Riassunto delle caratteristiche del prodotto - UCEDANE
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Ucedane 200 mg compresse dispersibili
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa contiene 200 mg di acido carglumico.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compressa dispersibile.
Le compresse sono di colore bianco, di forma ovale e biconvesse, con tre incisioni su entrambi i lati e la dicitura “L/L/L/L” stampata su un lato. Le dimensioni approssimative delle compresse sono 17 mm di lunghezza e 6 mm di larghezza.
La compressa può essere divisa in quattro dosi uguali.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Ucedane è indicato nel trattamento di:
- iperammonemia dovuta alla deficienza primaria di N-acetilglutammatosintasi;
- iperammonemia dovuta ad acidemia isovalerica;
- iperammonemia dovuta ad acidemia metilmalonica;
- iperammonemia dovuta ad acidemia propionica.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Ucedane deve iniziare sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi metabolici.
Posologia
- Per la deficienza di N-acetilglutammato sintasi:
Sulla base dell’esperienza clinica, il trattamento può iniziare già a partire dal primo giorno di vita. La dose giornaliera iniziale deve essere di 100 mg/kg, se necessario fino a 250 mg/kg. Dovrà poi essere adattata individualmente per mantenere i normali livelli di ammoniaca nel plasma (vedere paragrafo 4.4).
A lungo termine può non essere necessario aumentare la dose in base al peso corporeo, fin quando non sia stato raggiunto un adeguato controllo metabolico; la posologia giornaliera è compresa tra 10 mg/kg e 100 mg/kg.
Test di reazione all’acido carglumico
Si consiglia di verificare le risposte individuali all’acido carglumico prima di iniziare un trattamento a lungo termine. Ad esempio
- Nel bambino comatoso, iniziare con una dose di 100 - 250 mg/kg/die e misurare la concentrazione di ammoniaca nel plasma almeno prima di ogni somministrazione. Questa dovrebbe normalizzarsi alcune ore dopo l’inizio del trattamento con Ucedane.
Ad un paziente con iperammonemia moderata, somministrare una dose di prova 100 - 200 mg/kg/die per 3 giorni con una somministrazione costante di proteine; eseguire ripetute determinazioni della concentrazione di ammoniaca nel plasma (prima e 1 ora dopo i pasti); adattare la dose per mantenere normali livelli di ammoniaca nel plasma.
- Per l’acidemia isovalerica, metilmalonica, propionica:
Il trattamento deve essere iniziato in presenza di iperammonemia in pazienti affetti da acidemia organica. La dose iniziale giornaliera deve essere di 100 mg/kg, sino a un massimo di 250 mg/kg, se necessario.
In seguito, la dose deve essere adattata individualmente per mantenere i normali livelli di ammoniaca nel plasma (vedere paragrafo 4.4).Compromissione renale:
Si consiglia cautela nella somministrazione di Ucedane a pazienti con funzionalità renale compromessa.
È necessario un aggiustamento del dosaggio in base alla GFR.
Pazienti con compromissione renale moderata (GFR 30-59 ml/min)
- La dose iniziale raccomandata è compresa tra 50 mg/kg/die e 125 mg/kg/die per i pazienti che presentano iperammoniemia dovuta a deficit di NAGS o acidemia organica.
Nell’uso a lungo termine la dose giornaliera sarà compresa tra 5 mg/kg/die e
50 mg/kg/die e dovrà essere aggiustata individualmente per mantenere normali livelli plasmatici di ammoniaca.
Pazienti con compromissione renale grave (GFR ≤29 ml/min)
- La dose iniziale raccomandata è compresa tra 15 mg/kg/die e 40 mg/kg/die per i pazienti che presentano iperammoniemia dovuta a carenza di NAGS o acidemia organica,
Nell’uso a lungo termine, la dose giornaliera sarà compresa tra 2 mg/kg/die e
20 mg/kg/die e dovrà essere aggiustata individualmente per mantenere normali livelli plasmatici di ammoniaca.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Ucedane per il trattamento di pazienti pediatrici (dalla nascita ai 17 anni di età) con iperammoniemia acuta o cronica dovuta a deficit di NAGS e iperammoniemia acuta dovuta a IVA, PA o MMA sono state stabilite e, sulla base di questi dati, non sono ritenuti necessari aggiustamenti della posologia nei neonati.
Modo di somministrazione
Questo farmaco è SOLO per uso orale (per ingestione o con siringa tramite sonda nasogastrica, se necessario).
Sulla base dei dati farmacocinetici e dell’esperienza clinica, si consiglia di dividere la dose giornaliera totale in due o quattro dosi da somministrare prima dei pasti o prima di assumere cibo. Spezzando le compresse a metà è possibile adattare la posologia in base alle specifiche necessità. All’occorrenza, può essere utile frazionare le compresse in quarti al fine di correggere la posologia prescritta dal medico.
Le compresse devono essere disperse in almeno 5-10 ml d’acqua e ingerite immediatamente o somministrate mediante iniezione rapida con siringa tramite sonda nasogastrica.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. L’allattamento con latte materno durante l’assunzione di acido carglumico è controindicato (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Monitoraggio terapeutico
I livelli di ammoniaca e di amminoacidi nel plasma devono restare entro i limiti normali. Vista la scarsa disponibilità di dati sulla sicurezza dell’acido carglumico, si raccomanda il controllo sistematico della funzionalità di fegato, reni e cuore, nonché dei parametri ematologici.
Gestione nutrizionale
In caso di scarsa tolleranza alle proteine, si consiglia la riduzione dell’apporto proteico e la somministrazione di arginina.
Uso in pazienti con compromissione renale
La dose di Ucedane deve essere ridotta nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).
Ucedane contiene sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose massima giornaliera, vale a dire è essenzialmente "senza sodio".
4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Non sono stati effettuati studi d interazione specifici.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Per l’acido carglumico non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze a rischio. Gli studi su animali hanno evidenziato tossicità minima per lo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). È necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.
Allattamento
Sebbene non sia noto se l’acido carglumico venga secreto nel latte materno, ne è stata dimostrata la presenza nel latte delle femmine di ratto in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, l’allattamento con latte materno è controindicato durante l’assunzione di acido carglumico (vedere paragrafo 4.3).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse segnalate sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi ed organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
- Effetti indesiderati nella deficienza di N-acetilglutammato sintasi
Esami diagnostici Non comune: aumento delle transaminasi
Patologie della cute e del tessuto
sottocutaneo
Comune: aumento della sudorazione Non nota: eruzione cutanea
- Effetti indesiderati nell’acidemia organica
| Patologie cardiache | Non cumune: bradicardia |
| Patologie gastrointestinali | Non comuni: diarrea, vomito |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Non comune: piressia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non nota: eruzione cutanea |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
4.9 Sovradosaggio
In un paziente trattato con acido carglumico, in cui la dose è stata aumentata a 750 mg/kg/die, sono stati riscontrati sintomi di intossicazione caratterizzati come reazione simpatomimetica: tachicardia, sudorazione intensa, secrezione bronchiale accresciuta, aumento della temperatura corporea ed irrequietezza. Questi sintomi scomparivano una volta ridotta la dose.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: aminoacidi e derivati; codice ATC: A16AA05.
Meccanismo d’azione
L’acido carglumico è un analogo strutturale dell’N-acetilglutammato, un attivatore naturale della carbamoilfosfatosintetasi, il primo enzima del ciclo dell’urea.
È stato dimostrato in vitro che l’acido carglumico attiva la carbamoilfosfatosintetasi del fegato. Nonostante una minore affinità della carbamoilfosfatosintetasi per l’acido carglumico rispetto all’N-acetilglutammato, è stato dimostrato che l’acido carglumico in vivo stimola la carbamoilfosfatosintetasi, rivelandosi molto più efficace dell’N-acetilglutammato nella protezione contro l’intossicazione da ammoniaca nei ratti. Ciò è spiegabile con le seguenti osservazioni:
- i) la membrana mitocondriale è più facilmente permeabile per l’acido carglumico rispetto all’N-acetilglutammato;
ii) l’acido carglumico è più resistente dell’N-acetilglutammato all’idrolisi da parte dell’amminoacilasi presente nel citosol.
Effetti farmacodinamici
Altri studi sono stati condotti nei ratti in condizioni sperimentali diverse, che hanno portato ad una maggiore disponibilità di ammoniaca (inedia, dieta priva o ricca di proteine). È stato dimostrato che l’acido carglumico diminuisce i livelli di ammoniaca nel sangue e aumenta i livelli di urea nel sangue e nell’urina, mentre il contenuto nel fegato di attivatori della carbamoilfosfatosintetasi risultava significativamente aumentato.
Efficacia e sicurezza clinica
Nei pazienti con deficienza di N-acetilglutammatosintasi, si è osservato che l’acido carglumico induce una rapida normalizzazione dei livelli di ammoniaca nel plasma, in genere entro le 24 ore. Nei casi in cui il trattamento era stato iniziato prima di lesioni cerebrali permanenti, i pazienti hanno evidenziato crescita e sviluppo psicomotorio normali.
Nei pazienti affetti da acidemia organica (neonati e non neonati), il trattamento con acido carglumico induce una rapida diminuzione dei livelli plasmatici di ammoniaca, riducendo il rischio di complicanze neurologiche.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica dell’acido carglumico è stata studiata in volontari maschi sani, utilizzando sia il prodotto radiomarcato che il prodotto non marcato.
Assorbimento
Dopo una dose singola orale di 100 mg/kg di peso corporeo, si stima che venga assorbito circa il 30% dell’acido carglumico. A tale livello di dosaggio, in 12 volontari a cui è stato somministrato acido carglumico in compresse, si è avuto un picco di concentrazione plasmatica di 2,6 μg/ml (mediana; range 1,8-4,8) dopo 3 ore (mediana; range 2-4).
Distribuzione
La curva di eliminazione plasmatica dell’acido carglumico è di tipo bifasico, con una fase rapida nell’arco delle prime 12 ore dopo la somministrazione, seguita da una fase lenta (emivita terminale fino a 28 ore).
La diffusione negli eritrociti è inesistente. Non è stato determinato il legame proteico.
Biotrasformazione
Una parte di acido carglumico viene metabolizzata. Si ipotizza che, a seconda della sua attività, la flora batterica intestinale possa contribuire ad avviare il processo di degradazione, portando così a una variabilità nell’entità del metabolismo della molecola. Un metabolita identificato nelle feci è l’acido glutammico. I metaboliti sono rilevabili nel plasma con picco a 36-48 ore e un calo molto lento (emivita di circa 100 ore).
Il prodotto finale del metabolismo dell’acido carglumico è il biossido di carbonio, che viene eliminato attraverso i polmoni.
Eliminazione
Dopo una dose orale singola di 100 mg/kg di peso corporeo, il 9% della dose viene escreto immodificato nell’urina e fino al 60% nelle feci.
I livelli di acido carglumico nel plasma sono stati misurati in pazienti di tutte le fasce d’età, da neonati ad adolescenti, trattati con varie dosi giornaliere (da 7 a 122 mg/kg/die). Il loro range era conforme a quelli misurati negli adulti sani, anche nei neonati. A prescindere dalla dose giornaliera, nel corso di 15 ore i livelli si sono lentamente ridotti attorno a 100 ng/ml.
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione renale
La farmacocinetica dell’acido carglumico in soggetti con compromissione renale è stata confrontata con soggetti con funzionalità renale normale dopo somministrazione orale di una singola dose di acido carglumico 40 mg/kg o 80 mg/kg. La Cmax e l’AUC0-T dell’acido carglumico sono riassunte nella tabella seguente. Il rapporto della media geometrica (IC 90%) dell’AUC0-T nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave rispetto a quello nei soggetti di controllo corrispondenti con funzionalità renale normale era pari rispettivamente a circa 1,8 (1,34; 2,47), 2,8 (2,17; 3,65) e 6,9 (4,79; 9,96). La clearance renale (CLr) è diminuita rispettivamente di 0,79, 0,53 e 0,15 volte nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Si ritiene che le variazioni farmacocinetiche dell’acido carglumico accompagnate da compromissione della funzionalità renale siano clinicamente rilevanti e che un aggiustamento del dosaggio sulla dose sarebbe giustificato nei soggetti con compromissione renale moderata e grave [vedere Posologia e modo di somministrazione (4.2)].
Cmax e AUC0-T medie (±DS) dell’acido carglumico dopo somministrazione di una singola dose orale di acido carglumico 80 mg/kg o 40 mg/kg in soggetti con compromissione renale e in soggetti di controllo corrispondenti con funzionalità renale normale
| Parametri farmacocineti ci | Funzionali tà normale (1a) N=8 | Compromissio ne lieve N=7 | Compromissio ne moderata N=6 | Funzionali tà normale (1b) N=8 | Compromissio ne grave N=6 |
| 80 mg/kg | 40 mg/kg | ||||
| Cmax (ng/mL) | 2 982,9 (552,1) | 5 056,1 (2 074,7) | 6 018,8 (2 041,0) | 1 890,4 (900,6) | 8 841,8 (4 307,3) |
AUC0-T (ng*h/mL) | 28 312,7 (6 204,1) | 53 559,3 (20 267,2) | 80 543,3 (22 587,6) | 20 212,0 (6 185,7) | 144 924,6 (65 576,0) |
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi farmacologici sulla sicurezza hanno dimostrato che l’acido carglumico somministrato per via orale in dosi di 250, 500, 1.000 mg/kg non ha effetti statisticamente significativi sulla respirazione, sul sistema nervoso centrale e sull’apparato cardiovascolare.
L’acido carglumico non ha evidenziato un’attività mutagenica significativa in una serie di test di genotossicità eseguiti in vitro (test di Ames, analisi della metafase sui linfociti umani) e in vivo (test del micronucleo nel ratto).
Singole dosi di acido carglumico fino a 2800 mg/kg per via orale e 239 mg/kg per endovena non hanno indotto mortalità o sintomi clinici anomali nei ratti adulti. Nei ratti appena nati che hanno ricevuto una dose giornaliera di acido carglumico mediante sonda gastrica per 18 giorni e nei giovani ratti a cui è stato somministrato giornalmente acido carglumico per 26 settimane, non si è stabilito alcun parametro NOEL (No Observed Effect Level) a 500 mg/kg/die e il parametro NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) è stato fissato a 1.000 mg/kg/die.
Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile. Nei ratti e nei conigli, non è stata osservata evidenza di embriotossicità, fetotossicità o teratogenicità fino a dosi tossiche per la madre, che hanno comportato un’esposizione pari a cinquanta volte l’esposizione umana nei ratti e sette volte nei conigli. L’acido carglumico è secreto nel latte delle femmine di ratto in allattamento e sebbene non abbia influito sui parametri di sviluppo, sono stati riscontrati effetti sul peso corporeo / aumento ponderale dei neonati di ratto allattati da madri trattate con 500 mg/kg/die e una mortalità più elevata dei neonati di madri trattate con 2000 mg/kg/die, una dose che ha causato tossicità materna. Le esposizioni materne sistemiche dopo 500 e 2.000 mg/kg/die sono state pari a venticinque e settanta volte l’esposizione umana prevista.
Non è stato condotto alcuno studio di cancerogenità riguardo all’acido carglumico.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Cellulosa microcristallina
Mannitolo
Silice colloidale anidra
Stearilfumarato di sodio
Crospovidone tipo B
Copovidone K 28
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
36 mesi
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Blister (alluminio/alluminio) confezionati in scatola di cartone.
Confezione da 12 o 60 compresse dispersibili.
Non tutte le confezioni possono essere commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessun requisito speciale.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eurocept International BV
Trapgans 5
1244 RL Ankeveen
Paesi Bassi
8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/17/1202/001 (60 compresse)
EU/1/17/1202/002 (12 compresse)
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 23 giugno 2017
Data del rinnovo più recente: 28 Marzo 2022
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali (EMA), http://www.ema.europa.eu/.
ALLEGATO II
A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI
LOTTI
B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E
UTILIZZO
C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO
SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE
A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
Nome ed indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti
Eurocept International BV
Trapgans 5
1244 RL Ankeveen
Paesi Bassi
B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).
C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE
IN COMMERCIO
- Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSURs)
I requisiti per la presentazione degli PSURs per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.
D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED
EFFICACE DEL MEDICINALE
- Piano di gestione del rischio (RMP)
Il titolare dell’autorizzazione (MAH) all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
- su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali;
- ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).