TRIUMEQ - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1

1. denominazione del medicinale

Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di dolutegravir (come sodio), 600 mg di abacavir (come solfato) e 300 mg di lamivudina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa)

Compresse rivestite con film, ovali, di colore viola, biconvesse, di circa 22 × 11 mm con inciso “572 Trı” su un lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Triumeq è indicato per il trattamento di adulti e adolescenti oltre i 12 anni di età, con peso corporeo di almeno 40 kg, con infezione da virus dell'immunode­ficienza umana (HIV) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti abacavir, deve essere eseguito uno screening per la presenza dell’allele HLA-B*5701 in ogni paziente affetto da HIV, a prescindere dalla razza (vedere paragrafo 4.4). Abacavir non deve essere utilizzato nei pazienti in cui sia nota la presenza dell’allele HLA-B*5701.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere prescritta da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.

Posologia

Adulti e adolescenti (peso corporeo di almeno 40 kg)

La dose raccomandata di Triumeq negli adulti e adolescenti è di una compressa una volta al giorno.

Triumeq non deve essere somministrato agli adulti o adolescenti con un peso corporeo inferiore ai 40 kg poiché è una compressa a dose fissa e tale dose non può essere ridotta.

Sono disponibili preparazioni separate di dolutegravir, abacavir o lamivudina nei casi in cui sia richiesta la sospensione o l’aggiustamento della dose di uno dei principi attivi. In questi casi il medico deve fare riferimento alle specifiche informazioni di questi medicinali.

È disponibile una preparazione separata di dolutegravir nei casi in cui sia indicato un aggiustamento della dose a causa di interazioni farmacologiche (ad es., rifampicina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, fenobarbitale, erba di S. Giovanni, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), efavirenz, nevirapina o tipranavir/ri­tonavir, vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Dosi dimenticate

Se il paziente dimentica una dose di Triumeq, deve prenderla appena possibile solo se mancano più di 4 ore all’assunzione della dose successiva prevista. Se l'assunzione della dose successiva è prevista entro le 4 ore,

2

il paziente non deve prendere la dose dimenticata ma semplicemente assumere la dose usuale al momento stabilito.

Anziani

I dati disponibili sull’impiego di dolutegravir, abacavir e lamivudina nei pazienti di 65 anni di età ed oltre sono limitati. Non vi sono prove che i pazienti anziani richiedano una dose differente rispetto ai pazienti adulti più giovani (vedere paragrafo 5.2). Si consiglia particolare cautela in tale gruppo di età a causa dei cambiamenti associati all’età stessa come la diminuzione della funzionalità renale e l’alterazione dei parametri ematologici.

Compromissione renale

Triumeq non è raccomandato per l’impiego nei pazienti con una clearance della creatinina < 30 mL/min (vedere paragrafo 5.2). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Tuttavia, l'esposizione a lamivudina è aumentata in maniera significativa nei pazienti con una clearance della creatinina < 50 mL/min (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato. Non sono disponibili dati clinici nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa, pertanto l’impiego di Triumeq non è raccomandato a meno che non sia ritenuto necessario. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh score 5–6) è richiesto uno stretto controllo, incluso il monitoraggio dei livelli plasmatici di abacavir, se fattibile (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Triumeq non sono state ancora stabilite nei bambini di età inferiore a 12 anni. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Triumeq può essere preso con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Vedere paragrafi 4.4 e 4.8.

Co-somministrazione con medicinali con ridotte finestre terapeutiche, che sono substrati del trasportatore di cationi organici (OCT) 2, incluso ma non limitato a fampridina (nota anche come dalfampridina; vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Trasmissione dell’HIV

Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

3

Reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8)

Sia abacavir che dolutegravir sono associati a un rischio di reazioni di ipersensibilità (HSR) (vedere paragrafo 4.8) e condividono alcune caratteristiche comuni come febbre e/o rash con altri sintomi che indicano un coinvolgimento multi-organo. Clinicamente non è possibile determinare se una HSR con Triumeq sia causata da abacavir o da dolutegravir. Le reazioni di ipersensibilità sono state osservate più comunemente con abacavir; tra queste reazioni alcune erano pericolose per la vita e in rari casi avevano un esito fatale quando non gestite in maniera appropriata. Il rischio che si verifichi una HSR ad abacavir è maggiore nei pazienti con test positivo per la presenza dell’allele HLA-B*5701. Tuttavia, HSR ad abacavir sono state riportate con una frequenza minore nei pazienti che non presentano questo allele.

Pertanto, deve sempre essere rispettato quanto segue:

– la presenza o meno dell’allele HLA-B*5701 deve essere sempre confermata prima di iniziare la terapia;

– Triumeq non deve mai essere iniziato nei pazienti con positività per la presenza dell’allele HLA-B*5701 e nemmeno nei pazienti con negatività per l’allele HLA-B*5701 che hanno avuto una sospetta HSR ad abacavir in un precedente regime terapeutico contenente abacavir;

– se si sospetta una HSR, Triumeq deve essere interrotto immediatamente anche in assenza di allele HLA-B*5701. Un ritardo nella sospensione del trattamento con Triumeq dopo l’insorgenza di ipersensibilità provoca una reazione immediata e pericolosa per la vita. Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche e la bilirubina;

– dopo l’interruzione del trattamento con Triumeq per motivi di sospetta HSR, Triumeq o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir o dolutegravir non devono mai più essere ripresi ;

– la riassunzione di medicinali contenenti abacavir dopo una sospetta HSR ad abacavir può provocare un’immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. La ricomparsa dei sintomi è generalmente più grave della manifestazione iniziale e può includere ipotensione pericolosa per la vita e morte;

– per evitare la riassunzione di abacavir e dolutegravir, i pazienti che vanno incontro ad una sospetta HSR devono essere informati di smaltire le compresse rimanenti di Triumeq.

Descrizione clinica delle HSR

Reazioni di ipersensibilità sono state segnalate in meno dell’1% dei pazienti trattati con dolutegravir negli studi clinici, ed erano caratterizzate da rash, sintomi sistemici e, talvolta, disfunzioni d’organo incluse reazioni epatiche severe.

L’HSR ad abacavir è stata ben caratterizzata nel corso degli studi clinici e durante l’esposizione post marketing. I sintomi generalmente insorgevano entro le prime sei settimane (tempo mediano di insorgenza 11 giorni) dall’inizio del trattamento con abacavir, anche se tali reazioni possono insorgere in qualsiasi momento durante il corso della terapia.

In quasi tutte le HSR ad abacavir si verificheranno febbre e/o rash. Altri segni e sintomi che sono stati osservati nell'ambito della HSR ad abacavir sono descritti in dettaglio nel paragrafo 4.8 (Descrizione di reazioni avverse selezionate), inclusi sintomi respiratori e gastrointestinali. È importante sottolineare che tali sintomi possono condurre ad una diagnosi errata di HSR come patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) o gastroenterite. I sintomi correlati a questa HSR peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita. Questi sintomi generalmente si risolvono dopo la sospensione di abacavir.

Raramente pazienti che hanno interrotto abacavir per ragioni diverse dai sintomi dell’HSR sono andati incontro anche a reazioni pericolose per la vita entro qualche ora dalla ripresa della terapia con abacavir (vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate). La riassunzione di abacavir in tali pazienti deve avvenire in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico.

4

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza solida che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Malattia epatica

La tollerabilità e l’efficacia di Triumeq non sono state stabilite nei pazienti con significativi disturbi epatici pre-esistenti. Triumeq non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, tra cui l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento.

Pazienti con epatite cronica B o C

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di associazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C si deve fare riferimento alle relative informazioni dei singoli medicinali.

Triumeq contiene lamivudina che è attiva contro il virus dell’epatite B. Abacavir e dolutegravir sono privi di tale attività. Lamivudina in monoterapia non è generalmente considerata un trattamento adeguato per l’epatite B, poiché il rischio di sviluppare resistenza al virus dell’epatite B è elevato. Se Triumeq viene impiegato nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B è pertanto necessario in genere un altro antivirale. Si deve fare riferimento alle linee guida per il trattamento.

Se Triumeq viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marker di replicazione dell’HBV, dal momento che la sospensione di lamivudina può provocare una riacutizzazione dell’epatite.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy - CART) può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi pertinenti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (spesso indicata come PCP). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento adeguato. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Un aumento dei valori dei parametri biochimici epatici coerenti con la sindrome da riattivazione immunitaria è stato osservato in alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C all’inizio della terapia con dolutegravir. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici epatici nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C (vedere „Pazienti con epatite cronica B o C“ precedentemente in questo paragrafo nonché il paragrafo 4.8).

5

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. È stata segnalata disfunzione mitocondriale nei neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; questa segnalazione riguardava prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati segnalati disturbi neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disturbi neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici che presenti manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Tali risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Infarto miocardico

Studi osservazionali hanno mostrato un’associazione tra l’infarto miocardico e l’impiego di abacavir. Tali studi sono stati per la maggior parte condotti su pazienti già trattati con antiretrovirali. I dati provenienti dagli studi clinici hanno mostrato un numero limitato di casi di infarto miocardico e non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Complessivamente i dati disponibili da studi osservazionali di coorte e da studi clinici randomizzati mostrano alcune contraddizioni cosicché non si può né confermare né smentire un nesso causale fra il trattamento con abacavir e il rischio di infarto miocardico. Ad oggi, non è noto alcun meccanismo biologico che spieghi un potenziale aumento del rischio. Quando si prescrive Triumeq, si devono intraprendere azioni per minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio il fumo, l’ipertensione e l’iperlipidemia).

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, bifosfonati, il consumo di alcol, l’immunosoppres­sione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati segnalati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

Infezioni opportunistiche

I pazienti devono essere avvisati che Triumeq o qualsiasi altra terapia antiretrovirale non guarisce l’infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV.

Somministrazione nei soggetti con compromissione renale moderata

I pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 mL/min trattati con Triumeq possono andare incontro ad un'esposizione a lamivudina (AUC) da 1,6 a 3,3 volte superiore rispetto ai pazienti con una clearance della creatinina ≥50 mL/min. Non ci sono dati di sicurezza provenienti da studi randomizzati, controllati che confrontano Triumeq con i singoli componenti nei pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 mL/min che hanno ricevuto lamivudina ad una dose aggiustata. Negli studi registrativi originali di lamivudina in combinazione con zidovudina, esposizioni più elevate di lamivudina sono state associate a tassi più elevati di tossicità ematologiche (neutropenia e anemia), sebbene le interruzioni dovute a neutropenia o anemia si siano verificate ciascuna in <1% dei soggetti. Possono verificarsi altri eventi avversi correlati a lamivudina (come disturbi gastrointestinali ed epatici).

I pazienti con una clearance della creatinina persistente tra 30 e 49 mL/min che vengono trattati con Triumeq devono essere monitorati per gli eventi avversi correlati a lamivudina, in particolare le tossicità

6

ematologiche. Se si manifestano neutropenia o anemia o un peggioramento delle stesse, si raccomanda un aggiustamento della dose di lamivudina, secondo le informazioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto di lamivudina, che non può essere ottenuto con Triumeq. Triumeq deve essere sospeso e devono essere usati i singoli componenti per ricostituire il regime di trattamento.

Resistenza ai farmaci

Poiché per i pazienti con resistenza agli inibitori dell’integrasi la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno, l’uso di Triumeq non è raccomandato nei pazienti con resistenza agli inibitori dell’integrasi.

Interazioni farmacologiche

La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno, se somministrato insieme a rifampicina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), efavirenz, nevirapina o tipranavir/ri­tonavir (vedere paragrafo 4.5).

Triumeq non deve essere co-somministrato con antiacidi contenenti cationi polivalenti. Si raccomanda l’assunzione di Triumeq 2 ore prima o 6 ore dopo questi medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Se assunto con il cibo, Triumeq e integratori o multivitaminici contenenti calcio, ferro o magnesio, possono essere assunti contemporaneamente. Se Triumeq viene somministrato a digiuno, si raccomanda di assumere integratori o multivitaminici contenenti calcio, ferro o magnesio 2 ore dopo o 6 ore prima dell’assunzione di Triumeq (vedere paragrafo 4.5).

Dolutegravir aumenta le concentrazioni di metformina. Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la somministrazione concomitante di dolutegravir con metformina usata per mantenere il controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.5). Metformina è eliminata per via renale e pertanto è importante monitorare la funzionalità renale quando viene somministrata in concomitanza con dolutegravir. Questa associazione può aumentare il rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata (stadio 3a clearance della creatinina [CrCl] 45 – 59 mL/min) e si raccomanda un approccio prudente. Deve essere fortemente presa in considerazione una riduzione della dose di metformina.

L’associazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Triumeq non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente dolutegravir, abacavir, lamivudina o emtricitabina, tranne nei casi in cui, a causa di interazioni farmacologiche, è indicata una correzione della dose di dolutegravir (vedere paragrafo 4.5)..

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Triumeq contiene dolutegravir, abacavir e lamivudina, pertanto ogni interazione che sia stata identificata con i singoli medicinali può verificarsi anche con Triumeq. Nessuna interazione farmacologica clinicamente significativa è attesa tra dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di dolutegravir, abacavir e lamivudina

Dolutegravir è eliminato principalmente attraverso la via metabolica mediata dall’enzima uridina-difosfato glucuronosiltran­sferasi (UGT)1A1. Dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glicoproteina P (P-gp) e proteina di resistenza del cancro della mammella (breast cancer resistance protein - BCRP). La co-somministrazione di Triumeq e altri medicinali che inibiscono UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 e/o P-gp può pertanto aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir. I medicinali che inducono questi enzimi o trasportatori possono diminuire la concentrazione plasmatica di dolutegravir e ridurre l’effetto terapeutico di dolutegravir (vedere Tabella 1).

7

L’assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcuni medicinali antiacidi (vedere Tabella 1).

Abacavir è metabolizzato da UGT (UGT2B7) e dall’alcool deidrogenasi; la co-somministrazione di induttori (ad esempio rifampicina, carbamazepina e fenitoina) o inibitori (ad esempio acido valproico) degli enzimi UGT o di composti eliminati attraverso l’alcol deidrogenasi può alterare l’esposizione ad abacavir.

Lamivudina viene eliminata per via renale. La secrezione renale attiva di lamivudina nell’urina avviene attraverso OCT2 e il trasportatore multidrug and toxin extrusion transporter (MATE1 e MATE2-K). È stato dimostrato che trimetoprim (un inibitore di questi trasportatori farmacologici) aumenta le concentrazioni plasmatiche di lamivudina; tuttavia, l'aumento risultante non è stato clinicamente significativo (vedere Tabella 1). Dolutegravir è un inibitore degli OCT2 e MATE1; tuttavia, le concentrazioni di lamivudina erano uguali con o senza co-somministrazione di dolutegravir sulla base di un’analisi di uno studio incrociato che indica che dolutegravir non ha alcun effetto sull’esposizione a lamivudina in vivo. Lamivudina è anche un substrato del trasportatore di assorbimento epatico OCT1. Poiché l'eliminazione epatica ha un ruolo minore nella clearance di lamivudina, è improbabile che le interazioni farmacologiche dovute all'inibizione di OCT1 abbiano un significato clinico.

Sebbene abacavir e lamivudina siano substrati delle BCRP e P-gp in vitro , data l'elevata biodisponibilità assoluta di abacavir e lamivudina (vedere paragrafo 5.2), è improbabile che gli inibitori di questi trasportatori di efflusso abbiano un impatto clinicamente rilevante sulle concentrazioni di abacavir o di lamivudina.

Effetto di dolutegravir, abacavir e lamivudina sulla farmacocinetica di altri medicinali

In vivo , dolutegravir non ha avuto un effetto su midazolam, un substrato del CYP3A4. Sulla base dei dati in vivo e/o in vitro non si prevede che dolutegravir abbia effetti sulla farmacocinetica di medicinali che sono substrati di qualunque principale enzima o trasportatore come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.2).

In vitro , dolutegravir ha inibito i trasportatori renali OCT2 e MATE1. In vivo , è stata osservata nei pazienti una diminuzione del 10–14% della clearance della creatinina (la frazione secreta dipende dal trasporto di OCT2 e MATE-1). In vivo , dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali per i quali l’escrezione è dipendente da OCT2 e/o MATE-1 [ad esempio, fampridina (nota anche come dalfampridina), metformina] (vedere Tabella 1).

In vitro , dolutegravir ha inibito i trasportatori dell’assorbimento renale degli anioni organici (OAT)1 e OAT3. Sulla base della mancanza di effetto sulla farmacocinetica in vivo del substrato di OAT tenofovir, è improbabile l’inibizione in vivo di OAT1. L’inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali la cui escrezione è dipendente da OAT3.

In vitro abacavir ha dimostrato un potenziale di inibire il CYP1A1 e un potenziale limitato di inibire il metabolismo mediato dal CYP3A4. Abacavir è stato un inibitore di MATE1; le conseguenze cliniche non sono note.

In vitro lamivudina è stata un inibitore di OCT1 e OCT2; le conseguenze cliniche non sono note.

Nella Tabella 1 sono elencate le interazioni stabilite e potenziali con medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali selezionati.

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra dolutegravir, abacavir, lamivudina e medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 1 (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “Cmax” concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “Cτ”). La tabella non deve essere considerata esaustiva ma rappresentativa delle classi studiate.

8

Tabella 1:

Interazioni farmacologiche

9

10

11

12

13

Varie

Alcol

14

15

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere consigliate sul potenziale rischio di difetti del tubo neurale con dolutegravir (un componente di Triumeq, vedere di seguito), tenendo anche in considerazione misure contraccettive efficaci.

Se una donna pianifica una gravidanza, i benefici e i rischi di continuare il trattamento con Triumeq devono essere discussi con la paziente.

16

Gravidanza

L'esperienza nell’uomo proveniente da uno studio di sorveglianza sugli esiti alla nascita condotto in Botswana mostra un lieve aumento dei difetti del tubo neurale; 7 casi su 3.591 parti (0,19%; 95% CI 0,09%, 0,40%) in madri trattate con regimi contenenti dolutegravir al momento del concepimento rispetto a 21 casi su 19.361 parti (0,11%: 95% CI 0,07%, 0,17%) in donne esposte a regimi non contenenti dolutegravir al momento del concepimento.

L'incidenza dei difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia da 0,5–1 caso ogni 1000 nati vivi (0,05–0,1%). La maggior parte dei difetti del tubo neurale si verificano entro le prime 4 settimane di sviluppo embrionale dopo il concepimento (circa 6 settimane dopo l'ultimo ciclo mestruale). Se viene confermata una gravidanza nel primo trimestre mentre si assume Triumeq, si deve discutere con la paziente circa i benefici e i rischi di continuare con Triumeq o di passare ad un altro regime antiretrovirale tenendo conto dell’età gestazionale e del periodo di tempo critico dello sviluppo di difetti del tubo neurale.

I dati analizzati dal Registro delle Gravidanze degli Antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry ) non indicano un aumento del rischio di gravi difetti alla nascita in oltre 600 donne esposte a dolutegravir durante la gravidanza, ma sono al momento insufficienti per determinare quale sia il rischio di difetti del tubo neurale.

In studi di tossicologia riproduttiva animale con dolutegravir, non sono stati identificati esiti avversi nello sviluppo, compresi i difetti del tubo neurale (vedere paragrafo 5.3). È stato dimostrato che negli animali dolutegravir attraversa la placenta.

Più di 1000 esiti da esposizione a dolutegravir durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza non mostrano alcuna evidenza di aumento del rischio di tossicità fetale/neonatale. Triumeq può essere usato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza quando il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto.

Per quanto riguarda lamivudina, una grande quantità di dati (più di 5200 esiti dal primo trimestre di gravidanza) indica che non vi è alcuna tossicità in termini di malformazioni. Una quantità moderata di dati (più di 1200 esiti dal primo trimestre di gravidanza) indica che non vi è alcuna tossicità in termini di malformazioni con l’uso di abacavir.

Abacavir e lamivudina possono inibire la replicazione del DNA cellulare e abacavir ha dimostrato di essere cancerogeno in modelli animali (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di queste osservazioni è sconosciuta.

Disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare danno mitocondriale di grado variabile. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento

Dolutegravir viene escreto nel latte materno in piccole quantità. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di dolutegravir nei neonati/bambini piccoli.

Abacavir e i suoi metaboliti sono escreti nel latte delle femmine di ratto che allattano. Abacavir è anche escreto nel latte materno umano.

Sulla base di più di 200 coppie madre/figlio in trattamento per l'HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina nei lattanti allattati al seno da madri in trattamento per l'HIV sono molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sieriche materne) e progressivamente diminuiscono a livelli non rilevabili quando i lattanti allattati al seno raggiungono le 24 settimane di età. Non esistono dati disponibili sulla sicurezza di abacavir e lamivudina quando somministrati a bambini di età inferiore a tre mesi.

17

Si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessuna circostanza al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti di dolutegravir, abacavir o lamivudina sulla fertilità umana femminile o maschile. Gli studi sugli animali non indicano alcun effetto di dolutegravir, abacavir o lamivudina sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri durante il trattamento con dolutegravir. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di Triumeq devono essere tenuti in considerazione se si considera la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse riportate più frequentemente e considerate possibilmente o probabilmente correlate a dolutegravir e abacavir/lamivudina sono state nausea (12%), insonnia (7%), capogiri (6%) e cefalea (6%).

Molte delle reazioni avverse riportate nella tabella di seguito si verificano comunemente (nausea, vomito, diarrea, febbre, letargia, rash) nei pazienti con ipersensibilità ad abacavir. Pertanto, i pazienti con uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente controllati per verificare la presenza di tale ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4). Molto raramente sono stati segnalati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens – Johnson o necrolisi epidermica tossica senza poter escludere un’ipersensibilità ad abacavir. In tali casi i medicinali contenenti abacavir devono essere definitivamente sospesi.

L’evento avverso più severo possibilmente correlato al trattamento con dolutegravir e abacavir/lami­vudina, osservato in singoli pazienti, è stato una reazione di ipersensibilità che comprendeva rash ed effetti epatici severi (vedere paragrafo 4.4 e Descrizione di reazioni avverse selezionate in questo paragrafo).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento con i componenti di Triumeq dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing sono elencate nella Tabella 2 in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000).

Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse associate all’associazione di dolutegravir +

abacavir/lamivudina in un’analisi di dati aggregati da: studi clinici dalla fase IIb alla fase IIIb o dall’esperienza post marketing; reazioni avverse al trattamento con dolutegravir, abacavir e lamivudina dagli studi clinici e dall’esperienza post marketing, quando usati con altri antiretrovirali.

18

19

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni di ipersensibilità

Sia abacavir che dolutegravir sono associati a un rischio di reazioni di ipersensibilità (HSR) che sono state osservate più comunemente con abacavir. La reazione di ipersensibilità osservata con ciascuno di questi medicinali (descritta di seguito) ha in comune alcune caratteristiche come febbre e/o rash con altri sintomi che indicano un coinvolgimento multi-organo. Il tempo di insorgenza è stato tipicamente di 10–14 giorni per le reazioni associate sia ad abacavir e dolutegravir, sebbene le reazioni ad abacavir possano verificarsi in ogni momento durante la terapia. Il trattamento con Triumeq deve essere interrotto immediatamente se una HSR non può essere esclusa in base a una valutazione clinica e la terapia con Triumeq o altri medicinali contenenti abacavir o dolutegravir non deve mai più essere ripresa. Fare riferimento al paragrafo 4.4 per ulteriori dettagli sulla gestione del paziente in caso di una sospetta HSR a Triumeq.

Ipersensibilità a dolutegravir

I sintomi includevano rash, sintomi sistemici e, talvolta, disfunzioni d’organo incluse gravi reazioni epatiche.

Ipersensibilità ad abacavir

I segni e i sintomi di questa HSR sono elencati di seguito. Questi sono stati identificati dagli studi clinici o dalla farmacovigilanza post-marketing. Quelli riportati in almeno il 10% dei pazienti con reazione di ipersensibilità sono evidenziati in grassetto.

Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o rash (generalmente maculopapulare o orticarioide) come parte della sindrome, tuttavia alcune reazioni si sono manifestate senza rash o febbre. Altri sintomi principali includono sintomi gastrointestinali, respiratori o sistemici come stato di letargia e malessere.

Cute

Tratto gastrointestinale

Rash (generalmente maculopapulare o orticarioide)

Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca

Tratto respiratorio Dispnea , tosse , mal di gola, sindrome da distress respiratorio nell’adulto,

insufficienza respiratoria

20

Varie

Febbre, letargia, malessere , edema, linfoadenopatia, ipotensione, congiuntivite, anafilassi

Neurologia/psichi­atria Cefalea, parestesia

Ematologia Linfopenia

Fegato/pancreas Alterazione dei test di funzionalità epatica , epatite, insufficienza epatica

Apparato muscoloscheletrico Mialgia, raramente miolisi, artralgia, creatina fosfochinasi elevata

Urologia Creatinina elevata, insufficienza re­nale

I sintomi correlati a questa HSR peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita e in rari casi sono stati ad esito fatale.

La riassunzione di abacavir dopo una HSR ad abacavir provoca un’immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dell’HSR è generalmente più grave della forma verificatasi all’inizio e può comprendere ipotensione pericolosa per la vita e morte. Reazioni simili si sono verificate raramente dopo la riassunzione di abacavir nei pazienti che avevano manifestato solo uno dei sintomi principali dell'ipersensi­bilità (vedere sopra) prima di interrompere abacavir; in rarissimi casi, sono state riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di HSR (ossia, pazienti precedentemente considerati tolleranti ad abacavir).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati segnalati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi non è conosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti con infezioni da HIV con grave immunodeficienza quando viene istituita la CART, può verificarsi una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Variazioni nei parametri biochimici di laboratorio

Si sono verificati aumenti della creatinina sierica entro la prima settimana di trattamento con dolutegravir che sono poi rimasti stabili per 96 settimane. Nello studio SINGLE si è osservato un cambiamento medio rispetto al basale di 12,6 µmol/L dopo 96 settimane di trattamento. Tali cambiamenti non sono considerati rilevanti dal punto di vista clinico dal momento che non riflettono una modifica nella velocità di filtrazione glomerulare.

Sono stati anche segnalati aumenti asintomatici della creatin-fosfochinasi (CPK) con la terapia con dolutegravir soprattutto in associazione all’esercizio fisico.

Co-infezione con il virus dell’epatite B o C

Negli studi di fase III di dolutegravir è stato permesso l’arruolamento dei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C a condizione che i valori dei parametri biochimici epatici al basale non eccedessero di 5 volte il limite superiore della norma (ULN). Complessivamente, il profilo di sicurezza

21

nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C è risultato simile a quello osservato nei pazienti senza infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C, sebbene le frequenze delle anomalie delle ALT e AST fossero maggiori nel sottogruppo con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C per tutti i gruppi di trattamento.

Popolazione pediatrica

Non vi sono dati provenienti da studi clinici sugli effetti di Triumeq nella popolazione pediatrica. I singoli componenti sono stati studiati negli adolescenti (da 12 a 17 anni).

Sulla base dei limitati dati disponibili con il singolo componente dolutegravir usato in associazione agli altri agenti antiretrovirali per trattare gli adolescenti (da 12 a 17 anni), non vi sono stati ulteriori tipi di reazioni avverse oltre a quelle osservate nella popolazione adulta.

Le singole preparazioni di abacavir e lamivudina sono state studiate separatamente e come backbone di due nucleosidici in associazione alla terapia antiretrovirale per il trattamento di pazienti pediatrici con infezione da HIV naïve alla ART e già trattati con ART (i dati disponibili sull’uso di abacavir e lamivudina nei bambini di età inferiore a tre mesi sono limitati). Non sono stati osservati ulteriori tipi di reazioni avverse oltre a quelle caratterizzate nella popolazione adulta.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Non sono stati identificati sintomi o segni specifici in seguito a sovradosaggio acuto con dolutegravir abacavir o lamivudina, se si escludono quelli indicati come reazioni avverse.

Ove disponibile, si deve seguire un trattamento come clinicamente indicato o come raccomandato dai centri nazionali anti-veleno. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di Triumeq. Se si verifica un sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto ad un trattamento di supporto con monitoraggio appropriato, se necessario. Poiché lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio può essere usata l'emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata. Non è noto se abacavir possa essere eliminato dalla dialisi peritoneale o dalla emodialisi. Poiché dolutegravir è altamente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga eliminato significativamente dalla dialisi.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento dell’infezione da HIV, associazioni. Codice ATC: J05AR13.

Meccanismo d’azione

Dolutegravir inibisce l’integrasi dell’HIV attraverso il legame con il sito attivo dell’integrasi e bloccando la fase di strand transfer dell’integrazione dell’acido desossiribonucleico (DNA) retrovirale che è essenziale per il ciclo di replicazione dell’HIV.

Abacavir e lamivudina sono potenti inibitori selettivi dell’HIV-1 e HIV-2. Sia abacavir che lamivudina sono metabolizzati in maniera sequenziale da chinasi intracellulari nelle rispettive forme attive 5’-trifosfato (TP), che sono i metaboliti attivi con un’ampia emivita intracellulare che supporta il dosaggio di una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Lamivudina-TP (un analogo della citidina) e carbovir-TP (la forma trifosfata

22

attiva di abacavir, un analogo della guanosina) sono substrati e inibitori competitivi della trascrittasi inversa dell'HIV (TI). Tuttavia, la loro principale azione antivirale consiste nell'incorporazione della forma monofosfato nella catena di DNA virale, portando all’interruzione della catena stessa. Abacavir e lamivudina trifosfato mostrano un'affinità significativamente minore per la DNA polimerasi delle cellule ospiti.

Effetti farmacodinamici

Attività antivirale in vitro

Dolutegravir, abacavir e lamivudina hanno mostrato di inibire la replicazione dei ceppi di laboratorio e degli isolati clinici del virus HIV in un numero di tipi cellulari, comprese le linee di cellule T trasformate, linee cellulari derivanti da monociti/macrofagi e colture primarie di cellule mononucleate attivate del sangue periferico (peripheral blood mononuclear cells - PBMC) e monociti/macrofagi. La concentrazione di principio attivo necessaria per avere effetto sulla replicazione virale del 50% (IC50 – half maximal inhibitory concentration -concentrazione inibente il 50%) variava a seconda del tipo di virus e della cellula ospite.

L’IC50 per dolutegravir misurata nei vari ceppi di laboratorio utilizzando PBMC è stata 0,5 nM, mentre, quando venivano impiegate cellule MT-4 variava da 0,7 a 2 nM. Si sono osservati simili valori di IC50 per gli isolati clinici senza alcuna grande differenza tra i sottotipi; nel gruppo di 24 isolati dell’HIV-1 dei clades A, B, C, D, E, F, G e il gruppo O il valore medio di IC50 è stato di 0,2 nM (intervallo 0,02–2,14). Il valore medio di IC50 per 3 isolati dell’HIV-2 è stato di 0,18 nM (intervallo 0,09–0,61).

L’IC50 media di abacavir contro ceppi di laboratorio di HIV-1IIIB e HIV-1HXB2 variava da 1,4 a 5,8 µM. La mediana o la media dei valori di IC50 per lamivudina contro ceppi di laboratorio di HIV-1 variava da 0,007 a 2,3 µM. L’IC50 media contro ceppi di laboratorio di HIV-2 (LAV2 ed EHO) variava da 1,57 a 7,5 µM per abacavir e da 0,16 a 0,51 µM per lamivudina.

I valori di IC50 di abacavir contro i sottotipi (A-G) del gruppo M dell'HIV-1 variavano da 0,002 a 1,179 µM, contro il gruppo O da 0,022 a 1,21 µM, e contro gli isolati dell'HIV-2, da 0,024 a 0,49 µM. Per lamivudina, i valori di IC50 contro i sottotipi (A-G) dell'HIV-1 variavano da 0,001 a 0,170 µM, contro il gruppo O, da 0,030 a 0,160 µM e contro gli isolati dell'HIV-2 da 0,002 a 0,120 µM nelle cellule mononucleate del sangue periferico.

Gli isolati HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; e il sottotipo C o CRF_AC, n=13) provenienti da 37 pazienti non trattati in Africa e Asia erano sensibili ad abacavir (modifiche di IC50 <2,5 volte), e lamivudina (modifiche di IC50 <3,0 volte), ad eccezione di due isolati CRF02_AG con cambiamenti di 2,9 e 3,4 volte per abacavir. Isolati del gruppo O provenienti da pazienti naïve alla terapia antiretrovirale testati per l’attività di lamivudina erano altamente sensibili.

L’associazione di abacavir e lamivudina ha dimostrato attività antivirale nelle colture cellulari contro gli isolati del sottotipo non B e gli isolati HIV-2 con attività antivirale equivalente agli isolati del sottotipo B.

Attività antivirale in associazione con altri antivirali

Non è stato osservato alcun effetto antagonista con dolutegravir e altri antiretrovirali testati in vitro (stavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc, adefovir e raltegravir). Inoltre, ribavirina non ha avuto alcun effetto evidente sull’attività di dolutegravir.

L’attività antivirale di abacavir nelle colture cellulari non è antagonizzata in caso di associazione agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir, zalcitabina o zidovudina, all' inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) nevirapina, o all'inibitore della proteasi (PI) amprenavir.

Nessun effetto antagonista è stato osservato in vitro con lamivudina e altri antiretrovirali (abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina, e zidovudina).

23

Effetti sul siero umano

Nel siero umano al 100%, la media dello spostamento per l'attività di dolutegravir è stata di 75 volte, con una conseguente IC90 proteica aggiustata di 0,064 ug/mL. Gli studi in vitro di legame con le proteine plasmatiche indicano che abacavir ha un legame di grado basso-moderato (circa 49%) con le proteine plasmatiche umane a concentrazioni terapeutiche. Lamivudina presenta una farmacocinetica di tipo lineare nell'ambito delle dosi terapeutiche e mostra una ridotta capacità di legame con le principali proteine plasmatiche (meno del 36%).

Resistenza

Resistenza in vitro: (dolutegravir)

Il passaggio seriale è usato per studiare l’evoluzione della resistenza in vitro. Utilizzando il ceppo di laboratorio HIVIII, durante il passaggio per oltre 112 giorni, le mutazioni selezionate sono comparse lentamente con sostituzioni nella posizione S153Y ed F. Negli studi clinici queste mutazioni non sono state selezionate nei pazienti trattati con dolutegravir. Utilizzando il ceppo NL432, sono state selezionate le mutazioni E92Q (Fold Change FC 3) e G193E (FC 3). Queste mutazioni sono state selezionate nei pazienti con resistenza preesistente a raltegravir e che venivano trattati successivamente con dolutegravir (riportata come mutazione secondaria per dolutegravir).

In ulteriori esperimenti di selezione con isolati clinici del sub tipo B, è stata osservata, in tutti i cinque isolati, la mutazione R263K (dopo 20 settimane e oltre). Negli isolati del sottotipo C (n=2) e A/G (n=2) è stata selezionata, in un isolato, la sostituzione dell’integrasi R263K e, in due isolati, la G118R. Nel programma clinico, la mutazione R263K è stata rilevata in due singoli pazienti già trattati con ART, naïve agli inibitori dell’integrasi con sottotipi B e C, ma senza effetti sulla sensibilità in vitro a dolutegravir. Nei mutanti sito specifici, la G118R riduce la sensibilità a dolutegravir (FC 10), ma non è stata rilevata nei pazienti trattati con dolutegravir nel programma di fase III.

Le mutazioni primarie per raltegravir/el­vitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q e T66I) non hanno effetto sulla sensibilità in vitro di dolutegravir come singole mutazioni. Quando le mutazioni riportate come mutazioni secondarie associate all’inibitore dell’integrasi (per raltegravir/el­vitegravir) si aggiungono a queste mutazioni primarie (con esclusione di Q148) in esperimenti con mutanti sito specifici, la sensibilità di dolutegravir rimane a livello o vicino al wild type. Nel caso di virus con mutazione Q148, l’aumento di FC di dolutegravir è visto come un aumento del numero delle mutazioni secondarie. L’effetto delle mutazioni basate sulla Q148 (H/R/K) è stato anche coerente con gli esperimenti di passaggio in vitro con mutanti sito specifici. Nel passaggio seriale con mutanti sito specifici basati sul ceppo NL432 che presentano N155H o E92Q, non è stata osservata alcuna ulteriore selezione di resistenza (FC immodificato, circa 1).

Diversamente, partendo da mutanti che presentano la mutazione Q148H (FC 1), si accumulavano una varietà di mutazioni secondarie associate a raltegravir con conseguente aumento di FC a valori > di 10.

Un valore di cut-off fenotipico clinicamente rilevante (FC vs virus wild type ) non è stato determinato; il miglior fattore predittivo di outcome è stata la resistenza genotipica.

Sono stati analizzati per la sensibilità a dolutegravir 705 isolati resistenti a raltegravir provenienti da pazienti trattati con raltegravir. Con dolutegravir si osserva un valore di FC<10 verso il 94% dei 705 isolati clinici.

Resistenza in vivo:(dolutegra­vir)

Negli studi di fase IIb e di fase III, nei pazienti non precedentemente trattati che assumevano dolutegravir + 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), non si è osservato alcuno sviluppo di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi o alla classe degli NRTI (n=876, follow-up di 48–96 settimane).

Nei pazienti con precedenti fallimenti terapeutici ma naïve alla classe dell’integrasi (studio SAILING), sono state osservate sostituzioni dell’inibitore dell’integrasi in 4/354 pazienti (follow-up 48 settimane) trattati con dolutegravir, che veniva somministrato in associazione a una terapia di base scelta dallo sperimentatore. Di questi quattro, due soggetti avevano avuto un’unica sostituzione dell’integrasi R263K, con un valore massimo di FC di 1,93, un soggetto aveva avuto una sostituzione polimorfa dell’integrasi V151V/I, con un valore massimo di FC 0,92 e un soggetto aveva avuto mutazioni dell’integrasi pre-esistenti e si è ipotizzato

24

che sia stato trattato in precedenza con un inibitore dell’integrasi o che sia stato infettato per trasmissione con virus resistenti all’integrasi. La mutazione R263K è stata selezionata anche in vitro (vedere sopra).

Resistenza in vitro e in vivo: (abacavir e lamivudina)

Isolati dell’HIV-1 resistenti ad abacavir sono stati selezionati in vitro e in vivo e sono associati a specifici cambiamenti genotipici nella regione del codone della trascrittasi inversa (TI) (codoni M184V, K65R, L74V e Y115F). Durante la selezione di abacavir in vitro , la mutazione M184V avveniva per prima e risultava in un aumento di due volte l’IC50, al di sotto del valore di cut-off di abacavir di 4,5 FC. Continui passaggi in concentrazioni di farmaco crescenti portavano ad una selezione di doppie mutazioni 65R/184V e 74V/184V della TI o triple mutazioni 74V/115Y/184V della TI. Due mutazioni conferivano un cambiamento da 7 a 8 volte la sensibilità ad abacavir e una combinazione di tre mutazioni era richiesta per conferire un cambiamento nella sensibilità maggiore di 8 volte.

La resistenza dell’HIV-1 a lamivudina riguarda lo sviluppo di una mutazione M184I o M184V, una modifica dell’aminoacido in posizione 184 vicino al sito attivo della trascrittasi inversa virale (TI). Questa variante emerge sia in vitro sia nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con terapia antiretrovirale contenente lamivudina. Virus con mutazione M184V mostrano una sensibilità notevolmente ridotta a lamivudina ed una capacità di replicazione virale diminuita in vitro. La mutazione M184V è associata a un aumento della resistenza ad abacavir di circa 2 volte ma non conferisce resistenza clinica per abacavir.

Isolati resistenti ad abacavir possono anche mostrare ridotta sensibilità a lamivudina. L’associazione abacavir/lamivudina ha dimostrato una diminuita sensibilità a virus con sostituzioni K65R con o senza la sostituzione M184V/I e a virus con mutazione L74V più sostituzione M184V/I.

Resistenza crociata tra dolutegravir o abacavir o lamivudina e antiretrovirali appartenenti ad altre classi ad esempio, PI o NNRTI, è improbabile.

Effetti sull’elettrocar­diogramma

Nessun effetto rilevante è stato osservato sull’intervallo QTc con dosi di dolutegravir eccedenti di circa 3 volte la dose clinica. Studi simili non sono stati condotti né con abacavir né con lamivudina.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di Triumeq nei soggetti con infezione da HIV, naïve alla terapia è basata sulle analisi dei dati da alcuni studi clinici. Le analisi comprendevano due studi randomizzati, internazionali, in doppio cieco, con controllo attivo, SINGLE (ING114467) e SPRING-2 (ING113086), lo studio internazionale, in aperto, con controllo attivo, FLAMINGO (ING114915) e lo studio di non-inferiorità, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, multicentrico, ARIA (ING117172).

Lo studio STRIIVING (201147) era uno studio di switch , di non-inferiorità, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, multicentrico, condotto su soggetti in soppressione virologica senza storia documentata di resistenza a qualsiasi classe.

Nello studio SINGLE, 833 pazienti sono stati trattati con dolutegravir 50 mg una volta al giorno più l’associazione a dose fissa abacavir-lamivudina (DTG + ABC/3TC) oppure l’associazione a dose fissa efavirenz-tenofovir-emtricitabina (EFV/TDF/FTC). Al basale, la media dell’età dei pazienti era di 35 anni, il 16% erano femmine, il 32% non bianchi, il 7% aveva un’infezione concomitante da virus dell’epatite C e il 4% era in classe C di Centers for Disease Control and Prevention (CDC); queste caratteristiche erano simili tra i gruppi di trattamento. Gli outcome alla settimana 48 (inclusi quelli valutati attraverso le covariate chiave al basale) sono mostrati nella Tabella 3.

25

Tabella 3: Outcome virologico del trattamento randomizzato dello studio SINGLE a 48 settimane

(algoritmo snapshot)

Nell’analisi primaria a 48 settimane, la percentuale di pazienti con soppressione virologica nel braccio dolutegravir + ABC/3TC è stata superiore rispetto al braccio EFV/TDF/FTC p=0,003; la stessa differenza del trattamento è stata osservata nei soggetti definiti dal livello al basale HIV RNA (< o > 100.000 copie/mL).

26

Il tempo mediano alla soppressione virologica è stato più breve con ABC/3TC + DGT (28 vs 84 giorni, p<0,0001). Il cambiamento medio aggiustato nella conta delle cellule CD4+ T dal basale è stato di 267 cellule rispetto 208 cellule/mm3, rispettivamente (p<0,001). L’analisi del tempo di soppressione virale e del cambiamento dal basale era pre-specificata e aggiustata per molteplicità. A 96 settimane la risposta è risultata rispettivamente dell’80% vs 72%. La differenza nell’endpoint è rimasta statisticamente significativa (p=0,006). Le risposte statisticamente maggiori in DTG+ABC/3TC erano dovute ad un tasso maggiore di ritiri a causa di eventi avversi nel braccio EFV/TDF/FTC, a prescindere dalla carica virale di base. Le differenze complessive di trattamento alla settimana 96 sono applicabili ai pazienti con carica virale bassa e alta al basale. A 144 settimane nella fase in aperto dello studio SINGLE, la soppressione virologica è rimasta stabile, il braccio DGT + ABC/3TC (71%) è risultato superiore al braccio EFV/TDF/FTC (63%), la differenza di trattamento è stata dell’8,3% (2,0, 14,6).

Nello studio SPRING-2, 822 pazienti sono stati trattati con dolutegravir 50 mg una volta al giorno o con raltegravir 400 mg due volte al giorno (in cieco), entrambi somministrati con una dose fissa ABC/3TC (circa 40%) o TDF/FTC (circa 60%), somministrati in aperto. I dati demografici al basale e gli outcome sono riassunti nella Tabella 4. Dolutegravir è risultato non inferiore a raltegravir inclusi anche i sottogruppi di pazienti con abacavir/lamivudina come regime di background.

Tabella 4: Dati demografici e outcome virologici del trattamento randomizzato dello studio SPRING-2 (algoritmo snapshot)

27

Nello studio FLAMINGO, 485 pazienti sono stati trattati con dolutegravir 50 mg una volta al giorno o con darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg una volta al giorno, entrambi con ABC/3TC (circa 33%) o TDF/FTC (circa 67%). Tutti i trattamenti erano somministrati in aperto. I dati demografici e gli outcome principali sono riassunti nella Tabella 5.

Tabella 5: Dati demografici e outcome virologici alla settimana 48 del trattamento randomizzato dello studio FLAMINGO (algoritmo snapshot)

A 96 settimane, la soppressione virologica nel gruppo dolutegravir (80%) è stata superiore rispetto al gruppo DRV/r (68%) (differenza di trattamento aggiustata [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2]. Le percentuali di risposta a 96 settimane sono state dell’82% per DTG+ABC/3TC e del 75% per DRV/r+ABC/3TC.

Nello studio ARIA (ING117172), uno studio di non-inferiorità, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, multicentrico, a gruppi paralleli, 499 donne adulte con infezione da HIV-1 naïve alla ART sono state randomizzate 1:1 per ricevere DTG/ABC/3TC FDC 50 mg/600 mg/300 mg o atazanavir 300 mg più ritonavir 100 mg più tenofovir disoproxil /emtricitabina 245 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC), tutti somministrati una volta al giorno.

28

Tabella 6: Dati demografici e outcome virologici alla settimana 48 del trattamento randomizzato dello studio ARIA (algoritmo snapshot)

STRIIVING (201147) è uno studio a 48 settimane, di non-inferiorità, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, multicentrico nei pazienti senza alcun fallimento terapeutico precedente e senza nessuna resistenza documentata a qualsiasi classe. I soggetti in soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 c/mL) sono stati assegnati in maniera randomizzata (1:1) a continuare il loro attuale regime ART (2 NRTI più un PI, NNRTI, o INI) o a passare ad ABC/DTG/3TC FDC una volta al giorno (Early Switch ). La co-infezione con virus dell’epatite B è stato uno dei principali criteri di esclusione.

I pazienti erano per la maggior parte bianchi (66%) o neri (28%) di sesso maschile (87%). Le principali vie di trasmissione erano contatti omosessuali (73%) o eterosessuali (29%). La percentuale con positività sierologica per l’HCV era del 7%. Il tempo mediano dal primo inizio della ART era di circa 4,5 anni.

29

Tabella 7: Outcome del trattamento randomizzato dello studio STRIIVING (algoritmo snapshot)

La soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/mL) nel gruppo ABC/DTG/3TC FDC (85%) è stata statisticamente non inferiore a quella dei gruppi trattati con l’attuale ART (88%) a 24 settimane. La differenza aggiustata in proporzione e CI 95% [ABC/DTG/3TC vs attuale ART] è stata 3,4%; 95% CI: [-9,1, 2,4]. Dopo 24 settimane tutti i rimanenti soggetti sono passati ad ABC/DTG/3TC FDC (Late Switch). Livelli simili di soppressione virologica si sono mantenuti in entrambi i gruppi Early e Late Switch a 48 settimane.

Resistenza de novo nei pazienti che hanno fallito la terapia negli studi SINGLE, SPRING-2 e FLAMINGO

Non è stata rilevata resistenza de novo alla classe degli inibitori dell’integrasi o alla classe degli NRTI nei pazienti che erano stati trattati con dolutegravir + abacavir/lamivudina nei tre studi menzionati.

Per i comparatori è stata rilevata tipica resistenza con TDF/FTC/EFV (SINGLE; sei con resistenza associata a NNRTI e uno con resistenza maggiore a NRTI) e con 2 NRTI + raltegravir (SPRING-2; 4 con resistenza maggiore agli NRTI e uno con resistenza a raltegravir), mentre non è stata rilevata nessuna resistenza de novo nei pazienti trattati con 2 NRTI + DRV/RTV (FLAMINGO).

Popolazione pediatrica

In uno studio di 48 settimane di fase I/II, multicentrico, in aperto (P1093/ING112578), sono stati valutati i parametri farmacocinetici, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di dolutegravir in regimi di associazione nei neonati, bambini e adolescenti con infezione da HIV-1.

A 24 settimane, 16 adolescenti su 23 (69%) (di età compresa tra 12 e 17 anni) trattati con dolutegravir una volta al giorno (35 mg n=4, 50 mg n=19) più OBR (optimized backgraund regimen ) hanno raggiunto un valore di carica virale minore di 50 copie/mL.

Venti su 23 bambini e adolescenti (87%) hanno avuto una diminuzione dal basale >1 log10 c/mL dell’HIV-1 RNA o HIV-1 RNA <400 c/mL alla settimana 24. Quattro soggetti sono andati incontro a fallimento

30

virologico e nessuno di questi presentava resistenza agli inibitori dell’integrasi al tempo del fallimento virologico.

5.2 proprietà farmacocinetiche

La compressa di Triumeq è risultata bioequivalente alla compressa di dolutegravir come singolo componente e alla compressa a dose fissa di abacavir/lamivudina (ABC/3TC FDC) somministrate separatamente. Ciò è stato dimostrato in uno studio di bioequivalenza, crossover a due vie a dose singola di Triumeq (a digiuno) versus dolutegravir compressa 1 × 50 mg, più 1 × 600 mg abacavir/300 mg lamivudina compressa (a digiuno) in volontari sani (n=66). L’effetto di un pasto ad alto contenuto di grassi sulla compressa di Triumeq è stato valutato in un sotto gruppo di soggetti in questo studio (n=12). La Cmax e l’AUC plasmatiche di dolutegravir dopo somministrazione di Triumeq con un pasto ad alto contenuto di grassi sono state più alte rispettivamente del 37% e 48%, in confronto a quelle dopo somministrazione di Triumeq in condizioni di digiuno. Ciò non è considerato clinicamente rilevante (vedere Assorbimento). L’effetto del cibo sull’esposizione plasmatica di abacavir e lamivudina dopo somministrazione di Triumeq con un pasto ad alto contenuto di grassi era simile ai precedenti effetti del cibo osservati con ABC/3TC FDC. Questi risultati indicano che Triumeq può essere preso con o senza cibo.

Le proprietà farmacocinetiche di dolutegravir, lamivudina e abacavir sono descritte di seguito.

Assorbimento

Dolutegravir, abacavir e lamivudina dopo somministrazione orale sono rapidamente assorbiti. La biodisponibilità assoluta di dolutegravir non è stata stabilita. La biodisponibilità assoluta di abacavir e di lamivudina dopo somministrazione orale negli adulti è di circa l’83% e l’80–85%, rispettivamente. Il tempo medio per il raggiungimento della concentrazione massima nel siero (tmax) è di circa 2–3 ore (dopo la dose per la formulazione in compressa), 1,5 ore e 1,0 ore rispettivamente per dolutegravir, abacavir e lamivudina.

L’esposizione a dolutegravir è risultata generalmente simile tra i volontari sani e i soggetti con infezione da HIV-1. Nei soggetti adulti con infezione da HIV-1 dopo somministrazione di dolutegravir 50 mg una volta al giorno, i parametri farmacocinetici allo steady-state (media geometrica [% CV]) basata sull’analisi farmacocinetica di popolazione erano AUC(0–24) = 53,6 (27) µg.ora/mL, Cmax = 3,67 (20) µg/mL, e Cmin = 1,11 (46) µg/mL. A seguito di una dose singola di 600 mg di abacavir, la media (CV) della Cmax è 4,26 µg/mL (28%) e la media (CV) dell’AUC∞ è 11,95 µg.ora/mL (21%). A seguito della somministrazione orale di una dose multipla di lamivudina 300 mg una volta al giorno per sette giorni, la media (CV) allo steady-state della Cmax è 2,04 µg/mL (26%) e la media (CV) dell’AUC24 è 8,87 µg.ora/mL (21%).

La Cmax e l’AUC plasmatiche di dolutegravir dopo somministrazione di Triumeq con un pasto ad alto contenuto di grassi erano maggiori rispettivamente del 37% e 48% rispetto a quelle dopo somministrazione di Triumeq a digiuno. Per abacavir si verificava una diminuzione della Cmax del 23% mentre l’AUC rimaneva invariata. L’esposizione a lamivudina era simile con o senza cibo. Questi risultati indicano che Triumeq può essere preso con o senza cibo.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione di dolutegravir (dopo somministrazione orale di una formulazione in sospensione, Vd/F) è stimato a 12,5 litri. Gli studi di somministrazione per via endovenosa di abacavir e lamivudina hanno mostrato che il volume medio apparente di distribuzione è 0,8 e 1,3 l/kg rispettivamente.

Dolutegravir risulta altamente legato alle proteine plasmatiche umane (>99%) sulla base dei dati in vitro. Il legame di dolutegravir alle proteine plasmatiche è indipendente dalla concentrazione di dolutegravir. I rapporti tra sangue totale e plasma della concentrazione di radioattività correlata al farmaco variano in un range di valori compresi tra 0,441 a 0,535, indicando una minima associazione della radioattività con le componenti cellulari del sangue. In presenza di bassi livelli di albumina sierica (<35 g/L), la frazione non legata nel plasma di dolutegravir risulta aumentata, come osservato nei soggetti con compromissione epatica moderata. Gli studi in vitro di legame con le proteine plasmatiche indicano che abacavir ha un legame di

31

grado basso-moderato (circa 49%) con le proteine plasmatiche umane a concentrazioni terapeutiche. Lamivudina presenta una farmacocinetica di tipo lineare nell'ambito delle dosi terapeutiche e mostra una ridotta capacità di legame con le principali proteine plasmatiche in vitro (< 36%).

Dolutegravir, abacavir e lamivudina sono presenti nel liquido cerebrospinale (CSF).

In 13 soggetti naïve al trattamento in regime stabile di trattamento con dolutegravir più abacavir/lami­vudina, la concentrazione media di dolutegravir nel CSF era di 18 ng/mL (confrontabile con la concentrazione plasmatica non legata e sopra il valore di IC50). Gli studi con abacavir dimostrano un rapporto delle AUC liquor/plasma compreso fra il 30 e il 44%. I valori osservati delle concentrazioni di picco sono 9 volte superiori la IC50 di abacavir, che è di 0,08 µg/mL o 0,26 µM quando abacavir è somministrato alla dose di 600 mg due volte al giorno. Il rapporto medio tra la concentrazione di lamivudina nel liquor e nel siero, dopo 2–4 ore dalla somministrazione orale, è di circa il 12%. Non è nota la reale entità del passaggio di lamivudina nel sistema nervoso centrale (SNC) né la sua relazione con una eventuale efficacia clinica.

Dolutegravir è presente nel tratto genitale femminile e maschile. Le AUC nel liquido cervicovaginale, nel tessuto cervicale e nel tessuto vaginale erano pari a 6–10% di quelle corrispondenti nel plasma allo steady state. L’AUC nel liquido seminale era pari al 7% e, nel tessuto rettale, al 17% di quelle corrispondenti nel plasma allo steady state.

Biotrasformazione

Dolutegravir è metabolizzato principalmente mediante UGT1A1 con una componente minoritaria CYP3A (9,7% della dose somministrata in uno studio mass balance ). Dolutegravir è il principale composto circolante nel plasma; l’eliminazione renale del principio attivo immodificato è bassa (< 1% della dose). Il 53% della dose orale totale viene escreta immodificata nelle feci. Non è noto se tutto o parte di questo è dovuto al principio attivo non assorbito o ad una escrezione biliare del coniugato-glucuronide che può essere ulteriormente degradato a formare il composto principale nel lume intestinale. Il trentadue percento della dose orale totale viene escreta nelle urine ed è rappresentata dall’etere glucuronidato di dolutegravir (18,9% della dose totale), dal metabolita N-dealchilato (3,6% della dose totale) e da un metabolita formato dall’ossidazione al carbonio benzilico (3,0% della dose totale).

Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato e approssimativamente il 2% della dose somministrata viene escreta dal rene, come composto immodificato. Le vie metaboliche principali nell’uomo sono rappresentate dall’alcool deidrogenasi e dalla glucuronidazione con produzione di acido 5’-carbossilico e del 5’-glucuronide, che ammontano a circa il 66% della dose somministrata. Questi metaboliti sono escreti nelle urine.

Il metabolismo di lamivudina è una via minore di eliminazione. Lamivudina viene principalmente eliminata dalla escrezione renale come lamivudina immodificata. A causa del limitato metabolismo epatico (5–10 %) è bassa la probabilità di interazioni metaboliche di lamivudina con altri medicinali.

Interazioni farmacologiche

In vitro , dolutegravir non ha dimostrato alcuna inibizione diretta o debole (IC50>50 μM) degli enzimi citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 o UGT2B7, o dei trasportatori Pgp, BCRP, BSEP, polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1 -OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, proteina 2 associata alla resistenza multifarmacologica (multidrug resistance-associated protein 2 -MRP2) o MRP4. In vitro , dolutegravir non ha indotto CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Sulla base di questi dati, non ci si aspetta che dolutegravir abbia effetto sulla farmacocinetica di medicinali che sono substrati dei principali enzimi o trasportatori (vedere paragrafo 4.5).

In vitro , dolutegravir non è stato un substrato di OATP 1B1, OATP 1B3 o OCT 1 umane.

32

In vitro , abacavir non ha inibito o indotto gli enzimi CYP (diversi da CY1A1 e CYP3A4 [potenziale limitato], vedere paragrafo 4.5 e ha dimostrato una inibizione debole o assente di OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP e P-gp o MATE2-K. Pertanto, non ci si aspetta che abacavir influenzi le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che sono substrati di questi enzimi o trasportatori.

Abacavir non è stato metabolizzato in maniera significativa dagli enzimi CYP. In vitro , abacavir non era un substrato di OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 o MRP4, pertanto i farmaci che modulano questi trasportatori non dovrebbero influenzare le concentrazioni plasmatiche di abacavir.

In vitro , lamivudina non ha inibito o indotto gli enzimi CYP (come CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6) e ha dimostrato una debole o assente inibizione di OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 o MATE2-K. Pertanto, non ci si aspetta che lamivudina influenzi le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che sono substrati di questi enzimi o trasportatori.

Lamivudina non è stata metabolizzata in maniera significativa dagli enzimi CYP.

Eliminazione

Dolutegravir presenta un’emivita terminale di ~14 ore. Nei pazienti con infezione da HIV, sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance orale apparente (CL/F) è di circa 1 litro/ora.

L’emivita media di abacavir è di circa 1,5 ore. La media geometrica dell’emivita finale del carbovir-TP intracellulare allo steady-state è stata di 20,6 ore. Dopo dosi orali multiple di abacavir 300 mg due volte al giorno non vi è un significativo accumulo di abacavir. L’eliminazione di abacavir avviene tramite metabolismo epatico con successiva escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine. I metaboliti e abacavir immodificato nelle urine ammontano a circa l’83% della dose di abacavir somministrata. La restante porzione è eliminata nelle feci.

L’emivita di eliminazione osservata per lamivudina è da 18 a 19 ore. Per i pazienti trattati con lamivudina 300 mg una volta al giorno, l’emivita finale intracellulare di lamivudina-TP è stata da 16 a 19 ore. La clearance sistemica media è di circa 0,32 litri/ora/kg, per la maggior parte per eliminazione renale (>70%) attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici. Gli studi sui pazienti con compromissione renale mostrano che l’eliminazione di lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina <30 mL/min è necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica

In uno studio randomizzato per definire la dose, i soggetti con infezione da HIV-1 trattati con dolutegravir in monoterapia (studio ING111521) hanno dimostrato un’attività antivirale rapida e dose dipendente con una diminuzione media dell’RNA dell'HIV-1 di 2,5 log10 al giorno 11 alla dose di 50 mg. Questa risposta antivirale si è mantenuta per 3–4 giorni dopo l’ultima dose nel gruppo trattato con 50 mg.

Farmacocinetica intracellulare

La media geometrica dell’emivita intracellulare finale del carbovir-TP allo steady-state è stata di 20,6 ore rispetto alla media geometrica dell’emivita plasmatica di abacavir di 2,6 ore. L’emivita intracellulare finale di lamivudina-TP era estesa a 16–19 ore, in confronto all’emivita plasmatica di lamivudina di 5–7 ore, il che supporta la dose giornaliera di ABC e 3TC.

Popolazioni speciali di pazienti

Compromissione epatica

I dati di farmacocinetica sono stati ottenuti per dolutegravir, abacavir e lamivudina separatamente.

33

Dolutegravir è principalmente metabolizzato ed eliminato dal fegato. È stata somministrata una singola dose di 50 mg di dolutegravir a 8 soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B) confrontati con 8 adulti di controllo sani. Mentre la concentrazione plasmatica totale di dolutegravir è risultata simile, nei soggetti con compromissione epatica moderata si è osservato un aumento da 1,5 a 2 volte l’esposizione a dolutegravir non legato rispetto ai controlli sani. Per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è ritenuto necessario alcun aggiustamento della dose. L’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di dolutegravir non è stato studiato.

Abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato. La farmacocinetica di abacavir è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh score 5–6) trattati con una singola dose di 600 mg. I risultati mostravano che vi era un aumento medio di 1,89 volte [1,32; 2,70] l'AUC di abacavir, e di 1,58 volte [1,22; 2,04] l’emivita di eliminazione. Non è possibile alcuna raccomandazione sulla riduzione della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve a causa della considerevole variabilità dell’esposizione ad abacavir.

I dati ottenuti nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa mostrano che la farmacocinetica di lamivudina non viene alterata in maniera significativa dalla disfunzione epatica.

Sulla base dei dati ottenuti con abacavir, Triumeq non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata e severa.

Compromissione renale

I dati di farmacocinetica sono stati ottenuti per dolutegravir, lamivudina e abacavir separatamente.

La clearance renale del principio attivo non modificato rappresenta una piccola parte della via di eliminazione di dolutegravir. È stato condotto uno studio di farmacocinetica con dolutegravir su soggetti con compromissione renale severa (CLcr <30 mL/min). Nessuna differenza farmacocinetica clinicamente importante è stata osservata tra i soggetti con compromissione renale severa (CLcr <30 mL/min) e i soggetti sani di controllo. Dolutegravir non è stato studiato nei pazienti in dialisi benché non si prevedano differenze nell’esposizione.

Abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato e circa il 2% di abacavir è escreto nelle urine immodificato. La farmacocinetica di abacavir in pazienti con malattia renale all’ultimo stadio è simile a quella dei pazienti con normale funzionalità renale.

Studi con lamivudina mostrano che le concentrazioni plasmatiche (AUC) vengono incrementate nei pazienti con disfunzione renale a causa della clearance ridotta.

Sulla base dei dati ottenuti con lamivudina, Triumeq non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 30 mL/min.

Anziani

L’analisi di farmacocinetica di popolazione di dolutegravir, condotta utilizzando i dati negli adulti con infezione da HIV-1, ha dimostrato che non vi era alcun effetto clinicamente rilevante dell’età sull’esposizione a dolutegravir.

I dati di farmacocinetica di dolutegravir, abacavir e lamivudina nei soggetti di età > 65 anni sono limitati.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di dolutegravir in 10 adolescenti (da 12 a 17 anni) con infezione da HIV-1 già trattati con terapia antiretrovirale ha mostrato che la dose orale di dolutegravir 50 mg una volta al giorno risultava in un’esposizione a dolutegravir comparabile a quella osservata negli adulti trattati con dolutegravir 50 mg una volta al giorno.

34

Sono disponibili dati limitati negli adolescenti trattati con una dose giornaliera di 600 mg di abacavir e 300 mg di lamivudina. I parametri farmacocinetici sono comparabili con quelli riportati negli adulti.

Polimorfismi negli enzimi metabolizzanti

Non vi è evidenza che i polimorfismi comuni degli enzimi che metabolizzano i farmaci alterino la farmacocinetica di dolutegravir ad un livello clinicamente significativo. In una meta-analisi condotta usando campioni di farmaco-genomica raccolti negli studi clinici su soggetti sani, i soggetti con genotipi UGT1A1 (n=7), che conferiscono scarso metabolismo di dolutegravir, presentavano una clearance di dolutegravir inferiore del 32% e una AUC maggiore del 46% rispetto ai soggetti con genotipi associati al normale metabolismo attraverso UGT1A1 (n=41).

Genere

Le analisi di farmacocinetica di popolazione, condotte utilizzando i dati aggregati di farmacocinetica derivanti dagli studi negli adulti di fase IIb e di fase III, non hanno evidenziato alcun effetto dovuto al genere clinicamente rilevante sull’esposizione a dolutegravir. Non vi è evidenza che un aggiustamento della dose di dolutegravir, abacavir o lamivudina sarebbe richiesto sulla base degli effetti del genere sui parametri farmacocinetici.

Razza

Le analisi di farmacocinetica di popolazione, condotte utilizzando i dati aggregati di farmacocinetica derivanti dagli studi negli adulti di fase IIb e di fase III, non hanno evidenziato alcun effetto dovuto alla razza clinicamente rilevante sull’esposizione a dolutegravir. La farmacocinetica di dolutegravir dopo somministrazione di una singola dose orale a soggetti giapponesi appare simile ai parametri osservati nei soggetti occidentali (US).

Non vi è evidenza che un aggiustamento della dose di dolutegravir, abacavir o lamivudina sarebbe richiesto sulla base degli effetti della razza sui parametri farmacocinetici.

Infezione concomitante da virus dell’Epatite B o C

Le analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che l’infezione concomitante con virus dell’epatite C non ha alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a dolutegravir. Esistono dati limitati di farmacocinetica sui soggetti con infezione concomitante da virus dell’epatite B (vedere paragrafo 4.4).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non ci sono dati disponibili sugli effetti dell’associazione di dolutegravir, abacavir e lamivudina negli animali ad eccezione di un test negativo nel ratto in vivo sul micronucleo che testava gli effetti dell’associazione di abacavir e lamivudina.

Mutagenesi e carcinogenicità

Dolutegravir non è risultato mutageno o clastogeno mediante test in vitro sui batteri e sulle colture cellulari di mammifero e sulla base di un test del micronucleo in vivo nei roditori.

Né abacavir né lamivudina sono mutageni nei test sui batteri ma, allo stesso modo di altri analoghi dei nucleosidi, inibiscono la replicazione del DNA cellulare nei test in vitro sui mammiferi, come il test sul linfoma del topo. I risultati di un test del micronucleo in vivo nel ratto con abacavir e lamivudina in associazione sono stati negativi.

Lamivudina non ha mostrato alcuna attività genotossica negli studi in vivo. Abacavir ha dimostrato una bassa capacità di provocare danno cromosomico in vitro ed in vivo alle alte concentrazioni testate.

Il potenziale cancerogeno di un’associazione di dolutegravir, abacavir e lamivudina non è stato testato. Dolutegravir non è risultato cancerogeno negli studi a lungo termine condotti nel topo e nel ratto. Negli studi a lungo termine di carcinogenicità per somministrazione orale nel ratto e nel topo, lamivudina non ha

35

mostrato alcun potenziale cancerogeno. Gli studi di carcinogenicità mediante somministrazione orale di abacavir nel topo e nel ratto hanno mostrato un aumento dell’incidenza di tumori maligni e benigni. I tumori maligni si riscontravano nella ghiandola del prepuzio dei maschi e nella ghiandola del clitoride delle femmine di entrambe le specie mentre nei ratti si riscontravano nella ghiandola tiroide dei maschi, nel fegato, nella vescica urinaria, nei linfonodi e nel tessuto sottocutaneo delle femmine.

La maggior parte di questi tumori si verificava alle più alte dosi di abacavir di 330 mg/kg/die nel topo e di 600 mg/kg/die nel ratto. L’eccezione era il tumore alla ghiandola del prepuzio che si verificava a dosi di 110 mg/kg nel topo. L’esposizione sistemica senza effetti nel topo e nel ratto era equivalente a 3–7 volte l’esposizione sistemica nell’uomo durante la terapia. Benché la rilevanza clinica di queste osservazioni sia sconosciuta, questi dati suggeriscono che il potenziale rischio di carcinogenicità nell’uomo viene superato dal beneficio clinico.

Tossicità a dosi ripetute

L’effetto del trattamento giornaliero prolungato con alte dosi di dolutegravir è stato valutato negli studi di tossicità a dosi ripetute per via orale nei ratti (fino a 26 settimane) e nelle scimmie (fino a 38 settimane). L’effetto principale di dolutegravir è stato intolleranza o irritazione gastrointestinale nei ratti e nelle scimmie a dosi che producono esposizioni sistemiche di circa 38 e 1,5 volte l’esposizione clinica nell’uomo di 50 mg sulla base dell’AUC, rispettivamente. Dal momento che l’intolleranza gastrointestinale è considerata effetto della somministrazione locale del principio attivo, le unità di misura come mg/kg o mg/m2 sono fattori appropriati per determinare la copertura di sicurezza per questa tossicità. L’intolleranza gastrointestinale nelle scimmie si è verificata a 30 volte la dose equivalente umana espressa in mg/kg (basata su 50 kg umani) e 11 volte la dose equivalente umana espressa in mg/m2 per una dose clinica totale giornaliera di 50 mg.

Negli studi di tossicologia abacavir ha mostrato di aumentare il peso del fegato nei ratti e nelle scimmie. La rilevanza clinica di questa osservazione è sconosciuta. Dagli studi clinici non si evidenzia che abacavir sia epatotossico. Inoltre, non è stata osservata nell’uomo un’autoinduzione del metabolismo di abacavir o un'induzione del metabolismo di altri farmaci metabolizzati a livello epatico.

A seguito della somministrazione di abacavir per due anni, è stata osservata una lieve degenerazione miocardica nel cuore del topo e del ratto. Le esposizioni sistemiche erano pari a dosi da 7 a 21 volte l’esposizione sistemica attesa nell’uomo. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è stata determinata.

Tossicità riproduttiva

Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali, dolutegravir, lamivudina e abacavir hanno mostrato di attraversare la placenta.

La somministrazione orale di dolutegravir a ratte gravide a dosi fino a 1000 mg/kg al giorno dal 6°giorno al 17° giorno di gestazione non ha provocato tossicità materna, tossicità nello sviluppo o teratogenesi (50 volte l’esposizione clinica nell’uomo di 50 mg quando somministrato in associazione ad abacavir e lamivudina sulla base dell’AUC).

La somministrazione orale di dolutegravir a coniglie gravide a dosi fino a 1000 mg/kg al giorno dal 6° giorno al 18°giorno di gestazione non ha provocato tossicità nello sviluppo o teratogenesi (0,74 volte l’esposizione clinica nell’uomo di 50 mg quando somministrato in associazione ad abacavir e lamivudina sulla base dell’AUC). Nei conigli è stata osservata tossicità materna (diminuzione del consumo di cibo, feci/urina scarse/assenti, blocco dell’aumento del peso corporeo) alla dose di 1000 mg/kg (0,74 volte l’esposizione clinica nell’uomo di 50 mg quando somministrato in associazione ad abacavir e lamivudina sulla base dell’AUC).

Lamivudina non si è dimostrata teratogena negli studi sugli animali, ma veniva evidenziato un incremento delle morti embrionali precoci nel coniglio ad esposizioni sistemiche relativamente basse comparabili a quelle ottenute nell’uomo. Un effetto simile non è stato visto nei ratti, anche per esposizioni sistemiche molto alte.

36

Abacavir ha dimostrato tossicità nello sviluppo embrionale e fetale nel ratto ma non nel coniglio.

Queste osservazioni includevano diminuzione del peso corporeo del feto, edema fetale e un incremento delle anomalie/malfor­mazioni dello scheletro, morti precoci intra-uterine e feti nati morti. A causa di questa tossicità embrio-fetale non può essere tratta alcuna conclusione riguardo il potenziale teratogeno di abacavir.

Studi di fertilità nel ratto hanno mostrato che dolutegravir, abacavir e lamivudina non hanno effetto sulla fertilità maschile e femminile.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Mannitolo (E421)

Cellulosa microcristallina

Povidone (K29/32)

Sodio amido glicolato

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Alcool polivinilico – parzialmente idrolizzato

Biossido di titanio

Macrogol

Talco

Ossido di ferro nero

Ossido di ferro rosso

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso. Non rimuovere l’essiccante.

Questo medicinale non richiede alcuna particolare temperatura di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconi bianchi in HDPE (polietilene ad alta densità) chiusi con chiusura a prova di bambino in polipropilene con un sigillo a caldo ad induzione in polietilene. Ogni flacone contiene 30 compresse rivestite con film e un essiccante.

Confezione multipla contenente 90 (3 confezioni da 30) compresse rivestite con film. Ogni confezione contiene 30 compresse rivestite con film e un essiccante.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

37

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/14/940/001

EU/1/14/940/002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 01 Settembre 2014

Data del rinnovo più recente: 20 Giugno 2019

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali:

38

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZA­ZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

39

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

GLAXO WELLCOME, S.A.

Avda. Extremadura, 3

Pol. Ind. Allendeduero

Aranda de Duero

Burgos 09400

Spagna

O

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., UL. Grunwaldzka 189, 60–322 Poznan, Polonia

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.