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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Trodelvy 200 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino di polvere contiene 200 mg di sacituzumab govitecan.

Dopo la ricostituzione, un mL di soluzione contiene 10 mg di sacituzumab govitecan.

Sacituzumab govitecan è un anticorpo farmaco-coniugato (antibody-drug conjugate, ADC) diretto contro l'antigene Trop-2. Sacituzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato (hRS7 IgG1κ) che riconosce il Trop-2. La piccola molecola, SN-38, è un inibitore della topoisomerasi I, che è legata con un legame covalente all’anticorpo mediante un linker idrolizzabile. A ogni molecola di anticorpo sono legate approssimativamente 7–8 molecole di SN-38.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione

Polvere da quasi bianca a giallastra.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trodelvy in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella triplo negativo metastatico (metastatic triple-negative breast cancer, mTNBC) o non resecabile che abbiano ricevuto in precedenza almeno due terapie sistemiche, almeno una delle quali per la malattia avanzata (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Trodelvy deve essere prescritto e somministrato ai pazienti solo da medici esperti nell’uso di terapie antitumorali, e somministrato in un contesto in cui siano disponibili strutture complete per la rianimazione.

Posologia

La dose raccomandata di sacituzumab govitecan è 10 mg/kg di peso corporeo somministrati mediante infusione endovenosa una volta alla settimana al giorno 1 e al giorno 8 di cicli di trattamento di 21 giorni. Il trattamento deve essere continuato fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

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Trattamento preventivo

Prima di ciascuna dose di sacituzumab govitecan, si raccomanda un trattamento per prevenire le reazioni correlate all’infusione e per prevenire la nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia (chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV) (vedere paragrafo 4.4).

Modifiche della dose per reazioni correlate all’infusione

La velocità di infusione di sacituzumab govitecan deve essere rallentata oppure l’infusione deve essere interrotta se il paziente sviluppa una reazione correlata all’infusione. La terapia con sacituzumab govitecan deve essere interrotta definitivamente se si verificano reazioni correlate all’infusione che mettono in pericolo la vita (vedere paragrafo 4.4).

Modifiche della dose per reazioni avverse

La Tabella 1 indica le modifiche della dose per gestire le reazioni avverse a sacituzumab govitecan. La dose di sacituzumab govitecan non deve essere aumentata di nuovo dopo che è stata ridotta a causa di reazioni avverse.

Tabella 1: Modifiche della dose raccomandate per reazioni avverse

Popolazioni speciali

Anziani

Nessun aggiustamento della dose è richiesto in pazienti ≥ 65 anni di età. I dati sull’uso di sacituzumab govitecan in pazienti di età ≥ 75 anni sono limitati.

Compromissione epatica

Nessun aggiustamento della dose iniziale è richiesto quando si somministra sacituzumab govitecan a pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina ≤ 1,5 il limite superiore della norma [ULN] e aspartato aminotransferasi [AST]/alanina aminotransferasi [ALT] < 3 ULN).

La sicurezza di sacituzumab govitecan in pazienti con compromissione epatica moderata o severa non è stata stabilita. Sacituzumab govitecan non è stato studiato in pazienti con bilirubina sierica > 1,5 ULN, in pazienti con AST o ALT > 3 ULN senza metastasi al fegato o in pazienti con AST o ALT > 5 ULN con metastasi al fegato. L’uso di sacituzumab govitecan deve essere evitato in questi pazienti.

Compromissione renale

Nessun aggiustamento della dose iniziale è richiesto quando si somministra sacituzumab govitecan a pazienti con compromissione renale lieve.

Sacituzumab govitecan non è stato studiato in pazienti con compromissione renale moderata o severa o malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina [CrCl] ≤ 15 mL/min).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di sacituzumab govitecan nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Sacituzumab govitecan è solo per uso endovenoso. Deve essere somministrato mediante infusione endovenosa, non mediante infusione endovenosa rapida o bolo.

Prima infusione: l’infusione deve essere somministrata in un arco di tempo di 3 ore.

Infusioni successive: se le infusioni precedenti sono state tollerate, l’infusione deve essere somministrata in un arco di tempo di 1–2 ore.

Durante ciascuna infusione e per almeno 30 minuti dopo ogni infusione, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per individuare eventuali segni o sintomi di reazioni correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.4).

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Neutropenia

Sacituzumab govitecan può causare neutropenia severa o che mette in pericolo la vita (vedere paragrafo 4.8). Sacituzumab govitecan non deve essere somministrato se la conta assoluta dei neutrofili è al di sotto di 1.500/mm3 il giorno 1 di qualsiasi ciclo o se la conta dei neutrofili è al di sotto di 1.000/mm3 il giorno 8 di qualsiasi ciclo. Pertanto, si raccomanda di monitorare la conta ematica dei pazienti durante il trattamento come indicato clinicamente. Sacituzumab govitecan non deve essere somministrato in caso di febbre neutropenica. In caso di neutropenia severa possono rendersi necessari il trattamento con un fattore stimolante le colonie di granulociti e modifiche della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Diarrea

Sacituzumab govitecan può causare diarrea severa (vedere paragrafo 4.8). Sacituzumab govitecan non deve essere somministrato in caso di diarrea di grado 3–4 al momento del trattamento programmato e il trattamento deve essere proseguito solo quando la situazione si è risolta a un grado ≤ 1 (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Al momento dell’insorgenza della diarrea, e se non viene identificata alcuna causa di infezione, deve essere iniziato il trattamento con loperamide. Inoltre, è possibile impiegare misure di supporto aggiuntive (ad esempio reintegrazione di liquidi e degli elettroliti), come indicato clinicamente.

I pazienti che mostrano una risposta colinergica eccessiva al trattamento con sacituzumab govitecan (ad esempio, crampi addominali, diarrea, salivazione, ecc.) possono ricevere il trattamento appropriato (ad esempio, atropina) per i trattamenti successivi con sacituzumab govitecan.

Ipersensibilità

Sacituzumab govitecan può causare ipersensibilità severa e che mette in pericolo la vita (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici sono state osservate reazioni anafilattiche a sacituzumab govitecan e l’uso di sacituzumab govitecan è controindicato in pazienti con ipsersensibilità nota a sacituzumab govitecan (vedere paragrafo 4.3).

Si raccomanda di trattare i pazienti che ricevono sacituzumab govitecan con antipiretici, antagonisti dei recettori H1 e H2 o corticosteroidi (ad esempio, 50 mg di idrocortisone o equivalente, per via orale o endovenosa) prima dell’infusione. Durante ogni infusione di sacituzumab govitecan e per almeno 30 minuti dopo il termine di ogni infusione, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per individuare eventuali reazioni correlate all’infusione. La velocità di infusione di sacituzumab govitecan deve essere rallentata oppure l’infusione deve essere interrotta se il paziente sviluppa una reazione correlata all’infusione. La terapia con sacituzumab govitecan deve essere interrotta definitivamente se si verificano reazioni correlate all’infusione che mettono in pericolo la vita (vedere paragrafo 4.2).

Nausea e vomito

Sacituzumab govitecan è emetogeno (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda un trattamento antiemetico preventivo con due o tre medicinali (ad esempio, desametasone con un antagonista del recettore della 5-idrossitriptamina 3 [5-HT3] o un antagonista del recettore 1 della neurochinina [NK-1] e altri medicinali, secondo indicazioni) per prevenire la nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia (CINV).

Sacituzumab govitecan non deve essere somministrato in caso di nausea di grado 3 o vomito di grado 3–4 al momento della somministrazione del trattamento programmato e il trattamento deve essere proseguito solo insieme ad altre misure di supporto quando la situazione si è risolta a un grado ≤ 1 (vedere paragrafo 4.2). Possono essere impiegati in aggiunta anche farmaci antiemetici e misure di supporto, in modo clinicamente appropriato. A tutti i pazienti devono essere forniti medicinali da assumere a casa e istruzioni chiare per la prevenzione e il trattamento di nausea e vomito.

Uso in pazienti con ridotta attività della UGT1A1

L’SN-38 (la piccola molecola componente di sacituzumab govitecan) è metabolizzato dalla uridina difosfato glucuronosil transferasi (UGT1A1). Le varianti genetiche del gene UGT1A1 come l’allele UGT1A1*28 riducono l’attività dell’enzima UGT1A1. Gli individui che sono omozigoti per l’allele UGT1A1*28 sono potenzialmente a rischio maggiore di neutropenia, neutropenia febbrile e anemia nonché di altre reazioni avverse dopo l’inizio del trattamento con sacituzumab govitecan (vedere paragrafo 4.8). Circa il 20% della popolazione nera, il 10% della popolazione bianca e il 2% della

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popolazione dell’Asia Orientale è omozigote per l’allele UGT1A1*28. In alcune popolazioni possono essere presenti alleli con funzionalità ridotta diversi da UGT1A1*28. I pazienti con nota attività ridotta di UGT1A1 devono essere attentamente monitorati per individuare eventuali reazioni avverse. Se non nota, non è necessario eseguire il test dello stato dell’UGT1A1 poiché la gestione delle reazioni avverse, incluse le modifiche della dose raccomandate, è la stessa per tutti i pazienti.

Tossicità embrio-fetale

In base al suo meccanismo d’azione, sacituzumab govitecan può causare teratogenicità e/o mortalità embrio-fetale se somministrato alle donne in gravidanza. Sacituzumab govitecan contiene un componente genotossico, l’SN-38, e colpisce rapidamente le cellule in fase di divisione. Le donne in gravidanza e le donne in età fertile devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere accertato prima dell’inizio della terapia con sacituzumab govitecan (vedere paragrafo 4.6).

Sodio

Questo medicinale sarà ulteriormente preparato per la somministrazione con una soluzione contenente sodio (vedere paragrafo 6.6). Questo deve essere tenuto in considerazione in rapporto all’assunzione totale giornaliera di sodio da qualsiasi fonte da parte del paziente.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Si ritiene che l’uso di inibitori o induttori dell’UGT1A1 rispettivamente aumenti o riduca l’esposizione a SN-38.

Inibitori dell’UGT1A1

La somministrazione concomitante di sacituzumab govitecan con inibitori dell’UGT1A1 può aumentare l’incidenza di reazioni avverse dovute al potenziale aumento dell’esposizione sistemica a SN-38. Sacituzumab govitecan deve essere impiegato con cautela nei pazienti che assumono inibitori dell’UGT1A1 (ed esempio, propofol, ketoconazolo, inibitori delle tirosin chinasi dell’EGFR).

Induttori dell’UGT1A1

L’esposizione a SN-38 può essere sostanzialmente ridotta nei pazienti co-trattati con induttori dell’enzima UGT1A1. Sacituzumab govitecan deve essere impiegato con cautela nei pazienti che assumono induttori dell’UGT1A1 (ed esempio, carbamezapina, fenitoina, rifampicina, ritonavir e tipranavir).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contrac­cezione maschile e femminile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e fino a

6 mesi dopo l’ultima dose.

I pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con sacituzumab govitecan e fino a 3 mesi dopo l’ultima dose.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso di sacituzumab govitecan nelle donne in gravidanza. Tuttavia, in base al suo meccanismo d’azione, sacituzumab govitecan può causare teratogenicità e/o mortalità embrio-fetale se somministrato durante la gravidanza. Sacituzumab govitecan contiene un componente genotossico, l’SN-38, e colpisce le cellule in rapida divisione.

Sacituzumab govitecan non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con sacituzumab govitecan.

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Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere accertato prima dell’inizio della terapia con sacituzumab govitecan.

Le donne che iniziano una gravidanza devono immediatamente rivolgersi al medico.

Allattamento

Non è noto se sacituzumab govitecan o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con sacituzumab govitecan e per 1 mese dopo l’ultima dose.

Fertilità

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, sacituzumab govitecan può compromettere la fertilità nelle donne in età fertile (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati sull’effetto di sacituzumab govitecan sulla fertilità umana.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sacituzumab govitecan altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, per es., capogiro, stanchezza (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequentemente riportate nei pazienti trattati con sacituzumab govitecan sono state: diarrea (64,5%), nausea (64,2%), neutropenia (64,2%), stanchezza (52,5%), alopecia (44,3%), anemia (43,2%), vomito (38,0%), stipsi (36,3%), appetito ridotto (28,1%), tosse (22,7%) e dolore addominale (20,8%).

Le reazioni avverse gravi più frequentemente riportate nei pazienti trattati con sacituzumab govitecan sono state neutropenia febbrile (4,5%) e diarrea (3,6%).

Le reazioni avverse di grado 3 o superiore più comuni sono state neutropenia (49,5%), leucopenia (12,0%), diarrea (10,7%), anemia (10,1%), neutropenia febbrile (6,6%), stanchezza (5,2%), ipofosfatemia (5,2%), nausea (4,1%) e vomito (3,0%).

Tabella delle reazioni avverse

Il profilo di sicurezza di sacituzumab govitecan è derivato da dati aggregati di due studi clinici su 366 pazienti trattati con sacituzumab govitecan 10 mg/kg di peso corporeo per il trattamento di cancro della mammella triplo negativo metastatico. L’esposizione mediana a sacituzumab govitecan è stata di 4,9 mesi.

La Tabella 2 presenta le reazioni avverse riportate con sacituzumab govitecan. La frequenza delle reazioni avverse si basano sulle frequenze degli eventi avversi per tutte le cause, in cui una percentuale degli eventi per una reazione avversa può avere altre cause diverse da sacituzumab govitecan, come la malattia, altri medicinali o cause non correlate. La severità delle reazioni avverse al farmaco è stata valutata secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE): grado 1 = lieve, grado 2 = moderata, grado 3 = severa, grado 4 = rischiosa per la vita e grado 5 = morte.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di

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frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza per tutti i gradi di severità.

Tabella 2: Elenco delle reazioni avverse

1: Eventi di ipersensibilità segnalati fino alla fine del giorno successivo alla somministrazione del trattamento. Sono inclusi gli eventi codificati secondo i seguenti termini preferiti: dispnea, ipotensione, rossore, eritema, fastidio al torace, respiro sibilante, edema, orticaria, reazione anafilattica, ulcerazione della bocca, esfoliazione cutanea, lingua tumefatta, tensione della gola.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Neutropenia

Il tempo mediano all’insorgenza della neutropenia dopo l’inizio del primo ciclo di trattamento è stato 15 giorni. La durata mediana della neutropenia è stata 8 giorni.

La neutropenia si è verificata nel 64,2% (235/366) dei pazienti trattati con sacituzumab govitecan, inclusa neutropenia di grado 3–4 nel 49,5% dei pazienti. La neutropenia è stata la causa di riduzione della dose nel 6,3% (23/366) dei pazienti.

La neutropenia febbrile si è verificata nel 6,6% (24/366) dei pazienti trattati con sacituzumab govitecan. La neutropenia febbrile è stata la causa di riduzione della dose nell’1,9% (7/366) dei pazienti.

Uso in pazienti con ridotta attività della UGT1A1

L’incidenza della neutropenia di grado 3–4 è stata del 57% (40/70) nei pazienti omozigoti per l’allele UGT1A1*28, del 47% (115/246) nei pazienti eterozigoti per l’allele UGT1A1*28 e del 45% (117/261) nei pazienti omozigoti per l’allele wild-type. L’incidenza della neutropenia febbrile di grado 3–4 è stata del 19% (13/70) nei pazienti omozigoti per l’allele UGT1A1*28, del 4% (10/246) nei pazienti eterozigoti per l’allele UGT1A1*28 e del 4% (10/261) nei pazienti omozigoti per l’allele wild-type. L’incidenza dell’anemia di grado 3–4 è stata del 24% (17/70) nei pazienti omozigoti per l’allele UGT1A1*28, dell’8% (20/246) nei pazienti eterozigoti per l’allele UGT1A1*28 e del 10% (26/261) nei pazienti omozigoti per l’allele wild-type.

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Diarrea

Il tempo mediano all’insorgenza della diarrea dopo l’inizio del primo ciclo di trattamento è stato 13 giorni. La durata mediana della diarrea è stata 8 giorni.

La diarrea si è verificata nel 64,5% (236/366) dei pazienti trattati con sacituzumab govitecan. Eventi di grado 3 si sono verificati nel 10,7% (39/366) dei pazienti. Un paziente su 366 (< 1%) ha interrotto il trattamento a causa della diarrea. La colite neutropenica è stata osservata in < 1% (1/366) dei pazienti.

Ipersensibilità

Reazioni da ipersensibilità segnalate fino alla fine del giorno successivo alla somministrazione si sono verificate nel 36,6% (134/366) dei pazienti trattati con sacituzumab govitecan. Ipersensibilità di grado 3 e maggiore si è verificata nell’1,9% (7/366) dei pazienti trattati con sacituzumab govitecan. L’incidenza delle reazioni da ipersensibilità che hanno comportato l’interruzione definitiva della terapia con sacituzumab govitecan è stata dello 0,3% (1/366).

Immunogenicità

I dati disponibili sono limitati. Pertanto, non è possibile trarre conclusioni sull’impatto degli anticorpi anti-farmaco (ADA) emergenti a seguito del trattamento sull’efficacia e sulla sicurezza di sacituzumab govitecan.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Negli studi clinici dosi fino a 18 mg/kg (circa 1,8 volte la dose massima raccomandata di 10 mg/kg di peso corporeo) hanno determinato una maggiore incidenza di neutropenia severa.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per individuare eventuali segni e sintomi di reazioni avverse, in particolare neutropenia severa, e deve essere avviato il trattamento appropriato.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco, altri anticorpi monoclonali, codice ATC: L01FX17.

Meccanismo d’azione

Sacituzumab govitecan si lega alle cellule tumorali che esprimono l’antigene Trop-2 e viene internalizzato con successivo rilascio di SN-38 da un linker idrolizzabile. L’SN-38 interagisce con la topoisomerasi I e previene la ri-legatura delle rotture del filamento singolo indotte dalla topoisomerasi I. Il conseguente danno al DNA porta all'apoptosi e alla morte cellulare.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di sacituzumab govitecan sono state valutate nello studio ASCENT (IMMU-132–05), uno studio di fase 3, internazionale, multicentrico, in aperto, randomizzato, condotto su 529 pazienti con cancro della mammella triplo negativo metastatico o localmente avanzato (mTNBC)

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non resecabile, recidivante dopo almeno due precedenti chemioterapie (nessun limite superiore) per il cancro della mammella. Se la malattia non resecabile, localmente avanzata o metastatica si era manifestata entro 12 mesi dal termine della chemioterapia la terapia adiuvante precoce o la terapia neoadiuvante per malattie più limitate sono state identificate come uno dei regimi precedenti necessari. Tutti i pazienti erano stati precedentemente trattati con un taxano nel contesto adiuvante, neoadiuvante o allo stadio avanzato, salvo controindicazioni o intolleranza ai taxani. Era consentito l’uso di inibitori della poli-ADP ribosio polimerasi (PARP) come una delle due chemioterapie precedenti per i pazienti con una documentata mutazione dei geni BRCA1/BRCA2 della linea germinale.

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere sacituzumab govitecan 10 mg/kg tramite infusione endovenosa il giorno 1 e il giorno 8 di un ciclo di trattamento di 21 giorni oppure un trattamento scelto dal medico (Treatment of Physician’s Choice, TPC) alla relativa dose calcolata secondo l’area della superficie corporea e seguendo le informazioni sul prodotto approvate. Il trattamento stabilito dal medico è stato selezionato dallo sperimentatore prima della randomizzazione tra i seguenti regimi in monoterapia: eribulina (n=139), capecitabina (n=33), gemcitabina (n=38) o vinorelbina (ad eccezione dei pazienti con neuropatia ≥ grado 2, n=52). Erano idonei i pazienti con metastasi cerebrali stabili (pre-trattati, non in progressione, non in terapia con anticonvulsivanti e che assumevano dosi stabilizzate di corticosteroidi da almeno 2 settimane). L’imaging a risonanza magnetica (RM) per determinare la presenza di metastasi cerebrali era richiesto solo per i pazienti con metastasi cerebrali note o sospette. Sono stati esclusi i pazienti con sindrome di Gilbert nota, coinvolgimento osseo esclusivo, anamnesi nota di angina instabile, infarto miocardico o insufficienza cardiaca congestizia, malattia infiammatoria intestinale cronica in fase attiva o perforazione gastrointestinale (GI), virus dell'immunode­ficienza umana (HIV), infezione da epatite B o C attiva, pazienti a cui era stato somministrato un vaccino vivo nei 30 giorni precedenti o che avevano ricevuto in precedenza irinotecan.

I pazienti sono stati trattati fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. L’endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) in pazienti senza metastasi cerebrali al basale (BMNeg) valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (blinded, independent, centralised review, BICR) da parte di un gruppo di radiologi esperti nell’applicazione dei Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1. Gli endpoint di efficacia secondari includevano la PFS valutata mediante BICR nella popolazione complessiva, costituita da tutti i pazienti con e senza metastasi cerebrali, la sopravvivenza globale (overall survival, OS), il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) e la durata della risposta (duration of response, DOR).

L’analisi primaria è stata eseguita su 235 pazienti BMNeg nel gruppo sacituzumab govitecan e 233 pazienti BMNeg nel gruppo TPC. L’analisi della popolazione complessiva ha incluso 267 pazienti BMNeg nel gruppo sacituzumab govitecan e 262 pazienti BMNeg nel gruppo TPC.

Le caratteristiche demografiche e basali della popolazione complessiva (n=529) erano: età mediana 54 anni (intervallo: 27–82 anni) e l’81% aveva meno di 65 anni, il 99,6% erano donne, il 79% bianco, il 12% nero, il numero mediano di terapie sistemiche precedenti era 4, il 69% aveva ricevuto 2 o 3 chemioterapie precedenti, il 31% aveva ricevuto > 3 chemioterapie precedenti, il 42% aveva metastasi epatiche, il 12% aveva o aveva avuto metastasi cerebrali, l’8% era positivo per la mutazione del gene BRCA1/BRCA2; lo stato BRCA era disponibile per 339 pazienti. All’ingresso nello studio, tutti i pazienti avevano un performance status secondo l’ECOG di 0 (43%) o 1 (57%). Il tempo mediano dalla diagnosi di stadio 4 all’ingresso nello studio è stato 16,2 mesi (intervallo: da –0,4 a 202,9 mesi). Le chemioterapie precedenti più frequenti erano ciclofosfamide (83%), antracicline (83%) inclusa doxorubicina (53%), paclitaxel (78%), carboplatino (65%), capecitabina (67%), gemcitabina (36%), docetaxel (35%) ed eribulina (33%). Nel complesso, il 29% dei pazienti era stato precedentemente trattato con una terapia anti-PD-1/PD-L1. Nella popolazione complessiva, il 13% dei pazienti nel gruppo sacituzumab govitecan aveva ricevuto solo 1 precedente linea di terapia sistemica nel contesto metastatico.

I risultati di efficacia nella popolazione BMNeg hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS e della OS nei pazienti trattati con sacituzumab govitecan rispetto a TPC con

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un rapporto di rischio (HR), rispettivamente, di 0,41 (n=468; IC al 95%: 0,32, 0,52; valore p< 0,0001) e di 0,48 (n=468; IC al 95%: 0,38, 0,59; valore p< 0,0001). La PFS mediana è stata di 5,6 mesi vs 1,7 mesi; la OS mediana è stata di 12,1 mesi vs 6,7 mesi, nei pazienti trattati rispettivamente con sacituzumab govitecan e con TPC,.

I risultati di efficacia nella popolazione complessiva erano in linea con quelli della popolazione BMNeg nell’analisi finale pre-specificata (data limite 11 marzo 2020) e sono riassunti nella Tabella 3.

1 La PFS è definita come il tempo dalla data della randomizzazione alla data della prima progressione radiologica della malattia o della morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si è verificata prima.

2 Test dei ranghi logaritmici stratificato aggiustato per i fattori di stratificazione: numero di chemioterapie precedenti, presenza di metastasi cerebrali note al momento dell’ingresso nello studio e regione.

3 In base al test di Cochran-Mantel-Haenszel.

IC = Intervallo di confidenza.

In un’analisi di efficacia aggiornata (chiusura finale del database 25 febbraio 2021), i risultati erano in linea con l’analisi finale pre-specificata. La PFS mediana mediante BICR è stata, rispettivamente, di 4,8 mesi vs 1,7 mesi nei pazienti trattati con sacituzumab govitecan e TPC (HR di 0,41; IC al 95%: 0,33, 0,52). La OS mediana è stata, rispettivamente, di 11,8 mesi vs 6,9 mesi (HR di 0,51; IC al 95%: 0,42, 0,63). Le curve di Kaplan-Meier per la PFS aggiornata valutata mediante BICR e la OS sono presentate nelle Figure 1 e 2.

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Censurato

Tempo (mesi)

Numero di pazienti a rischio

Trodelvy 267 184 135 82 55 34 23 17 11 8 5 1 0

TPC 262 86 36 12 6 3 1 1 0 0 0 0 0

Numero di pazienti a rischio

Analisi di sottogruppo

Nelle analisi dei sottogruppi, i miglioramenti della PFS e della OS nei pazienti trattati con sacituzumab govitecan, rispetto al TPC, erano simili in tutti i rispettivi sottogruppi di pazienti indipendentemente da età, razza, stato BRCA, numero di precedenti terapie sistemiche totali (2 e >2, 2–3 e >3) e nel contesto metastatico (1 e >1), precedente terapia con antraciclina o anti-PDL1 e metastasi epatiche.

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Metastasi cerebrali

Un’analisi esplorativa della PFS e della OS nei pazienti con metastasi cerebrali stabili, precedentemente trattate, hanno prodotto, rispettivamente, un HR stratificato di 0,65 (n=61; IC al 95%: 0,35, 1,22) e di 0,87 (n=61; IC al 95%: 0,47; 1,63). La PFS mediana è stata di 2,8 mesi vs 1,6 mesi, la OS mediana di 6,8 mesi vs 7,5 mesi nei pazienti trattati con sacituzumab govitecan e TPC, rispettivamente.

Espressione di Trop-2

Sono state condotte altre analisi di sottogruppo per valutare l’efficacia in riferimento ai livelli di espressione tumorale di Trop-2 e i risultati erano coerenti tra i differenti metodi di misurazione utilizzati. Nei pazienti con bassi livelli di Trop-2, utilizzando il punteggio H della membrana per quartili, il beneficio di sacituzumab govitecan rispetto al TPC è stato dimostrato sia per la PFS, (HR 0,64; IC al 95%: 0,37, 1,11) che per la OS (HR 0,71; IC al 95%: 0,42, 1,21).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con sacituzumab govitecan in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del cancro della mammella (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica nel siero di sacituzumab govitecan e dell’SN-38 è stata valutata nello studio IMMU-132–05 condotto su una popolazione di pazienti con mTNBC che hanno ricevuto sacituzumab govitecan in monoterapia alla dose di 10 mg/kg di peso corporeo. I parametri farmacocinetici di sacituzumab govitecan e dell’SN-38 libero sono presentati nella Tabella 4.

Cmax: concentrazione plasmatica massima

AUC0–168: area sotto la curva di concentrazione plasmatica in 168 ore

Distribuzione

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume centrale di distribuzione di sacituzumab govitecan è stato di 2,96 L.

Eliminazione

L’emivita media di sacituzumab govitecan e dell’SN-38 libero è stata, rispettivamente, di 15,3 e 19,7 ore. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance di sacituzumab govitecan è di 0,14 L/ora.

Metabolismo

Non sono stati condotti studi sul metabolismo di sacituzumab govitecan.

L’SN-38 (la piccola molecola componente di sacituzumab govitecan) è metabolizzato dalla UGT1A1.

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Popolazioni speciali

Le analisi di farmacocinetica nei pazienti trattati con sacituzumab govitecan (n=527) non hanno identificato un effetto dell’età, della razza e della compromissione renale lieve sulla farmacocinetica di sacituzumab govitecan.

Compromissione renale

È noto che l’eliminazione renale contribuisce in minima parte all’escrezione dell’SN-38, il determinante a basso peso molecolare di sacituzumab govitecan. Non ci sono dati sulla farmacocinetica di sacituzumab govitecan nei pazienti con compromissione renale moderata o severa o malattia renale allo stadio terminale (CrCl ≤ 15 mL/min).

Compromissione epatica

L’esposizione a sacituzumab govitecan nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina

≤ ULN e AST > ULN o bilirubina da > 1,0 a < 1,5 ULN e AST di qualsiasi livello; n=59) è simile a quella dei pazienti con funzione epatica normale (bilirubina o AST < ULN; n=191).

L’esposizione a sacituzumab govitecan nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa non è nota. L’esposizione a SN-38 può essere elevata in tali pazienti a causa della ridotta attività epatica di UGT1A1.

5.3 dati preclinici di sicurezza

L’SN-38 si è dimostrato clastogeno in un test in vitro del micronucleo di mammifero su cellule ovariche di criceto cinese e non è stato mutageno in un test in vitro di mutazione revertante in batteri (Ames).

In uno studio di tossicità a dose ripetuta in scimmie cinomolgo, la somministrazione endovenosa di sacituzumab govitecan ha causato atrofia dell’endometrio, emorragia uterina, atresia follicolare aumentata dell’ovaio e atrofia delle cellule epiteliali della vagina a dosi ≥ 60 mg/kg (1,9 volte la dose raccomandata nell’uomo di 10 mg/kg in base all’allometria del peso corporeo).

I dati non clinici sul nuovo eccipiente MES non hanno rivelato alcun rischio particolare per l’uomo in base agli studi convenzionali di tossicità a dose ripetuta e di genotossicità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Acido 2-(N -morfolino)-etansolfonico (MES)

Polisorbato 80 (E433)

Trealosio diidrato

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

Flaconcino non aperto

3 anni.

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Dopo la ricostituzione

La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente per preparare la soluzione per infusione diluita. Se non si usa immediatamente, la sacca per infusione contenente la soluzione diluita può essere conservata in frigorifero (2 °C – 8 °C) per un massimo di 4 ore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 50 mL in vetro di tipo I, trasparente, incolore, con un tappo in butile elastomerico e sigillato con una ghiera a strappo in alluminio contenente 200 mg di sacituzumab govitecan. Ogni confezione contiene un flaconcino.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Trodelvy è un medicinale citotossico. Seguire le procedure speciali per la manipolazione e lo smaltimento applicabili.

Ricostituzione

25 °C).

Diluizione

Eliminare tutta la soluzione rimasta nel/i flaconcino/i.

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(il volume totale non deve superare 500 mL). Utilizzare solo soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%), poiché non è stata determinata la stabilità del medicinale ricostituito con altre soluzioni per infusione.

Per i pazienti con un peso corporeo superiore a 170 kg, suddividere la dose totale di Trodelvy in parti uguali in due sacche per infusione da 500 mL e somministrare le infusioni una dopo l’altra in un arco di tempo di 3 ore per la prima infusione e 1–2 ore per le infusioni successive.

Se non si usa immediatamente, la sacca per infusione contenente la soluzione diluita può essere conservata in frigorifero (2 °C – 8 °C) per un massimo di 4 ore al riparo dalla luce. Non congelare. Dopo la refrigerazione, somministrare la soluzione diluita entro 4 ore (incluso il tempo dell’infusione).

Somministrazione

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/21/1592/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico

BSP Pharmaceuticals S.p.A.

Via Appia km 65,561

04013 Latina Scalo (LT)

Italia

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business and Technology Park

Carrigtohill

Co. Cork, T45 DP77

Irlanda

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE