ULTIVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

ULTIVA 1 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile/in­fusione

ULTIVA 2 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile/in­fusione

ULTIVA 5 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile/in­fusione

2.

Ultiva 1 mg

Un flacone contiene 1 mg di remifentanil base (come cloridrato).

Ultiva 2 mg

Un flacone contiene 2 mg di remifentanil base (come cloridrato).

Ultiva 5 mg

Un flacone contiene 5 mg di remifentanil base (come cloridrato).

Dopo ricostituzione la soluzione contiene 1 mg/ml, se preparata come raccomandato (vedere paragrafo 6.6).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per iniezione/infu­sione.

Polvere liofilizzata sterile, non pirogenica, priva di conservanti, da bianca a biancastra.

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Ultiva è indicato, come agente analgesico, per l'uso durante l'induzione e/o il mantenimento dell'anestesia generale.

Ultiva è indicato per la produzione di analgesia in pazienti di età maggiore o uguale a 18 anni in terapia intensiva sottoposti a ventilazione meccanica.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Ultiva deve essere somministrato esclusivamente in una struttura perfettamente attrezzata per l'assistenza e il monitoraggio della funzionalità respiratoria e cardiovascolare, e da personale specificamente qualificato nell'impiego di farmaci anestetici e nell'individuazione e nel trattamento degli eventi avversi attesi da potenti oppioidi, inclusa la rianimazione respiratoria e cardiaca. Il personale qualificato deve anche essere in grado di ristabilire e mantenere la pervietà delle vie aeree e la ventilazione assistita.

Ultiva in infusione continua deve essere somministrato per mezzo di un dispositivo di infusione calibrato in un set infusionale a rapido deflusso o per mezzo di un set infusionale dedicato.

Tale set infusionale deve essere connesso, o posto vicino, ad un ago cannula e saturato per ridurre lo spazio morto potenziale (vedere paragrafo 6.6).

Ultiva può anche essere somministrato tramite infusione target-controlled (TCI) usando un apposito dispositivo di infusione che incorpora il modello farmacocinetico di Minto con covariate per l’età e la massa corporea magra (lean body mass – LBM) (Anesthesiology 1997; 86: 10–23).

Si deve prestare attenzione al fine di evitare l’ostruzione o il distacco del set infusionale e di rimuovere in modo adeguato il residuo di Ultiva presente nel set infusionale dopo l’uso (vedere paragrafo 4.4).

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Ultiva deve essere somministrato solo per via endovenosa e non deve essere somministrato per via epidurale od intratecale (vedere paragrafo 4.3).

Diluizione

Ultiva può essere ulteriormente diluito dopo ricostituzione. Per le istruzioni sulla diluizione del prodotto medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.

Per infusioni a controllo manuale Ultiva può essere diluito in un range di concentrazioni variabili da 20 a 250 microgrammi/ml (50 µg/ml è la diluizione raccomandata per gli adulti e 20–25 µg/ml per i pazienti pediatrici a partire da un anno di età e più).

Per infusioni target-controlled (TCI) la diluizione raccomandata di Ultiva varia da 20 a 50 µg/ml.

Anestesia generale

La somministrazione di Ultiva deve essere adattata sulla base della risposta individuale del paziente.

Adulti

Somministrazione tramite Infusione a Controllo Manuale

La Tabella 1 riassume le dosi iniziali di iniezione/infusione per minuto e l'intervallo delle dosi:

Ultiva, quando iniettato in bolo lento, deve essere somministrato durante un tempo non inferiore a 30 secondi.

Remifentanil, impiegato alle dosi sopra raccomandate, riduce significativamente la quantità di farmaco ipnotico richiesto per mantenere l'anestesia. Pertanto, l'isoflurano ed il propofol devono essere somministrati alle dosi sopra raccomandate al fine di evitare un aumento degli effetti emodinamici come l’ipotensione e la bradicardia (vedere in questo paragrafo alla sezione Medicazione concomitante ).

Non sono disponibili dati relativi al dosaggio raccomandato nell'uso concomitante di remifentanil con altri ipnotici diversi da quelli elencati in Tabella 1.

Induzione dell'anestesia : per l'induzione dell'anestesia, Ultiva deve essere somministrato con una dose standard di un agente ipnotico, quale propofol, tiopentale od isoflurano. Ultiva può essere somministrato ad una dose di 0,5–1 µg/kg/minuto con o senza l'iniezione di un bolo iniziale lento di 1 µg/kg somministrato in un tempo non inferiore a 30 secondi. Non è necessaria l'iniezione di un bolo qualora si debba praticare l'intubazione endotracheale più di 8–10 minuti dopo l'inizio dell'infusione di Ultiva.

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Mantenimento dell'anestesia in pazienti ventilati : successivamente all'intubazione endotracheale, la dose di infusione per minuto di Ultiva deve essere diminuita, secondo la tecnica anestetica impiegata, come indicato in Tabella 1.

A causa della rapida insorgenza e della breve durata dell'azione di Ultiva, la dose di infusione per minuto durante l'anestesia può essere titolata in aumento secondo incrementi dal 25 al 100% o in diminuzione secondo decrementi dal 25 al 50%, ogni 2–5 minuti al fine di ottenere il livello desiderato di risposta µ-oppioide. A seguito di un'anestesia leggera possono essere somministrate lentamente iniezioni in bolo supplementari ogni 2–5 minuti.

Anestesia in pazienti che respirano spontaneamente con vie aeree protette (ad es. anestesia con maschera laringea) : è probabile che nei pazienti anestetizzati che respirano spontaneamente con vie aeree protette si possa verificare depressione respiratoria. E’ necessario prestare particolare attenzione nell’adattare la dose alle necessità del paziente e può essere richiesta la ventilazione assistita. La dose infusionale iniziale raccomandata per l’analgesia supplementare in pazienti anestetizzati che respirano spontaneamente è di 0,04 µg/kg/minuto, con successiva titolazione fino al raggiungimento dell’effetto. E’ stato studiato l’intervallo di dosi infusionali compreso tra 0,025 e 0,1 microgram­mi/kg/minuto.

L’iniezione in bolo non è raccomandata in pazienti anestetizzati che respirano spontaneamente.

Ultiva non deve essere usato come analgesico nelle procedure nelle quali i pazienti rimangono coscienti oppure non ricevono alcun ausilio respiratorio durante la procedura.

Medicazione concomitante: il remifentanil diminuisce le quantità o le dosi di anestetici inalati, ipnotici e benzodiazepine richieste per l'anestesia (vedere paragrafo 4.5).

L'uso concomitante di remifentanil ha consentito la riduzione delle dosi fino al 75% dei seguenti agenti anestetici: isoflurano, tiopentale, propofol, temazepam.

Linee guida per l'interruzione/pro­seguimento della somministrazione nel periodo post-operatorio immediato: dopo l’interruzione della somministrazione, a causa della cessazione rapida dell'azione di Ultiva, entro 5–10 minuti non sarà più presente attività oppioide residua. Per quei pazienti sottoposti a procedure chirurgiche note per dar luogo generalmente a dolore post-operatorio, è necessario somministrare analgesici prima di interrompere la somministrazione di Ultiva. Si deve tener presente il tempo necessario affinché l’analgesico a più lunga durata d’azione possa raggiungere il suo massimo effetto. La scelta dell'analgesico deve essere appropriata al tipo di intervento cui è stato sottoposto il paziente ed al livello di assistenza post-operatoria.

Nel caso che non sia stata istituita un’analgesia a più lunga durata d’azione prima della fine dell’intervento chirurgico, può essere necessario continuare la somministrazione di Ultiva per mantenere l’analgesia durante il periodo post-operatorio immediato, fino a che l’analgesia a più lunga durata d’azione abbia raggiunto il suo massimo effetto.

In questo paragrafo alla sezione Uso in terapia intensiva sono riportate le linee guida per l’uso in pazienti in terapia intensiva ventilati meccanicamente.

Nei pazienti con respirazione spontanea, il ritmo di infusione di Ultiva deve inizialmente essere ridotto a 0,1 µg/kg/minuto. Successivamente il ritmo di infusione può essere aumentato o diminuito entro un massimo di 0,025 microgram­mi/kg/minuto ogni 5 minuti, per mantenere in equilibrio il livello di analgesia e la frequenza respiratoria del paziente. Ultiva deve essere somministrato esclusivamente in una struttura perfettamente equipaggiata per il monitoraggio e l'assistenza della funzione respiratoria e cardiovascolare, sotto l’attento controllo di personale specificamente qualificato nell'individuazione e nel trattamento degli effetti respiratori di oppioidi potenti.

L’impiego di iniezioni in bolo di Ultiva nel trattamento del dolore durante il periodo post-operatorio, non è raccomandato in pazienti con respirazione spontanea.

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Somministrazione tramite infusione target- controlled (TCI)

Induzione e mantenimento dell'anestesia in pazienti ventilati: Ultiva in TCI deve essere usato in associazione con agenti ipnotici endovenosi od inalatori durante l’induzione ed il mantenimento dell’anestesia in pazienti adulti ventilati (vedere Tabella 1, in questo paragrafo alla sezione Anestesia generale ). In associazione con questi agenti, una adeguata analgesia per l’induzione dell’anestesia e per l’intervento chirurgico si può in genere ottenere con concentrazioni ematiche target di remifentanil variabili da 3 ad 8 ng/ml. Ultiva deve essere titolato in base alla risposta individuale del paziente. Per interventi chirurgici particolarmente dolorosi possono essere necessarie concentrazioni ematiche target fino a 15 ng/ml.

Alle dosi sopra raccomandate, remifentanil riduce significativamente la quantità di agente ipnotico richiesto per il mantenimento dell’anestesia. Pertanto, isoflurano e propofol devono essere somministrati come raccomandato sopra al fine di evitare un aumento degli effetti emodinamici come l’ipotensione e la bradicardia (vedere Tabella 1 e in questo paragrafo alla sezione Medicazione concomitante ).

Per informazioni sulle concentrazioni ematiche di remifentanil raggiunte tramite infusione a controllo manuale vedere paragrafo 6.6, Tabella 11.

Dal momento che non esistono dati sufficienti, non è raccomandata la somministrazione di Ultiva tramite TCI per l’anestesia con ventilazione spontanea.

Linee guida per l'interruzione/pro­seguimento della somministrazione nel periodo post-operatorio immediato : alla fine dell’intervento quando l’infusione TCI viene interrotta o la concentrazione target è ridotta, è verosimile che la respirazione spontanea si ripristini a concentrazioni calcolate di remifentanil variabili da 1 a 2 ng/ml. Come con l’infusione a controllo manuale, l’analgesia postoperatoria deve essere stabilita, prima della fine dell’intervento, con analgesici a più lunga durata di azione (vedere in questo paragrafo alla sezione Somministrazione tramite infusione a controllo manuale – Linee guida per l'interruzione ).

Dal momento che non esistono dati sufficienti, non è raccomandata la somministrazione di Ultiva tramite TCI nella gestione dell’analgesia post-operatoria.

Pazienti pediatrici (da 1 a 12 anni di età)

La somministrazione contemporanea di Ultiva ed un anestetico somministrato per via endovenosa per l’induzione dell’anestesia non è stata studiata in dettaglio e, di conseguenza, non è raccomandata.

Ultiva in TCI non è stato studiato nei pazienti pediatrici e pertanto non è raccomandata in questi pazienti la somministrazione di Ultiva tramite TCI.

Per il mantenimento dell’anestesia si raccomandano i dosaggi sottoriportati:

Tabella 2. Linee Guida di dosaggio per i Pazienti Pediatrici (da 1 a 12 anni di età)

* somministrato contemporaneamente a protossido di azoto/ossigeno in rapporto di 2:1

Documento reso disponibile da AIFA il 24/04/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Ultiva, quando iniettato in bolo, deve essere somministrato durante un tempo non inferiore a 30 secondi. L’intervento chirurgico deve iniziare non prima che siano trascorsi almeno 5 minuti dall’inizio dell’infusione, se non è stata somministrata una dose in bolo contemporaneamente. Per la sola somministrazione di protossido di azoto (70%) con Ultiva, il rapporto standard di infusione per il mantenimento deve essere compreso fra 0,4 e 3 µg/kg/min e, sebbene non valutato specificatamente, i dati nell’adulto suggeriscono che 0,4 µg/kg/min siano un dosaggio iniziale appropriato. I pazienti pediatrici devono essere monitorati e la dose titolata fino al punto di analgesia appropriato per l’intervento chirurgico.

Medicazione concomitante : alle dosi sopra raccomandate, remifentanil riduce significativamente la quantità di agenti anestetici ipnotici necessari a mantenere l’anestesia. Pertanto, isoflurano, alotano e sevoflurano devono essere somministrati nella misura sopra raccomandata per evitare un aumento degli effetti emodinamici come l’ipotensione e la bradicardia. Non sono disponibili dati sui dosaggi raccomandati per l’uso simultaneo di altri ipnotici diversi da quelli elencati nella tabella con remifentanil (vedere in questo paragrafo alla sezione Adulti – medicazione concomitante ).

Linee guida per il trattamento del paziente nell’immediato periodo post-operatorio

Individuazione di una analgesia alternativa da somministrare prima della interruzione di Ultiva : a causa della rapida cessazione dell'azione di Ultiva, entro 5–10 minuti dalla sua interruzione, non sarà più presente alcuna attività residua. Per quei pazienti sottoposti a procedure chirurgiche note per dar luogo a dolore post-operatorio, è necessario somministrare analgesici prima di interrompere la somministrazione di Ultiva. Si deve tener presente il tempo necessario affinché l’analgesico a più lunga durata d’azione possa raggiungere il suo effetto terapeutico. La scelta dell'analgesico, della dose e del momento della sua somministrazione deve essere programmata in anticipo ed essere individualmente appropriata al tipo di intervento cui è stato sottoposto il paziente ed al livello di assistenza post-operatoria prevista (vedere paragrafo 4.4).

Neonati/bambini (di età inferiore a 1 anno)

C’è una limitata esperienza di studi clinici con remifentanil in neonati ed infanti (età inferiore ad 1 anno; vedere paragrafo 5.1). Il profilo farmacocinetico di remifentanil nei neonati/bambini (di età inferiore a 1 anno) è paragonabile a quello visto negli adulti dopo la correzione delle differenze in base al peso corporeo (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, poichè non ci sono dati clinici sufficienti, la somministrazione di Ultiva è da evitare nei pazienti appartenenti a questo gruppo di età.

Uso in Anestesia Totale Endovenosa (TIVA): c’è una limitata esperienza di studi clinici con remifentanil nel TIVA negli infanti (vedere paragrafo 5.1). Tuttavia, i dati clinici disponibili non sono sufficienti per formulare raccomandazioni posologiche.

Anestesia in cardiochirurgia

Somministrazione tramite infusione a controllo manuale

Tabella 3. Linee guida di Dosaggio per Anestesia in Cardiochirurgia

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Documento reso disponibile da AIFA il 24/04/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Induzione dell'anestesia : dopo somministrazione di un ipnotico per raggiungere la perdita di coscienza, Ultiva deve essere somministrato ad una dose iniziale di infusione di 1 µg/kg/min. Nei pazienti sottoposti a cardiochirurgia, non si raccomanda la somministrazione in bolo di Ultiva durante l’induzione dell’anestesia. L’intubazione endotracheale non deve essere fatta fino ad almeno 5 minuti dall'inizio dell'infusione di Ultiva.

Mantenimento dell'anestesia : successivamente all'intubazione endotracheale l’intervallo di dosaggio di Ultiva deve essere titolato in base alla necessità del paziente. Possono essere somministrate lentamente dosi supplementari in bolo, se necessarie. Ai pazienti cardiaci ad alto rischio, quali quelli con funzionalità ventricolare ridotta o sottoposti a chirurgia valvolare, deve essere somministrata in bolo una dose massima di 0,5 µg/kg. Queste raccomandazioni sul dosaggio si applicano anche nel corso di bypass cardiopolmonare in ipotermia (vedere paragrafo 5.2. Anestesia in cardiochirurgia).

Medicazione concomitante : alle dosi sopra raccomandate, remifentanil riduce significativamente la quantità di agenti anestetici ipnotici necessari a mantenere l’anestesia. Pertanto, isoflurano e propofol devono essere somministrati come sopra raccomandato per evitare un aumento degli effetti emodinamici come l’ipotensione e la bradicardia. Non sono disponibili dati sui dosaggi raccomandati per l’uso simultaneo di altri ipnotici diversi da quelli elencati nella tabella con remifentanil (vedere in questo paragrafo alla sezione Adulti – medicazione concomitante ).

Linee guida per il trattamento post-operatorio del paziente

Proseguimento post-operatorio di Ultiva per fornire analgesia nel periodo precedente all’estubazione : si raccomanda di mantenere l’infusione di Ultiva a livello della dose finale intra-operatoria durante il trasferimento dei pazienti al reparto post-operatorio. All’arrivo in questo reparto, il livello di analgesia e sedazione del paziente deve essere strettamente monitorato ed il tasso di infusione di Ultiva deve essere adattato alle necessità individuali del paziente (vedere in questo paragrafo alla sezione Uso in terapia intensiva, per ulteriori informazioni sul trattamento dei pazienti in terapia intensiva ).

Individuazione di una analgesia alternativa da somministrare prima della interruzione di Ultiva : a causa della cessazione molto rapida dell'azione di Ultiva, entro 5–10 minuti dall’interruzione della sua somministrazione, non è più presente alcuna attività oppioide residua. Prima di interrompere la somministrazione di Ultiva, ai pazienti devono essere somministrati analgesici alternativi ed agenti sedativi in un tempo sufficientemente precoce da permettere che l’effetto di queste sostanze possa stabilizzarsi. Si raccomanda pertanto che la scelta dell'analgesico, della dose e del momento della sua somministrazione sia programmata in anticipo, prima che il paziente venga distaccato dalla ventilazione assistita.

Linee guida per l'interruzione della somministrazione di Ultiva: a causa della rapida cessazione dell'azione di Ultiva, in pazienti cardiaci sono stati riportati ipertensione, brividi e dolore immediatamente dopo l'interruzione della somministrazione di Ultiva (vedere paragrafo 4.8). Per minimizzare il rischio di queste evenienze, deve essere stabilita una analgesia alternativa adeguata (come sopra riportato) prima che venga interrotta l’infusione di Ultiva. La velocità di infusione deve essere ridotta con decrementi del 25% ad intervalli di almeno 10 minuti fino alla interruzione della infusione.

Durante il distacco dal respiratore l’infusione di Ultiva non deve essere aumentata ed è possibile una titolazione solo in diminuzione, supportata da analgesici alternativi secondo necessità.

Si raccomanda che le variazioni emodinamiche quali ipertensione e tachicardia vengano trattate appropriatamente con agenti alternativi.

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Quando vengono somministrati altri agenti oppioidi come parte dello schema terapeutico adottato per il passaggio alla analgesia alternativa, il paziente deve essere attentamente monitorato. Il beneficio di fornire adeguata analgesia post-operatoria deve sempre essere valutato rispetto al potenziale rischio di depressione respiratoria causata da questi agenti.

Somministrazione tramite infusione target-controlled (TCI)

Induzione e mantenimento dell'anestesia : Ultiva in TCI deve essere usato in associazione con agenti ipnotici endovenosi od inalatori durante l’induzione ed il mantenimento dell’anestesia in pazienti adulti ventilati (vedere Tabella 3). In associazione con questi agenti, si ottiene in genere una adeguata analgesia per gli interventi in cardiochirurgia con concentrazioni ematiche target di remifentanil pari ai livelli superiori del range usato in chirurgia generale. A seguito della titolazione di remifentanil in base alla risposta individuale del paziente, negli studi clinici sono state usate concentrazioni ematiche fino a 20 ng/ml. Alle dosi sopra raccomandate, remifentanil riduce significativamente la quantità di agente ipnotico richiesto per il mantenimento dell’anestesia. Pertanto, isoflurano e propofol devono essere somministrati come raccomandato sopra al fine di evitare un aumento degli effetti emodinamici come l’ipotensione e la bradicardia (vedere Tabella 3 e in questo paragrafo alla sezione Medicazione concomitante ).

Per informazioni sulle concentrazioni ematiche di remifentanil raggiunte tramite infusione a controllo manuale vedere paragrafo 6.6 e Tabella 11.

Linee guida per l'interruzione/pro­seguimento della somministrazione nel periodo post-operatorio immediato : alla fine dell’intervento quando l’infusione TCI è interrotta o la concentrazione target è ridotta, è verosimile che la respirazione spontanea si ripristini a concentrazioni calcolate di remifentanil variabili da 1 a 2 ng/ml. Come con l’infusione a controllo manuale, l’analgesia postoperatoria deve essere stabilita, prima della fine dell’intervento, con analgesici a più lunga durata di azione (vedere in questo paragrafo alla sezione Somministrazione tramite infusione controllata manualmente – Linee guida per l'interruzione ).

Dal momento che non esistono dati sufficienti, non è raccomandata la somministrazione di Ultiva tramite TCI nella gestione dell’analgesia post-operatoria.

Pazienti pediatrici (da 1 a 12 anni di età)

I dati sono insufficienti per fare raccomandazioni sul dosaggio per l’uso durante l’anestesia in cardiochirurgia.

Uso in terapia intensiva

Adulti

Ultiva può essere usato per ottenimento dell’analgesia nei pazienti in terapia intensiva meccanicamente ventilati. Se necessario, devono essere somministrati farmaci sedativi.

La sicurezza e l’efficacia di Ultiva sono state stabilite da studi clinici controllati di durata fino a tre giorni, condotti su pazienti in terapia intensiva sottoposti a ventilazione meccanica (vedere in questo paragrafo alla sezione Pazienti con insufficienza renale in terapia intensiva e paragrafo 5.2 ). Pertanto, deve essere evitato l’uso di Ultiva per un trattamento della durata superiore a tre giorni.

Ultiva in TCI non è stato studiato nei pazienti in terapia intensiva e pertanto non è raccomandata in questi pazienti la somministrazione di Ultiva tramite TCI.

Negli adulti, la somministrazione di Ultiva deve iniziare con l’infusione di una dose che va da 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/ora) a 0,15 µg/kg/min (9 µg/kg/ora). La dose da infondere deve essere titolata con incrementi di 0,025 µg/kg/min (1,5 µg/kg/ora) per raggiungere il livello desiderato di analgesia. Deve

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passare un periodo di almeno 5 minuti tra un incremento della dose e il successivo. Il paziente deve essere regolarmente ricontrollato e la dose di Ultiva da infondere va modificata di conseguenza. Se la dose da infondere raggiunge i 0,2 µg/kg/min (12 µg/kg/ora) ed è richiesta sedazione, deve essere iniziata la somministrazione di un appropriato agente sedativo (vedi sotto). La dose di sedativo deve essere titolata per ottenere il livello di sedazione desiderato. Se è richiesta una ulteriore analgesia, possono essere eseguiti ulteriori aumenti delle dosi infusionali di Ultiva con incrementi di 0,025 µg/kg/min (1,5 µg/kg/ora).

La Tabella 4 riassume le dosi iniziali da infondere e l’intervallo della dose tipica per ottenere l’analgesia nei singoli pazienti:

Tabella 4. Linee guida sui Dosaggi per l’uso di Ultiva in Terapia Intensiva

In terapia intensiva devono essere evitate dosi in bolo di Ultiva.

L’uso di Ultiva riduce il dosaggio necessario di qualsiasi agente sedativo concomitante. Le dosi iniziali tipiche per gli agenti sedativi, se richiesti, sono riportate in Tabella 5.

Tabella 5. Dose iniziale raccomandata degli agenti sedativi, se richiesti:

Per consentire la titolazione separata dei singoli agenti, gli agenti sedativi non devono essere miscelati insieme nella stessa sacca infusionale.

Analgesia aggiuntiva per pazienti ventilati sottoposti a procedure di stimolazione: può essere richiesto un aumento della dose da infondere in corso di Ultiva per fornire una copertura analgesica aggiuntiva ai pazienti ventilati sottoposti a procedure di stimolazione e/o dolorose quali l’aspirazione endotracheale, la medicazione di ferite e la fisioterapia. È necessario che venga mantenuta una dose infusionale di Ultiva di almeno 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/ora) per almeno 5 minuti prima dell’inizio della procedura di stimolazione. Possono essere fatte ulteriori modifiche della dose ogni 2–5 minuti con incrementi del 25%-50% prima di, o in risposta a, richieste ulteriori di analgesia. Per fornire ulteriore anestesia durante procedure di stimolazione è stata infusa una dose media di 0,25 µg/kg/min (15 µg/kg/ora), con un massimo di 0,74 µg/kg/min (45 µg/kg/ora).

Induzione di analgesia alternativa prima dell’interruzione di Ultiva : a causa della durata assai breve dell’azione di Ultiva, non rimane alcuna attività oppioide residua entro 5–10 minuti dopo la interruzione, qualunque durata abbia avuto l’infusione.

Dopo la somministrazione di Ultiva, deve essere presa in considerazione la possibilità che si verifichi tolleranza e iperalgesia. Pertanto, prima dell’interruzione di Ultiva, si devono somministrare ai pazienti agenti analgesici e sedativi alternativi per prevenire l’iperalgesia e modifiche emodinamiche associate. Questi farmaci devono essere somministrati in anticipo e con tempi che siano sufficienti a consentire che si stabiliscano gli effetti terapeutici degli stessi. Le opzioni per l’analgesia includono trattamenti orali ad azione prolungata, endovenosi o analgesia regionale controllati da un infermiere o dal paziente. Tali tecniche devono essere sempre titolate in base alle esigenze del singolo paziente considerato che l’infusione di Ultiva viene ridotta. E’ necessario che la scelta del farmaco, o dei farmaci, la dose e il tempo di somministrazione siano stabiliti prima dell’interruzione di Ultiva.

Durante una somministrazione prolungata di oppioidi µ-agonisti, è possibile lo sviluppo di tolleranza.

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Linee guida per l’estubazione e l’interruzione di Ultiva: per assicurare una graduale uscita dal regime a base di Ultiva, è necessario che la dose da infondere di Ultiva sia titolata in parti di 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/ora) in un periodo fino ad 1 ora prima dell’estubazione.

A seguito dell’estubazione, la dose da infondere deve essere ridotta con decrementi del 25% ad intervalli di almeno 10 minuti fino a che l’infusione non viene sospesa. Durante la riduzione graduale della ventilazione, l’infusione di Ultiva non deve aumentare e si può effettuare solo una titolazione verso il basso, integrando con analgesici alternativi come richiesto.

Alla interruzione di Ultiva, la cannula e.v. deve essere pulita o rimossa per prevenire involontarie somministrazioni successive.

Il paziente deve essere attentamente monitorato quando vengono somministrati altri agenti oppioidi come parte del regime di transizione verso una analgesia alternativa. Il beneficio di fornire una adeguata analgesia deve essere sempre rapportato al potenziale rischio di depressione respiratoria con tali agenti.

Pazienti pediatrici in terapia intensiva

Non esistono dati disponibili per l’uso nei pazienti pediatrici.

Nei pazienti con insufficienza renale compresi quelli sottoposti a terapia per trapianto renale, non è necessaria alcuna modifica delle dosi sopra raccomandate, tuttavia la clearance del metabolita carbossilico acido è ridotta nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).

Gruppi speciali di pazienti

Anziani (oltre i 65 anni)

Anestesia generale: la dose iniziale di remifentanil, somministrata a pazienti di età superiore a 65 anni, deve essere la metà della dose raccomandata nell'adulto e dovrà essere in seguito titolata sulla base delle necessità individuali del paziente; ciò in quanto in questi pazienti è stato osservato un incremento della sensibilità agli effetti farmacologici del remifentanil.

Tale modifica posologica si applica a tutte le fasi dell'anestesia, comprese l'induzione, il mantenimento e l'analgesia post-operatoria immediata.

A causa dell’aumentata sensibilità ad Ultiva nei pazienti anziani, quando si somministra Ultiva per mezzo di TCI in questa popolazione, la concentrazione target iniziale deve essere compresa tra 1,5 – 4 ng/ml, con successiva titolazione in base alla risposta.

Anestesia in cardiochirurgia: non è richiesta riduzione della dose iniziale (vedere in questo paragrafo alla sezione Anestesia in cardiochirurgia ).

Terapia intensiva : non è richiesta alcuna riduzione della dose iniziale (vedere in questo paragrafo alla sezione Uso in terapia intensiva ).

Pazienti obesi

Per l’infusione a controllo manuale si raccomanda che nei pazienti obesi il dosaggio di Ultiva venga ridotto e sia calcolato sulla base del peso corporeo ideale, poiché la clearance ed il volume di distribuzione di remifentanil si correlano in modo migliore con il peso corporeo ideale piuttosto che con quello reale.

Con il calcolo della massa corporea magra (lean body mass – LBM) usato nel modello di Minto, la LBM probabilmente viene sottostimata in pazienti di sesso femminile con un indice di massa corporea (BMI) superiore a 35 kg/m2 e in pazienti di sesso maschile con indice di massa corporea (BMI) superiore a 40 kg/m2. Remifentanil somministrato tramite TCI deve essere usato con cautela in questi pazienti per evitare sottodosaggio.

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Pazienti con insufficienza renale

Sulla base degli studi finora condotti non è necessaria una modifica della posologia nei pazienti con insufficienza renale, compresi i pazienti in terapia intensiva.

Pazienti con insufficienza epatica

Studi condotti in un limitato numero di pazienti con insufficienza epatica non rendono necessaria alcuna particolare raccomandazione posologica. Tuttavia, pazienti con grave insufficienza epatica possono essere leggermente più sensibili agli effetti di depressione respiratoria del remifentanil (vedere paragrafo 4.4).

Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di remifentanil deve essere titolata secondo le necessità individuali del paziente.

Neurochirurgia

La limitata esperienza clinica in pazienti sottoposti a neurochirurgia ha mostrato che non è necessaria alcuna particolare raccomandazione posologica.

Pazienti ASA III/IV

Anestesia generale : la somministrazione di Ultiva deve effettuarsi con cautela nei pazienti ASA III/IV, dato che in questi pazienti gli effetti emodinamici di oppioidi potenti possono essere più pronunciati. Pertanto si raccomanda la riduzione del dosaggio iniziale e la successiva titolazione fino al raggiungimento dell’effetto. Non esistono dati sufficienti per raccomandare un dosaggio nei pazienti pediatrici.

Per la TCI, un target iniziale più basso pari a 1,5 – 4 ng/ml deve essere usato in pazienti ASA III/IV e successivamente titolato in base alla risposta.

Anestesia in cardiochirurgia: non è richiesta riduzione della dose iniziale (vedere in questo paragrafo Anestesia in cardiochirurgia).

4.3. controindicazioni

Ultiva è controindicato per l'impiego epidurale ed intratecale in quanto nella formulazione è presente glicina (vedere paragrafo 5.3).

Ultiva è controindicato in pazienti con ipersensibilità accertata verso il principio attivo, altri analoghi del fentanil o uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ultiva è controindicato per l'impiego come unico agente per l’induzione dell’anestesia.

4.4. avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ultiva deve essere somministrato esclusivamente in una struttura perfettamente attrezzata per l'assistenza e il monitoraggio della funzionalità respiratoria e cardiovascolare con personale specificamente qualificato nell'impiego di farmaci anestetici e nell'individuazione e nel trattamento degli eventi avversi attesi da potenti oppioidi, inclusa la rianimazione respiratoria e cardiaca. Il personale qualificato deve anche essere in grado di ristabilire e mantenere la pervietà delle vie aeree e la ventilazione assistita. L’uso di Ultiva in pazienti in terapia intensiva sottoposti a ventilazione meccanica non è raccomandato per trattamenti di durata superiore ai tre giorni.

I pazienti con nota ipersensibilità agli oppioidi di una classe diversa possono presentare una reazione di ipersensibilità a seguito della somministrazione di Ultiva. Si deve prestare cautela prima di utilizzare Ultiva in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Cessazione rapida dell'azione /P assaggio ad analgesia alternativa

A causa della breve durata di azione di Ultiva, entro 5–10 minuti dall'interruzione della sua somministrazione, non sarà più presente alcuna attività oppioide residua. Per quei pazienti sottoposti a procedure chirurgiche note per dar luogo a dolore post-operatorio, è necessario somministrare analgesici prima di interrompere la somministrazione di Ultiva. Deve essere presa in considerazione in caso di impiego in terapia intensiva la possibilità che si verifichino tolleranza, iperalgesia e modifiche

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emodinamiche associate. Prima dell’interruzione della somministrazione di Ultiva, devono essere somministrati ai pazienti analgesici alternativi e farmaci sedativi. Si deve tener presente il tempo necessario affinchè l’analgesico a più lunga durata d’azione possa dare il suo effetto terapeutico. La scelta dell'analgesico/i, della dose e del momento della somministrazione deve essere programmata in anticipo ed essere adattata al tipo di intervento chirurgico cui è stato sottoposto il paziente ed al livello di assistenza post-operatoria prevista. Quando vengono somministrati altri agenti oppioidi come parte del regime adottato per il passaggio alla analgesia alternativa, il beneficio di fornire adeguata analgesia post-operatoria deve sempre essere valutato in rapporto al potenziale rischio di depressione respiratoria causata da questi agenti.

Rischio dall'uso concomitante di sedativi quali benzodiazepine o farmaci correlati

L'uso concomitante di Ultiva e sedativi quali benzodiazepine o farmaci correlati, può portare a sedazione, depressione respiratoria, coma e decesso. A causa di questi rischi, la prescrizione contemporanea di questi sedativi deve essere riservata a pazienti per i quali non siano possibili opzioni alternative di trattamento. Se viene presa la decisione di prescrivere Ultiva insieme a sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale proposito, si raccomanda fortemente di informare i pazienti, e chi se ne prende cura, di essere attenti a tali sintomi (vedere paragrafo 4.5).

Interruzione del trattamento

A seguito della sospensione di remifentanil sintomi che comprendano tachicardia, ipertensione e agitazione sono stati riportati non frequentemente dopo brusca interruzione, specie dopo che la somministrazione sia stata protratta per più di tre giorni. Dove riportato ciò, la re-introduzione e la riduzione dell’infusione sono risultate benefiche.

L’utilizzo di Ultiva nei pazienti in terapia intensiva meccanicamente ventilati non è raccomandato per un trattamento di durata superiore ai 3 giorni.

Rigidità muscolare – prevenzione e trattamento

Alle dosi raccomandate, si può verificare rigidità muscolare. Come con altri oppioidi, l'incidenza della rigidità muscolare è correlata alla dose ed alla velocità di somministrazione. Pertanto l'iniezione del farmaco in bolo lento deve essere somministrata in un periodo di tempo non inferiore a 30 secondi.

Il trattamento della rigidità muscolare indotta da remifentanil deve avvenire tenendo conto delle condizioni cliniche del paziente con appropriate misure di supporto. L'eccessiva rigidità muscolare che si verifica durante l'induzione dell'anestesia deve essere trattata mediante la somministrazione di un agente bloccante neuromuscolare e/o ulteriori farmaci ipnotici.

La rigidità muscolare osservata durante l'impiego di remifentanil come analgesico può essere trattata interrompendo la somministrazione di remifentanil o diminuendone la dose/minuto. La risoluzione della rigidità muscolare successiva all'interruzione dell'infusione di remifentanil si verifica entro qualche minuto. In alternativa può essere somministrato un oppioide antagonista, tuttavia questo può antagonizzare l'effetto analgesico del remifentanil od attenuarlo.

Prevenzione e trattamento della depressione respiratoria

Come per tutti i farmaci oppioidi ad elevata potenza, l'analgesia profonda è accompagnata da marcata depressione respiratoria. Pertanto remifentanil deve essere impiegato solo in strutture in grado di monitorare e trattare la depressione respiratoria. I pazienti con disfunzioni respiratorie devono essere seguiti con particolare cura.

La comparsa di depressione respiratoria deve essere trattata in modo appropriato, compresa la riduzione della dose/minuto di infusione del 50% o l’interruzione temporanea dell'infusione stessa.

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A differenza degli altri analoghi del fentanil, remifentanil non ha dimostrato di causare depressione respiratoria ricorrente anche dopo somministrazione prolungata.

Tuttavia, dato che numerosi fattori possono influenzare il recupero post-operatorio, è importante assicurarsi che il paziente sia pienamente cosciente ed abbia raggiunto una adeguata ventilazione spontanea prima di lasciare l'area operatoria.

Effetti cardiovascolari

Il rischio di effetti cardiovascolari, quali ipotensione e bradicardia che possono raramente essere la causa di arresto asistolico/arresto cardiaco (vedere paragrafi 4.5 e 4.8) può essere limitato riducendo la velocità di infusione di Ultiva o la dose di anestetici concomitanti, o usando, come appropriato soluzioni per somministrazione endovenosa, agenti vasopressori, o anticolinergici.

I pazienti debilitati, ipovolemici, ipotesi ed anziani, possono essere più sensibili agli effetti cardiovascolari del remifentanil.

Somministrazione involontaria

Ultiva può essere presente nello spazio morto dei deflussori per la somministrazione endovenosa e/o della cannula, in una quantità sufficiente a causare depressione respiratoria, apnea e/o rigidità muscolare se tali dispositivi vengono dilavati con soluzioni infusionali o altri farmaci. Tale eventualità può essere evitata somministrando Ultiva in un set infusionale a rapido deflusso o per mezzo di un set infusionale dedicato che venga rimosso quando la somministrazione di Ultiva sia interrotta.

Neonati/bambini

Ci sono pochi dati disponibili sull’impiego in neonati e bambini al di sotto di 1 anno di età (vedi paragrafi 4.2 Neonati e bambini (di età inferiore ad 1 anno) e 5.1).

Abuso di farmaco

Come per altri oppioidi remifentanil può produrre dipendenza.

4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Remifentanil non viene metabolizzato dalle plasmacolinesterasi e pertanto non si prevedono interazioni con i farmaci metabolizzati da detti enzimi.

Come con altri oppioidi, remifentanil, sia somministrato per infusione a controllo manuale sia tramite TCI, diminuisce le dosi di anestetici somministrati per via endovenosa od inalatoria e di benzodiazepine richieste per l'anestesia (vedere paragrafo 4.2).

Se le dosi di farmaci ad attività deprimente il SNC, somministrati in concomitanza, non sono ridotte, i pazienti possono andare incontro ad un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati associati a tali farmaci.

Sedativi quali benzodiazepine o farmaci correlati: L'uso concomitante di oppioidi con sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati, aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e decesso a causa dell'effetto cumulativo di inibizione del SNC. La dose e la durata dell'uso concomitante deve essere limitata (vedere paragrafo 4.4).

Gli effetti cardiovascolari di Ultiva (ipotensione e bradicardia – vedere paragrafi 4.4 e 4.8), possono essere esacerbati in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci cardio-depressivi, quali beta-bloccanti e calcio antagonisti.

4.6. fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

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Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Ultiva deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se remifentanil sia escreto nel latte umano. Tuttavia, poiché gli analoghi del fentanil vengono escreti nel latte umano e composti correlati al remifentanil sono stati trovati nel latte di ratti trattati con remifentanil, le madri che allattano devono essere informate di interrompere l'allattamento al seno per le 24 ore successive alla somministrazione di remifentanil.

Travaglio e parto

Non esistono dati sufficienti per raccomandare l’uso di remifentanil durante il travaglio ed il parto cesareo. È noto che il remifentanil attraversa la barriera placentare e che gli analoghi del fentanil possono causare depressione respiratoria nel bambino.

4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Dopo l'anestesia con remifentanil il paziente non deve guidare veicoli od operare su macchinari.

Il medico deve decidere quando queste attività possano essere riprese. E' consigliabile che il paziente sia accompagnato al momento del ritorno a casa e che siano evitate bevande alcoliche.

4.8. effetti indesiderati

Gli eventi avversi più comunemente associati con l’impiego di remifentanil sono una diretta conseguenza dell’azione farmacologica agonista µ-oppioide.

Tali eventi avversi scompaiono entro alcuni minuti dall’interruzione o dalla riduzione della velocità di somministrazione di remifentanil.

Le frequenze sotto riportate sono definite come molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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A seguito della brusca sospensione di remifentanil sono stati riportati non frequentemente sintomi quali tachicardia, ipertensione e agitazione, in particolar modo dopo somministrazione prolungata per più di tre giorni (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9. sovradosaggio

Come con tutti gli analgesici oppioidi potenti, il sovradosaggio tende a manifestarsi come un ampliamento dell'azione farmacologica prevedibile del remifentanil. A causa della durata d'azione particolarmente breve di Ultiva, il potenziale di effetti deleteri conseguenti al sovradosaggio è limitato al periodo di tempo immediatamente successivo alla somministrazione del farmaco. La risposta all'interruzione della somministrazione è rapida con il ritorno al valore di base entro 10 minuti.

In caso di sovradosaggio o di sospetto sovradosaggio, adottare i seguenti provvedimenti: interrompere la somministrazione di Ultiva, mantenere la pervietà delle vie aeree, iniziare la ventilazione assistita o controllata con ossigeno e mantenere una adeguata funzione cardiovascolare. Se alla rigidità muscolare si associa la depressione respiratoria, può essere richiesta la somministrazione di un bloccante neuromuscolare per facilitare la respirazione controllata o assistita. Possono essere impiegate soluzioni per via endovenosa ed agenti vasopressori per il trattamento dell'ipotensione ed altre misure di supporto.

La somministrazione per via endovenosa di un oppioide-antagonista come il naloxone può essere impiegata come antidoto specifico per trattare la depressione respiratoria grave e la rigidità muscolare. E' improbabile che la durata della depressione respiratoria seguente il sovradosaggio di Ultiva superi la durata di azione dell'oppioide-antagonista.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: anestetici oppioidi, Codice ATC: N01AH06

Meccanismo d’azione

Remifentanil è un agonista selettivo µ-oppioide caratterizzato da una rapida insorgenza e da una durata d'azione molto breve. L'attività µ-oppioide di remifentanil è antagonizzata dagli antagonisti dei narcotici, come il naloxone.

Effetti farmacodinamici

Determinazioni del livello di istamina in pazienti e volontari sani non hanno posto in evidenza innalzamento dei livelli di istamina a seguito della somministrazione di remifentanil in dosi fino a 30 microgrammi/Kg somministrate in bolo.

Neonati/infanti (età inferiore ad 1 anno):

In uno studio multicentrico randomizzato (rapporto di 2:1, remifentanil:a­lotano), in aperto, a gruppi paralleli, condotto su 60 infanti e neonati di età ≤ 8 settimane (in media 5,5 settimane), con un ASA physical status di I-II che erano sottoposti a piloromiotomia, l’efficacia e la sicurezza di remifentanil

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(inizialmente somministrato come 0,4 mcg/kg/min in infusione continua più dosi supplementari o modifiche della velocità di infusione se necessario) sono state confrontate con alotano (somministrato allo 0,4% con dosi incrementali supplementari se necessario). Il mantenimento dell’anestesia è stato raggiunto con la somministrazione aggiuntiva di un 70% di protossido di azoto(N2O) più il 30% di ossigeno. I tempi del risveglio erano maggiori nel gruppo remifentanil rispetto al gruppo alotano (non significativo).

Uso in Anestesia Totale Endovenosa (TIVA) – bambini di età compresa tra 6 mesi e 16 anni.

Il TIVA con remifentanil in chirurgia pediatrica è stato confrontato con l’anestesia per inalazione in tre studi clinici randomizzati in aperto. I risultati sono riassunti nella tabella seguente.

In uno studio in chirurgia del basso addome/urologica confrontando remifentanil/pro­pofol con remifentanil/se­voflurano, un maggior numero di casi di ipotensione statisticamente significativo si è verificato con remifentanil/se­voflurano, mentre la bradicardia si è verificata in maniera significativamente maggiore con remifentanil/pro­pofol. In uno studio di chirurgia ORL confrontando remifentanil/pro­pofol con desflurano/pro­tossido d'azoto, una tachicardia significativamente maggiore è stata osservata nei soggetti che avevano ricevuto desflurano/pro­tossido d'azoto rispetto a remifentanil/pro­pofol e rispetto ai valori basali.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Eliminazione

L'emivita efficace di remifentanil, a seguito della somministrazione di dosi raccomandate, varia da 3 a 10 minuti.

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In giovani adulti sani la clearance media di remifentanil è di 40 ml/min/Kg, il volume centrale di distribuzione è di 100 ml/Kg ed il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 350 ml/Kg.

Assorbimento

Le concentrazioni ematiche di remifentanil sono proporzionali alla dose somministrata, nell'ambito dell'intervallo di dose raccomandata.

Ogni aumento nel ritmo di infusione di 0,1 µg/Kg/min, determina un innalzamento della concentrazione di remifentanil di 2,5 ng/ml.

Remifentanil è legato per circa il 70% alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Remifentanil è un oppioide soggetto a metabolizzazione esterasica che è suscettibile di metabolizzazione ad opera di esterasi ematiche non specifiche e tissutali.

Il metabolismo di remifentanil dà luogo alla formazione di un metabolita carbossilico acido che, nel cane, è in un rapporto di potenza rispetto a remifentanil di 1:4600. Studi nell’uomo indicano che tutta l’attività farmacologica è connessa al composto di origine. Pertanto l'attività di questo metabolita è priva di qualsiasi significato clinico. L'emivita del metabolita in adulti sani è di 2 ore. In pazienti con funzione renale normale il tempo di eliminazione del 95% del metabolita primario di remifentanil da parte dei reni varia approssimativamente da 7 a 10 ore.

Remifentanil non è un substrato delle colinesterasi plasmatiche.

Passaggio attraverso la placenta e nel latte

Gli studi di trasferimento placentare in ratti e conigli hanno mostrato che i feti sono esposti al remifentanil e/o ai suoi metaboliti durante l'accrescimento e lo sviluppo. Materiale correlato al remifentanil viene trasferito nel latte di ratti in allattamento. In uno studio clinico condotto nell'uomo, la concentrazione di remifentanil nel sangue fetale era circa il 50% di quella del sangue materno.

Il rapporto artero/venoso fetale delle concentrazioni di remifentanil era circa del 30%, suggerendo la presenza di metabolismo di remifentanil nel neonato.

Anestesia in cardiochirurgia

La clearance di remifentanil viene ridotta di circa il 20% durante il bypass cardiopolmonare in ipotermia (28°C). La riduzione della temperatura corporea diminuisce la clearance di eliminazione del 3% per grado centigrado.

Compromissione renale

Il grado di funzionalità renale non influisce sulla ripresa rapida dalla sedazione e dalla analgesia dovute a remifentanil.

La farmacocinetica di remifentanil non è significativamente modificata in pazienti con vari gradi di compromissione renale anche dopo somministrazione fino a 3 giorni in terapia intensiva. La clearance del metabolita carbossilico acido è ridotta in pazienti con compromissione renale.

Nei pazienti in terapia intensiva con compromissione renale moderata/grave la concentrazione del metabolita carbossilico acido può superare di 250 volte il livello di remifentanil allo stato stazionario (steady-state) in alcuni pazienti. I dati clinici disponibili dimostrano che tale accumulo del metabolita non dà luogo a effetti µ-oppioidi clinicamente rilevanti anche dopo somministrazione a tali pazienti di remifentanil per infusione fino a 3 giorni. Ci sono dati insufficienti a disposizione sulla sicurezza e profilo farmacocinetico del metabolita a seguito dell’infusione di Ultiva per una durata maggiore di tre giorni.

Non vi è evidenza che remifentanil sia estratto durante la terapia di trapianto renale.

Il metabolita carbossilico acido è estratto durante l’emodialisi per almeno il 30%.

Insufficienza epatica

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La farmacocinetica di remifentanil non è modificata in pazienti con insufficienza epatica grave, in attesa di trapianto o durante la fase anepatica di un intervento di trapianto di fegato.

I pazienti con insufficienza epatica grave possono essere leggermente più sensibili agli effetti di depressione respiratoria di remifentanil. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di remifentanil deve essere titolata alle necessità individuali del paziente.

Pazienti pediatrici

La clearance media e lo stato stazionario del volume di distribuzione di remifentanil risultano aumentati nei bambini più piccoli e diminuiscono ai valori dei giovani adulti sani fino a 17 anni di età. L’emivita di eliminazione di remifentanil nei neonati non è significativamente diversa da quella riscontrata in giovani adulti sani. Le variazioni dell’effetto analgesico a seguito di variazioni del tasso di infusione di remifentanil devono essere rapide e simili a quelle riscontrate in giovani adulti sani. La farmacocinetica del metabolita carbossilico acido nei pazienti pediatrici da 2 a 17 anni di età è simile a quella osservata negli adulti tenendo conto della correzione per la differenza di peso corporeo.

Anziani

La clearance di remifentanil in pazienti anziani (>65 anni) è leggermente ridotta rispetto ai pazienti giovani. L'attività farmacodinamica di remifentanil aumenta con l'aumentare dell'età.

I pazienti anziani hanno una concentrazione efficace 50% di remifentanil (EC50) per la formazione di onde delta dell'elettroen­cefalogramma (EEG) che è 50% inferiore a quella dei giovani; pertanto la dose iniziale di remifentanil deve essere ridotta del 50% in pazienti anziani e quindi titolata accuratamente secondo le esigenze individuali del singolo paziente.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Remifentanil, come altri analoghi di fentanil, causa un aumento nella durata del potenziale di azione (ADP) nelle fibre di Purkinje isolate di cane. Non ci sono stati effetti a concentrazioni pari a 0,1 micromolare (38 ng/ml). Gli effetti si sono manifestati a concentrazioni pari a 1 micromolare (377 ng/ml) e sono stati statisticamente significativi a concentrazioni pari a 10 micromolare (3770 ng/ml). Queste concentrazioni sono rispettivamente 12 volte e 119 volte le probabili concentrazioni libere più alte (o rispettivamente 3 volte e 36 volte le probabili concentrazioni nel sangue intero più alte) dopo somministrazione della massima dose terapeutica raccomandata.

Tossicità acuta

Sono stati osservati segni attesi di intossicazione da µ-oppioidi in topi, ratti e cani non ventilati in seguito alla somministrazione di dosi di remifentanil in singolo grosso bolo endovenoso. In questi studi, la specie più sensibile, il ratto maschio, è sopravvissuta a dosi di 5 mg/Kg.

Le microemorragie cerebrali indotte dall'ipossia, osservate nei cani, erano reversibili entro 14 giorni dal completamento del dosaggio.

Tossicità per dose ripetuta

Dosi in bolo di remifentanil, somministrate a ratti e cani non ventilati, hanno dato luogo a depressione respiratoria in tutti i gruppi di dosaggio e, nel cane, a microemorragie cerebrali reversibili.

Studi successivi hanno dimostrato che le microemorragie derivavano dall'ipossia e non erano specifiche di remifentanil.

Negli studi con somministrazione per infusione non sono state osservate microemorragie cerebrali in ratti e cani non ventilati, in quanto tali studi sono stati condotti con dosi che non causano depressione respiratoria grave.

La considerazione che emerge da studi preclinici è che la depressione respiratoria e le sequele associate sono la causa più probabile di eventi avversi potenzialmente gravi nell'uomo.

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Documento reso disponibile da AIFA il 24/04/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

La somministrazione intratecale a cani della sola formulazione di glicina (cioè senza remifentanil) ha dato luogo ad agitazione, dolore, disfunzione e mancanza di coordinamento degli arti posteriori. Si ritiene che questi effetti siano conseguenti all'eccipiente glicina.

Grazie alle migliori proprietà tamponanti del sangue, alla più rapida diluizione ed alla bassa concentrazione della glicina nella formulazione di Ultiva, queste osservazioni sperimentali sono prive di rilevanza clinica per la somministrazione endovenosa di Ultiva.

Studi sulla tossicità riproduttiva

Remifentanil riduce la fertilità in ratti maschi in seguito ad iniezione giornaliera per almeno 70 giorni. Non è stata dimostrata una dose priva di effetto. La fertilità nelle femmine di ratto non è stata compromessa. Non sono stati osservati effetti teratogeni in ratti o conigli.

La somministrazione di remifentanil a ratti durante la fase terminale della gestazione e l'allattamento non ha interferito in modo significativo sulla sopravvivenza, lo sviluppo o le capacità riproduttive della generazione F1.

Tossicità genetica

Remifentanil non ha dato risultati positivi per la genotossicità in una serie di test in vitro ed in vivo, eccetto che nel test tk sul linfoma di topo in vitro, che ha dato un risultato positivo con attivazione metabolica. Poiché i risultati sul linfoma di topo potrebbero non essere confermati in ulteriori test in vitro ed in vivo, non si ritiene che il trattamento con remifentanil possa presentare un rischio genotossico per i pazienti.

Cancerogenesi

Non sono stati condotti studi a lungo termine di cancerogenesi.

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Glicina

Acido cloridrico (per aggiustamento del pH)

Sodio idrossido (impiegato eventualmente per aggiustare il pH se necessario)

6.2. incompatibilità

Ultiva deve essere ricostituito e diluito esclusivamente con le soluzioni infusionali raccomandate (vedere paragrafo 6.6).

Non deve essere ricostituito, diluito o miscelato con soluzione di Ringer Lattato o di Ringer Lattato e Glucosio al 5%.

Ultiva non deve essere mescolato con propofol nella medesima sacca infusionale prima della somministrazione.

La somministrazione di Ultiva nel medesimo set infusionale con sangue/siero/plasma non è raccomandata come le esterasi non specifiche presenti negli emoderivati possono dar luogo, per mezzo di idrolisi del remifentanil, al suo metabolita inattivo.

Ultiva non deve essere mescolato ad altri agenti terapeutici prima della sua somministrazione.

6.3. periodo di validità

flaconi da 1 mg: 18 mesi

flaconi da 2 mg: 2 anni

flaconi da 5 mg: 3 anni

Soluzione ricostituita:

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La soluzione ricostituita di Ultiva è chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore a 25°C. Da un punto vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso non venga usato immediatamente, sia i tempi di conservazione durante l’utilizzo che le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non sono superiori a 24 ore con temperature comprese tra 2°C e 8°C, a meno che la ricostituzione non abbia avuto luogo in condizioni controllate e di asepsi.

Soluzione diluita:

Tutte le soluzioni diluite di Ultiva per iniezione/infusione devono essere usate immediatamente. Ogni soluzione diluita inutilizzata deve essere eliminata.

6.4. precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25° C.

Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione e diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5. natura e contenuto del contenitore

Ultiva iniettabile per uso endovenoso è disponibile, in flacone di vetro trasparente di Tipo I in accordo con la Farmacopea Europea con tappo di gomma e sigillo di alluminio, nelle seguenti confezioni:

1 mg di polvere liofilizzata in flaconcini da 3 ml in confezione da 5 flaconcini

2 mg di polvere liofilizzata in flaconcini da 5 ml in confezione da 5 flaconcini

5 mg di polvere liofilizzata in flaconcini da 10 ml in confezione da 5 flaconcini.

6.6. precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ultiva deve essere preparato per l’impiego endovenoso aggiungendo, come appropriato, 1, 2 o 5 ml di liquido diluente per ottenere una soluzione ricostituita, che sia chiara, incolore, e praticamente senza particelle, con una concentrazione di approssimativamente 1 mg/ml di remifentanil. Dopo la ricostituzione, controllare visivamente il prodotto (dove il contenitore lo permetta) per assicurarsi che sia chiaro, incolore e praticamente senza particelle. Il prodotto ricostituito è solo per uso singolo.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Ultiva non deve essere somministrato tramite infusione a controllo manuale senza ulteriore diluizione fino a concentrazioni da 20 a 250 µg/ml (la diluizione raccomandata è 50 µg/ml per gli adulti e 25–50 µg/ml nei pazienti pediatrici a partire da un anno di età)

Ultiva non deve essere somministrato tramite TCI senza ulteriore diluizione (la diluizione raccomandata per la somministrazione tramite TCI varia da 20 a 50 µg/ml).

La diluizione dipende dalla capacità tecnica del set infusionale e dalle previste necessità del paziente.

Uno dei liquidi infusionali di seguito elencati deve essere usato per la diluizione:

Acqua per preparazioni iniettabili

Glucosio al 5% per preparazioni iniettabili

Glucosio al 5% e Cloruro di Sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili

Cloruro di Sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili

Cloruro di Sodio allo 0,45% per preparazioni iniettabili

Dopo diluizione, controllare visivamente il prodotto per assicurarsi che sia chiaro, incolore, praticamente privo di particelle e che il contenitore non sia danneggiato. Scartare la soluzione nel caso in cui si osservino tali difetti.

Ultiva è compatibile con le seguenti soluzioni infusionali quando somministrato in un catetere endovenoso in funzione:

Ringer Lattato per preparazioni iniettabili

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Ringer Lattato e Glucosio al 5% per preparazioni iniettabili.

Ultiva è compatibile con propofol quando somministrato in un catetere endovenoso in funzione.

Le Tabelle 6 – 11 forniscono le linee guida per i ritmi di infusione di Ultiva somministrato con infusione a controllo manuale.

TABELLA 6 – Dosi infusionali di Ultiva (ml/kg/ora)

Peso Corporeo (kg)

Dosi infusionali

TABELLA 8 – Dosi infusionali (ml/ora) di Ultiva in soluzione alla concentrazione di 25 µg/ml

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TABELLA 9 – Dosi infusionali (ml/ora) di Ultiva in soluzione alla concentrazione di 50 µg/ml

TABELLA 10 – Dosi infusionali (ml/ora) di Ultiva in soluzione alla concentrazione di 250 µg/ml

La Tabella 11 fornisce l’equivalente concentrazione ematica di remifentanil ottenuta impiegando un approccio TCI per diversi tassi infusionali a controllo manuale allo stato stazionario:

TABELLA 11 – Concentrazioni ematiche di remifentanil (ng/ml) valutate usando in un paziente di sesso maschile, di 40 anni, peso 70 kg, alto 170 cm, il modello farmacocinetico di Minto (1997) per vari tassi infusionali a controllo manuale (µg/kg/min) allo stato stazionario.

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Documento reso disponibile da AIFA il 24/04/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Aspen Pharma Trading Limited, 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlanda

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

ULTIVA 1 mg – 5 flaconi da 1 mg A.I.C.: 033003017

ULTIVA 2 mg – 5 flaconi da 2 mg A.I.C.: 033003029

ULTIVA 5 mg – 5 flaconi da 5 mg A.I.C.: 033003031