. dolore dorso-lombare, riduzione della pressione arteriosa, aumento della pressione arteriosa, fastidio agli arti, ipersensibilità a farmaci (reazione allergica) e disgeusia (gusto sgradevole)]. In caso di reazione legata all’infusione, l’infusione di ravulizumab deve essere interrotta e devono essere istituite adeguate misure di supporto se compaiono segni di instabilità cardiovascolare o compromissione respiratoria.

Interruzione del trattamento per l’EPN

Se i pazienti affetti da EPN sospendono il trattamento con ravulizumab, devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di emolisi intravascolare grave, identificata da livelli di LDH (lattato deidrogenasi) elevati accompagnati da un’improvvisa riduzione delle dimensioni del clone EPN o dell’emoglobina, oppure dalla ricomparsa di sintomi quali stanchezza, emoglobinuria, dolore addominale, respiro affannoso (dispnea), evento avverso vascolare importante (inclusa trombosi), disfagia o disfunzione erettile. I pazienti che interrompono il trattamento con ravulizumab devono essere monitorati per almeno 16 settimane al fine di rilevare emolisi e altre reazioni. Se compaiono segni e sintomi di emolisi dopo l’interruzione, inclusi elevati livelli di LDH, considerare la ripresa del trattamento con ravulizumab.

Interruzione del trattamento per la SEUa

Non esistono dati specifici sull’interruzione di ravulizumab. In uno studio osservazionale prospettico a lungo termine, l’interruzione del trattamento con inibitori della frazione C5 del complemento (eculizumab) ha determinato un tasso di recidiva di MT 13,5 volte superiore e ha evidenziato una tendenza alla riduzione della funzionalità renale, rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento.

Qualora sia necessario interrompere il trattamento con ravulizumab, i pazienti devono essere strettamente e continuativamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di MT. Tuttavia, il monitoraggio può essere insufficiente a prevedere o prevenire le complicanze gravi della MT.

Le complicanze della MT post-interruzione possono essere identificate da una delle seguenti osservazioni:

– Vengono osservati in concomitanza almeno due dei seguenti risultati di laboratorio: diminuzione della conta piastrinica del 25% o più rispetto al basale o alla conta piastrinica di picco durante il trattamento con ravulizumab; aumento della creatinina sierica del 25% o più rispetto al basale o al nadir durante il trattamento con ravulizumab; oppure aumento dell’LDH sierica del 25% o più rispetto al basale o al nadir durante il trattamento con ravulizumab (i risultati devono essere confermati da una seconda misurazione)

– uno dei seguenti sintomi di MT: alterazione dello stato mentale o crisi convulsive, o altre manifestazioni extrarenali della MT, incluse anomalie cardiovascolari, pericardite, sintomi gastrointesti­nali/diarrea; o trombosi.

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Qualora si verifichino complicanze della MT dopo l’interruzione di ravulizumab, si dovrebbe considerare la ripresa del trattamento con ravulizumab iniziando con la dose di carico e con la dose di mantenimento (vedere paragrafo 4.2).

Contenuto di sodio

Ultomiris 300 mg/3 mL e 1.100 mg/11 mL concentrati per soluzione per infusione

Dopo diluizione con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), questo medicinale contiene 0,18 g di sodio per 72 mL alla dose massima, equivalente al 9,1% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Ultomiris 300 mg/30 mL concentrato per soluzione per infusione

Dopo diluizione con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), questo medicinale contiene 2,65 g di sodio per 720 mL alla dose massima, equivalente al 133% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Il trattamento cronico con immunoglobulina umana per via endovenosa (IVIg) può interferire con il meccanismo di riciclo endosomiale del recettore Fc neonatale (FcRn) degli anticorpi monoclonali come ravulizumab, riducendo così le concentrazioni sieriche di ravulizumab.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 8 mesi dopo il trattamento.

Gravidanza

I dati clinici relativi all’uso di ravulizumab in donne in gravidanza non esistono.

Non sono stati condotti studi preclinici di tossicologia riproduttiva con ravulizumab (vedere paragrafo 5.3). Sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva nel topo utilizzando la molecola surrogata murina BB5.1, per valutare l’effetto del blocco di C5 sul sistema riproduttivo. In questi studi non sono state individuate tossicità riproduttive specifiche correlate alla sostanza in esame. È noto che le IgG umane attraversano la barriera placentare umana; di conseguenza, ravulizumab può provocare un’inibizione del complemento terminale nella circolazione fetale.

Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Nelle donne in gravidanza l’uso di ravulizumab può essere considerato dopo una valutazione dei rischi e dei benefici.

Allattamento

Non è noto se ravulizumab sia escreto nel latte materno. Studi preclinici di tossicologia riproduttiva, condotti nel topo con la molecola surrogata murina BB5.1, non hanno evidenziato sulla prole eventi avversi derivanti dal consumo di latte delle madri trattate.

Il rischio per i lattanti non può essere escluso.

Poiché molti medicinali e immunoglobuline sono escreti nel latte materno umano e a causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei lattanti, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con ravulizumab e fino a 8 mesi dopo il trattamento.

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Fertilità

Non sono stati condotti studi preclinici specifici sulla fertilità con ravulizumab.

Gli studi preclinici di tossicologia riproduttiva condotti nei topi con una molecola surrogata murina (BB5.1) non hanno individuato effetti avversi sulla fertilità per le femmine o i maschi trattati.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ultomiris non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse al farmaco più comuni (frequenza molto comune) sono diarrea, nausea, vomito, nasofaringite e cefalea. Le reazioni avverse più gravi osservate nei pazienti negli studi clinici sono infezione meningococcica e sepsi meningococcica (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 5 riporta le reazioni avverse osservate negli studi clinici condotti nell’EPN e nella SEUa. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA e alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 5: Reazioni avverse

* Infezione meningococcica comprende i termini preferiti infezione meningococcica e sepsi meningococcica

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Infezione/sepsi meningococcica

La vaccinazione riduce, ma non elimina, il rischio di infezioni meningococciche. Negli studi clinici 3 pazienti adulti su 261 affetti da EPN hanno sviluppato infezioni/sepsi meningococciche gravi durante il trattamento con ravulizumab; tutti e 3 erano stati vaccinati. In tutti e 3 i pazienti l’evento si è risolto senza interruzione del trattamento con ravulizumab. Nello studio in pazienti pediatrici affetti da EPN non si sono verificate infezioni meningococciche nei 13 pazienti sottoposti al trattamento con ravulizumab. Negli studi sulla SEUa, non si sono verificate infezioni meningococciche tra gli 89 pazienti sottoposti al trattamento con ravulizumab. Per informazioni sulla prevenzione e sul trattamento di una sospetta infezione meningococcica, vedere il paragrafo 4.4. Nei pazienti trattati con ravulizumab, le infezioni meningococciche si sono presentate sotto forma di sepsi meningococcica. I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di setticemia meningococcica e della necessità di consultare immediatamente il medico.

Immunogenicità

Il trattamento con qualsiasi proteina terapeutica può indurre una risposta immunitaria. Negli studi condotti in pazienti adulti con EPN (n = 261), nello studio condotto sull’EPN in pazienti pediatrici (n = 13) e negli studi condotti nella SEUa (n = 89), sono stati segnalati solo 2 casi (0,55%) di sviluppo di anticorpi anti-farmaco durante il trattamento con ravulizumab (1 paziente adulto affetto da EPN e 1 paziente adulto affetto da SEUa). Questi anticorpi sono stati di natura transitoria, a basso titolo e non correlati alla risposta clinica o ad eventi avversi.

Popolazione pediatrica

Emoglobinuria parossistica notturna (EPN)

Nei pazienti pediatrici affetti da EPN (età da 9 a 17 anni) arruolati nello studio pediatrico sull’EPN (ALXN1210-PNH-304), il profilo di sicurezza è sembrato simile a quello osservato nei pazienti adulti affetti da EPN. Le reazioni avverse più comuni riportate nei pazienti pediatrici affetti da EPN sono state dolore addominale e nasofaringite, verificatisi in 2 pazienti (15,4%).

Sindrome emolitico uremica atipica (SEUa)

Nei pazienti pediatrici con evidenza di SEUa (età da 10 mesi a meno di 18 anni) inclusi nello studio ALXN1210-aHUS-312, il profilo di sicurezza di ravulizumab è sembrato simile a quello osservato nei pazienti adulti con evidenza di SEUa. I profili di sicurezza nei differenti sottogruppi di pazienti in età pediatrica appaiono simili. I dati di sicurezza per i pazienti di età inferiore a 2 anni sono limitati a quattro pazienti. La reazione avversa più comune riportata nei pazienti pediatrici è stata la piressia (32,3%).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Finora non sono stati segnalati casi di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, l’infusione deve essere immediatamente sospesa e i pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio.

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5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA43

Meccanismo d’azione

Ravulizumab è un anticorpo monoclonale IgG2/4k che si lega specificamente alla proteina C5 del complemento, inibendone così il clivaggio a C5a (l’anafilotossina proinfiammatoria) e a C5b (la subunità che avvia il complesso terminale del complemento [C5b-9]) e prevenendo la formazione del complesso C5b-9. Ravulizumab mantiene le componenti precoci dell’attivazione del complemento che sono essenziali per l’opsonizzazione dei microrganismi e la clearance degli immunocomplessi.

Effetti farmacodinamici

Dopo il trattamento con ravulizumab sia in pazienti adulti e pediatrici naïve agli inibitori del complemento sia in pazienti trattati in precedenza con eculizumab affetti da EPN in studi di fase 3, è stata osservata un’immediata, completa e sostenuta inibizione di C5 libero nel siero (concentrazione < 0,5 µg/mL) alla fine della prima infusione, mantenuta durante l’intero periodo di trattamento di 26 settimane in tutti i pazienti. Un’immediata e completa inibizione di C5 libero nel siero è stata inoltre osservata in pazienti adulti e pediatrici affetti da SEUa alla fine della prima infusione e durante l’intero periodo di trattamento di 26 settimane.

Per ravulizumab l’entità e la durata della risposta farmacodinamica nei pazienti con EPN e SEUa sono risultate dipendenti dall’esposizione. Livelli di C5 libero inferiori a 0,5 µg/mL erano correlati al massimo controllo dell’emolisi intravascolare e alla completa inibizione del complemento terminale.

Efficacia e sicurezza clinica

Emoglobinuria parossistica notturna

La sicurezza e l’efficacia di ravulizumab in pazienti adulti con EPN sono state valutate in due studi di fase 3 in aperto, randomizzati, con controllo attivo:

– uno studio in pazienti adulti con EPN naïve agli inibitori del complemento,

– uno studio in pazienti adulti con EPN già trattati con eculizumab, clinicamente stabili in

trattamento con eculizumab per almeno i 6 mesi precedenti.

Ravulizumab è stato somministrato in conformità allo schema posologico descritto al paragrafo 4.2 (4 infusioni di ravulizumab nell’arco di 26 settimane), mentre eculizumab è stato somministrato secondo il regime posologico approvato di eculizumab di 600 mg ogni settimana per le prime 4 settimane e di 900 mg ogni 2 settimane (15 infusioni nell’arco di 26 settimane).

I pazienti sono stati vaccinati contro l'infezione meningococcica prima o al momento di iniziare il trattamento con ravulizumab o eculizumab, oppure sono stati sottoposti a una profilassi antibiotica appropriata per un periodo fino a 2 settimane dopo la vaccinazione.

Non vi erano differenze rilevanti nelle caratteristiche demografiche o al basale tra i gruppi di trattamento con ravulizumab o eculizumab in nessuno dei due studi di fase 3. L’anamnesi trasfusionale in 12 mesi era simile tra i gruppi di trattamento con ravulizumab ed eculizumab all’interno di ciascuno degli studi di fase 3.

Studio in pazienti adulti affetti da EPN naïve agli inibitori del complemento

Lo studio in soggetti naïve agli inibitori del complemento era uno studio di fase 3 multicentrico, in aperto, randomizzato, con controllo attivo, della durata di 26 settimane, condotto in 246 pazienti naïve al trattamento con inibitori del complemento prima dell’ingresso nello studio. I pazienti eleggibili allo studio dovevano dimostrare un’elevata attività di malattia, definita come livello di LDH ≥ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening unitamente alla presenza di 1 o più dei seguenti segni o sintomi correlati a EPN entro i 3 mesi precedenti lo screening: stanchezza, emoglobinuria,

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dolore addominale, respiro affannoso (dispnea), anemia (emoglobina < 10 g/dL), anamnesi positiva per evento avverso vascolare importante (inclusa trombosi), disfagia o disfunzione erettile; oppure storia di trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) dovuta a EPN.

Più dell’80% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento aveva ricevuto una trasfusione nei

12 mesi precedenti l’ingresso nello studio. La maggioranza della popolazione dello studio in soggetti naïve agli inibitori del complemento presentava elevata emolisi al basale; l’86,2% dei pazienti arruolati presentava LDH elevata ≥ 3 volte l’ULN, che è una misura diretta dell’emolisi intravascolare, nel contesto dell’EPN.

La Tabella 6 presenta le caratteristiche al basale dei pazienti con EPN arruolati nello studio in soggetti naïve agli inibitori del complemento, senza evidenti differenze clinicamente significative osservate fra i bracci di trattamento.

a In base all’anamnesi medica.

b “Altro” come specificato nella scheda di raccolta dati comprendeva trombocitopenia, malattia renale cronica e pancitopenia, oltre ad una serie di altre condizioni cliniche.

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Gli endpoint co-primari erano assenza di necessità di trasfusioni ed emolisi, misurata direttamente dalla normalizzazione dei livelli di LDH (livelli di LDH ≤ 1 volta l’ULN; l’ULN per LDH è 246 U/L). Gli endpoint chiave secondari comprendevano la variazione percentuale dei livelli di LDH rispetto al basale, il cambiamento della qualità della vita (FACIT-Fatigue), la percentuale di pazienti con emolisi intercorrente (breakthrough ) e la percentuale di pazienti con livelli stabili di emoglobina.

Ravulizumab è risultato non inferiore rispetto a eculizumab per entrambi gli endpoint co-primari, assenza di necessità di trasfusioni di pRBC secondo le linee guida specificate dal protocollo e normalizzazione del livello di LDH dal giorno 29 al giorno 183, e per tutti i 4 endpoint chiave secondari (Figura 1).

Nota: il triangolo nero indica i margini di non inferiorità, mentre i puntini grigi indicano le stime puntuali

Nota: LDH = lattato deidrogenasi, IC = intervallo di confidenza; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy.

Studio in pazienti adulti affetti da EPN precedentemente trattati con eculizumab

Lo studio in soggetti già trattati con eculizumab era uno studio di fase 3 multicentrico, in aperto, randomizzato, con controllo attivo, della durata di 26 settimane, condotto in 195 pazienti con EPN

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clinicamente stabili (LDH ≤ 1,5 volte l’ULN) in trattamento con eculizumab per almeno i 6 mesi precedenti.

L’anamnesi medica per EPN era simile tra i gruppi in trattamento con ravulizumab ed eculizumab. L’anamnesi trasfusionale a 12 mesi era simile tra i gruppi in trattamento con ravulizumab ed eculizumab e più dell’87% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento non aveva ricevuto una trasfusione nei 12 mesi precedenti l’arruolamento nello studio. La dimensione media totale del clone EPN negli eritrociti era pari al 60,05%, la dimensione media totale del clone EPN nei granulociti era pari all’83,30%, mentre la dimensione media totale del clone EPN nei monociti era dell’85,86%.

La Tabella 7 presenta le caratteristiche al basale dei pazienti con EPN arruolati nello studio in soggetti già trattati con eculizumab, senza evidenti differenze clinicamente significative osservate fra i bracci di trattamento.

Tabella 7: Caratteristiche al basale nello studio in soggetti già trattati con eculizumab

a In base all’anamnesi medica.

b La categoria “Altro” comprendeva neutropenia, disfunzione renale e trombocitopenia, oltre a una serie di altre condizioni cliniche.

L’endpoint primario era l’emolisi, misurata dalla variazione percentuale dell’LDH rispetto al basale. Gli endpoint secondari comprendevano la percentuale di pazienti con emolisi intercorrente, la qualità della vita (FACIT-Fatigue), l’assenza di necessità di trasfusioni (TA) e la percentuale di pazienti con livelli stabili di emoglobina.

Ravulizumab è risultato non inferiore rispetto a eculizumab per l’endpoint primario, variazione percentuale dell’LDH dal basale al giorno 183, e per tutti i 4 endpoint chiave secondari (Figura 2).

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Figura 2: Analisi degli endpoint primari e secondari – Set di dati per l'analisi completa (studio in soggetti già trattati con eculizumab)

Nota: il triangolo nero indica i margini di non inferiorità, mentre il puntino grigio indica le stime puntuali.

Nota: LDH = lattato deidrogenasi; IC = intervallo di confidenza.

Sindrome emolitico uremica atipica (SEUa)

Studio in pazienti adulti con SEUa

Lo studio negli adulti era uno studio di fase 3 multicentrico, a braccio singolo, condotto in pazienti con SEUa documentata che erano naïve al trattamento con inibitori del complemento prima dell’ingresso nello studio e presentavano evidenza di microangiopatia trombotica (MT). Lo studio consisteva in un periodo di valutazione iniziale di 26 settimane, con la possibilità per i pazienti di partecipare a un periodo di estensione fino a 4,5 anni.

Sono stati arruolati in totale 58 pazienti con SEUa documentata. I criteri di arruolamento prevedevano l’esclusione di pazienti con MT dovuta a porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome emolitico uremica correlata a Escherichia coli producente la tossina Shiga (SEU da STEC). Due pazienti sono stati esclusi dal set di dati per l’analisi completa a causa di una diagnosi confermata di SEU da STEC. Il novantatré percento dei pazienti presentava segni extrarenali (cardiovascolari, polmonari, del sistema nervoso centrale, gastrointestinali, cutanei, muscoloscheletrici) o sintomi di SEUa al basale.

La Tabella 8 presenta le caratteristiche demografiche e al basale dei 56 pazienti adulti arruolati nello Studio ALXN1210-aHUS-311 che hanno costituito il set di dati per l’analisi completa.

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Sigle: SEUa = sindrome emolitico uremica atipica; eGFR = velocità di filtrazione glomerulare stimata; LDH = lattato deidrogenasi; max = massimo; min = minimo.

L’endpoint primario era la Risposta completa alla MT durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane, evidenziata dalla normalizzazione dei parametri ematologici (conta piastrinica ≥ 150 × 109/L e LDH ≤ 246 U/L) e dal miglioramento ≥ 25% della creatinina sierica rispetto al basale.

I pazienti dovevano soddisfare ciascuno dei criteri di Risposta completa alla MT in 2 valutazioni separate, eseguite a distanza di almeno 4 settimane (28 giorni), e in un’eventuale misurazione intermedia.

La Risposta completa alla MT è stata osservata in 30 dei 56 pazienti (53,6%) durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane, come riportato nella Tabella 9.

alla MT durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane (ALXN1210-aHUS-311)

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a Gli IC al 95% per la percentuale si basavano sul metodo di approssimazione gaussiana asintotico con una correzione di continuità.

Sigle: IC = intervallo di confidenza; LDH = lattato deidrogenasi; MT = microangiopatia trombotica.

Altri quattro pazienti hanno avuto una Risposta completa alla MT, confermata dopo il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane (con una Risposta completa alla MT conseguita ai giorni 169, 302, 401 e 407), con conseguente Risposta completa alla MT complessiva in 34 dei 56 pazienti (60,7%, IC al 95%: 47,0%; 74,4%). La risposta dei singoli componenti risultò aumentata a 48 (85,7%; IC al 95%: 75,7%; 95,8%) pazienti per la normalizzazione della conta piastrinica, a 47 (83,9%; IC al 95%: 73,4%; 94,4%) pazienti per la normalizzazione dell’LDH e a 35 (62,5%; IC al 95%: 48,9%; 76,1%) pazienti per il miglioramento della funzionalità renale.

La Risposta completa alla MT è stata conseguita a un tempo mediano di 86 giorni (da 7 a 169 giorni). Un aumento della conta piastrinica media è stato osservato rapidamente dopo l’inizio di ravulizumab, con un incremento da 118,52 × 109/L al basale a 240,34 × 109/L al giorno 8 e un mantenimento oltre 227 × 109/L in tutte le visite successive nel periodo di valutazione iniziale (26 settimane).

Analogamente, il valore medio di LDH è diminuito rispetto al basale nell’arco dei primi 2 mesi di trattamento ed è stato mantenuto per l’intera durata del periodo di valutazione iniziale (26 settimane).

Dei pazienti che presentavano CKD di stadio 5, il 67,6% (23/34) ha evidenziato un miglioramento di 1 o più stadi della CKD. Lo stadio della malattia renale cronica ha continuato a migliorare per molti pazienti (19/30) dopo il conseguimento della Risposta completa alla MT durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane. 17 dei 29 pazienti che necessitavano di dialisi all’ingresso nello studio hanno potuto interromperla al termine del follow-up disponibile, mentre 6 dei 27 pazienti non dializzati al basale erano in dialisi all’ultimo follow-up disponibile. La Tabella 10 riassume gli endpoint di efficacia secondari per lo Studio ALXN1210-aHUS-311.

Tabella 10: Endpoint di efficacia secondari per lo Studio ALXN1210-aHUS-311

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Nota: n: numero di pazienti con dati disponibili per la valutazione specifica alla visita del giorno 183. m: numero di pazienti che soddisfano un criterio specifico. Lo stadio della malattia renale cronica (CKD) è determinato sulla base del Chronic Kidney Disease Stage della National Kidney Foundation. Lo stadio 5 è considerato lo stadio peggiore, mentre lo stadio 1 è considerato il migliore. Il valore al basale è derivato sulla scorta dell’ultima eGFR disponibile prima di iniziare il trattamento. Migliorato/Peg­giorato: rispetto allo stadio della CKD al basale. *Gli intervalli di confidenza al 95% (IC al 95%) si basano sui limiti di confidenza esatti utilizzando il metodo di Clopper-Pearson. aEsclude i pazienti con CKD di stadio 1 al basale, data l’impossibilità di miglioramento. bEsclude i pazienti con CKD di stadio 5 al basale, data l’impossibilità di peggioramento.

Sigle: eGFR = velocità di filtrazione glomerulare stimata; LDH = lattato deidrogenasi; MT = microangiopatia trombotica.

Popolazione pediatrica

Emoglobinuria parossistica notturna (EPN)

Studio in pazienti pediatrici con EPN

Lo studio pediatrico (ALXN1210-PNH-304) è uno studio di fase 3 multicentrico, in aperto, condotto in pazienti pediatrici affetti da EPN già trattati con eculizumab e naïve agli inibitori del complemento. Dai risultati ad interim, in totale 13 pazienti pediatrici affetti da EPN hanno completato il trattamento con ravulizumab durante il periodo di valutazione primario (26 settimane) dello studio ALXN1210-PNH-304. Cinque dei 13 pazienti non erano mai stati trattati con un inibitore del complemento, mentre 8 pazienti avevano ricevuto il trattamento con eculizumab prima dell’ingresso nello studio.

La maggior parte dei pazienti aveva un'età compresa tra 12 e 17 anni alla prima infusione (media: 14,4 anni), con 2 pazienti sotto i 12 anni (11 anni e 9 anni). Otto dei 13 pazienti erano di sesso femminile. Il peso medio al basale era di 56 kg, compreso in un intervallo tra 37 e 72 kg. La Tabella 11 presenta l’anamnesi patologica e le caratteristiche al basale dei pazienti pediatrici arruolati nello studio ALXN1210-PNH-304.

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Tabella 11: Anamnesi patologica e caratteristiche al basale (Set di dati per l’analisi completa)

multiple relative a processo embolico”.

Nota: le percentuali si basavano sul numero totale di pazienti in ciascuna coorte.

Sigle: LDH = lattato deidrogenasi; max = massimo; min = minimo; EPN = emoglobinuria parossistica notturna; pRBC = eritrociti concentrati; RBC = globulo rosso.

In base al peso corporeo, i pazienti hanno ricevuto una dose di carico di ravulizumab il giorno 1, seguita dal trattamento di mantenimento il giorno 15 e una volta ogni 8 settimane (q8w) successivamente per i pazienti di peso ≥ 20 kg, oppure una volta ogni 4 settimane (q4w) per i pazienti di peso < 20 kg. Per i pazienti che seguivano la terapia con eculizumab all’ingresso dello studio, il giorno 1 del trattamento era previsto 2 settimane dopo l’ultima dose di eculizumab del paziente.

Il regime posologico con ravulizumab basato sul peso corporeo ha fornito un’inibizione immediata, completa e sostenuta del complemento terminale per tutto il periodo di valutazione primaria di 26 settimane, indipendentemente dalla precedente esperienza di trattamento con eculizumab. Dopo l’inizio del trattamento con ravulizumab, le concentrazioni sieriche terapeutiche di ravulizumab allo steady-state sono state raggiunte subito dopo la prima dose e mantenute per tutto il periodo di valutazione primaria di 26 settimane in entrambe le coorti. Non vi sono stati eventi di emolisi intercorrente nello studio e nessun paziente aveva livelli post-basali di C5 libero superiori a 0,5 µg/mL. La variazione percentuale media rispetto al basale dell’LDH è stata pari a –47,91% il giorno 183 nella coorte naïve agli inibitori del complemento ed è rimasta stabile nella coorte già trattata con eculizumab durante il periodo di valutazione primaria di 26 settimane. Rispettivamente il sessanta percento (3/5) dei pazienti naïve agli inibitori del complemento e il 75% (6/8) dei pazienti già trattati con eculizumab hanno conseguito una stabilizzazione dell’emoglobina alla settimana 26. L’assenza di necessità di trasfusioni è stata raggiunta dall’84,6% (11/13) dei pazienti durante il periodo di valutazione primaria di 26 settimane.

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Questi risultati di efficacia ad interim sono presentati nella Tabella 12 seguente.

Tabella 12: Esiti di efficacia ad interim dello studio pediatrico nei pazienti con EPN

(ALXN1210-PNH-304) – periodo di valutazione primaria di 26 settimane

Sigle: LDH = lattato deidrogenasi

Sulla base dei dati derivati da questi risultati ad interim, l’efficacia di ravulizumab nei pazienti pediatrici affetti da EPN appare simile a quella osservata nei pazienti adulti con EPN.

Sindrome emolitico uremica atipica (SEUa)

L’uso di Ultomiris in pazienti pediatrici per il trattamento della SEUa è corroborato dalle evidenze derivate da uno studio clinico pediatrico (sono stati arruolati in totale 31 pazienti con SEUa documentata; 28 pazienti di età compresa tra 10 mesi e 17 anni sono stati inclusi nel set di dati per l’analisi completa).

Studio in pazienti pediatrici con SEUa

Lo studio pediatrico è uno studio di fase 3 multicentrico, a braccio singolo, della durata di 26 settimane, in corso, condotto in pazienti pediatrici.

Sono stati arruolati in totale 21 pazienti naïve a eculizumab con diagnosi documentata di SEUa ed evidenza di MT, di cui 18 sono stati inclusi nel set di dati per l’analisi completa. I criteri di arruolamento prevedevano l’esclusione di pazienti con MT dovuta a TTP e SEU da STEC. Due pazienti a cui era stata somministrata una dose singola, e un paziente che aveva ricevuto 2 dosi, hanno poi interrotto il trattamento e sono stati esclusi dal set di dati per l’analisi completa perché la diagnosi di SEUa non era stata confermata. Il peso medio complessivo al basale era 22,2 kg; la maggior parte dei pazienti rientrava nella categoria di peso basale da ≥ 10 a < 20 kg. La maggior parte dei pazienti (72,2%) presentava segni extrarenali pre-trattamento (cardiovascolari, polmonari, del sistema nervoso centrale, gastrointestinali, cutanei, muscoloscheletrici) o sintomi di SEUa al basale. Al basale, il 33,3% (n = 6) dei pazienti aveva CKD di stadio 5.

Sono stati arruolati in totale 10 pazienti, che sono passati da eculizumab a ravulizumab e avevano diagnosi documentata di SEUa ed evidenza di MT. I pazienti dovevano presentare una risposta clinica a eculizumab prima dell’arruolamento (ossia LDH < 1,5 volte l’ULN e conta piastrinica ≥ 150.000/μL, ed eGFR > 30 mL/min/1,73 m2). Di conseguenza, non vi sono informazioni sull’uso di ravulizumab in pazienti refrattari a eculizumab.

La Tabella 13 presenta le caratteristiche al basale dei pazienti pediatrici arruolati nello Studio ALXN1210-aHUS-312.

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Tabella 13: Caratteristiche demografiche e al basale nello Studio ALXN1210-aHUS-312

Nota: le percentuali si basano sul numero totale di pazienti. a Per i pazienti è possibile la selezione di più origini etniche.

Sigle: SEUa = sindrome emolitico uremica atipica; eGFR = velocità di filtrazione glomerulare stimata; LDH = lattato deidrogenasi; max = massimo; min = minimo.

L’endpoint primario era la Risposta completa alla MT durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane, evidenziata dalla normalizzazione dei parametri ematologici (conta piastrinica ≥ 150 × 109/L e LDH ≤ 246 U/L) e dal miglioramento ≥ 25% della creatinina sierica rispetto al basale. I pazienti dovevano soddisfare tutti i criteri di Risposta completa alla MT in 2 valutazioni separate, eseguite a distanza di almeno 4 settimane (28 giorni), e in un’eventuale misurazione intermedia.

La Risposta completa alla MT è stata osservata in 14 dei 18 pazienti naïve (77,8%) durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane, come riportato nella Tabella 14.

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alla MT durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane (ALXN1210 -aHUS-312)

Nota: 1 paziente si è ritirato dallo studio dopo avere ricevuto 2 dosi di ravulizumab.

a Gli IC al 95% per la percentuale si basavano sul metodo di approssimazione gaussiana asintotico con una correzione di continuità.

Sigle: IC = intervallo di confidenza; LDH = lattato deidrogenasi; MT = microangiopatia trombotica.

La Risposta completa alla MT durante il periodo di valutazione iniziale è stata conseguita a un tempo mediano di 30 giorni (da 15 a 97 giorni). Tutti i pazienti con Risposta completa alla MT l’hanno mantenuta per il periodo di valutazione iniziale, con miglioramenti continui osservati nella funzionalità renale. Un aumento della conta piastrinica media è stato osservato rapidamente dopo l’inizio di ravulizumab, con un incremento da 60,50 × 109/L al basale a 296,67 × 109/L al giorno 8 e un mantenimento oltre 296 × 109/L in tutte le visite successive nel periodo di valutazione iniziale (26 settimane).

Altri tre pazienti hanno avuto una Risposta completa alla MT, confermata dopo il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane (con una Risposta completa alla MT conseguita i giorni 291, 297 e 353); pertanto, 17 pazienti pediatrici su 18 (94,4%) (IC al 95%: 72,7%; 99,9%) hanno avuto una Risposta completa alla MT. La risposta dei singoli componenti è aumentata a 17 su 18 (94,4%; IC al 95%: 72,7%; 99,9%) pazienti per la normalizzazione della conta piastrinica, a 17 su 18 (94,4%; IC al 95%: 72,7%, 99,9%) pazienti per la normalizzazione dell’LDH e a 17 su 18 (94,4%; IC al 95%: 72,7%, 99,9%) pazienti per il miglioramento della funzionalità renale.

Tutti i 6 pazienti che necessitavano di dialisi all’ingresso nello studio hanno potuto interromperla, 5 dei quali già al giorno 43. Nessun paziente ha iniziato la dialisi durante lo studio. La maggior parte della popolazione di pazienti (15/17) è migliorata di 1 o più stadi della CKD entro il giorno 183, 14 pazienti sono migliorati di 2 o più stadi. La Tabella 15 riassume i risultati di efficacia secondari per lo Studio ALXN1210-aHUS-312.

Tabella 15: Endpoint di efficacia secondari per lo Studio ALXN1210-aHUS-312

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Nota: n: numero di pazienti con dati disponibili per la valutazione specifica alla visita del giorno 183. m: numero di pazienti che soddisfano un criterio specifico. Lo stadio della malattia renale cronica (CKD) è determinato sulla base del Chronic Kidney Disease Stage della National Kidney Foundation. Lo stadio 1 è considerato lo stadio migliore, mentre lo stadio 5 è considerato il peggiore. Il valore al basale è derivato sulla scorta dell’ultima eGFR disponibile prima di iniziare il trattamento. Migliorato/Peg­giorato: rispetto alla stadio della CKD al basale.

*Gli intervalli di confidenza al 95% (IC al 95%) si basano sui limiti di confidenza esatti utilizzando il metodo di Clopper-Pearson.

a “Migliorato” esclude i pazienti con CKD di stadio 1 al basale, data l’impossibilità di miglioramento; b “Peggiorato” esclude i pazienti con CKD di stadio 5 al basale, data l’impossibilità di peggioramento. Sigle: eGFR = velocità di filtrazione glomerulare stimata; LDH = lattato deidrogenasi;

MT = microangiopatia trombotica.

In pazienti già trattati con eculizumab, il passaggio a ravulizumab ha consentito di mantenere il controllo della malattia, come evidenziato dalla stabilità dei parametri ematologici e renali, senza alcun impatto apparente sulla sicurezza.

L’efficacia di ravulizumab per il trattamento della SEUa appare simile nei pazienti pediatrici e adulti.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Poiché la via di somministrazione di ravulizumab è l’infusione endovenosa e la forma farmaceutica è una soluzione, si considera biodisponibile il 100% della dose somministrata. Il tempo alla concentrazione massima osservata (tmax) è previsto alla fine dell’infusione o subito dopo. Le concentrazioni terapeutiche del farmaco allo steady-state si raggiungono dopo la prima dose.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio (deviazione standard [SD]) allo steady-state per i pazienti adulti con EPN e per i pazienti adulti e pediatrici con SEUa sottoposti al regime posologico studiato basato sul peso era pari rispettivamente a 5,35 (0,92) L e 5,22 (1,85) L.

Biotrasformazione ed eliminazione

Trattandosi di un anticorpo monoclonale immunoglobulina gamma (IgG), il metabolismo di ravulizumab è prevedibilmente identico a quello delle IgG endogene (degradazione in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso vie cataboliche) ed è soggetto a un’eliminazione simile. Ravulizumab contiene solo aminoacidi naturalmente presenti e non ha metaboliti attivi noti. I valori medi (DS) per l’emivita di eliminazione terminale e la clearance di ravulizumab in pazienti adulti con EPN e in pazienti adulti

23

e pediatrici con SEUa sono pari rispettivamente a 49,7 (8,9) giorni e 0,08 (0,022) L/die e a 51,8 (16,2) giorni e 0,08 (0,04) L/die.

Linearità/Non linearità

Nell’ambito dell’intervallo di dose e regime studiati, ravulizumab ha presentato una farmacocinetica proporzionale alla dose e lineare nel tempo.

Popolazioni speciali

Peso

Il peso corporeo è una covariata significativa nei pazienti con EPN e SEUa, determinando una riduzione dell’esposizione nei pazienti di peso maggiore. Una posologia basata sul peso è proposta nella Tabella 1 e nella Tabella 2, paragrafo 4.2.

Non sono stati condotti studi formali dell’effetto di sesso, etnia, età (geriatrica), compromissione epatica o renale sulla farmacocinetica di ravulizumab. Tuttavia, in base a una valutazione di farmacocinetica di popolazione, non è stato individuato alcun impatto di sesso, età, etnia e funzionalità epatica o renale sulla farmacocinetica di ravulizumab, nei volontari sani, nei soggetti e nei pazienti con EPN o SEUa studiati; di conseguenza, non si ritiene necessario un aggiustamento della dose.

La farmacocinetica di ravulizumab è stata studiata nei pazienti affetti da SEUa con diversi livelli di compromissione renale, inclusi pazienti dializzati. Non si sono osservate differenze nei parametri farmacocinetici in queste sottopopolazioni di pazienti, inclusi pazienti con proteinuria.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi di tossicologia riproduttiva con ravulizumab negli animali, ma sono stati effettuati degli studi con un anticorpo murino surrogato inibitore del complemento, BB5.1, nel topo. Negli studi di tossicologia riproduttiva condotti nel topo con il surrogato murino, non sono stati osservati chiari effetti correlati al trattamento o eventi avversi. Quando si è verificata l’esposizione materna all’anticorpo durante l’organogenesi, su una prole di 230 animali nati da madri esposte a una dose anticorpale maggiore (circa 4 volte la dose massima di ravulizumab raccomandata nell’uomo, calcolata in base a un confronto del peso corporeo) si sono osservati due casi di displasia retinica e un caso di ernia ombelicale; l’esposizione, tuttavia, non ha aumentato il numero degli aborti o delle morti neonatali.

Non sono stati condotti studi negli animali per valutare il potenziale genotossico e cancerogeno di ravulizumab.

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base degli studi preclinici nel topo con molecola surrogata murina, BB5.1.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Ultomiris 300 mg/3 mL e 1.100 mg/11 mL concentrati per soluzione per infusione

Sodio fosfato dibasico eptaidrato

Sodio fosfato monobasico monoidrato

Polisorbato 80

Arginina

Saccarosio

Acqua per preparazioni iniettabili

24

Ultomiris 300 mg/30 mL concentrato per soluzione per infusione

Sodio fosfato dibasico eptaidrato

Sodio fosfato monobasico monoidrato

Sodio cloruro

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Per la diluizione, deve essere utilizzata unicamente soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) come diluente.

6.3 periodo di validità

Ultomiris 300 mg/3 mL e 1.100 mg/11 mL concentrati per soluzione per infusione

18 mesi.

Dopo la diluizione, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Tuttavia, la stabilità chimica e fisica del prodotto diluito è stata dimostrata per un periodo fino a 24 ore a 2°C-8°C e fino a 4 ore a temperatura ambiente.

Ultomiris 300 mg/30 mL concentrato per soluzione per infusione

30 mesi.

Dopo la diluizione, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Tuttavia, la stabilità chimica e fisica del prodotto diluito è stata dimostrata per un periodo fino a 24 ore a 2°C-8°C e fino a 6 ore a temperatura ambiente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C–8°C)

Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezione da un flaconcino.

Ultomiris 300 mg/3 mL concentrato per soluzione per infusione

3 mL di concentrato sterile in un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo e sigillo.

Ultomiris 1.110 mg/11 mL concentrato per soluzione per infusione

11 mL di concentrato sterile in un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo e sigillo.

Ultomiris 300 mg/30 mL concentrato per soluzione per infusione

30 mL di concentrato sterile in un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo e sigillo.

25

6. 6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ogni flaconcino è esclusivamente monouso.

Ultomiris 300 mg/3 mL e 1.100 mg/11 mL concentrati per soluzione per infusione

Questo medicinale richiede diluizione a una concentrazione finale di 50 mg/mL.

Deve essere utilizzata una tecnica in asepsi.

Preparare Ultomiris concentrato per soluzione per infusione nel modo seguente:

1. Il numero di flaconcini da diluire è stabilito in base al peso del singolo paziente e alla dose prescritta, vedere paragrafo 4.2.

2. Prima della diluizione, la soluzione nei flaconcini deve essere ispezionata visivamente; la soluzione deve essere priva di particelle o precipitato. Non utilizzare in presenza di particelle o precipitato.

3. Il volume calcolato di medicinale viene prelevato dal numero appropriato di flaconcini e diluito in una sacca da infusione, utilizzando una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) come diluente. Consultare le tabelle di riferimento per la somministrazione riportate di seguito. Il medicinale deve essere miscelato delicatamente, senza essere agitato.

4. Dopo la diluizione, la concentrazione finale della soluzione da infondere è 50 mg/mL.

5. La soluzione preparata deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione a meno

che non sia conservata a una temperatura di 2°C-8°C. Se conservata a 2°C-8°C, lasciare scaldare la soluzione diluita a temperatura ambiente prima della somministrazione. Non somministrare come iniezione endovenosa rapida o in bolo. Per la durata minima dell’infusione consultare la tabella 3. L’infusione deve essere somministrata utilizzando un filtro da 0,2 µm.

6. Se il medicinale non è utilizzato immediatamente dopo la diluizione, i tempi di conservazione non devono superare le 24 ore a 2°C-8°C, o 4 ore a temperatura ambiente, tenendo conto del tempo di infusione previsto.

a Peso corporeo al momento del trattamento.

b Ultomiris deve essere diluito utilizzando unicamente una soluzione iniettabile di sodio cloruro

9 mg/mL (0,9%).

Ultomiris 300 mg/3 mL e 1.100 mg/11 mL concentrati per soluzione per infusione

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a Peso corporeo al momento del trattamento.

b Ultomiris deve essere diluito utilizzando unicamente una soluzione iniettabile di sodio cloruro

9 mg/mL (0,9%).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Ultomiris 300 mg/30 mL concentrato per soluzione per infusione

Questo medicinale richiede diluizione a una concentrazione finale di 5 mg/mL.

Deve essere utilizzata una tecnica di asepsi.

Preparare Ultomiris concentrato per soluzione per infusione nel modo seguente:

1. Il numero di flaconcini da diluire è stabilito in base al peso del singolo paziente e alla dose prescritta, vedere paragrafo 4.2.

2. Prima della diluizione, la soluzione nei flaconcini deve essere ispezionata visivamente; la soluzione deve essere priva di particelle o precipitato. Non utilizzare in presenza di particelle o precipitato.

3. Il volume calcolato di medicinale viene prelevato da un numero appropriato di flaconcini e diluito in una sacca da infusione, utilizzando una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) come diluente. Consultare le tabelle di riferimento per la somministrazione riportate di seguito. Il medicinale deve essere miscelato delicatamente, senza essere agitato.

4. Dopo la diluizione, la concentrazione finale della soluzione da infondere è 5 mg/mL.

5. La soluzione preparata deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione a meno che non sia conservata a una temperatura di 2°C-8°C. Se conservata a 2°C-8°C, lasciare scaldare la soluzione diluita a temperatura ambiente prima della somministrazione. Non somministrare come iniezione endovenosa rapida o in bolo. Per la durata minima dell’infusione consultare la tabella. L’infusione deve essere somministrata tramite un filtro da 0,2 µm.

6. Se il medicinale non è utilizzato immediatamente dopo la diluizione, i tempi di conservazione non devono superare le 24 ore a 2°C-8°C, o 6 ore a temperatura ambiente, tenendo conto del tempo di infusione previsto.

a Peso corporeo al momento del trattamento.

b Ultomiris deve essere diluito utilizzando unicamente una soluzione iniettabile di sodio cloruro

9 mg/mL (0,9%).

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a Peso corporeo al momento del trattamento.

b Ultomiris deve essere diluito utilizzando unicamente una soluzione iniettabile di sodio cloruro

9 mg/mL (0,9%).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Alexion Europe SAS

103–105, rue Anatole France

92300 Levallois-Perret

FRANCIA

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/19/1371/001

EU/1/19/1371/002

EU/1/19/1371/003

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 02 luglio 2019

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,.

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A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i)

FUJIFILM Diosynth Biotechnologies U.S.A., Inc.

6051 George Watts Hill Drive

Research Triangle Park, North Carolina 27709

STATI UNITI

Patheon Biologics LLC

4766 La Guardia Drive

St. Louis, Missouri 63134

STATI UNITI

Lonza Biologics Porriño, S.L.

C/ La Relba, s/n.

Porriño

Pontevedra 36400

SPAGNA

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Alexion Pharma International Operations Unlimited Company

Alexion Dublin Manufacturing Facility (ADMF)

College Business and Technology Park

Blanchardstown Road North

Dublin 15

IRLANDA

Almac Pharma Services (Ireland) Limited

Finnabair Industrial Estate

Dundalk

Co. Louth A91 P9KD

IRLANDA

Almac Pharma Services Limited

22 Seagoe Industrial Estate

Craigavon, Armagh BT63 5QD

REGNO UNITO

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.