UCEDANE - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Ucedane 200 mg compresse dispersibili

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 200 mg di acido carglumico.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa dispersibile.

Le compresse sono di colore bianco, di forma ovale e biconvesse, con tre incisioni su entrambi i lati e la dicitura “L/L/L/L” stampata su un lato.

La compressa può essere divisa in quattro dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ucedane è indicato nel trattamento di iperammonemia dovuta alla deficienza primaria di Nacetilglutam­matosintasi.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Ucedane deve iniziare sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi metabolici.

Posologia

Sulla base dell’esperienza clinica, il trattamento può iniziare già a partire dal primo giorno di vita.

La dose giornaliera iniziale deve essere di 100 mg/kg, se necessario fino a 250 mg/kg.

Dovrà poi essere adattata individualmente per mantenere i normali livelli di ammoniaca nel plasma (vedere paragrafo 4.4).

A lungo termine può non essere necessario aumentare la dose in base al peso corporeo, fin quando non sia stato raggiunto un adeguato controllo metabolico; la posologia giornaliera è compresa tra 10 mg/kg e 100 mg/kg.

Test di reazione all’acido carglumico

Si consiglia di verificare le risposte individuali all’acido carglumico prima di iniziare un trattamento a lungo termine. Ad esempio:

– Nel bambino comatoso, iniziare con una dose di 100 – 250 mg/kg/die e misurare la concentrazione di ammoniaca nel plasma almeno prima di ogni somministrazione. Questa dovrebbe normalizzarsi alcune ore dopo l’inizio del trattamento con Ucedane.

– Ad un paziente con iperammonemia moderata, somministrare una dose di prova 100 – 200 mg/kg/die per 3 giorni con una somministrazione costante di proteine; eseguire ripetute determinazioni della concentrazione di ammoniaca nel plasma (prima e 1 ora dopo i pasti); adattare la dose per mantenere normali livelli di ammoniaca nel plasma.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Modo di somministrazione

Questo farmaco è SOLO per uso orale (per ingestione o con siringa tramite sonda nasogastrica, se necessario).

Sulla base dei dati farmacocinetici e dell’esperienza clinica, si consiglia di dividere la dose giornaliera totale in due o quattro assunzioni da somministrare prima dei pasti o prima di assumere cibo. Spezzando le compresse a metà è possibile adattare la posologia in base alle specifiche necessità. All’occorrenza, può essere utile frazionare le compresse in quarti al fine di correggere la posologia prescritta dal medico.

Le compresse devono essere disperse in almeno 5–10 ml d’acqua e ingerite immediatamente o somministrate mediante iniezione rapida con siringa tramite sonda nasogastrica.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. L’allattamento con latte materno durante l’assunzione di acido carglumico è controindicato (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Monitoraggio terapeutico

I livelli di ammoniaca e di amminoacidi nel plasma devono restare entro i limiti normali.

Vista la scarsa disponibilità di dati sulla sicurezza dell’acido carglumico, si raccomanda il controllo sistematico della funzionalità di fegato, reni e cuore, nonché dei parametri ematologici.

Gestione nutrizionale

In caso di scarsa tolleranza alle proteine, si consiglia la riduzione dell’apporto proteico e la somministrazione di arginina.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati realizzati studi di interazione specifici.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Per l’acido carglumico non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze a rischio.

Gli studi su animali hanno evidenziato tossicità minima per lo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). È necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.

Allattamento

Sebbene non sia noto se l’acido carglumico venga secreto nel latte materno, ne è stata dimostrata la presenza nel latte delle femmine di ratto in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, l’allattamento con latte materno è controindicato durante l’assunzione di acido carglumico (vedere paragrafo 4.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

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4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse segnalate sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi ed organi e per frequenza.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10) e non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosag

In un paziente trattato con acido carglumico, in cui la dose è stata aumentata a 750 mg/kg/die, sono

stati riscontrati sintomi di intossicazione caratterizzati come reazione simpatomimetica: tachicardia, sudorazione intensa, secrezione bronchiale accresciuta, aumento della temperatura corporea ed irrequietezza. Questi sintomi scomparivano una volta ridotta la dose.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: aminoacidi e derivati; codice ATC: A16AA05.

Meccanismo d’azione

L’acido carglumico è un analogo strutturale dell’N-acetilglutammato, un attivatore naturale della carbamoilfosfa­tosintetasi, il primo enzima del ciclo dell’urea.

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È stato dimostrato in vitro che l’acido carglumico attiva la carbamoilfosfa­tosintetasi del fegato. Nonostante una minore affinità della carbamoilfosfa­tosintetasi per l’acido carglumico rispetto all’Nacetilglu­tammato, è stato dimostrato che l’acido carglumico in vivo stimola la carbamoilfosfa­tosintetasi, rivelandosi molto più efficace dell’N-acetilglutammato nella protezione contro l’intossicazione da ammoniaca nei ratti. Ciò è spiegabile con le seguenti osservazioni: i) la membrana mitocondriale è più facilmente permeabile per l’acido carglumico rispetto all’N-acetilglutammato;

ii) l’acido carglumico è più resistente dell’N-acetilglutammato all’idrolisi da parte dell’amminoacilasi presente nel citosol.

Effetti farmacodinamici

Altri studi sono stati condotti nei ratti in condizioni sperimentali diverse, che hanno portato ad una maggiore disponibilità di ammoniaca (inedia, dieta priva o ricca di proteine). È stato dimostrato che l’acido carglumico diminuisce i livelli di ammoniaca nel sangue e aumenta i livelli di urea nel sangue e nell’urina, mentre il contenuto nel fegato di attivatori della carbamoilfosfa­tosintetasi risultava significativamente aumentato.

Efficacia e sicurezza clinica

Nei pazienti con deficienza di N-acetilglutamma­tosintasi, si è osservato che l’acido carglumico induce una rapida normalizzazione dei livelli di ammoniaca nel plasma, in genere entro le 24 ore. Nei casi in cui il trattamento era stato iniziato prima di lesioni cerebrali permanenti, i pazienti hanno evidenziato crescita e sviluppo psicomotorio normali.

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica dell’acido carglumico è stata studiata in volontari maschi sani, utilizzando sia il prodotto radiomarcato che il prodotto non marcato.

Assorbimento

Dopo una dose singola orale di 100 mg/kg di peso corporeo, si stima che venga assorbito circa il 30% dell’acido carglumico. A tale livello di dosaggio, in 12 volontari a cui è stato somministrato acido carglumico in compresse, si è avuto un picco di concentrazione plasmatica di 2,6 µg/ml (mediana; range 1,8–4,8) dopo 3 ore (mediana; range 2–4).

Distribuzione

La curva di eliminazione plasmatica dell’acido carglumico è di tipo bifasico, con una fase rapida nell’arco delle prime 12 ore dopo la somministrazione, seguita da una fase lenta (emivita terminale fino a 28 ore).

La diffusione negli eritrociti è inesistente. Non è stato determinato il legame proteico.

Metabolismo

Una parte di acido carglumico viene metabolizzata. Si ipotizza che, a seconda della sua attività, la flora batterica intestinale possa contribuire ad avviare il processo di degradazione, portando così a una variabilità nell’entità del metabolismo della molecola. Un metabolita identificato nelle feci è l’acido glutammico. I metaboliti sono rilevabili nel plasma con picco a 36–48 ore e un calo molto lento (emivita di circa 100 ore).

Il prodotto finale del metabolismo dell’acido carglumico è il biossido di carbonio, che viene eliminato attraverso i polmoni.

Eliminazione

Dopo una dose orale singola di 100 mg/kg di peso corporeo, il 9% della dose viene escreto immodificato nell’urina e fino al 60% nelle feci.

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I livelli di acido carglumico nel plasma sono stati misurati in pazienti di tutte le fasce d’età, da neonati ad adolescenti, trattati con varie dosi giornaliere (da 7 a 122 mg/kg/die). Il loro range era conforme a quelli misurati negli adulti sani, anche nei neonati. A prescindere dalla dose giornaliera, nel corso di 15 ore i livelli si sono lentamente ridotti attorno a 100 ng/ml.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Gli studi farmacologici sulla sicurezza hanno dimostrato che l’acido carglumico somministrato per via orale in dosi di 250, 500, 1.000 mg/kg non ha effetti statisticamente significativi sulla respirazione, sul sistema nervoso centrale e sull’apparato cardiovascolare.

L’acido carglumico non ha evidenziato un’attività mutagenica significativa in una serie di test di genotossicità eseguiti in vitro (test di Ames, analisi della metafase sui linfociti umani) e in vivo (test del micronucleo nel ratto).

Singole dosi di acido carglumico fino a 2800 mg/kg per via orale e 239 mg/kg per endovena non hanno indotto mortalità o sintomi clinici anomali nei ratti adulti. Nei ratti appena nati che hanno ricevuto una dose giornaliera di acido carglumico mediante sonda gastrica per 18 giorni e nei giovani ratti a cui è stato somministrato giornalmente acido carglumico per 26 settimane, non si è stabilito alcun parametro NOEL (No Observed Effect Level) a 500 mg/kg/die e il parametro NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) è stato fissato a 1.000 mg/kg/die.

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile. Nei ratti e nei conigli, non è stata osservata evidenza di embriotossicità, fetotossicità o teratogenicità fino a dosi tossiche per la madre, che hanno comportato un’esposizione pari a cinquanta volte l’esposizione umana nei ratti e sette volte nei conigli. L’acido carglumico è secreto nel latte delle femmine di ratto in allattamento e sebbene non abbia influito sui parametri di sviluppo, sono stati riscontrati effetti sul peso corporeo / aumento ponderale dei neonati di ratto allattati da madri trattate con 500 mg/kg/die e una mortalità più elevata dei neonati di madri trattate con 2000 mg/kg/die, una dose che ha causato tossicità materna. Le esposizioni materne sistemiche dopo 500 e 2.000 mg/kg/die sono state pari a venticinque e settanta volte l’esposizione umana prevista.

Non è stato condotto alcuno studio di cancerogenità riguardo all’acido carglumico.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Cellulosa

microcristallina

mannitolo silice

colloidale anidra

stearilfumarato di sodio crospovidone tipo B copovidone K 28

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

6

36 mesi

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non pertinente.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister (alluminio/allu­minio) confezionati in scatole di cartone.

Confezione da 12 o 60 compresse dispersibili.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Eurocept International BV

Trapgans 5

1244 RL Ankeveen

Paesi Bassi

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/17/1202/001

EU/1/17/1202/002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23 giugno 2017

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www. ema.europa.eu /.

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Nome ed indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Lucane Pharma

172 rue de Charonne

75011 Parigi

Francia

Eurocept International BV

Trapgans 5

1244 RL Ankeveen

Paesi Bassi