TWICE - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Capsule rigide a

Capsule rigide a

Capsule rigide a

Capsule rigide a rilascio prolungato rilascio prolungato rilascio prolungato rilascio prolungato

2. composizione qualitativa e quantitativa

TWICE 10 mg

Ogni capsula da 10 mg contiene:

 morfina solfato 10 mg pari a 3,76 mg di morfina;

 eccipienti con effetti noti: saccarosio.

TWICE 30 mg

Ogni capsula da 30 mg contiene:

 morfina solfato 30 mg pari a 11,28 mg di morfina;

 eccipienti con effetti noti: saccarosio.

TWICE 60 mg

Ogni capsula da 60 mg contiene:

 morfina solfato 60 mg pari a 22,56 mg di morfina;

 eccipienti con effetti noti: saccarosio, giallo arancio S E 110.

TWICE 100 mg

Ogni capsula da 100 mg contiene:

 morfina solfato 100 mg pari a 37,59 mg di morfina:

 eccipienti con effetti noti: saccarosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsule rigide a rilascio prolungato, per uso orale.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Dolori cronici intensi e/o resistenti agli altri antidolorifici, in particolare dolori di origine cancerosa.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Le capsule gelatinose devono essere inghiottite senza essere masticate.

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Nell’adulto la dose consigliata è una capsula due volte al giorno con un intervallo di 12 ore tra l’una e l’altra. Le dosi variano a seconda della gravità dei dolori e dei trattamenti analgesici ricevuti in precedenza dal paziente.

In caso di dolori persistenti o di insorgenza di tolleranza all’effetto analgesico della morfina, la posologia può essere, aumentata con la prescrizione di capsule da 10 mg, 30 mg, 60 mg e 100 mg, in un’unica somministrazione, diversamente associate o no l’una all’altra, per ottenere l’effetto desiderato.

Mantenere sempre l’intervallo di 12 ore tra le somministrazioni.

Nei pazienti già trattati con morfina orale a liberazione immediata, la posologia quotidiana di TWICE rimarrà immutata ma ripartita in due somministrazioni con 12 ore di intervallo tra l’una e l’altra.

Per pazienti già trattati con morfina per via parenterale, la posologia deve essere aumentata fino a compensare la diminuzione dell’effetto analgesico dovuta alla minore biodisponibilità delle formulazioni orali. L’aumento della posologia può variare dal 50 al 200 per cento. Il dosaggio utile dovrà essere determinato sul singolo paziente possibilmente utilizzando una formulazione di morfina liquida. Per i pazienti con difficoltà di deglutizione, è possibile somministrare il contenuto delle capsule tramite sonda gastrica.

La durata del trattamento con morfina richiesta da ciascun paziente varia in rapporto all’intensità della sintomatologia dolorosa ed al tipo di patologia.

Interruzione della terapia

Una sindrome da astinenza può essere accelerata se la somministrazione di oppioidi viene improvvisamente interrotta. Pertanto la dose deve essere gradualmente ridotta prima dell’interruzione.

4.3 controindicazioni

TWICE è controindicato in caso di:

 ipersensibilità alla morfina e ai suoi derivati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;

 in tutte le forme di addome acuto con ileo paralitico ed è generalmente controindicato in gravidanza e durante l’allattamento (vedere sezione 4.4);

 stati di depressione del S.N.C. (in particolare quelli indotti da altri farmaci come ipnotici, sedativi, tranquillanti, ec­c.);

 alcoolismo acuto e nel delirium tremens;

 traumatismi cranici ed in tutte le condizioni di ipertensione endocranica;

 stati convulsivi;

 insufficienza respiratoria;

 insufficienza epatocellulare grave;

TWICE non deve, inoltre, essere somministrato durante un attacco di asma bronchiale, in caso di scompenso cardiaco secondario ad affezioni croniche del polmone e dopo interventi chirurgici sulle vie biliari.

TWICE e farmaci inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO): diverse schede tecniche di narcotici analgesici ed anche alcuni testi di farmacologia sottolineano come controindicato l’uso della morfina in pazienti in terapia con IMAO. Di fatto, è accertato che l’associazione di meperidina con IMAO può dar luogo a gravi reazioni quali intensa depressione o stimolazione respiratoria, delirio, iperpiressia e convulsioni; ma nessuna interazione avversa è stata riportata con altri narcotici-analgesici.

4.4

Dipendenza e sindrome da sospensione (astinenza)

L’uso di analgesici oppioidi può essere associato allo sviluppo di dipendenza fisica e/o psicologica o tolleranza. Il rischio aumenta con il tempo di utilizzo del farmaco e con dosi più elevate. I sintomi possono

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essere ridotti al minimo con aggiustamenti della dose o della forma di dosaggio e con la graduale sospensione della morfina. Per i singoli sintomi, vedere il paragrafo 4.8.

La tolleranza all’effetto analgesico della morfina si presenta come riduzione progressiva dell’efficacia e della durata dell’analgesia e comporta, come conseguenza, un aumento del dosaggio. La tolleranza all’inibizione dei centri del respiro si sviluppa parallelamente, per cui l’aggiustamento del dosaggio non comporta il rischio di una depressione respiratoria.

Contemporaneamente alla tolleranza ai diversi effetti della morfina e con lo stesso meccanismo d’azione, si sviluppa la dipendenza.

La tolleranza ai narcotici-analgesici non consegue ad un fenomeno di desensibilizzazione recettoriale, ma è indice dello sviluppo di meccanismi neurobiologici di segno opposto rispetto a quelli indotti dalla stimolazione dei recettori oppioidi. Lo stabilirsi di meccanismi adattativi (che presuppongono la sintesi di nuove molecole proteiche) ristabilisce l’equilibrio della funzione perturbata dalla ripetuta azione farmacologica della morfina. Il nuovo equilibrio è sostenuto dalla stimolazione dei recettori µ-oppioidi da parte della morfina e dai meccanismi adattativi messi in essere dall’organismo e perdura fino a che la morfina stimola i recettori µ-oppioidi. In una condizione di tolleranza, l’interruzione della somministrazione di morfina evidenzia l’attività funzionale di questi meccanismi, che si rivela in termini di sintomi speculari rispetto agli effetti acuti del narcotico: iperalgesia e dolorabilità diffusa, diarrea, midriasi, ipertensione, brividi di freddo, ecc. Questi sintomi nel loro insieme costituiscono la “sindrome da astinenza ”, la cui comparsa dimostra l’avvenuto sviluppo della dipendenza.

L’iperalgesia che non risponde a un ulteriore aumento della dose di morfina può verificarsi in particolare a dosi elevate. Può essere necessaria una riduzione della dose di morfina o una sostituzione dell’oppioide.

Tolleranza e dipendenza si sviluppano molto lentamente in clinica, se la morfina viene somministrata per prevenire l’insorgenza del dolore e non al bisogno. I meccanismi della tossicodipendenza col “craving” (tossicomania) da oppiacei presuppongono una fase di autosomministra­zione, cioè schemi posologici e motivazioni alla base dell’assunzione di morfina ed eroina diversi da quelli previsti per il controllo del dolore cronico in clinica. Per cui sono rari i casi di tolleranza di grado elevato e di comportamenti compulsivi di appetizione del farmaco che, se presenti, presuppongono un intervento specialistico. Anche l’eventuale fase di interruzione della terapia con oppiacei, da attuarsi con gradualità, non si accompagna in clinica a complicanze comportamentali; sempre che la causa algogena sia stata rimossa.

Peraltro il rischio di dipendenza esiste, per cui TWICE non deve essere utilizzato negli stati dolorosi sensibili ad analgesici meno potenti o nei pazienti che non siano sotto stretta sorveglianza medica.

La tolleranza agli effetti farmacologici della morfina si attenua e scompare in pochi giorni dopo l’interruzione, assieme alla scomparsa dei sintomi di astinenza, cioè della tolleranza.

TWICE, come tutti i preparati a base di morfina, va somministrato con cautela nei soggetti anziani o debilitati e nei pazienti affetti da:

- affezioni organiche cerebrali;

- depressione respiratoria;

- affezioni polmonari croniche (particolarmente se accompagnate da ipersecrezione bronchiale) e comunque in tutte le condizioni ostruttive delle vie respiratorie e nei pazienti con ridotta riserva ventilatoria (come in caso di cifoscoliosi ed obesità);

- mixedema o ipertiroidismo;

- insufficienza adrenocorticale, stati ipotensivi gravi e shock;

- coliche biliari e in seguito a chirurgia dei dotti biliari o urinari;

- ipertrofia prostatica;

- rallentamento del transito intestinale;

- affezioni intestinali di tipo infiammatorio o ostruttivo;

- epatopatie acute e croniche;

- nefropatie croniche.

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TWICE, per il suo effetto analgesico e per la sua azione sul livello di coscienza, sul diametro pupillare e sulla dinamica respiratoria può rendere difficile la valutazione clinica del paziente ed ostacolare la diagnosi di quadri addominali acuti.

Le concentrazioni plasmatiche di morfina possono essere ridotte dalla rifampicina. L’effetto analgesico della morfina deve essere monitorato e le dosi di morfina aggiustate durante e dopo il trattamento con rifampicina.

L’uso concomitante di alcool e di TWICE potrebbe aumentare gli effetti indesiderati del TWICE; l’uso concomitante deve essere evitato.

La morfina ha un potenziale di abuso simile ad altri oppioidi agonisti forti e deve essere usata con particolare cautela nei pazienti con anamnesi di abuso di alcool o di farmaci.

Rischio derivante dall’uso concomitante di farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: l’uso concomitante di TWICE e farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati può portare a sedazione, depressione respiratoria, coma e decesso. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi farmaci sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni terapeutiche alternative. Se si decide di prescrivere TWICE in concomitanza con medicinali sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere seguiti attentamente per quanto riguarda la comparsa di segni e sintomi di depressione respiratoria e di sedazione. A tale riguardo, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e chi si occupa di loro di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).

Terapia antipiastrinica con inibitore del recettore P2Y12 per via orale

Durante il primo giorno di trattamento concomitante con inibitore del recettore P2Y12 e morfina, si è osservata un’efficacia ridotta del trattamento con inibitore del recettore P2Y12 (vedere paragrafo 4.5).

Sindrome toracica acuta (ACS) in pazienti affetti da malattia a cellule falciformi (SCD)

A causa di una possibile associazione tra ACS e l’uso di morfina nei pazienti affetti da SCD trattati con morfina durante una crisi vaso-occlusiva, è necessario uno stretto monitoraggio dei sintomi dell’ACS.

Insufficienza surrenalica

Gli analgesici oppioidi possono causare insufficienza surrenalica reversibile che richiede monitoraggio e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenalica possono includere ad es. nausea, vomito, perdita di appetito, affaticamento, debolezza, capogiro o pressione arteriosa bassa.

Diminuzione degli ormoni sessuali e aumento della prolattina

L’uso a lungo termine di analgesici oppioidi può essere associato a una diminuzione dei livelli degli ormoni sessuali e a un aumento della prolattina. I sintomi includono libido diminuita, impotenza o amenorrea.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

TWICE contiene saccarosio, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. TWICE 60 mg contiene: giallo arancio S E 110. Può causare reazioni allergiche.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

La contemporanea somministrazione di altri agenti che deprimono il SNC (alcool, anestetici generali, ipnotici, sedativi, ansiolitici, neurolettici, antidepressivi triciclici, antiistaminici) può potenziare gli effetti della morfina, particolarmente quello di inibizione sulla funzione respiratoria.

Medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: l’uso concomitante di oppioidi con medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria,

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coma e decesso a causa dell’effetto additivo depressivo sul SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4).

L’alcool potrebbe aumentare gli effetti farmacodinamici del TWICE; l’uso concomitante deve essere evitato.

In pazienti con sindrome coronarica acuta trattati con morfina è stata osservata un’esposizione ritardata e ridotta alla terapia antipiastrinica con inibitore del recettore P2Y12 per via orale. Questa interazione può essere correlata alla ridotta motilità gastrointestinale e si applica ad altri oppioidi. La rilevanza clinica non è nota, ma i dati indicano il potenziale di efficacia ridotta dell’inibitore del recettore P2Y12 nei pazienti in cui sono co-somministrati morfina e un inibitore del recettore P2Y12 (vedere Paragrafo 4.4). Nei pazienti con sindrome coronarica acuta, in cui il trattamento con morfina non può essere sospeso e una rapida inibizione del P2Y12 è ritenuta cruciale, può essere preso in considerazione un trattamento con un inibitore parenterale del recettore P2Y12.

La morfina, inoltre, può ridurre l’azione dei diuretici e potenziare gli effetti degli agenti di blocco neuromuscolare e dei miorilassanti in genere.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità

Studi su animali hanno dimostrato che la morfina può ridurre la fertilità (vedere il paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).

Gravidanza

La sicurezza di impiego di TWICE durante la gravidanza non è stata accertata. L’uso del prodotto come di tutti gli analgesici stupefacenti è da attuare con cautela in gravidanza, tenendo presente che può provocare depressione respiratoria nel neonato se somministrato acutamente o sindrome d’astinenza se somministrato ripetutamente.

I neonati le cui madri hanno ricevuto analgesici oppioidi durante la gravidanza devono essere monitorati per i segni di sindrome da sospensione (astinenza) neonatale. Il trattamento può includere una terapia oppioide e di supporto.

In ogni caso la somministrazione acuta deve essere evitata nei parti prematuri o durante la seconda fase del travaglio quando la dilatazione del collo uterino raggiunge i 4–5 cm.

Allattamento

I sali di morfina sono escreti nel latte materno. Pertanto, nelle donne che allattano, occorre una attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e decidere sull’opportunità di somministrare il farmaco, rinunciando a nutrire al seno il lattante o, viceversa, proseguire l’allattamento evitando la somministrazione del medicinale.

4.7 effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari

La somministrazione acuta di morfina incide sulle facoltà psicofisiche dell’individuo, può produrre sedazione e sonnolenza, rallentare le risposte riflesse agli stimoli esterni e, quindi, ridurre le prestazioni nella guida di autoveicoli. La tolleranza a questi effetti insorge in pochi giorni ed è completa dopo qualche settimana.

4.8 effetti indesiderati

La tabella sottostante riporta le reazioni avverse, organizzate secondo la Classificazione sistemica organica MedDRA

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Sono state utilizzate le seguenti scale di valori di frequenza: molto comune (>1/10); comune (>1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10.000, < 1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

(1) la depressione respiratoria è, in genere, di grado lieve o moderato e senza conseguenze di rilievo nei soggetti con integrità della funzione respiratoria; tuttavia, può indurre gravi conseguenze nei pazienti con affezioni broncopolmonari come la formazione di aree di atelectasia;

(2) può aggravare preesistenti patologie dell’encefalo;

(3) Farmacodipendenza e sindrome da sospensione (astinenza)

L’uso di analgesici oppioidi può essere associato allo sviluppo di dipendenza fisica e/o psicologica o tolleranza. Una sindrome da astinenza può essere accelerata quando la somministrazione di oppioidi viene improvvisamente interrotta o vengono somministrati antagonisti oppioidi, oppure può talora verificarsi tra una dose e l’altra. Per la gestione, vedere 4.4.

I sintomi dell’astinenza fisiologica includono: dolori muscolari, tremori, sindrome delle gambe senza riposo, diarrea, colica addominale, nausea, sintomi simil-influenzali, tachicardia e midriasi. I sintomi psicologici includono umore disforico, ansia e irritabilità. Nella dipendenza da sostanze, sovente è coinvolto il “desiderio intenso di farmaco”;

(4) può accentuare il senso di nausea e fastidio epigastrico e accentuare o scatenare il dolore da colica biliare;

(5) può accentuare le conseguenze della ridotta produzione di testosterone nel maschio;

(6) riduce l’increzione del fattore di rilascio della corticotropina (CRF) conseguente a stress e di gonadoreline. Di conseguenza si ha una diminuzione di produzione di ACTH e di glucocorticoidi, così come di LH, FSH e di steroidi sessuali;

(7) riduce le resistenze periferiche e attenua i riflessi vasomotori;

(8) può rallentare la progressione dell’onda peristaltica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

L’iperdosaggio di narcotici-analgesici determina grave depressione respiratoria, circolatoria e dello stato di coscienza che può progredire fino all’arresto respiratorio, al collasso e al coma. A causa dell’insufficienza respiratoria può verificarsi il decesso. Altri segni di tossicità acuta sono polmonite da aspirazione, miosi estrema, ipotermia e flaccidità dei muscoli scheletrici. Nella fase di coma profondo si ha rilasciamento degli sfinteri, incluso quello pupillare e, quindi, midriasi.

Somministrare naloxone per via endovenosa a dosi comprese tra 0,4 e 2 mg fino al risveglio del paziente, che deve riprendere a respirare autonomamente, evitando per quanto è possibile di scatenare una crisi di astinenza. Lo stato di coscienza va in seguito mantenuto somministrando il naloxone per infusione endovena ad un dosaggio che eviti i sintomi di astinenza, fino a che le concentrazioni plasmatiche di agonista abbiano raggiunto un livello di sicurezza.

Vuotare lo stomaco mediante lavanda gastrica, tenendo presente che i microgranuli di TWICE rimasti nell’intestino continueranno a rilasciare morfina per un periodo di alcune ore; si potrà, comunque, somministrare un lassativo per attivare la peristalsi.

5 proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Analgesici oppioidi: alcaloidi naturali dell’oppio.

Codice ATC: N02AA01

Azione sul sistema nervoso centrale. La morfina è dotata di azione analgesica centrale; agisce anche sul tono dell’umore e produce sensazione di benessere ed euforia (< 10 mg). A dosi più elevate (> 10 mg) induce torpore e meno frequentemente dà eccitazione.

Sui centri respiratori la morfina esercita, a partire dalla dose terapeutica, un’azione depressiva. Deprime i centri della tosse e agisce sul centro del vomito (a dosi moderate e nei soggetti che non hanno mai assunto morfina, ha un effetto emetico; a dosi più forti e con somministrazioni ripetute, esercita un’azione antiemetica).

Infine, la morfina provoca miosi di origine centrale. Tale segno può indicare, talora, la presenza di uno stato di intossicazione cronica.

Azione sulla muscolatura liscia. La morfina diminuisce il tono e il peristaltismo delle fibre longitudinali e aumenta il tono delle fibre circolari, il che determina uno spasmo degli sfinteri (piloro, valvola ileocecale, sfintere anale, sfintere d’Oddi, sfintere vescicale). Tale azione si traduce clinicamente in fenomeni di stitichezza, in un aumento della pressione nei canali biliari, nella comparsa di spasmi a livello delle vie urinarie.

5.2 proprietà farmacocinetiche

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Forma a rilascio prolungato che consente una somministrazione orale due volte al giorno. Le concentrazioni massime di morfina nel siero si raggiungono in 2–4 ore. Dopo l’assorbimento, la morfina si lega per il 30 % alle proteine plasmatiche.

La morfina è soggetta a una importante metabolizzazione epatica dando luogo a derivati glucuroconiugati che subiscono un ciclo enteroepatico. L’eliminazione avviene essenzialmente per via urinaria, per filtrazione glomerulare, principalmente sotto forma di derivati glucuroconiugati. L’eliminazione nelle feci è scarsa (< 10 %).

5.3 dati preclinici di sicurezza

DL50 nel topo per os: 650 mg/kg; nel ratto per os: 460 mg/kg; nella cavia per os 1000 mg/kg.

Nei ratti maschi sono stati segnalati ridotta fertilità e danno cromosomico nei gameti.

Nell’uomo la tossicità della morfina è stata studiata nei casi di sovradosaggio, ma a causa della grande variabilità individuale nella sensibilità agli oppiacei è difficile determinare l’esatta dose tossica o letale.

La presenza di tolleranza diminuisce gli effetti tossici della morfina.

6 informazioni farmaceutiche

6.1

Capsule da 10 mg

Microgranuli di saccarosio e amido di mais; macrogol 4000, aquacoat ECD 30, dibutilsebaca­to, talco.

Costituenti della capsula : gelatina, giallo chinolina E 104, biossido di titanio E 171, ossido di ferro nero.

Capsule da 30 mg

Microgranuli di saccarosio e amido di mais, macrogol 4000, aquacoat ECD 30, dibutilsebaca­to, talco.

Costituenti della capsula : gelatina, biossido di titanio E 171, eritrosina E 127, ossido di ferro nero.

Capsule da 60 mg

Microgranuli di saccarosio e amido di mais, macrogol 4000, aquacoat ECD 30, dibutilsebaca­to, talco.

Costituenti della capsula : gelatina, biossido di titanio E 171, giallo arancio S E 110, ossido di ferro nero.

Capsule da 100 mg

Microgranuli di saccarosio e amido di mais, macrogol 4000, aquacoat ECD 30, dibutilsebaca­to, talco.

Costituenti della capsula : gelatina, biossido di titanio E 171, ossido di ferro nero.

6.2 incompatibilità

Non note.

6.3

3 anni

6.4

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C

6.5 natura e contenuto del contenitore

Astuccio da 16 capsule, contenente 2blister termoformati (alluminio / PVC).

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7 titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Ethypharm

194 Bureaux de la Colline, Bâtiment D

92 213 Saint Cloud cedex

Francia

8 numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

TWICE 10 mg capsule rigide a rilascio prolungato, 16 capsule (A.I.C. 033484015)

TWICE 30 mg capsule rigide a rilascio prolungato, 16 capsule (A.I.C. 033484027)

TWICE 60 mg capsule rigide a rilascio prolungato, 16 capsule (A.I.C. 033484039)

TWICE 100 mg capsule rigide a rilascio prolungato, 16 capsule (A.I.C. 033484041)