TRIVERAM - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

1.

Triveram, 10mg/5mg/5mg compresse rivestite con film [Triveram, 20mg/5mg/5mg compresse rivestite con film] [Triveram, 20mg/10mg/5mg compresse rivestite con film] [Triveram, 20mg/10mg/10mg compresse rivestite con film] [Triveram, 40mg/10mg/10mg compresse rivestite con film]

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa rivestita con film contiene 10,82 mg di atorvastatina calcio triidrato, equivalenti a 10 mg di atorvastatina, 5 mg di perindopril arginina, equivalenti a 3,40 mg di perindopril e 6,94 mg di amlodipina besilato, equivalenti a 5 mg di amlodipina.

[Una compressa rivestita con film contiene 21,64 mg di atorvastatina calcio triidrato, equivalenti a 20 mg di atorvastatina, 5 mg di perindopril arginina, equivalenti a 3,40 mg di perindopril e 6,94 mg di amlodipina besilato, equivalenti a 5 mg di amlodipina]

[Una compressa rivestita con film contiene 21,64 mg di atorvastatina calcio triidrato, equivalenti a 20 mg di atorvastatina, 10 mg di perindopril arginina, equivalenti a 6,79 mg di perindopril e 6,94 mg di amlodipina besilato, equivalenti a 5 mg di amlodipina]

[Una compressa rivestita con film contiene 21,64 mg di atorvastatina calcio triidrato, equivalenti a 20 mg di atorvastatina, 10 mg di perindopril arginina, equivalenti a 6,79 mg di perindopril e 13,87 mg di amlodipina besilato, equivalenti a 10 mg di amlodipina]

[Una compressa rivestita con film contiene 43,28 mg di atorvastatina calcio triidrato, equivalenti a 40 mg di atorvastatina, 10 mg di perindopril arginina, equivalenti a 6,79 mg di perindopril e 13,87 mg di amlodipina besilato, equivalenti a 10 mg di amlodipina]

Eccipienti con effetti noti : lattosio monoidrato (27,46 mg per Triveram 10/5/5 mg, 54,92 mg for Triveram 20/5/5 mg, 20/10/5 mg e 20/10/10 mg, e 109,84 mg per Triveram 40/10/10 mg).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

Triveram 10/5/5 mg: compressa rivestita con film, di colore giallo, rotonda, di 7 mm di diametro, con un raggio di curvatura di 25 mm, incisa con " " su un lato e con " " sull’altro.

[Triveram 20/5/5 mg: compressa rivestita con film, di colore g iallo, rotonda, di 8,8 mm di diametro, con un raggio di curvatura di 32 mm, incisa con " " su un lato e con " " sull’altro.]

[Triveram 20/10/5 mg: compressa rivestita con film, di colore giallo, di forma quadrata, di 9 mm di lunghezza, un raggio di curvatura di 16 mm, con inciso “ ” su un lato e con sull’altro.] [Triveram 20/10/10 mg: compressa rivestita con film, di colore giallo, di forma oblunga di 12,7 mm di lunghezza e 6,35 mm di larghezza, con inciso “ ” su un lato e con sull’altro.]

[Triveram 40/10/10 mg: compressa rivestita con film, di colore giallo, di forma oblunga di 16 mm di

lunghezza e 8 mm di larghezza, con inciso “ ” su un e con

sull’altro.]

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Triveram è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale e/o della coronaropatia, in associazione con ipercolesterolemia primaria o iperlipidemia mista, come terapia di sostituzione in pazienti adulti già adeguatamente controllati con atorvastatina, perindopril e amlodipina, somministrati in concomitanza allo stesso dosaggio della combinazione.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

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4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La posologia normale è di una compressa una volta al giorno.

La combinazione a dose fissa non è idonea per la terapia iniziale.

Se è richiesta una modifica della posologia, deve essere eseguita una titolazione dei singoli componenti.

Co-somministrazione con altri medicinali (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Nei pazienti che assumono farmaci antivirali per l’epatite C contenenti elbasvir/grazo­previr in concomitanza con Triveram, la dose di atorvastatina in Triveram non deve superare i 20 mg/die.

Compromissione renale (vedere paragrafo 4.4)

Triveram può essere somministrato a pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min, mentre non è idoneo per pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min. In questi pazienti, va effettuata una titolazione individuale della dose con i singoli componenti.

Anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2)

I pazienti anziani possono essere trattati con Triveram in base alla funzione renale.

Compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2)

Triveram deve essere impiegato con cautela in pazienti con compromissione epatica. Triveram è controindicato in pazienti con malattia del fegato in fase attiva.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Triveram in bambini ed adolescenti non è stata stabilita. Non sono disponibili dati in merito. Pertanto, l’impiego in bambini ed adolescenti va evitato.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le compresse di Triveram devono essere assunte come dose singola una volta al giorno, al mattino, prima del pasto.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad un qualsiasi altro ACE inibitore o derivati della diidropiridina o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale, elencati al paragrafo 6.1; Malattia del fegato in fase attiva o innalzamento persistente e inspiegabile delle transaminasi sieriche, sino ad un valore maggiore di 3 volte il limite normale superiore; Durante la gravidanza, durante l’allattamento al seno ed in donne in età fertile che non adottano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6); Uso concomitante di glecaprevir/pi­brentasvir, antivirali per il trattamento dell’epatite C; Ipotensione grave; Shock (incluso lo shock cardiogeno); Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad es., cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica di grado severo); Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto acuto del miocardio; Storia di angioedema (edema di Quincke) associato ad una precedente terapia con un ACE inibitore; Angioedema ereditario o idiopatico; Uso concomitante di medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1); Uso concomitante di sacubitril/val­sartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5); Trattamenti extracorporei che causano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5), Importante stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell'arteria in caso di un unico rene funzionante (vedere paragrafo 4.4).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Effetti sul fegato:

A causa del componente atorvastatina contenuto in Triveram, devono essere eseguiti periodicamente i test di funzionalità epatica. Pazienti che sviluppano qualsiasi segno o sintomo che possa suggerire una disfunzione epatica devono eseguire i test di funzionalità epatica. Pazienti che sviluppano aumentati livelli di transaminasi devono essere monitorati sino a risoluzione della condizione di anormalità.

Nel caso in cui dovesse persistere un incremento delle transaminasi maggiore di 3 volte rispetto al limite normale superiore (ULN), si deve procedere alla riduzione della dose di atorvastatina impiegando i singoli componenti o evitando la somministrazione di atorvastatina (vedere paragrafo 4.8). Triveram deve essere impiegato con cautela in pazienti consumatori di rilevanti quantità di alcol e/o che hanno una storia di malattia epatica.

Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che si manifesta con ittero colestatico e progredisce verso una necrosi epatica fulminante e (talora) con la morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. Pazienti che ricevono Triveram che sviluppano ittero o un marcato incremento degli enzimi epatici devono interrompere l’assunzione di Triveram e ricevere un’appropriata assistenza medica (vedere sezione 4.8).

L’emivita di amlodipina è prolungata ed i valori di AUC sono più alti in pazienti con funzionalità epatica compromessa; le raccomadazioni per il dosaggio non sono state stabilite. In pazienti con grave compromissione epatica e trattati con Triveram, deve essere effettuato un attento monitoraggio.

Tenendo in considerazione l’effetto di atorvastatina, perindopril e amlodipina, Triveram è controindicato in pazienti con malattia del fegato in fase attiva o inspiegabile e persistente innalzamento delle transaminasi sieriche che superino di 3 volte il limite normale superiore. Triveram deve essere impiegato con cautela in pazienti con compromissione epatica ed in pazienti consumatori di rilevanti quantità di alcol e/o che hanno una storia di malattia del fegato. Se è richiesta una modifica della posologia, deve essere effettuata una titolazione dei singoli componenti.

Effetti muscolo-scheletrici:

Atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in rare occasioni può colpire il muscolo scheletrico e causare mialgia, miosite e miopatia, che possono evolvere in rabdomiolisi, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, caratterizzata da livelli marcatamente elevati di creatinchinasi (CK) (con valori 10 volte maggiori il normale –ULN-), mioglobinemia, e mioglobinuria che possono portare ad insufficienza renale.

Misurazione della creatinchinasi:

La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata a seguito di un intenso esercizio fisico o in presenza di una qualsiasi plausibile causa alternativa di aumento di CK, in quanto ciò rende difficile l'interpretazione del dato. Se i livelli di CK sono significativamente alti al basale (> 5 volte ULN), i livelli devono essere rimisurati entro 5–7 giorni per confermare i risultati.

Prima del trattamento:

Atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello di CK deve essere misurato prima di iniziare il trattamento con una statina nelle seguenti condizioni: – Compromissione renale;

– Ipotiroidismo;

– Storia personale o familiare di patologie muscolari ereditarie;

– Episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato;

– Storia di malattia epatica e/o di situazioni di consumo di rilevanti quantità di alcol;

– Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di tale misurazione deve essere considerata in funzione della presenza di altri fattori predisponenti la rabdomiolisi;

– Situazioni in cui si può verificare un aumento nei livelli plasmatici, come ad esempio in caso di interazioni (vedere paragrafo 4.5) e per particolari popolazioni, incluse le sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2).

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere considerato in relazione al possibile beneficio, e va effettuato il monitoraggio clinico.

Se al basale i livelli di CK sono significativamente elevati (> 5 volte ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento:

– Ai pazienti deve essere chiesto di riferire prontamente al medico in caso di dolore, crampi o debolezza muscolare, soprattutto se accompagnati da malessere o febbre.

– Se tali sintomi si verificano mentre un paziente è in trattamento con Triveram, devono essere misurati i livelli di CK. Se tali livelli risultano essere significativamente elevati (> 5 volte ULN), il trattamento deve essere interrotto.

– Se i sintomi muscolari sono gravi e causano fastidio quotidiano, anche se i livelli di CK sono aumentati sino a valori ≤ 5 volte ULN, deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento.

– Se i sintomi si risolvono ed i livelli di CK tornano alla normalità, possono essere presi in considerazione la re-introduzione di atorvastatina o l'introduzione di una statina alternativa al dosaggio più basso e sotto stretto monitoraggio.

– Triveram deve essere interrotto immediatamente se si manifesta un aumento clinicamente significativo dei livelli di CK (> 10 volte ULN), o se la rabdomiolisi viene diagnosticata o ritenuta sospetta.

Trattamento concomitante con altri medicinali:

A causa della presenza di atorvastatina, il rischio di rabdomiolisi aumenta quando Triveram viene somministrato in concomitanza con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, come, ad es., i potenti inibitori del CYP3A4 o le proteine di trasporto (ad es., ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV, tra cui ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ri­tonavir, etc.). Il rischio di miopatia può essere aumentato con l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazo­previr), eritromicina, niacina o ezetimibe. Se possibile, devono essere prese in considerazione terapie alternative (senza interazioni), in sostituzione di tali medicinali.

Ci sono state segnalazioni molto rare di una miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. La IMNM è clinicamente caratterizzata da persistente debolezza muscolare prossimale ed elevati livelli di creatinchinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con la statina.

Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione di questi medicinali con Triveram, il beneficio ed il rischio del trattamento concomitante devono essere considerati con attenzione. Quando i pazienti ricevono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda la somministrazione di una dose massima più bassa di atorvastatina, e deve pertanto essere presa in considerazione una titolazione dei singoli componenti verso dosaggi inferiori.

Inoltre, nel caso di potenti inibitori del CYP3A4, deve essere preso in considerazione un dosaggio iniziale di atorvastatina più basso e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

A causa della presenza di atorvastatina, Triveram non può essere co-somministato con formulazioni di acido fusidico per via sistemica o assunto nei 7 giorni successivi al termine del trattamento con acido fusidico. In pazienti in cui l’assunzione di acido fusidico per via sistemica è considerata essenziale, il trattamento a base di statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico in combinazione con le statine (vedere paragrafo 4.5). Al paziente deve essere consigliato di consultare immediatamente il medico se si verificano sintomi quali debolezza muscolare, dolore o indolenzimento.

La terapia con statine può essere ripresa sette giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, qualora sia necessario un uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, come ad es. nel trattamento di gravi infezioni, la necessità di co-somministrare Triveram e acido fusidico, deve essere valutata caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Malattia polmonare interstiziale:

Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati osservati con alcune statine, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Si sono manifestate dispnea, tosse non produttiva e deterioramento delle condizioni generali di salute (astenia, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato la malattia polmonare interstiziale, la terapia con Triveram deve essere interrotta.

Diabete mellito:

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come classe di composti, aumentano il glucosio nel sangue ed in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono produrre un livello di iperglicemia tale da rendere necessarie le normali cure del paziente diabetico. Tale rischio, tuttavia, è bilanciato dalla riduzione del rischio vascolare ottenuto con l’uso delle statine e quindi non dovrebbe essere motivo di interruzione del trattamento con Triveram. I pazienti a rischio (glucosio a digiuno 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², trigliceridi aumentati, ipertensione), devono essere monitorati sia a livello clinico che biochimico, quando trattati con Triveram e in accordo con linee guida nazionali.

Nei pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o con insulina, il controllo glicemico deve essere attentamente monitorato durante il primo mese di trattamento con medicinali contenenti un ACE inibitore, come ad es., Triveram (vedere paragrafo 4.5).

Insufficienza cardiaca:

Triveram deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio a lungo termine, controllato con placebo, condotto su pazienti con grave insufficienza cardiaca (classi III e IV di NYHA), l’incidenza di edema polmonare osservata è stata più alta nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo trattato con placebo (vedere paragrafo 5.1). I medicinali contenenti bloccanti dei canali del calcio, incluso amlodipina, devono essere impiegati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, in quanto possono aumentare il rischio di sviluppare eventi cardiovascolari e di mortalità.

Ipotensione:

Gli ACE-inibitori, quali il perindopril, possono causare una caduta della pressione arteriosa. In pazienti con ipertensione non complicata, viene raramente osservata ipotensione sintomatica, ed è più probabile che si verifichi in pazienti che hanno avuto una deplezione di volume, ad es., a seguito di terapia diuretica, dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito, o che soffrono di grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica. Questo è più probabile che si verifichi in quei pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, come risulta dall'uso di alte dosi di diuretici dell'ansa, iponatremia o compromissione renale. Nei pazienti con aumentato rischio di ipotensione sintomatica, l'inizio della terapia e l’adattamento della dose devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Considerazioni analoghe valgono per i pazienti che soffrono di cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare, in cui un'eccessiva caduta della pressione arteriosa potrebbe provocare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare.

In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una infusione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione ad ulteriori dosi, che usualmente possono essere somministrate senza difficoltà, una volta che la pressione arteriosa è stata aumentata a seguito di incremento del volume plasmatico.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia con pressione sanguigna normale o bassa, con perindopril può verificarsi un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto e non rappresenta generalmente motivo di interruzione del trattamento. Se l'ipotensione diviene sintomatica, possono essere necessari una riduzione del dosaggio o l'interruzione del trattamento con Triveram.

Stenosi della valvola aortica e della mitrale:

Come con altri medicinali contenenti ACE inibitori, quali il perindopril, Triveram deve essere somministrato con cautela nei pazienti con stenosi mitralica o significativa stenosi aortica che non sia di alto grado. L'impiego di Triveram è controindicato nei pazienti con grave ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (vedere paragrafo 4.3).

Trapianto di rene :

Non esiste esperienza in merito alla somministrazione di perindopril arginina a pazienti recentemente sottoposti a trapianto renale.

Ipertensione renovascolare :

Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell'arteria, in caso di un unico rene funzionante, in trattamento con ACE inibitori, vi è un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può essere un fattore contribuente. In pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale, in caso di modifiche anche lievi dei livelli di creatinina sierica, può verificarsi una perdita della funzionalità renale.

Compromissione renale:

Triveram può essere somministrato a pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min, e non è idoneo per i pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min (compromissione renale da moderata a grave). In questi pazienti si raccomanda un adattamento individuale della dose sui singoli componenti. Per i pazienti con compromissione renale, il monitoraggio di routine di potassio e creatinina fanno parte della normale pratica medica (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l’ipotensione conseguente l'inizio della terapia con ACE-inibitori, come il perindopril, può portare ad un’ulteriore compromissione della funzione renale. In tale situazione, è stata osservata insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con stenosi dell'arteria di un solo rene, che sono stati trattati con ACE-inibitori, sono stati osservati aumenti dell'urea ematica e della creatinina sierica, generalmente reversibili dopo interruzione della terapia. Ciò è probabile si verifichi soprattutto in pazienti con insufficienza renale. Se è anche presente ipertensione renovascolare vi è un aumentato rischio di grave ipotensione ed insufficienza renale.

Alcuni pazienti ipertesi senza una evidente e preesistente malattia vascolare renale, hanno sviluppato aumenti dell'urea ematica e della creatinina sierica, di solito lievi e transitori, soprattutto quando il perindopril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. Questo è più probabile che si verifichi in pazienti con un preesistente compromissione renale. Può essere necessaria una riduzione del dosaggio e/o la sospensione del diuretico e/o di Triveram.

Amlodipina può essere impiegata a dosi normali in pazienti con insufficienza renale. Le variazioni di concentrazione plasmatica di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione renale. Amlodipina non è dializzabile.

In pazienti con insufficienza renale, l’effetto della combinazione di Triveram non è stato testato. Le dosi di Triveram devono rispettare le raccomandazioni di dosaggio dei singoli componenti assunti separatamente.

Pazienti sottoposti a emodialisi:

In pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alto flusso, e trattati contemporaneamente con un ACE-inibitore, sono state segnalate reazioni anafilattoidi. In tali pazienti si deve prendere in considerazione l'uso di un differente tipo di membrane per dialisi o utilizzare una diversa classe di medicinali antiipertensivi.

Ipersensibiltà/An­gioedema:

In pazienti trattati con ACE inibitori, incluso perindopril, sono stati raramente osservati angioedema di viso, estremità, labbra, mucose, lingua, glottide e/o laringe, (vedere paragrafo 4.8). Ciò può verificarsi in un qualsiasi momento, durante la terapia. In questi casi, Triveram deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziato un appropriato monitoraggio che deve continuare fino a completa risoluzione dei sintomi. Nei casi in cui il gonfiore si limiti a viso e labbra, la condizione generalmente si risolve senza trattamento, sebbene la somministrazione di antistaminici sia utile per alleviare i sintomi.

L’angioedema associato a edema laringeo, può essere fatale. Qualora vi sia un coinvolgimento di lingua, glottide o laringe, che possono provocare ostruzione delle vie aeree, deve essere immediatamente adottata la terapia d'emergenza. Ciò può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere posto sotto stretto controllo medico fino a quando non si verifica la risoluzione completa e permanente dei sintomi.

I pazienti con una storia di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori, durante il trattamento con Triveram, possono essere a più alto rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3).

In pazienti trattati con ACE-inibitori è stato raramente osservato angioedema intestinale. Questi pazienti

7 presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non vi era un precedente edema facciale ed i livelli di esterasi C-1 erano normali. L'angioedema è stato diagnosticato con procedure quali TAC addominale, o ecografia o un intervento chirurgico, ed i sintomi si sono risolti dopo interruzione della somministrazione dell'ACE-inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti trattati con Triveram che presentano dolore addominale.

L’uso concomitante di perindopril con sacubitril/val­sartan è controindicato a causa dell'aumentato rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con sacubitril/val­sartan non deve essere cominciato prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/val­sartan viene interrotto, la terapia con perindopril non deve essere cominciata prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/val­sartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Anche l’uso concomitante di altri inibitori di NEP (ad es. racecadotril) e ACE inibitori aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, nei pazienti che assumono perindopril, si rende necessaria una accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio prima di cominciare il trattamento con gli inibitori di NEP (ad es. racecadotril).

Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (ad es. gonfiore del tratto respiratorio o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL):

Pazienti trattati con ACE-inibitori durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato, hanno raramente manifestato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. È stato possibile evitare tali reazioni sospendendo temporaneamente, prima di ogni aferesi, la terapia con l’ACE-inibitore.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizza­zione:

I pazienti in trattamento con medicinali contenenti ACE-inibitori, come ad es., Triveram, durante il trattamento di desensibilizzazione (ad es., veleno di imenotteri), hanno manifestato reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti è stato possibile evitare tali reazioni a seguito di temporanea sospensione degli ACE-inibitori, ma sono ricomparse in caso di riesposizione accidentale.

Neutropenia/A­granulocitosi/Trom­bocitopenia/A­nemia:

In pazienti trattati con ACE-inibitori, sono stati evidenziati neutropenia/a­granulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale ed in assenza di altri fattori di complicazione, la neutropenia si verifica raramente. Triveram deve essere impiegato con estrema cautela nei pazienti con malattia vascolare del collagene, terapia immunosoppressiva, trattamenti con allopurinolo o procainamide, o una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente nei casi di un preesistente danno della funzione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. Se Triveram è utilizzato in questi pazienti, è consigliato il monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi ed i pazienti devono essere informati di riferire qualsiasi segno di infezione (ad es., mal di gola, febbre).

Etnia:

Gli ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri. Nei pazienti neri, Triveram, che contiene l'ACE inibitore perindopril, può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa, rispetto a pazienti non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di stati di bassa renina nella popolazione nera ipertesa.

Tosse:

È stata osservata tosse con l'uso degli ACE-inibitori. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l'interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale di tosse nei pazienti trattati con Triveram.

Chirurgia/anes­tesia:

Nei pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore o durante anestesia con agenti che causano ipotensione, Triveram può bloccare la formazione secondaria di angiotensina II per compensareil rilascio di

8 renina. Il trattamento deve essere interrotto il giorno prima dell'intervento chirurgico. Se si verifica ipotensione e si ritiene essere dovuta a questo meccanismo, può essere corretta mediante espansione del volume plasmatico.

Iperpotassiemia:

In alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso perindopril, si sono osservati aumenti del potassio sierico. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperpotassiemia includono quelli causati da insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es., spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o quei pazienti che assumono altri medicinali associati ad un aumento del potassio sierico (ad es. eparina, co-trimossazolo noto anche come trimetoprim/sul­fametossazolo). L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare nei pazienti con funzione renale compromessa, può portare ad un significativo aumento del potassio sierico. L’iperkaliemia può causare gravi aritmie, talvolta fatali. Se l'uso concomitante dei medicinali sopra citati con Triveram è ritenuto opportuno, tali medicinali devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Combinazione con il litio:

Va evitata la somministrazione di litio e di medicinali contenenti perindopril, come Triveram, (vedere paragrafo 4.5).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):

Esiste evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell ‚ angiotensina II o aliskiren, aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Va evitato il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell ‘ angiotensina II o aliskiren, (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, questa dovrebbe avvenire solo sotto supervisione di uno specialista e soggetta a frequente ed attento monitoraggio di funzionalità renale, elettroliti e pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell ' angiotensina II non devono essere impiegati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Aldosteronismo primario:

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono alla terapia con farmaci anti-ipertensivi che agiscono per inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di questo farmaco non è raccomandato.

Eccipienti:

A causa della presenza di lattosio, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, malassorbimento di glucosio-galattosio, o totale deficienza dell’enzima lattasi, non devono assumere Triveram.

Livelli di sodio :

Triveram contiene meno di 1 mmol di sodio (23mg) per compressa, cioè è essenzialmente „senza sodio“.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I dati provenienti da studi clinici hanno mostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell ' angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con Triveram ed altri medicinali, anche se sono stati condotti studi con atorvastatina, perindopril e amlodipina separatamente. I risultati di questi studi sono di seguito illustrati.

Medicinali che inducono iperpotassiemia:

Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono aumentare l’incidenza di iperpotassiemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell ' angiotensina II , FANS, eparine, trimetoprim, agenti immunosoppressori quali ciclosporina o tacrolimus,. L’associazione di questi medicinali aumenta il rischio di iperpotassiemia.

Controindicazioni all’uso combinato (vedere paragrafo 4.3):

Uso concomitante da evitare (vedere paragrafo 4.4):

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Va evitata la somministrazione di Triveram, che contiene amlodipina, con pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti può aumentare la biodisponibilità, con conseguente incremento dell’effetto di abbassamento della pressione sanguigna.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Gemfibrozil/de­rivati dell’acido L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato fibrico ad eventi muscolari correlati, inclusa la

rabdomiolisi (vedere tabella 1). Il rischio di questi eventi può aumentare con l’uso concomitante di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione simultanea non può essere evitata, per raggiungere l’obiettivo terapeutico, deve essere usato Triveram in cui è presente il dosaggio più basso di atorvastatina, ed il paziente deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

sottoposti a terapia cronica con warfarin, la co-somministrazione giornaliera di 80 mg di atorvastatina con warfarin ha causato una lieve riduzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina, durante i primi 4 giorni di terapia, tempo che è ritornato a valori normali entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati rarissimi casi clinicamente rilevanti di interazioni con anticoagulanti, nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con Triveram ed abbastanza frequentemente nella fase iniziale della terapia per garantire che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta che è stato accertato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli di tempo usualmente raccomandati per i pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. Se la dose della componente di atorvastatina presente in Triveram cambia o è discontinua, deve essere ripetuta la stessa procedura. In pazienti che non assumono anticoagulanti, la terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o a cambiamenti del tempo di protrombina.

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Uso concomitante da tenere in considerazione:

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Componente Interazione nota con il medicinale Interazione con altri medicinali

Tabella 1. Effetto della co-somministrazione del medicinale sulla farmacocinetica di atorvastatina

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

OD = una volta al giorno (once daily), SD = dose singola (single dose), BID = due volte al giorno (twice daily), QID = quattro volte al giorno (four times daily), TID = tre volte al giorno (three times daily).

L’incremento è indicato come “↑”, la riduzione come “↓”

I dati forniti come variazione di “x volte” rappresentano un semplice rapporto tra co-somministrazione e somministrazione di atorvastatina da sola (ad es., 1-volta = nessun cambiamento). I dati forniti come variazione % rappresentano la differenza % relativa alla sola atorvastatina (ad es., 0% = nessun cambiamento).

# Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per il significato clinico.

Contiene una o più componenti che inibiscono CYP3A4 e può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche del medicinale metabolizzato da CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha provocato una riduzione dell’AUC del 20,4% per il metabolita ortoidrossi attivo. Abbondanti quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) hanno provocato un aumento dell’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC del componente attivo (atorvastatina e metaboliti). 

Rapporto basato su un singolo campione preso 8–16 h dopo la somministrazione

Attività totale equivalente di atorvastatina

Tabella 2. Effetto di atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali co-somministrati

OD = una volta al giorno, SD = dose singola, BID = due volte al giorno

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L’incremento è indicato come “↑”, la riduzione come “↓”

I dati forniti come variazione % rappresentano la differenza % relativa alla sola atorvastatina (ad es., 0% = nessun cambiamento).

La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato un effetto minimo o non rilevabile nella clearance di fenazone.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Triveram è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

Atorvastatina

La sicurezza nelle donne in stato di gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina nelle donne in stato di gravidanza. Sono state riportare rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Il trattamento delle madri con atorvastatina può ridurre nel feto i livelli di mevalonato, che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico e normalmente l'interruzione di medicinali che riducono i lipidi durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato alla ipercolesterolemia primaria.

Per tali ragioni atorvastatina non deve essere utilizzata in donne in stato di gravidanza, che stanno provando ad avere una gravidanza o sospettano una gravidanza. Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata della gravidanza o fino a conferma dell'assenza dello stato di gravidanza (vedere paragrafo 4.3.).

Perindopril

L'impiego di ACE-inibitori va evitato durante il primo trimestre di gravidanza. L'impiego di ACE-inibitori è controindicato durante il 2° e 3° trimestre e di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

L'evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia, un piccolo aumento del rischio non può essere escluso. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se del caso, deve essere iniziata una terapia alternativa.

L'esposizione alla terapia con ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre è nota indurre fetotossicità umana (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardata ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). In caso di esposizione ad un ACE-inibitore a partire dal secondo trimestre di gravidanza, va effettuato un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE-inibitori devono essere attentamente monitorati per l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Amlodipina

La sicurezza di amlodipina nella donna in stato di gravidanza, non è stata stabilita. Negli studi condotti sugli animali, ad alte dosi, è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Atorvastatina

Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti sono escreti nel latte umano. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle rilevate nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa del rischio di gravi reazioni avverse, le donne che assumono atorvastatina non devono allattare al seno i loro bambini. Atorvastatina è controindicata durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Perindopril

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di perindopril durante l'allattamento, perindopril va evitato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per il loro uso durante l'allattamento, in particolare quando si allatta un neonato o un infante prematuro.

Amlodipina

Amlodipina viene escreta nel latte materno. La porzione della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con uno scarto interquartile del 3–7%, fino ad un massimo del 15%. L’effetto di amlodipina sui neonati non è conosciuto.

Fertilità

Le donne in età fertile devono adottare le appropiate misure contraccettive durante il trattamento con Triveram (vedere paragrafo 4.3).

Atorvastatina

In studi condotti sugli animali, atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

Perindopril

Non si è verificato alcun effetto sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità.

Amlodipina

Alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi sono state osservate in alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti. I dati clinici sono insufficienti per quanto riguarda il potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio condotto sui ratti, sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Triveram sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

– Atorvastatina ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Perindopril non ha una influenza diretta sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari, ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali correlate alla riduzione della pressione sanguigna, specialmente all'inizio del trattamento o in combinazione con un altro medicinale antipertensivo.

– Amlodipina può avere una minima o modesta influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Se i pazienti che assumono amlodipina soffrono di vertigini, mal di testa, affaticamento o nausea, la capacità di reazione può risultare compromessa.

Sulla base di queste informazioni, nei pazienti che assumono Triveram la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può essere compromessa. Si raccomanda cautela soprattutto all'inizio del trattamento.

4.8

Sommario del profilo di sicurezza:

Le reazioni avverse più comunemente osservate con atorvastatina, perindopril e amlodipina, somministrati separatamente sono state: rinofaringite, ipersensibilità, iperglicemia, cefalea, dolore faringolaringeo, epistassi, stitichezza, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea, cambio di abitudini intestinali, mialgia, artralgia, dolore agli arti, spasmi muscolari, tumefazione articolare, gonfiore alle caviglie, dolore dorsale, esami di funzionalità epatica anormali, aumento di creatinchinasi nel sangue, sonnolenza, capogiri, palpitazioni, rossore, dolore addominale, edema, affaticamento, parestesia, danni alla vista, diplopia, tinnito, vertigine,

21

ipotensione, tosse, dispnea, vomito, disgeusia, esantema, prurito, astenia.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse:

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante il trattamento simultaneo di atorvastatina, perindopril e amlodipina, o somministrati singolarmente, e sono raggruppati per sistemi e organi secondo la classificazione MedDRA, secondo gli intervalli di frequenza, in base alla seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000,

<1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Frequenza

Atorvastatina

Perindopril

Amlodipina

Infezioni ed infestazioni

Nasofaringite

Comune

–

–

Rinite

–

Molto raro

Non comune

Patologie del sistema emolinfopoietico

Trombocitopenia

Raro

Molto raro

Molto raro

Leucopenia/ne­utropenia

–

Molto raro

Molto raro

Eosinofilia

–

Non comune*

–

Agranulocitosi o pancitopenia

–

Molto raro

–

Anemia emolitica in pazienti con deficit congenito di G-6PDH

–

Molto raro

–

Disturbi del sistema immunitario

Ipersensibilità

Comune

–

Molto raro

Anafilassi

Molto raro

–

–

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Iperglicemia

Comune

–

Molto raro

Ipoglicemia

Non comune

Non comune*

–

Iponatriemia

–

Non comune*

–

Iperpotassiemia, reversibile dopo interruzione (vedere paragrafo 4.4)

–

Non comune*

–

Anoressia

Non comune

–

–

Disturbi psichiatrici

Insonnia

Non comune

–

Non comune

Umore alterato (inclusa ansia)

–

Non comune

Non comune

Disturbi del sonno

Non comune

–

Depressione

–

–

Non comune

Incubi

Non comune

–

–

Stato confusionale

–

Molto raro

Raro

Patologie del sistema nervoso

Sonnolenza

–

Non comune*

Comune

Vertigini

Non comune

Comune

Comune

Cefalea

Comune

Comune

Comune

Tremore

–

–

Non comune

Disgeusia

Non comune

Comune

Non comune

Sincope

–

Non comune*

Non comune

Ipoestesia

Non comune

–

Non comune

Parestesia

Non comune

Comune

Non comune

Ipertonia

–

–

Molto raro

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

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* Frequenza calcolata dagli studi clinici per gli eventi avversi rilevati da segnalazioni spontanee

Principalmente associato alla colestasi

In pazienti trattati con atorvastatina, come per gli altri inibitori della HMG-Co reduttasi, è stato osservato l’aumento delle transaminasi sieriche,. Questi cambiamenti sono stati generalmente lievi, transitori e non richiedono l'interruzione del trattamento. Innalzamenti delle transaminasi sieriche clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) si sono verificati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono stati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.

In studi clinici, livelli elevati di creatinchinasi sierica (CK) superiori a 3 volte il limite normale superiore, si sono verificati nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMG-25 CoA reduttasi posti. Livelli superiori a 10 volte il limite normale superiore si sono verificati nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina (vedere paragrafo 4.4).

I seguenti eventi avversi sono stati osservati con alcune statine:

Sono stati riportati casi di SIADH in pazienti in trattamento con altri ACE inibitori. La SIADH è da considerarsi una complicazione molto rara ma possibile associata al trattamento con un ACE inibitore, incluso perindopril.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non ci sono informazioni in merito al sovradosaggio di Triveram nell’uomo.

Atorvastatina:

Sintomi e gestione

Per il sovradosaggio da atorvastatina, un trattamento specifico non è disponibile. Qualora si verificasse un sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e devono essere adottate misure di supporto, come necessario. Devono essere eseguiti tests di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CK. Dal momento che atorvastatina si trova largamente legata alle proteine plasmatiche, non è previsto che l'emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.

Perindopril:

Sintomi:

I sintomi associati al sovradosaggio da ACE-inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazioni elettrolitiche, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiro, ansia e tosse.

Gestione:

Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio è l'infusione endovenosa di sodio cloruro, soluzione 9 mg/ml (0,9%). In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione di shock. Se disponibile, può essere anche considerato il trattamento con angiotensina II per infusione e/o catecolamine per via endovenosa. Perindopril può essere rimosso dalla circolazione generale attraverso l’emodialisi (vedere paragrafo 4.4). La terapia con pacemaker è indicata per la bradicardia resistente alla terapia. Parametri vitali, elettroliti sierici e concentrazioni della creatinina devono essere monitorati continuamente.

Amlodipina:

L’esperienza di casi di sovradosaggio intenzionale nell’uomo, è limitata.

Sintomi:

I dati disponibili suggeriscono che il sovradosaggio possa portare ad una eccessiva vasodilatazione periferica e possibilmente ad una tachicardia riflessa. È stata osservata una marcata e probabilmente prolungata

26 ipotensione sistemica, fino ad includere casi di shock ad esito fatale.

Gestione:

L’ipotensione clinicamente significativa a causa del sovradosaggio da amlodipina richiede un attivo supporto cardiovascolare, tra cui il monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, l'elevazione degli arti inferiori ed un'attenzione al volume di urina e dei fluidi circolanti. Un vasocostrittore può essere utile per ripristinare la pressione sanguigna ed il tono vascolare, a condizione che non vi siano controindicazioni al suo utilizzo. Il calcio gluconato per via endovenosa può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio. La lavanda gastrica può essere utile in alcuni casi. In volontari sani, l'uso di carbone fino a 2 ore dopo la somministrazione di 10 mg di amlodipina ha mostrato capacità di ridurre il tasso di assorbimento di amlodipina. Dal momento che amlodipina è fortemente legata alle proteine, è probabile che la dialisi non sia di beneficio.

5.   proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica : sostanze modificatrici dei lipidi, inibitori della HMG-CoA reduttasi, altre associazioni, codice ATC: C10BX11

Meccanismo di azione:

Atorvastatina

Atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, ed è capace di limitare la velocità di tale enzima responsabile della conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. Trigliceridi e colesterolo, nel fegato, vengono incorporati nelle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e vengono rilasciati nel plasma per essere trasportati fino ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente attraverso il recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).

Perindopril

Perindopril è un inibitore dell'enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II (ACE -enzima di conversione dell'angiotensina-). L'enzima di conversione, o chinasi, è una esopeptidasi che consente la conversione dell'angiotensina I nel vasocostrittore angiotensina II e la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L'inibizione dell'ACE determina una riduzione dell'angiotensina II nel plasma, che porta ad un aumento dell'attività della renina plasmatica (per inibizione del feedback negativo del rilascio di renina) e ad una ridotta secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina, l'inibizione dell’ACE si traduce anche in un aumento di attività dei sistemi callicreina-chinina circolanti e locali (e quindi anche con attivazione del sistema delle prostaglandine). È possibile che questo meccanismo contribuisca all'azione di riduzione della pressione sanguigna da parte degli ACE-inibitori, e sia parzialmente responsabile di alcuni dei loro effetti collaterali (ad esempio la tosse).

Perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano, in vitro, inibizione dell’attività dell’ACE.

Amlodipina

Amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccanti dei canali lenti del calcio o antagonisti degli ioni calcio) ed inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio a livello della muscolatura liscia del cuore e vascolare.

Effetti farmacodinamici:

Atorvastatina

Atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni delle lipoproteine seriche, inibendo la HMG-CoA reduttasi e, di conseguenza, la biosintesi del colesterolo nel fegato, ed aumenta sulla superficie cellulare il numero di recettori LDL epatici, per una più forte captazione ed un maggiore catabolismo delle 27

LDL.

Atorvastatina riduce la produzione di LDL ed il numero di particelle di LDL. Atorvastatina determina un profondo e cospicuo aumento dell'attività del recettore LDL, unitamente ad un’utile modifica della qualità delle particelle di LDL circolanti. Atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a medicinali ipolipemizzanti.

Perindopril

Ipertensione:

Perindopril è attivo in tutti i gradi di ipertensione: lieve, moderata, grave; si rileva una riduzione della pressione sanguigna sistolica e diastolica in entrambe le posizioni, supina ed in piedi.

Perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, con conseguente riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso sanguigno periferico, senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca.

Normalmente aumenta il flusso sanguigno renale, mentre il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) rimane generalmente immodificato.

Insufficienza cardiaca:

Perindopril riduce il lavoro del cuore attraverso una riduzione del pre-carico e del post-carico.

Amlodipina

Il meccanismo dell'azione antipertensiva di amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vasale. L’esatto meccanismo attraverso cui amlodipina allevia l'angina non è stato pienamente stabilito, ma amlodipina riduce il carico ischemico totale attraverso le seguenti due azioni:

1) Amlodipina dilata le arteriole periferiche e, quindi, riduce la resistenza periferica totale (post-carico) contro cui lavora il cuore. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questo minor carico di lavoro del cuore riduce il consumo energetico del miocardio e fabbisogno di ossigeno.

2) Il meccanismo di azione di amlodipina probabilmente comporta anche la dilatazione delle principali arterie coronarie ed arteriole coronariche, sia in regioni normali che ischemiche. Questa dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con spasmo dell’arteria coronarica (angina di Prinzmetal o angina variante).

Efficacia clinica e sicurezza:

Triveram non è stato studiato relativamente a morbilità e mortalità.

Atorvastatina

In uno studio dose-risposta, atorvastatina ha mostrato ridurre le concentrazioni di C-totale (30% – 46%), C-LDL (41% – 61%), apolipoproteina B (34% – 50%), e trigliceridi (14% – 33%), e conseguenti aumenti variabili di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Tali risultati sono coerenti nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi i pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

Riduzioni di colesterolo-totale, colesterolo-LDL, apolipoproteina B, hanno mostrato ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e della mortalità cardiovascolare.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio multicentrico per uso compassionevole, di 8 settimane e condotto in aperto, , , con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti, 89 dei quali erano stati identificati come pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Tra questi 89 pazienti, la riduzione percentuale media del colesterolo-LDL è stata di circa il 20%. Atorvastatina è stata somministrata sino a dosi pari a 80 mg/die.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) è uno studio randomizzato internazionale, con un disegno fattoriale 2×2. ASCOT mirava a confrontare gli effetti di due regimi di trattamento antipertensivo in 19.257 pazienti (braccio per la misura dell’abbassamento della pressione sanguigna – ASCOT-BPLA) e gli

28 effetti dell'aggiunta di 10 mg di atorvastatina, confrontato contro placebo, in 10.305 pazienti (braccio di riduzione dei lipidi – ASCOT-LLA ) sugli eventi coronarici fatali e non fatali.

Gli effetti di atorvastatina sugli eventi coronarici fatali e non fatali sono stati valutati su pazienti ipertesi di età compresa tra 40 e 79 anni, senza storia di infarto del miocardio o trattamento per angina, e con livelli di TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti avevano almeno 3 dei fattori di rischio cardiovascolare predefiniti: sesso maschile, età ≥ 55 anni, fumo, diabete, storia di coronaropatia in un parente di primo grado, TC: C-HDL > 6, malattia vascolare periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedente evento cerebrovascolare, specifiche anomalie ECG, proteinuria/al­buminuria.

I pazienti hanno ricevuto il trattamento antipertensivo con amlodipina o atenololo. Per raggiungere l'obiettivo del controllo della pressione sanguigna (< 140/90 mmHg nei pazienti non diabetici, < 130/80 mmHg in pazienti con diabete), poteva essere somministrato perindopril nel “gruppo amlodipina” e bendroflumetiazide nel gruppo atenololo.

I pazienti sono stati trattati con terapia antipertensiva (regime basato su amlodipina o atenololo) e atorvastatina 10 mg al giorno (n = 5.168) o placebo (n = 5.137).

La combinazione di atorvastatina e amlodipina ha mostrato una riduzione significativa dell'“endpoint primario” relativo agli eventi coronarici fatali e infarto miocardico non fatale, del 53% (95% CI [0,31; 0,69], p < 0,0001), rispetto al braccio placebo + amlodipina, e del 39 % (95% CI [0,08; 0,59], p < 0.016), rispetto al braccio atorvastatina + atenololo.

In un sottogruppo di pazienti del braccio ASCOT-LLA, definito in un'analisi a posteriori (post-hoc), trattati in concomitanza con atorvastatina, perindopril e amlodipina (n = 1.814), c'è stata una riduzione del 38% degli eventi coronarici fatali e infarto miocardico non-fatale (95% CI [0,36; 1,08]), se confrontati con atorvastatina, atenololo e bendroflumetiazide (n = 1.978). È stata osservata anche una significativa riduzione del 24% per eventi e procedure cardiovascolari totali (95% CI [0,59; 0,97]), una riduzione del 31% per eventi coronarici totali (95% CI [0,48; 1,00]) ed una significativa riduzione del 50% di ictus fatale e non fatale (95% CI [0,29; 0,86]), del 39% per la combinazione di infarto miocardico non-fatale, eventi coronarici fatali e procedure di rivascolarizzazione coronarica (95% CI (0,38; 0,97]), e del 42% per la combinazione di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico ed ictus (95% CI [0,40; 0,85]).

Perindopril

Ipertensione

L'attività antipertensiva è massima tra le 4 e le 6 ore dopo una dose singola e si mantiene per almeno 24 ore: alle concentrazioni ematiche minime, gli effetti di abbassamento della pressione sono l’87–100% circa dell’attività antipertensiva massima.

La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono la normalizzazione è raggiunta entro un mese e si mantiene senza la comparsa di tachifilassi.

L'interruzione del trattamento non porta ad un effetto di rimbalzo.

Perindopril riduce l'ipertrofia ventricolare sinistra.

Nell'uomo, è stato confermato che perindopril mostra proprietà vasodilatatrici. Migliora l'elasticità delle grosse arterie e riduce il rapporto media/lume delle piccole arterie.

Una terapia aggiuntiva con un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo. La combinazione di un ACE-inibitore e di un tiazidico riduce inoltre il rischio di ipopotassiemia indotta dal trattamento diuretico.

Pazienti con coronaropatia

Lo studio EUROPA è uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, durato 4 anni.

12.218 pazienti di età superiore a 18 anni, sono stati randomizzati in un gruppo trattato con 8 mg di perindopril tert -butilamina (equivalenti a 10 mg di perindopril arginina) (n = 6.110), o in un gruppo trattato con placebo (n = 6.108).

La popolazione sottoposta allo studio aveva evidenza di malattia coronarica senza evidenza di segni clinici di insufficienza cardiaca. Complessivamente, il 90% dei pazienti aveva avuto un precedente infarto del miocardio e/o una precedente rivascolarizzazione coronarica. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto il medicinale in studio in aggiunta alla terapia convenzionale, incluso gli inibitori piastrinici, ipolipemizzanti e beta-bloccanti.

Il principale criterio di efficacia è stata la combinazione di mortalità cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale e/o arresto cardiaco con rianimazione ad esito positivo. Il trattamento con 8 mg di perindopril tert -butilamina (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) una volta al giorno, ha comportato una significativa riduzione assoluta dell'“endpoint primario” dell’1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, 95% CI [9,4;

28,6] – p < 0.001).

Nei pazienti con una storia di infarto miocardico e/o rivascola­rizzazione, è stata osservata una riduzione assoluta del 2,2%, rispetto al placebo, corrispondente ad una RRR del 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p < 0,001) nell'“endpoint primario”.

Altro: duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Due grossi studi randomizzati e controllati, ONTARGET (ONgoing Telmisartan ALone ed in combinazione con Ramipril Globale Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), hanno esaminato l’uso, in combinazione, di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell ' angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con una storia di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 accompagnato da evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato alcun significativo effetto benefico rispetto ad eventi renali e/o cardiovascolari e di mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, lesione renale acuta e/o ipotensione, rispetto alla monoterapia. Date le loro simili proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE-inibitori e bloccanti dei recettori dell’angioten­sina II.

ACE-inibitori e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non devono quindi essere impiegati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il beneficio ottenibile dall’aggiunta di aliskiren ad una terapia standard con un ACE-inibitore o un bloccante del recettore dell'angiotensina II, in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus erano entrambi numericamente più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo trattato con placebo e gli eventi avversi ed eventi avversi gravi relativi(iper­potassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati più frequentemente osservati nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo trattato con placebo.

Amlodipina:

Nei pazienti con ipertensione, una dose giornaliera determina una riduzione clinicamente significativa della pressione sanguigna in entrambe le posizioni, supina e in piedi, per tutto l’arco delle 24 ore. A causa della lenta insorgenza d’azione, l'ipotensione acuta non è una caratteristica tipica della somministrazione dell’amlodipina.

Nei pazienti con angina, la somministrazione di amlodipina, una volta al giorno, aumenta il tempo totale di azione, , il tempo di insorgenza di un attacco anginoso, ed il tempo di comparsa del tempo di depressione del tratto ST a 1 mm, e diminuisce sia la frequenza degli attacchi anginosi, sia il consumo di compresse a base di nitroglicerina.

Il trattamento con amlodipina non si associa ad alcun evento metabolico avverso indesiderato o ad alterazioni dei lipidi plasmatici, ed è idoneo per l'impiego in pazienti affetti da asma, diabete e gotta.

Uso in pazienti affetti da malattia coronarica (CAD)

In uno studio clinico indipendente, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 1997 pazienti: CAMELOT (“Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis”), è stata valutata l'efficacia di amlodipina nella prevenzione di eventi clinici in pazienti affetti da malattia coronarica (CAD) Di questi pazienti, 663 sono stati trattati con amlodipina 5–10 mg, 673 pazienti sono stati trattati con enalapril 10–20 mg e 655 pazienti sono stati trattati con placebo, in aggiunta al trattamento standard con statine, beta-bloccanti, diuretici e aspirina, per 2 anni. I principali risultati di efficacia sono riportati nella tabella sottostante. Questi risultati indicano che il trattamento con amlodipina è stato associato ad un numero inferiore di ospedalizzazioni per angina e procedure di rivascolarizzazione in pazienti affetti da coronaropatia.

Tasso di eventi cardiovascolari Amlopidina vs. Placebo

No. (%)

Abbreviazioni: ICC, insufficienza cardiaca congestizia; CI, intervallo di confidenza; IM, infarto del miocardio; TIA, attacco ischemico transitorio.

Uso nei pazienti con insufficienza cardiaca

In studi emodinamici ed in studi clinici controllati basati su prove d’esercizio fisico in pazienti affetti da insufficienza cardiaca di classe II-IV (secondo la classificazione NYHA), amlodipina non ha determinato alcun deterioramento clinico, in base a quanto rilevato in seguito alla valutazione della tolleranza allo sforzo, della frazione di eiezione del ventricolo sinistro e della sintomatologia clinica.

Uno studio controllato verso placebo (PRAISE) svolto al fine di valutare i pazienti con insufficienza cardiaca di

classe III-IV (secondo la classificazione NYHA), in trattamento con digossina, diuretici e ACE-inibitori, ha mostrato che nei pazienti con insufficienza cardiaca, amlodipina non ha portato ad un aumento del rischio di mortalità o combinazione di mortalità e morbilità.

In uno studio di “follow-up” a lungo termine, controllato con placebo (PRAISE-2) con amlodipina, in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV (secondo la classificazione NYHA), senza sintomi clinici o obiettive evidenze o di sottesa malattia ischemica, a dosi stabili di ACE-inibitori, digitale e diuretici, amlodipina non ha avuto effetto sulla mortalità cardiovascolare totale. Nella stessa popolazione amlodipina è stata associata ad un aumento dei casi di edema polmonare.

Studio clinico sul trattamento per la prevenzione dell'attacco cardiaco (ALLHAT)

Uno studio clinico di mortalità-morbilità, randomizzato, in doppio cieco, denominato Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), è stato condotto per mettere a confronto le due più recenti terapie farmacologiche: amlodipina 2,5–10 mg/die (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril 10–40 mg/die (ACE-inibitore) come terapie di prima linea, rispetto al trattamento con il diuretico-tiazidico clortalidone 12,5–25 mg/die, nell'ipertensione di grado da lieve a moderato.

In totale sono stati randomizzati 33.357 pazienti ipertesi di età uguale o maggiore a 55 anni, che sono stati seguiti mediamente per 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio aggiuntivo di cardiopatia coronarica, inclusi:

pregresso infarto del miocardio o ictus (più di 6 mesi prima dell'arruolamento) o altra malattia cardiovascolare aterosclerotica documentata (complessivamente 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), C-HDL < 31 35 mg/dl (11,6%), ipertrofia del ventricolo sinistro diagnosticata mediante elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), attualmente fumatore (21,9%).

L' “endpoint primario” consisteva in una combinazione di cardiopatia coronarica fatale o infarto del miocardio non fatale. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nell' “endpoint primario” tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone: RR 0,98, IC 95% (0,90–1,07) p = 0,65. Tra gli “endpoint secondari”, l'incidenza di insufficienza cardiaca (una delle componenti dell' “endpoint” cardiovascolare composto) è stata significativamente più elevata nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2% vs 7,7%, RR: 1,38, IC 95% [1,25–1,52] p < 0,001). Tuttavia, non è stata osservata alcuna differenza nella mortalità per tutte le cause, tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone (RR: 0,96, IC 95% [0,89–1,02] p =0,20).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati relativi alla utilizzazione di Triveram nei bambini.

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha concesso per Triveram una deroga specifica di prodotto, per tutti i sottogruppi di popolazione pediatrica per il trattamento delle patologie ischemiche/co­ronariche, ipertensione e colesterolo elevato (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

In uno studio di interazione tra farmaci condotto in soggetti sani, la co-somministrazione di 40 mg di atorvastatina, 10 mg di perindopril arginina e 10 mg di amlodipina, ha determinato un aumento del 23% dell’AUC di atorvastatina, dato non clinicamente significativo. La concentrazione massima di perindopril è risultata aumentata di circa il 19%, ma la farmacocinetica del perindoprilato, il metabolita attivo, è rimasta inalterata. La velocità ed il grado di assorbimento di amlodipina quando co-somministrata con atorvastatina e perindopril non erano significativamente differenti dalla velocità e dal grado di assorbimento di amlodipina quando assunta da sola.

Atorvastatina:

Assorbimento

Atorvastatina è rapidamente assorbita dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1 o 2 ore. Il grado di assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, le compresse rivestite con film di atorvastatina sono biodisponibili al 95% – 99%, se comparate con la soluzione orale. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è di circa il 12% e la disponibilità sistemica dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastroenterica e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di atorvastatina è di circa 381 l. Atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per un valore pari al ≥ 98%.

Biotrasformazione

Atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre alle vie descritte, questi prodotti sono ulteriormente metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro , l'inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella di atorvastatina. Circa il 70% dell'attività inibitoria circolante di HMG-CoA reduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Eliminazione

Atorvastatina viene eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, atorvastatina non sembra subire un significativo ricircolo enteroepatico. L’emivita di eliminazione plasmatica media di atorvastatina nell’uomo è di circa 14 ore. Per effetto dei metaboliti attivi, l'emivita dell'attività di inibizione di HMG-CoA reduttasi è di circa 20 – 30 ore.

Atorvastatina è un substrato delle proteine di trasporto epatiche, ad es. del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti di atorvastatina sono substrati di OATP1B1.

32

Atorvastatina è inoltre identificata come un substrato dei trasportatori di efflusso ovvero la proteina 1 di resistenza multifarmaco (MDR1) e la proteina della resistenza del cancro al seno (BCRP), che potrebbero limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare di atorvastatina.

Popolazioni speciali

Anziani: Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono più elevate nei soggetti anziani sani, rispetto ai giovani adulti, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati nelle popolazioni di pazienti più giovani.

Sesso: Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle negli uomini (donne: valore di Cmax più elevato di circa il 20% e valore di AUC inferiore del 10% circa). Queste differenze non hanno significato clinico, cosa che sta ad indicare che non vi sono differenze clinicamente significative circa gli effetti sui lipidi, tra uomini e donne.

Comrpomissione renale: La malattia renale non influenza le concentrazioni plasmatiche o gli effetti sui lipidi di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Compromissione epatica: Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi risultano notevolmente aumentati (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC), in pazienti con malattia epatica alcolica cronica (Child-Pugh B).

Polimorfismo SLOC1B1 : La captazione epatica di tutti gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa atorvastatina, coinvolge il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 vi è il rischio di una maggiore esposizione all’atorvastatina, che può portare ad un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo del gene che codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato ad un’esposizione all’atorvastatina (AUC) 2,4 volte maggiore rispetto a soggetti che non hanno questa variante del genotipo (c.521TT). Una captazione epatica di atorvastatina, geneticamente alterata, è possibile anche in questi pazienti. Sono sconosciute le possibili conseguenze relative all'efficacia.

Perindopril:

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento di perindopril è rapido ed il picco di concentrazione viene raggiunto entro 1 ora. L'emivita plasmatica di perindopril è di 1 ora.

Biotrasformazione

Perindopril è un pro-farmaco. Il 27% della dose somministrata di perindopril raggiunge il circolo ematico come perindoprilato, il suo metabolita attivo. Oltre a perindoprilato attivo, perindopril produce altri cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica di perindoprilato viene raggiunto entro 3–4 ore. Poiché l'assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato e dunque la biodisponibilità, perindopril arginina deve essere somministrato per via orale, in dose singola giornaliera, al mattino prima del pasto.

Linearità

È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua esposizione plasmatica.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 0,2 l/kg per perindoprilato non legato. Il legame di perindoprilato con le proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell'angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.

Eliminazione

Perindoprilato viene eliminato con le urine e l'emivita terminale della frazione non legata è di circa 17 ore, con conseguente stato stazionario (steady-state ) entro 4 giorni.

Popolazioni speciali

Anziani: l’eliminazione di perindoprilato è ridotta negli anziani, ed anche nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale.

Compromissione renale: in caso di insufficienza renale, è opportuno un adattamento della dose in funzione del grado di compromissione (clearance della creatinina).

La clearance da dialisi di perindoprilato è pari a 70 ml/min.

Pazienti con cirrosi: la cinetica di perindopril viene modificata nei pazienti con cirrosi epatica: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e, pertanto, non è richiesto alcun adeguamento del dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Amlodipina:

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina è ben assorbita con il picco dei livelli ematici tra 6–12 ore, dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata essere tra il 64 e 80%. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% di amlodipina in circolo è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione ed eliminazione

L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35–50 ore ed è coerente con la somministrazione del dosaggio una volta al giorno. Amlodipina è ampiamente metabolizzata dal fegato a metaboliti inattivi, con il 10% del composto originario ed il 60% dei metaboliti escreti nelle urine.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica: Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. Pazienti con insufficienza epatica hanno una ridotta clearance di amlodipina, con conseguente emivita più lunga e un aumento di AUC di circa il 40–60%.

Anziani: il tempo necessario per raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina è simile in soggetti anziani e giovani. Nei pazienti anziani la clearance di amlodipina tende ad essere ridotta con conseguente aumento di AUC e dell’emivita di eliminazione. In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, gli aumenti di AUC e dell’emivita di eliminazione, sono risultati, così come previsto relativamente alla fascia di età del gruppo di pazienti in studio.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non sono stati eseguiti studi preclinici con Triveram.

Atorvastatina:

Tossicologia riproduttiva ed effetto sulla fertilità : Esistono evidenze provenienti da studi sperimentali condotti sugli animali che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono influire sullo sviluppo di embrioni o feti. In ratti, conigli e cani, atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e non è risultata teratogena. Tuttavia, a dosi tossiche per la madre, in ratti e conigli è stata osservata tossicità fetale. Durante l'esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina, lo sviluppo di progenie di ratto è risultato ritardato e la sopravvivenza post-natale è risultata ridotta. Nei ratti, esiste evidenza di trasferimento placentare. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle presenti nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.

Cancerogenesi, mutagenesi : Atorvastatina è risultata negativa per il potenziale mutageno e clastogenico in una serie di 4 test in vitro ed 1 test in vivo. Atorvastatina non è risultata essere cancerogena nei ratti, ma, nei topi, alte dosi (risultante in un valore di 6–11 volte la AUC 0–24h raggiunta nell'uomo alla dose massima raccomandata), hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine.

Perindopril:

Tossicità cronica: Negli studi di tossicità orale cronica (ratti e scimmie), l’organo bersaglio è risultato essere il rene, con danno reversibile.

Tossicologia riproduttiva ed effetto sulla fertilità : Studi di tossicologia riproduttiva (ratti, topi, conigli e scimmie) non hanno mostrato segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia, gli inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina, come effetto di classe, hanno mostrato capacità di indurre effetti avversi sullo 34 sviluppo del feto in fase avanzata, con conseguente morte fetale e difetti congeniti in roditori e conigli: sono state osservati lesioni renali ed un aumento della mortalità peri- e post-natale. La fertilità non è stata compromessa nei maschi o nelle femmine di ratto.

Cancerogenesi, mutagenesi: non è stata osservata mutagenicità, nè in vitro nè in vivo. Non è stata osservata carcinogenicità negli studi a lungo termine condotti su ratti e topi.

Amlodipina:

Tossicologia riproduttiva: Studi di riproduzione su ratti e topi, effettuati con dosi circa 50 volte superiori alla dose massima raccomandata per l'uomo, basata sul rapporto mg/kg, hanno mostrato un ritardo nella data del parto, una durata prolungata del parto ed una diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli.

Compromissione della fertilità: Non c’è stato alcun effetto sulla fertilità nei ratti trattati con amlodipina (maschi trattati per 64 giorni e femmine trattate per 14 giorni prima dell'accoppia­mento), a dosi fino a 10 mg/kg/die (8 volte* la dose massima di 10 mg raccomandata nell'uomo, su base mg/m2). In un altro studio sul ratto, in cui ratti maschi sono stati trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose paragonabile alla dose nell'uomo espressa in mg/kg, sono stati trovati livelli plasmatici ridotti dell’ormone follicolostimolante e del testosterone, una diminuzione della densità dello sperma e del numero di spermatidi maturi e delle cellule di Sertoli.

Cancerogenesi, mutagenesi: Ratti e topi trattati con amlodipina somministrata con la dieta per due anni, a concentrazioni calcolate per fornire i livelli di dosaggio giornaliero di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno mostrato alcuna evidenza di cancerogenicità. La dose più elevata (per i topi dosi simili a, e per i ratti due volte* la dose clinica massima di 10 mg raccomandata, su base mg/m2) è vicina alla dose massima tollerata per i topi, ma non per i ratti.

Studi di mutagenicità non hanno evidenziato effetti correlati al medicinale, a livello sia di geni che di cromosomi.

*basato su un paziente di 50 kg di peso

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato

Calcio carbonato (E170)

Idrossipropil­cellulosa (E463)

Sodio amido glicolato (tipoA)

Cellulosa microcristallina (E460)

Maltodestrina

Magnesio stearato (E572)

Rivestimento della compressa:

Glicerolo (E422)

Ipromellosa (E464)

Macrogol 6000

Magnesio stearato (E572)

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido giallo (E172)

6.2 incompatibilità

Non applicabile.

6.3 periodo di validità

2 anni

Le compresse sono stabili per 10 giorni dopo l’apertura del contenitore di polipropilene da 10 compresse (disponibile solo per il dosaggio 10/5/5 mg).

Le compresse sono stabili per 30 giorni dopo l’apertura del contenitore di polipropilene da 28 compresse.

Le compresse sono stabili per 30 giorni dopo l’apertura del contenitore di polipropilene da 30 compresse.

Le compresse sono stabili per 100 giorni dopo l’apertura del contenitore di polietilene ad alta densità da 100 compresse.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Contenitore in polipropilene (PP): Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Contenitore in polietilene ad alta densità (HDPE) (per tutti i dosaggi eccetto 40/10/10 mg): Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Contenitore HDPE (dosaggio da 40/10/10 mg): Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

Tenere il contenitore ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5

10 compresse rivestite con film, in contenitore di polipropilene, chiuso con tappo in LDPE (disponibile solo per il dosaggio 10/5/5 mg). Il tappo contiene un essiccante. Il contenitore della compressa da 10/5/5 mg è provvisto di un riduttore di flusso in LDPE.

28 compresse rivestite con film, in contenitore di polipropilene, chiuso con tappo in LDPE. Il tappo contiene un essiccante. Il contenitore della compressa da 10/5/5 mg è provvisto di un riduttore di flusso in LDPE.

30 compresse rivestite con film, in contenitore di polipropilene, chiuso con tappo in LDPE. Il tappo contiene un essiccante. Il contenitore della compressa da 10/5/5 mg è provvisto di un riduttore di flusso in LDPE.

100 compresse rivestite con film, in contenitore di polietilene ad alta densità con un tappo a vite in polipropilene. Il tappo a vite contiene un essiccante. Il contenitore contiene capsule di essiccante.

Confezioni da 10, 28, 30, 84 (3 contenitori da 28 compresse), 90 (3 contenitori da 30 compresse) o 100 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessun requisito speciale per lo smaltimento.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Francia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

043432160 – 10mg/5mg/5mg, compresse rivestite con film – 10 Compresse In Contenitore In PP

043427172 – 10mg/5mg/5mg, compresse rivestite con film – 28 Compresse In Contenitore In PP

043427018 – 10mg/5mg/5mg, compresse rivestite con film – 30 Compresse In Contenitore In PP

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

043427184 – 10mg/5mg/5mg, compresse rivestite con film – 84 Compresse In 3 Contenitori In PP 043427020 – 10mg/5mg/5mg, compresse rivestite con film – 90 Compresse In 3 Contenitori In PP 043427032 – 10mg/5mg/5mg, compresse rivestite con film – 100 Compresse In Contenitore In HDPE 043427196 – 20mg/5mg/5mg, compresse rivestite con film – 28 Compresse In Contenitore In PP 043427044 – 20mg/5mg/5mg, compresse rivestite con film – 30 Compresse In Contenitore In PP 043427208 – 20mg/5mg/5mg, compresse rivestite con film – 84 Compresse In 3 Contenitori In PP 043427057 – 20mg/5mg/5mg, compresse rivestite con film – 90 Compresse In 3 Contenitori In PP 043427069 – 20mg/5mg/5mg, compresse rivestite con film – 100 Compresse In Contenitore In HDPE 043427210 – 20mg/10mg/5mg, compresse rivestite con film – 28 Compresse In Contenitore In PP 043427071 – 20mg/10mg/5mg, compresse rivestite con film – 30 Compresse In Contenitore In PP 043427222 – 20mg/10mg/5mg, compresse rivestite con film – 84 Compresse In 3 Contenitori In PP 043427083 – 20mg/10mg/5mg, compresse rivestite con film – 90 Compresse In 3 Contenitori In PP 043427095 – 20mg/10mg/5mg, compresse rivestite con film – 100 Compresse In Contenitore In HDPE 043427234 – 20mg/10mg/10mg, compresse rivestite con film – 28 Compresse In Contenitore In PP 043427107 – 20mg/10mg/10mg, compresse rivestite con film – 30 Compresse In Contenitore In PP 043427246 – 20mg/10mg/10mg, compresse rivestite con film – 84 Compresse In 3 Contenitori In PP 043427119 – 20mg/10mg/10mg, compresse rivestite con film – 90 Compresse In 3 Contenitori In PP 043427121 – 20mg/10mg/10mg, compresse rivestite con film – 100 Compresse In Contenitore In HDPE 043427259 – 40mg/10mg/10mg, compresse rivestite con film – 28 Compresse In Contenitore In PP 043427133 – 40mg/10mg/10mg, compresse rivestite con film – 30 Compresse In Contenitore In PP 043427261 – 40mg/10mg/10mg, compresse rivestite con film – 84 Compresse In 3 Contenitori In PP 043427145 – 40mg/10mg/10mg, compresse rivestite con film – 90 Compresse In 3 Contenitori In PP 043427158 – 40mg/10mg/10mg, compresse rivestite con film – 100 Compresse In Contenitore In HDPE

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 08 aprile 2016