TRIMBOW - riassunto delle caratteristiche del prodotto

4.1 indicazioni terapeutiche

BPCO

Terapia di mantenimento in pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da moderata a severa per i quali l’associazione di un corticosteroide inalatorio e un beta2-agonista a lunga durata d’azione o l’associazione di un beta2-agonista a lunga durata d’azione e un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione non costituiscano un trattamento adeguato (per gli effetti sul controllo dei sintomi e la prevenzione delle riacutizzazioni, vedere paragrafo 5.1).

Asma

Terapia di mantenimento dell’asma in pazienti adulti per i quali l’associazione di un beta2-agonista a lunga durata d’azione e una dose media di corticosteroidi inalatori non consenta un controllo adeguato, e che abbiano manifestato una o più esacerbazioni dell’asma nell’anno precedente.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti

La dose raccomandata è di due inalazioni due volte al giorno.

La dose massima è di due inalazioni due volte al giorno.

I pazienti devono essere avvisati di assumere Trimbow ogni giorno anche se sono asintomatici.

In caso di comparsa di sintomi nell’intervallo di tempo tra la somministrazione di due dosi, deve essere utilizzato un beta2-agonista inalatorio a breve durata d’azione per un sollievo immediato.

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Asma

Nella scelta del dosaggio iniziale di Trimbow (87/5/9 microgrammi o 172/5/9 microgrammi) occorre tener conto della gravità della malattia, della terapia antiasmatica precedente inclusa la dose di corticosteroidi inalatori (inhaled corticosteroid , ICS), del livello attuale di controllo dei sintomi dell’asma e del rischio di esacerbazione futura.

Riduzione ( “step down” ) della dose

I pazienti devono essere rivalutati regolarmente da un medico in modo che le loro dosi di beclometasone/formoterolo/glicopirronio vengano mantenute al livello ottimale e modificate soltanto su consiglio del medico. Le dosi devono essere titolate fino alle dosi più basse che consentono di mantenere un efficace controllo dei sintomi dell’asma.

Popolazioni particolari

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni).

Compromissione renale

Trimbow può essere usato alla dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. L’uso in pazienti con compromissione renale severa o nefropatia in stadio terminale con necessità di dialisi, specialmente se associata ad una riduzione significativa del peso corporeo, deve essere considerato soltanto se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non esistono dati specifici sull’uso di Trimbow in pazienti con compromissione epatica severa e il medicinale deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

BPCO

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Trimbow nella popolazione pediatrica (età inferiore a 18 anni) per l’indicazione broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).

Asma

La sicurezza e l’efficacia di Trimbow nella popolazione pediatrica (età inferiore a 18 anni) non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso inalatorio.

Per assicurare una somministrazione corretta del medicinale, un medico o un altro operatore sanitario deve mostrare al paziente come usare correttamente l’inalatore e verificare regolarmente che il paziente usi una tecnica inalatoria adeguata (vedere le “Istruzioni per l’uso” riportate di seguito). I pazienti devono essere istruiti a leggere con attenzione il foglio illustrativo e seguire le istruzioni per l’uso in esso contenute.

Questo medicinale dispone di un contadosi o di un indicatore della dose sul retro dell’inalatore, che indica il numero di erogazioni rimaste. Per quanto riguarda i contenitori sotto pressione da 60 e 120 erogazioni, ogni volta che il paziente preme sul contenitore viene erogata una dose della soluzione, facendo scalare il contadosi di una unità.

Per quanto riguarda il contenitore sotto pressione da 180 erogazioni, ogni volta che il paziente preme sul contenitore viene erogata una dose della soluzione, facendo ruotare leggermente l’indicatore; il numero di dosi rimaste viene visualizzato a intervalli di 20.

I pazienti devono essere istruiti a non far cadere l’inalatore, poiché ciò può causare l’attivazione della numerazione a scalare del contadosi.

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Istruzioni per l’uso

Preparazione dell’inalatore

Prima di usare l’inalatore per la prima volta, il paziente deve effettuare un’erogazione in aria per assicurarsi che l’inalatore funzioni correttamente (“priming ”). Prima che si effettui il priming dei contenitori sotto pressione da 60, 120 o 180 erogazioni, il contadosi o l’indicatore deve riportare, rispettivamente, la cifra 61, 121 o 180. Dopo il priming, il contadosi o l’indicatore deve riportare la cifra 60, 120 o 180.

Uso dell’inalatore

I pazienti devono stare in piedi o seduti con il busto eretto quando inalano il prodotto con l’inalatore. Seguire i passaggi qui descritti.

IMPORTANTE: i passaggi da 2 a 5 non devono essere effettuati troppo rapidamente:

1. I pazienti devono rimuovere la capsula di protezione dal boccaglio e controllare che il boccaglio sia pulito e privo di polvere, sporco o altro materiale estraneo.

2. I pazienti devono espirare lentamente e il più profondamente possibile per svuotare i polmoni.

3. I pazienti devono tenere l’inalatore in posizione verticale, con il corpo del contenitore rivolto

verso l’alto, e posizionare il boccaglio tra i denti senza morderlo. Le labbra devono quindi essere chiuse intorno al boccaglio e la lingua deve trovarsi sotto di esso, tenendola piatta.

4. Contemporaneamente, i pazienti devono inspirare lentamente e profondamente attraverso la bocca fino a riempire i polmoni d’aria (l’inspirazione deve durare circa 4–5 secondi). Subito dopo aver iniziato a inspirare, i pazienti devono premere con decisione sulla parte superiore del contenitore sotto pressione per erogare una dose.

5. I pazienti devono quindi trattenere il respiro il più a lungo possibile, quindi rimuovere l’inalatore dalla bocca ed espirare lentamente. I pazienti non devono espirare dentro l’inalatore.

6. I pazienti devono quindi controllare che il contadosi o l’indicatore della dose sia avanzato.

Per inalare la seconda dose, i pazienti devono tenere l’inalatore in posizione verticale per circa 30 secondi e ripetere i passaggi da 2 a 6.

Se dopo l’inalazione si vede fuoriuscire una sorta di “nebbia” dall’inalatore o dai lati della bocca, la procedura deve essere ripetuta a partire dal passaggio 2.

Dopo l’uso, i pazienti devono chiudere l’inalatore con il coperchio protettivo del boccaglio e controllare il contadosi o l’indicatore della dose.

Dopo l’inalazione, i pazienti devono sciacquarsi la bocca, fare gargarismi con acqua senza ingerirla o lavarsi i denti (vedere anche paragrafo 4.4).

Quando procurarsi un inalatore nuovo

I pazienti devono essere istruiti a procurarsi un inalatore nuovo quando il contadosi o l’indicatore della dose riporta il numero 20. Non devono più usare l’inalatore quando il contadosi o l’indicatore di dosi indica 0, perché il medicinale rimasto nel dispositivo potrebbe essere insufficiente per l’erogazione di una dose completa.

Istruzioni aggiuntive per gruppi specifici di pazienti

Per i pazienti che hanno una presa debole può essere più facile tenere l’inalatore con entrambe le mani. Per fare questo, entrambi gli indici devono essere posti sulla parte superiore del contenitore sotto pressione ed entrambi i pollici alla base dell’inalatore.

I pazienti che hanno difficoltà a sincronizzare l’erogazione dell’aerosol con l’inspirazione possono usare il distanziatore AeroChamber Plus precedentemente pulito come descritto nelle relative istruzioni. I pazienti devono essere istruiti dal medico o dal farmacista in merito all’uso corretto e alla manutenzione dell’inalatore e del distanziatore e la loro tecnica d’inalazione deve essere controllata per garantire l’erogazione ottimale del principio attivo inalatorio nei polmoni. Questa si ottiene con l’uso del dispositivo AeroChamber Plus con un unico respiro lento e profondo attraverso il

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distanziatore, senza alcun intervallo tra l’erogazione e l’inalazione. In alternativa, il paziente può semplicemente inspirare ed espirare (attraverso la bocca) dopo l’erogazione per assumere il medicinale, come descritto nelle istruzioni del distanziatore (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Uso con un distanziatore

I dati di farmacocinetica a dose singola (vedere paragrafo 5.2) hanno dimostrato che, rispetto all’uso di routine senza distanziatore, l’uso di Trimbow con il distanziatore AeroChamber Plus ha aumentato l’esposizione sistemica totale (AUC0-t) al glicopirronio. Tuttavia, i dati disponibili sulla sicurezza ottenuti in studi clinici a lungo termine non hanno evidenziato alcun significativo problema di sicurezza (vedere paragrafo 5.1).

Pulizia

Per la pulizia periodica dell’inalatore, i pazienti devono rimuovere settimanalmente la capsula di chiusura dal boccaglio e pulire l’esterno e l’interno del boccaglio con un panno asciutto. Il contenitore pressurizzato non deve essere estratto dall’erogatore e il boccaglio non deve essere pulito con acqua o altri liquidi.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Non destinato all’uso in situazioni acute

Questo medicinale non è indicato per il trattamento degli episodi acuti di broncospasmo o di un peggioramento acuto della malattia (cioè come terapia di emergenza).

Ipersensibilità

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità immediata dopo la somministrazione. Se si manifestano segni indicativi di una reazione allergica, in particolare angioedema (comprendente difficoltà a respirare o a deglutire, gonfiore della lingua, delle labbra e del viso), orticaria o eruzione cutanea, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e deve essere avviata una terapia alternativa.

Broncospasmo paradosso

Dopo la somministrazione può manifestarsi un broncospasmo paradosso, con aumento immediato del respiro sibilante e della dispnea. Questo fenomeno deve essere trattato immediatamente con un broncodilatatore inalatorio ad azione rapida (sintomatico). Il trattamento deve essere interrotto immediatamente, il paziente deve essere visitato e, se necessario, deve essere avviata una terapia alternativa.

Peggioramento della malattia

Si raccomanda di non interrompere improvvisamente il trattamento. Se il paziente ritiene che il trattamento sia inefficace, deve proseguire la terapia ma rivolgersi al medico. Un uso più frequente di broncodilatatori sintomatici indica un peggioramento della malattia di base e impone una nuova valutazione della terapia. Un improvviso o progressivo deterioramento dei sintomi è potenzialmente pericoloso per la vita e il paziente necessita di un controllo medico urgente.

Effetti cardiovascolari

A causa della presenza di un beta2-agonista a lunga durata d’azione e di un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione, Trimbow deve essere usato con cautela in pazienti affetti da aritmie cardiache, in particolare blocco atrioventricolare di terzo grado e tachiaritmie (battito cardiaco accelerato e/o

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irregolare, inclusa fibrillazione atriale), stenosi aortica sottovalvolare idiopatica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, cardiopatia severa (in particolare infarto miocardico acuto, cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca congestizia), patologie vascolari occlusive (in particolare arteriosclerosi), ipertensione arteriosa e aneurisma.

Usare cautela anche nel trattamento di pazienti con prolungamento noto o sospetto dell’intervallo QTc (QTc > 450 millisecondi negli uomini o > 470 millisecondi nelle donne), sia congenito, sia indotto da medicinali. I pazienti affetti dalle patologie cardiovascolari illustrate sopra sono stati esclusi dagli studi clinici condotti con Trimbow. I dati limitati nei pazienti asmatici con comorbilità o fattori di rischio cardiovascolare sembrano indicare che questi pazienti siano anche maggiormente a rischio di sviluppare reazioni avverse, quali infezioni micotiche locali o disfonia (vedere paragrafo 4.8).

Se è prevista un’anestesia con anestetici alogenati, bisogna assicurarsi che Trimbow non venga usato per almeno 12 ore prima dell’inizio dell’anestesia, perché esiste il rischio di aritmie cardiache.

È necessaria cautela anche durante il trattamento di pazienti affetti da tireotossicosi, diabete mellito, feocromocitoma e ipokaliemia non trattata.

Polmonite nei pazienti con BPCO

Un aumento della incidenza di polmonite, tra cui polmonite che richiede il ricovero in ospedale, è stato osservato in pazienti con BPCO in trattamento con corticosteroidi per via inalatoria. Vi è qualche evidenza di un aumentato rischio di polmonite con l’aumento della dose di steroidi ma questo non è stato dimostrato in maniera conclusiva dagli studi.

Non c’è evidenza clinica conclusiva di differenze all’interno della classe circa l’entità del rischio di polmonite tra i corticosteroidi inalatori.

I medici devono rimanere vigili per il possibile sviluppo di polmonite nei pazienti con BPCO poiché le manifestazioni cliniche di questo tipo di infezioni si sovrappongono ai sintomi delle riacutizzazioni di BPCO.

I fattori di rischio della polmonite in pazienti con BPCO comprendono il fumo, l’età avanzata, il basso indice di massa corporea (BMI) e la BPCO severa.

Effetti sistemici dei corticosteroidi

Con qualsiasi corticosteroide inalatorio possono manifestarsi effetti sistemici, in particolare in caso di dosi elevate prescritte per periodi prolungati. La dose giornaliera di Trimbow corrisponde a una dose media di corticosteroidi inalatori; inoltre, tali effetti sono molto meno probabili che in caso di somministrazione di corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici comprendono la sindrome di Cushing, manifestazioni cushingoidi, soppressione surrenalica, ritardo della crescita, riduzione della densità minerale ossea e, più raramente, una serie di effetti psicologici o comportamentali comprendenti iperattività psicomotoria, disturbo del sonno, ansia, depressione o aggressione (in particolare nei bambini). È quindi importante che il paziente venga controllato a intervalli regolari, e che la dose dei corticosteroidi inalatori sia ridotta al livello di dose più basso che consenta di mantenere un efficace controllo dell’asma (vedere paragrafo 4.2).

Trimbow deve essere somministrato con prudenza nei pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente e nei pazienti con infezioni micotiche e virali delle vie respiratorie.

Ipokaliemia

La terapia con beta2-agonisti può indurre un’ipokaliemia potenzialmente grave, da cui possono derivare effetti avversi cardiovascolari. Si raccomanda particolare cautela nei pazienti affetti da malattia severa, perché questo effetto può essere potenziato dall’ipossia. L’ipokaliemia può essere potenziata anche da un trattamento concomitante con altri medicinali in grado di indurre ipokaliemia, come i derivati xantinici, gli steroidi e i diuretici (vedere paragrafo 4.5).

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Si raccomanda cautela anche qualora si utilizzino diversi broncodilatatori sintomatici. In queste situazioni si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Iperglicemia

L’inalazione di formoterolo può far aumentare i livelli glicemici. Pertanto, nei pazienti diabetici, la glicemia deve essere monitorata durante il trattamento come previsto dalle linee guida approvate.

Effetto anticolinergico

Il glicopirronio deve essere usato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, iperplasia prostatica o ritenzione urinaria. I pazienti devono essere informati in merito ai segni e sintomi del glaucoma acuto ad angolo chiuso e istruiti a interrompere il trattamento e a rivolgersi immediatamente al medico qualora si manifesti uno qualsiasi di questi segni e sintomi.

Inoltre, a causa dell’effetto anticolinergico del glicopirronio, la co-somministrazione a lungo termine con altri medicinali contenenti anticolinergici non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con compromissione renale severa

Nei pazienti con compromissione renale severa, compresi quelli con nefropatia in stadio terminale che richiede la dialisi, in particolare se associata a una riduzione significativa del peso corporeo, Trimbow deve essere usato soltanto se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafo 5.2). Questi pazienti devono essere monitorati in merito a potenziali reazioni avverse.

Pazienti con compromissione epatica severa

Nei pazienti con compromissione epatica severa, Trimbow deve essere usato soltanto se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafo 5.2). Questi pazienti devono essere monitorati in merito a potenziali reazioni avverse.

Prevenzione delle infezioni orofaringee

Per ridurre il rischio di infezioni orofaringee da Candida, i pazienti vanno istruiti a sciacquarsi la bocca, fare gargarismi con acqua senza deglutirla o lavarsi i denti dopo l’inalazione della dose prescritta.

Disturbi visivi

Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.

Riduzione ( “step down” ) della dose

I pazienti devono essere rivalutati regolarmente da un medico in modo che le loro dosi di beclometasone/formoterolo/glicopirronio vengano mantenute al livello ottimale e modificate soltanto su consiglio del medico. Le dosi devono essere titolate fino alle dosi più basse che consentono di mantenere un efficace controllo dei sintomi dell’asma.

Eccipienti

Questo medicinale contiene 8,856 mg di etanolo in ogni erogazione, equivalenti a 17.712 mg per ogni dose composta da due erogazioni. In teoria sono possibili interazioni in pazienti particolarmente sensibili che assumono disulfiram o metronidazolo.

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacocinetiche

Poiché il glicopirronio viene eliminato principalmente per via renale, sono possibili interazioni con medicinali che hanno effetti sui meccanismi di escrezione renale (vedere paragrafo 5.2). L’effetto dell’inibizione del trasporto dei cationi organici (con cimetidina utilizzata come inibitore sonda dei trasportatori OCT2 e MATE1) nei reni sulla disposizione del glicopirronio inalatorio, ha evidenziato un aumento limitato, pari al 16%, della sua esposizione sistemica totale (AUC0-t) e una lieve riduzione della clearance renale, pari al 20%, a seguito della co-somministrazione di cimetidina.

Beclometasone dipende in misura minore dal metabolismo del CYP3A rispetto ad altri corticosteroidi e, in generale, le interazioni sono improbabili; tuttavia, poiché non può essere esclusa la possibilità di effetti sistemici con l’utilizzo concomitante di inibitori forti del CYP3A (ad esempio ritonavir, cobicistat) si raccomanda di prestare attenzione e di monitorare adeguatamente l’uso di tali medicinali.

Interazioni farmacodinamiche

Correlate al formoterolo

Non devono essere utilizzati i beta-bloccanti non cardioselettivi (compresi i colliri) nei pazienti trattati con formoterolo inalatorio. Se vengono somministrati per motivi impellenti, l’effetto del formoterolo verrà ridotto o annullato.

L’uso concomitante di altri medicinali beta-adrenergici può avere effetti additivi; pertanto, è necessaria cautela quando altri medicinali beta-adrenergici sono prescritti in concomitanza con formoterolo.

Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, antistaminici, inibitori delle monoaminossidasi, antidepressivi triciclici e fenotiazine può prolungare l’intervallo QT e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcol possono alterare la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2-simpaticomimetici.

Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, inclusi medicinali con proprietà simili come furazolidone e procarbazina, può accelerare le reazioni ipertensive.

C’è un elevato rischio di aritmie in pazienti sottoposti simultaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati.

Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici può potenziare un possibile effetto ipokaliemico dei beta2-agonisti (vedere paragrafo 4.4). L’ipokaliemia può aumentare la tendenza alle aritmie nei pazienti trattati con glicosidi digitalici.

Correlate al glicopirronio

La co-somministrazione a lungo termine di Trimbow con altri medicinali contenenti anticolinergici non è stata studiata e pertanto non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Non vi è né esperienza né evidenza di problemi di sicurezza con l’uso del propellente norflurano (HFA134a) durante la gravidanza o l’allattamento negli esseri umani. Tuttavia, gli studi sugli effetti di HFA134a sulla funzione riproduttiva e lo sviluppo embriofetale negli animali non hanno evidenziato effetti avversi clinicamente rilevanti.

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di Trimbow in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È noto che i glucocorticoidi hanno effetti nelle fasi precoci della gravidanza, mentre i beta2-simpaticomimetici come il formoterolo hanno effetti tocolitici. Pertanto, a scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Trimbow durante la gravidanza e il travaglio.

Trimbow deve essere usato durante la gravidanza soltanto se i benefici attesi per la paziente superano il potenziale rischio per il feto. I lattanti e i neonati delle donne che ricevono dosi considerevoli devono essere tenuti sotto osservazione in merito alla soppressione surrenalica.

Allattamento

Non esistono dati clinici rilevanti sull’uso di Trimbow durante l’allattamento negli esseri umani.

I glucocorticoidi sono escreti nel latte materno. È ragionevole presumere che anche beclometasone dipropionato e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Non è noto se il formoterolo o il glicopirronio (e i loro metaboliti) passino nel latte materno, ma sono stati riscontrati nel latte di animali in allattamento. Gli anticolinergici come il glicopirronio potrebbero inibire la lattazione.

Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Trimbow tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Con Trimbow non sono stati condotti studi specifici relativi alla sicurezza per la fertilità umana. Gli studi sugli animali hanno mostrato una riduzione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Trimbow non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente in pazienti affetti da BPCO o asma sono, rispettivamente, disfonia (0,3% e 1,5%) e candidiasi orale (0,8% e 0,3%), che sono normalmente associate ai corticosteroidi inalatori, spasmi muscolari (0,4% e 0,2%) attribuibili al beta2-agonista a lunga durata d’azione, e bocca secca (0,4% e 0,5%), un tipico effetto anticolinergico.

Nei pazienti asmatici, le reazioni avverse tendono a concentrarsi nei primi 3 mesi successivi all’inizio della terapia e diventano meno frequenti con l’uso a lungo termine (dopo 6 mesi di trattamento).

Tabella delle reazioni avverse

Di seguito sono riportate le reazioni avverse associate a beclometasone dipropionato/formoterolo/glicopirronio verificatesi durante gli studi clinici e l’esperienza postmarketing, e le reazioni avverse riferite per i singoli componenti in commercio, elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e in ordine di frequenza.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazione avversa	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Polmonite (in pazienti con BPCO), faringite, candidiasi orale, infezione delle vie urinarie1, rinofaringite1	Comune
	Influenza1, infezione micotica della bocca, candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, (oro)faringite micotica, sinusite1, rinite1, gastroenterite1, candidiasi vulvovaginale1	Non comune
	Infezione micotica delle vie respiratorie inferiori	Raro
Patologie del sistema emolinfopoietico	Granulocitopenia1	Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia1	Molto raro
Disturbi del sistema immunitario	Dermatite allergica1	Non comune
Disturbi del sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità comprendenti eritema, edema delle labbra, edema della faccia, edema oculare e edema della faringe	Raro
Patologie endocrine	Soppressione surrenalica1	Molto raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipokaliemia, iperglicemia	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Appetito ridotto	Raro
Disturbi psichiatrici	Irrequietezza1	Non comune
	Iperattività psicomotoria1, disturbo del sonno1, ansia, depressione1, aggressione1, comportamento anormale (prevalentemente nei bambini)1	Frequenza non nota
	Insonnia	Raro
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Comune
	Tremore, capogiro, disgeusia1, ipoestesia1	Non comune
	Ipersonnia	Raro
Patologie dell’occhio	Visione, offuscata1 (vedere anche il paragrafo 4.4)	Frequenza non nota
Patologie dell’occhio	Glaucoma1, cataratta1	Molto raro
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Otosalpingite1	Non comune
Patologie cardiache	Fibrillazione atriale, QT dell'elettrocardiogramma prolungato, tachicardia, tachiaritmia1, palpitazioni	Non comune
Patologie cardiache	Angina pectoris (stabile1 e instabile), extrasistoli (ventricolari1 e sopraventricolari), ritmo nodale, bradicardia sinusale	Raro
Patologie vascolari	Iperemia1, rossore1, ipertensione	Non comune
Patologie vascolari	Stravaso di sangue	Raro
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Disfonia	Comune
	Crisi asmatica1, tosse, tosse produttiva1, irritazione della gola, epistassi1, eritema della faringe	Non comune
	Broncospasmo paradosso1, esacerbazione dell’asma, dolore orofaringeo, infiammazione faringea, gola secca	Raro
	Dispnea1	Molto raro
Patologie gastrointestinali	Diarrea1, bocca secca, disfagia1, nausea, dispepsia1, sensazione di bruciore alle labbra1, carie dentaria1, stomatite (aftosa)	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea1, orticaria, prurito, iperidrosi1	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Angioedema1	Raro
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Spasmi muscolari, mialgia, dolore agli arti1, dolore toracico muscoloscheletrico1	Non comune
	Ritardo della crescita1	Molto raro
Patologie renali e urinarie	Disuria, ritenzione urinaria, nefrite1	Raro

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Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazione avversa	Frequenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento1	Non comune
	Astenia	Raro
	Edema periferico1	Molto raro
Esami diagnostici	Proteina C-reattiva aumentata1, conta delle piastrine aumentata1, acidi grassi liberi aumentati1, insulina ematica aumentata1, corpi chetonici ematici aumentati1, cortisolo diminuito1	Non comune
	Pressione arteriosa aumentata1, pressione arteriosa ridotta1	Raro
	Densità ossea ridotta1	Molto raro

1 Reazioni avverse segnalate nell’RCP di almeno uno dei singoli componenti, ma non osservate come reazioni avverse nello sviluppo clinico di Trimbow

Tra le reazioni avverse osservate, le seguenti sono tipicamente associate a:

Beclometasone dipropionato

Polmonite, infezioni micotiche orali, infezione micotica delle vie respiratorie inferiori, disfonia, irritazione della gola, iperglicemia, disturbi psichiatrici, cortisolo diminuito, visione offuscata.

Formoterolo

Ipokaliemia, iperglicemia, tremore, palpitazioni, spasmi muscolari, QT dell'elettrocardiogramma prolungato, pressione arteriosa aumentata, pressione arteriosa ridotta, fibrillazione atriale, tachicardia, tachiaritmia, angina pectoris (stabile e instabile), extrasistoli ventricolari, ritmo nodale.

Glicopirronio

Glaucoma, fibrillazione atriale, tachicardia, palpitazioni, bocca secca, carie dentaria, disuria, ritenzione urinaria, infezione delle vie urinarie.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Il sovradosaggio di Trimbow può indurre segni e sintomi dovuti alle azioni dei singoli componenti, compresi quelli osservati in caso di sovradosaggio di altri beta2-agonisti o anticolinergici, e compatibili con i noti effetti di classe dei corticosteroidi inalatori (vedere paragrafo 4.4). In caso di sovradosaggio, i sintomi del paziente devono essere trattati con misure di supporto e, se necessario, con un monitoraggio adeguato.

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci per le malattie ostruttive delle vie aeree, adrenergici in combinazione con anticolinergici, incluse le combinazioni triple con corticosteroidi. Codice ATC: R03AL09.

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Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici

Trimbow contiene beclometasone dipropionato, formoterolo e glicopirronio (BDP/FF/G) in una formulazione in soluzione da cui deriva un aerosol con particelle extrafini con un diametro aerodinamico mediano di massa (mass median aerodynamic diameter , MMAD) medio di circa 1,1 micrometri e codeposizione dei tre componenti. Le particelle aerosol di Trimbow sono in media molto più piccole delle particelle erogate con formulazioni non extrafini. Per beclometasone dipropionato, ciò determina un effetto più marcato rispetto a quello delle formulazioni con distribuzione non extrafine delle dimensioni delle particelle (100 microgrammi di beclometasone dipropionato extrafine in Trimbow equivalgono a 250 microgrammi di beclometasone dipropionato in formulazione non extrafine).

Beclometasone dipropionato

Il beclometasone dipropionato somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate, è dotato di attivitá antiinfiammatoria tipica dei glucocorticoidi a livello del polmone. I glucocorticoidi sono ampiamente usati per sopprimere l’infiammazione nelle malattie infiammatorie croniche delle vie aeree. La loro azione è mediata dal legame ai recettori dei glucocorticoidi nel citoplasma, con conseguente aumento della trascrizione di geni codificanti proteine antinfiammatorie.

Formoterolo

Il formoterolo è un agonista selettivo beta-2-adrenergico che produce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale in pazienti con ostruzioni reversibili delle vie respiratorie. L’effetto broncodilatatore insorge rapidamente, entro 1–3 minuti dopo l’inalazione, ed ha una durata di 12 ore dopo una singola dose.

Glicopirronio

Glicopirronio è un antagonista ad alta affinità e lunga durata d’azione del recettore muscarinico (anticolinergico) usato per via inalatoria come trattamento broncodilatatore. Glicopirronio agisce tramite il blocco dell’azione broncocostrittrice dell’acetilcolina sulle cellule muscolari lisce delle vie aeree, e quindi dilata le vie aeree. Glicopirronio bromuro è un antagonista ad alta affinità dei recettori muscarinici, con selettività maggiore di oltre 4 volte nei confronti dei recettori M3 umani rispetto al recettore M2 umano, come è stato dimostrato.

Efficacia e sicurezza clinica

BPCO

Il programma di sviluppo clinico di fase III nella BPCO è stato condotto con BDP/FF/G 87/5/9 e comprendeva due studi di 52 settimane con controllo attivo. Nello studio TRILOGY, BDP/FF/G è stato confrontato con una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo 100/6 microgrammi, due inalazioni due volte al giorno (1.368 pazienti randomizzati). Nello studio TRINITY, BDP/FF/G è stato confrontato con tiotropio 18 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida, una inalazione una volta al giorno; inoltre, gli effetti sono stati valutati rispetto a una tripla associazione estemporanea composta da una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo 100/6 microgrammi (corrispondente a una dose erogata di 84,6/5,0 microgrammi), due inalazioni due volte al giorno, più tiotropio 18 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida, una inalazione una volta al giorno (2.691 pazienti randomizzati). Entrambi gli studi sono stati condotti in pazienti con diagnosi clinica di BPCO e con limitazione del flusso respiratorio da severa a molto severa (FEV1 inferiore al 50% del previsto), che presentavano sintomi classificati con un punteggio pari o superiore a 10 nel test di valutazione della BPCO (COPD Assessment Test , CAT) e almeno una esacerbazione della BPCO nell’anno precedente. I due studi comprendevano un 20% circa di pazienti che utilizzavano il distanziatore AeroChamber Plus.

Inoltre, sono stati condotti due studi di fase IIIb per corroborare l’efficacia e la sicurezza clinica di BDP/FF/G. TRISTAR è stato uno studio di 26 settimane, con controllo attivo, in aperto, volto a confrontare BDP/FF/G con un’associazione estemporanea composta da una associazione fissa di fluticasone/vilanterolo 92/22 microgrammi polvere per inalazione, una inalazione una volta al giorno, più tiotropio 18 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida, una inalazione una volta al giorno (1.157 pazienti randomizzati). TRIBUTE è stato uno studio di 52 settimane, con controllo attivo, volto

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a confrontare BDP/FF/G con una associazione fissa di indacaterolo/glicopirronio 85/43 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida, una inalazione una volta al giorno (1.532 pazienti randomizzati). Entrambi gli studi sono stati condotti in una popolazione di pazienti con BPCO simile a quelle degli studi TRILOGY e TRINITY.

Riduzione delle esacerbazioni della BPCO

In confronto a una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, BDP/FF/G ha ridotto del 23% la percentuale di esacerbazioni moderate o severe nelle 52 settimane (percentuale: 0,41 contro 0,53 eventi per paziente/anno; p = 0,005). In confronto a tiotropio, BDP/FF/G ha ridotto del 20% la percentuale di esacerbazioni moderate o severe nelle 52 settimane (percentuale: 0,46 contro 0,57 eventi per paziente/anno; p = 0,003). In confronto a una associazione fissa di indacaterolo e glicopirronio, BDP/FF/G ha ridotto del 15% la percentuale di esacerbazioni moderate o severe nelle 52 settimane (percentuale: 0,50 contro 0,59 eventi per paziente/anno; p = 0,043). In confronto a tiotropio, BDP/FF/G ha anche ridotto del 32% la percentuale di esacerbazioni severe (escludendo cioè le esacerbazioni moderate) (percentuale: 0,067 contro 0,098 eventi per paziente/anno; p = 0,017). Non sono state osservate differenze nel confronto tra BDP/FF/G e la tripla associazione estemporanea composta da una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo più tiotropio (percentuale di esacerbazioni moderate o severe: 0,46 contro 0,45 eventi per paziente/anno).

Inoltre, sia in confronto ad una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, sia in confronto a tiotropio, BDP/FF/G ha prolungato in misura significativa il tempo alla prima esacerbazione (rapporto di rischio, rispettivamente, di 0,80 e 0,84; p = rispettivamente 0,020 e 0,015), senza differenze tra BDP/FF/G e la tripla associazione estemporanea composta da una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo più tiotropio (rapporto di rischio 1,06).

Effetti sulla funzione polmonare

FEV1 pre-dose

In confronto a una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, BDP/FF/G ha migliorato il FEV1 pre-dose di 81 mL dopo 26 settimane di trattamento e di 63 mL dopo 52 settimane di trattamento. In confronto a tiotropio, BDP/FF/G ha migliorato il FEV1 pre-dose di 51 mL dopo 26 settimane di trattamento e di 61 mL dopo 52 settimane di trattamento. Questi miglioramenti erano statisticamente significativi (p <0,001). In confronto a una associazione fissa di indacaterolo e glicopirronio, BDP/FF/G ha migliorato il FEV1 medio pre-dose di 22 mL (p=0,018) nel periodo di trattamento di 52 settimane. Miglioramenti simili, sebbene statisticamente non significativi, sono stati osservati alle settimane 26 e 52.

Non sono state osservate differenze nel confronto tra BDP/FF/G e la tripla associazione estemporanea composta da una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo più tiotropio (differenza di 3 mL del FEV1 pre-dose dopo 52 settimane di trattamento).

FEV1 2 ore post-dose

In confronto a una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, BDP/FF/G ha migliorato in misura significativa il FEV1 2 ore post-dose: di 117 mL dopo 26 settimane di trattamento e di 103 mL dopo 52 settimane di trattamento (p <0,001). Questo endpoint è stato determinato soltanto nello studio TRILOGY.

Capacità inspiratoria (Inspiratory Capacity , IC)

In confronto a tiotropio, BDP/FF/G ha migliorato la IC in misura significativa, rispettivamente di 39 mL (p = 0,025) e 60 mL (p = 0,001) dopo 26 e 52 settimane di trattamento. Effetti simili sono stati osservati nel confronto tra BDP/FF/G e la tripla associazione estemporanea. Questo endpoint è stato determinato soltanto nello studio TRINITY.

Effetti sui sintomi

BDP/FF/G ha migliorato in misura significativa la dispnea (misurata tramite il punteggio focale nel Transition Dyspnoea Index – TDI) dopo 26 settimane di trattamento rispetto al basale (di 1,71 unità; p <0,001), ma la differenza media aggiustata rispetto a una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo non era statisticamente significativa (0,21 unità; p = 0,160). Un’analisi sui “responder” ha mostrato che una percentuale significativamente maggiore di pazienti presentava un

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miglioramento clinicamente significativo (punteggio focale superiore o pari a 1) dopo 26 settimane con BDP/FF/G in confronto a una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo (57,4% contro 51,8%; p = 0,027). Il TDI è stato determinato soltanto nello studio TRILOGY.

Inoltre, BDP/FF/G era superiore in misura statisticamente significativa in confronto a una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, in confronto a tiotropio e in confronto a una associazione fissa di indacaterolo e glicopirronio in termini di miglioramento della qualità di vita (misurata tramite il punteggio totale nel Saint George Respiratory Questionnaire – SGRQ). Non sono state osservate differenze nel confronto tra BDP/FF/G e la tripla associazione estemporanea composta da una associazione fissa di fluticasone e vilanterolo più tiotropio. Un’analisi sui “responder” ha mostrato che una percentuale significativamente maggiore di pazienti presentava un miglioramento clinicamente significativo (riduzione rispetto al basale superiore o pari a 4) dopo 26 settimane e 52 settimane con BDP/FF/G in confronto a una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo e in confronto a tiotropio.

Asma

Il programma di sviluppo clinico di fase III nell’asma comprendeva due studi randomizzati in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 52 settimane, uno condotto con il dosaggio medio di ICS (BDP/FF/G 87/5/9; TRIMARAN) e l’altro con il dosaggio elevato di ICS (BDP/FF/G 172/5/9; TRIGGER).

Entrambi gli studi sono stati condotti in pazienti adulti con diagnosi clinica di asma non controllata nonostante una duplice terapia di mantenimento con una dose media (TRIMARAN) o elevata (TRIGGER) di un’associazione di un ICS/LABA (punteggio ACQ-7 ≥1,5). Per essere idonei, i pazienti dovevano avere manifestato almeno un’esacerbazione dell’asma che avesse richiesto il trattamento con corticosteroidi sistemici, una visita al pronto soccorso oppure il ricovero ospedaliero nell’anno precedente.

Lo studio TRIMARAN ha messo a confronto BDP/FF/G 87/5/9, due dosi due volte al giorno (N=579), con una associazione fissa di beclometasone dipropionato (BDP) e formoterolo (FF) 100/6 microgrammi (dose erogata: 84,6/5,0), due dosi due volte al giorno (N=576). Lo studio TRIGGER ha messo a confronto BDP/FF/G 172/5/9, due dosi due volte al giorno (N=573), con una associazione fissa di BDP e FF 200/6 microgrammi (dose erogata: 177,7/5,1) due dosi due volte al giorno (N=576), in monoterapia oppure in aggiunta a tiotropio 2,5 microgrammi, due dosi una volta al giorno (N=288), all’interno di un braccio in aperto trattato con una tripla associazione estemporanea.

Obiettivo primario dei due studi era dimostrare la superiorità di BDP/FF/G 87/5/9 oppure BDP/FF/G 172/5/9 (due inalazioni due volte al giorno) rispetto alla corrispondente terapia di associazione con duplice associazione fissa (ICS/LABA a dose media o elevata) in termini di endpoint co-primari (variazione rispetto al basale del FEV1 pre-dose in Settimana 26 e tasso di esacerbazioni moderate e severe nell’arco di 52 settimane).

Lo studio TRIGGER non aveva una potenza statistica sufficiente per un confronto di efficacia tra BDP/FF/G 172/5/9 e BDP/FF + tiotropio 2,5 microgrammi. I risultati descrittivi sono riportati nella Tabella 1.

L’età mediana dei pazienti arruolati nei due studi principali era di 54 anni. La percentuale di pazienti con età pari o superiore ai 65 anni era inferiore al 20%, e le donne rappresentavano all’incirca il 60% dei pazienti. Nel corso dello studio, il 16% (TRIMARAN) e il 23% (TRIGGER) circa di pazienti ha utilizzato il distanziatore AeroChamber Plus.

Riduzione delle esacerbazioni dell’asma

Nello studio TRIMARAN, BDP/FF/G 87/5/9 ha ridotto in misura significativa la percentuale di esacerbazioni moderate/severe in confronto alla associazione fissa di BDP/FF (rapporto fra i tassi corretto: 0,846, IC al 95% [0,725; 0,987]).

Nello studio TRIGGER, BDP/FF/G 172/5/9 ha inoltre ridotto in misura maggiore la percentuale di esacerbazioni moderate/severe in confronto alla associazione fissa di BDP/FF 200/6 microgrammi, ma

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questo effetto non ha raggiunto la significatività statistica (rapporto fra i tassi corretto: 0,880, IC al 95% [0,751; 1,030], p = 0,11). Alla luce della gerarchia dei test, tutti gli endpoint di efficacia relativi allo studio TRIGGER e l’analisi predefinita delle esacerbazioni severe (dati aggregati per entrambi gli studi, TRIMARAN e TRIGGER) hanno prodotto unicamente p-value nominali (Tabella 1).

I dati degli studi TRIMARAN e TRIGGER suggeriscono un prolungamento del tempo alla prima esacerbazione moderata/severa (endpoint secondario) nel braccio trattato con la tripla associazione rispetto al braccio corrispondente trattato con la duplice associazione.

Effetti sulla funzione polmonare

In entrambi gli studi, BDP/FF/G 87/5/9 e BDP/FF/G 172/5/9 hanno migliorato i parametri di funzione polmonare di FEV1 pre-dose (endpoint co-primario), picco FEV1(0–3h), e picco di flusso espiratorio al mattino (endpoint secondari chiave), in confronto a una associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo 100/6 microgrammi e 200/6 microgrammi, rispettivamente, dopo

26 settimane di trattamento. Tutti i miglioramenti erano statisticamente significativi (vedere

Tabella 1).

Tabella 1 – Risultati degli endpoint primari e secondari

Studio	TRIMARAN	TRIGGER
Confronto di interesse N = pazienti randomizzati per braccio di trattamento	BDP/FF/G 87/5/9 (N=579) vs BDP/FF1 84,6/5 N=576)	BDP/FF/G 172/5/9 (N=573) vs BDP/FF1 177,7/5,1 (N=576)	BDP/FF/G 172/5/9 (N=573) vs BDP/FF1 177,7/5,1 + tiotropio 2,52 (N=288)
Endpoint primari
FEV 1 pre-dose dopo 26 settimane (endpoint co-primario)
Differenza fra i trattamenti	+57 mL	+73 mL	–45 mL
p-value	p = 0,008	p = 0,003*	p = 0,125*
Esacerbazioni moderate/severe nel corso di 52 settimane (endpoint co-primario)
Tasso corretto per paziente/anno	1,83 vs 2,16	1,73 vs 1,96	1,73 vs 1,63
Variazione del tasso	–15,4%	–12,0%	+7,0%
p-value	p = 0,033	p = 0,110 (n.s.)	p = 0,502*

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Studio	TRIMARAN	TRIGGER
Confronto di interesse N = pazienti randomizzati per braccio di trattamento	BDP/FF/G 87/5/9 (N=579) vs BDP/FF1 84,6/5 N=576)	BDP/FF/G 172/5/9 (N=573) vs BDP/FF1 177,7/5,1 (N=576)	BDP/FF/G 172/5/9 (N=573) vs BDP/FF1 177,7/5,1 + tiotropio 2,52 (N=288)
Endpoint secondari e endpoint secondari chiave
Picco FEV 1(0–3h) dopo 26 settimane (endpoint secondario chiave)
Differenza fra i trattamenti	+84 mL	+105 mL	–33 mL
p-value	p < 0,001	p < 0,001*	p = 0,271*
Picco di flusso espiratorio (PEF) al mattino nel corso di 26 settimane (endpoint secondario chiave)
Differenza fra i trattamenti	+8 L/min	+8 L/min	–0,2 L/min
p-value	p < 0,001	p = 0,001*	p = 0,951*
Tasso di esacerbazioni severe nel corso di 52 settimane, analisi aggregate (endpoint secondario chiave)
Tasso corretto per paziente/anno	0,24 vs 0,31		n.a.
Variazione del tasso	–23,0%
p-value	p = 0,008*
Tempo alla prima esacerbazione moderata/severa nel corso di 52 settimane (endpoint secondario)
Hazard ratio	0,84	0,80	1,03
p-value	p = 0,022*	p = 0,003*	p = 0,777*
Tempo alla prima esacerbazione severa nel corso di 52 settimane, analisi aggregata (endpoint secondario)
Hazard ratio	0,79		n.a.
p-value	p = 0,011*

Gli endpoint co-primari (FEV1 pre-dose in Settimana 26 e tasso di esacerbazioni moderate e severe nel corso di 52 settimane) e gli endpoint secondari chiave (picco FEV1(0–3h) in Settimana 26, PEF al mattino nel corso di 26 settimane e tasso di esacerbazioni severe [analisi aggregata dei dati degli studi TRIMARAN e TRIGGER] nel corso di 52 settimane) rientravano nel contesto della strategia di riduzione e di closed testing di conferma, pertanto erano controllati per molteplicità.

Poiché il testi di superiorità di uno degli endpoint co-primari dello studio TRIGGER non ha raggiunto la significatività statistica, i risultati riferiti agli endpoint di efficacia dello studio TRIGGER e al tasso di esacerbazioni gravi (analisi aggregata) hanno prodotto p-value nominali e sono riportati come dati descrittivi.

Poiché lo studio TRIGGER non aveva una potenza statistica sufficiente per un confronto di efficacia tra BDP/FF/G 172/5/9 e BDP/FF 177,7/5,1 più tiotropio 2,5, non è chiaro se le differenze osservate siano effettive o se siano un risultato casuale.

n.a. = non applicabile

n.s. = non statisticamente significativo

1 = associazione fissa di beclometasone dipropionato (BDP) più formoterolo fumarato (FF)

2 = gruppo in aperto trattato con associazione estemporanea

* = p-value nominali

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Trimbow in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la BPCO.

La sicurezza e l’efficacia di Trimbow nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni con asma non sono state ancora stabilite (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

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5.2 proprietà farmacocinetiche

Trimbow – associazione fissa

L’esposizione sistemica a beclometasone dipropionato, formoterolo e glicopirronio è stata analizzata in uno studio di farmacocinetica condotto in soggetti sani. Nello studio sono stati confrontati i dati ottenuti dopo trattamento con una dose singola di Trimbow (4 inalazioni di 100/6/25 microgrammi, una formulazione non in commercio contenente il doppio del dosaggio approvato di glicopirronio) o una dose singola della associazione estemporanea di beclometasone dipropionato/formoterolo (4 inalazioni di 100/6 microgrammi) più glicopirronio (4 inalazioni di 25 microgrammi). La massima concentrazione plasmatica e l’esposizione sistemica del principale metabolita attivo del beclometasone dipropionato (beclometasone 17-monopropionato) e del formoterolo erano simili dopo somministrazione della associazione fissa o estemporanea. Per il glicopirronio, la massima concentrazione plasmatica era simile dopo somministrazione della associazione fissa o estemporanea, mentre l’esposizione sistemica era leggermente maggiore dopo somministrazione di Trimbow rispetto alla associazione estemporanea. In questo studio sono state valutate anche le potenziali interazioni farmacocinetiche tra i componenti attivi di Trimbow confrontando i dati farmacocinetici ottenuti dopo una dose singola della associazione estemporanea o dopo una dose singola dei singoli componenti beclometasone dipropionato/formoterolo o glicopirronio. Non vi sono state evidenze chiare di interazioni farmacocinetiche, ma con l'associazione estemporanea sono stati osservati livelli di formoterolo e glicopirronio leggermente e temporaneamente maggiori immediatamente dopo la somministrazione rispetto ai singoli componenti. Notare che il singolo componente glicopirronio formulato come inalatore predosato pressurizzato, utilizzata negli studi di farmacocinetica, non è disponibile sul mercato.

La proporzionalità alla dose dell’esposizione sistemica e polmonare a beclometasone dipropionato è stata analizzata in uno studio di farmacocinetica condotto in soggetti sani con formulazioni di Trimbow non in commercio, contenenti il doppio del dosaggio approvato di glicopirronio (somministrato come dose preimpostata). Nello studio sono stati confrontati i dati ottenuti dopo trattamento con una dose singola (4 inalazioni) di Trimbow 200/6/25 microgrammi o una dose singola (4 inalazioni) di Trimbow 100/6/25 microgrammi (entrambe formulazioni non in commercio contenenti il doppio del dosaggio approvato di glicopirronio). Il trattamento con Trimbow 200/6/25 microgrammi ha determinato un’esposizione sistemica e polmonare a beclometasone dipropionato e al suo principale metabolita attivo (beclometasone 17-monopropionato) due volte superiore rispetto a Trimbow 100/6/25 microgrammi, un risultato coerente con i diversi dosaggi delle due formulazioni. L’esposizione sistemica e polmonare a glicopirronio e formoterolo dopo i due trattamenti è risultata simile, sebbene sia stata osservata un’elevata variabilità in termini di Cmax per glicopirronio bromuro.

Il confronto tra gli studi ha mostrato che la farmacocinetica di beclometasone 17-monopropionato, formoterolo e glicopirronio è simile nei pazienti affetti da BPCO, nei pazienti affetti da asma e nei soggetti sani.

Effetti di un distanziatore

Nei pazienti con BPCO, l’uso di Trimbow con il distanziatore AeroChamber Plus ha aumentato il rilascio di beclometasone 17-monopropionato, formoterolo e glicopirronio nei polmoni (aumento della massima concentrazione plasmatica rispettivamente del 15%, 58% e 60%). L’esposizione sistemica totale (misurata tramite l’AUC0-t) era leggermente ridotta per beclometasone 17-monopropionato (del 37%) e formoterolo (del 24%), mentre era aumentata per il glicopirronio (del 45%). Vedere anche paragrafo 4.2.

Effetti della compromissione renale

L’esposizione sistemica (AUC0-t) al beclometasone dipropionato, al suo metabolita beclometasone 17-monopropionato e al formoterolo non è risultata alterata in caso di compromissione renale da lieve a severa. Per il glicopirronio non sono state osservate alterazioni nei soggetti con compromissione renale lieve e moderata. Tuttavia, è stato osservato un aumento fino a 2,5 volte dell’esposizione sistemica totale nei soggetti con compromissione renale severa (velocità di filtrazione glomerulare

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inferiore a 30 mL/min/1,73 m2), dovuto a una riduzione significativa della quantità escreta nelle urine (riduzione del 90% circa della clearance renale del glicopirronio). Le simulazioni effettuate con un modello farmacocinetico hanno mostrato che, anche quando le covariate avevano valori estremi (peso corporeo inferiore a 40 kg e contemporaneamente velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 27 mL/min/1,73 m²), l’esposizione ai principi attivi di Trimbow rimane approssimativamente 2,5 volte superiore rispetto all’esposizione in un paziente tipico con valori mediani delle covariate.

Beclometasone dipropionato

Beclometasone dipropionato è un profarmaco a bassa affinità di legame con il recettore dei glucocorticoidi e viene idrolizzato da enzimi esterasici al metabolita attivo beclometasone 17-monopropionato, dotato di una maggiore attività antinfiammatoria topica rispetto al profarmaco beclometasone dipropionato.

Assorbimento, distribuzione e biotrasformazione

Beclometasone dipropionato inalatorio è rapidamente assorbito dai polmoni; prima dell’assorbimento, viene ampiamente convertito in beclometasone 17-monopropionato da parte di enzimi esterasici presenti nella maggior parte dei tessuti. La disponibilità sistemica del metabolita attivo deriva dall’assorbimento polmonare (36%) e da quello gastrointestinale della dose ingerita. La biodisponibilità del beclometasone dipropionato ingerito è trascurabile; tuttavia, la conversione presistemica in beclometasone 17-monopropionato fa sì che il 41% della dose sia assorbito sotto forma di metabolita attivo. Vi è un incremento pressoché lineare dell’esposizione sistemica con l’aumento della dose inalata. La biodisponibilità assoluta dopo inalazione è, rispettivamente, del 2% e 62% circa della dose nominale per beclometasone dipropionato immodificato e beclometasone 17-monopropionato. Dopo somministrazione endovenosa, la disposizione di beclometasone dipropionato e del metabolita attivo è caratterizzata da un’elevata clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120 L/h), con un basso volume di distribuzione allo stato stazionario per beclometasone dipropionato (20 L) e una più ampia distribuzione tissutale per il metabolita attivo (424 L). Il legame con le proteine plasmatiche è moderatamente elevato.

Eliminazione

L’escrezione fecale è la principale via di eliminazione del beclometasone dipropionato e avviene prevalentemente sotto forma di metaboliti polari. L’escrezione renale di beclometasone dipropionato e dei suoi metaboliti è trascurabile. L’emivita di eliminazione terminale è, rispettivamente, di 0,5 ore e 2,7 ore per beclometasone dipropionato e beclometasone 17-monopropionato.

Pazienti con compromissione epatica

La farmacocinetica di beclometasone dipropionato in pazienti con compromissione epatica non è stata studiata ma, dal momento che beclometasone dipropionato è metabolizzato molto rapidamente dagli enzimi esterasici presenti nel liquido intestinale, nel siero, nei polmoni e nel fegato, con formazione dei prodotti più polari quali beclometasone 21-monopropionato, beclometasone 17-monopropionato e beclometasone, non si ritiene che la compromissione epatica modifichi la farmacocinetica e il profilo di sicurezza di beclometasone dipropionato.

Formoterolo

Assorbimento e distribuzione

Dopo inalazione, il formoterolo è assorbito sia attraverso i polmoni, sia attraverso il tratto gastrointestinale. La frazione della dose inalata che viene ingerita dopo somministrazione con un inalatore predosato può essere compresa tra il 60% e il 90%. Almeno il 65% della frazione ingerita è assorbito attraverso il tratto gastrointestinale. Il picco della concentrazione plasmatica della sostanza attiva immodificata è raggiunto entro 0,5–1 ora dopo somministrazione orale. Il legame del formoterolo con le proteine plasmatiche è del 61–64% e il 34% è legato all’albumina. Non è stata osservata una saturazione del legame nell’intervallo di concentrazione raggiunto con dosi terapeutiche. L’emivita di eliminazione misurata dopo somministrazione orale è di 2–3 ore. L’assorbimento del formoterolo è lineare dopo l’inalazione di dosi da 12 a 96 microgrammi di formoterolo.

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Biotrasformazione

Il formoterolo è ampiamente metabolizzato e la via metabolica principale prevede la coniugazione diretta in corrispondenza del gruppo fenolico idrossilico. Il coniugato con acido glucuronico è inattivo. La seconda via metabolica principale prevede la O-demetilazione seguita da coniugazione in corrispondenza del gruppo fenolico 2'-idrossilico. Gli isoenzimi CYP2D6, CYP2C19 e CYP2C9 del citocromo P450 sono coinvolti nella O-demetilazione del formoterolo. Il fegato sembra essere la sede metabolica principale. Il formoterolo non inibisce gli enzimi del CYP450 a concentrazioni rilevanti dal punto vista terapeutico.

Eliminazione

L’escrezione urinaria cumulativa di formoterolo dopo inalazione singola con un inalatore a polvere secca è aumentata in modo lineare con dosi da 12 a 96 microgrammi. In media, rispettivamente l’8% e il 25% della dose è stato escreto sotto forma di formoterolo immodificato e totale. In base alle concentrazioni plasmatiche misurate dopo inalazione di una dose singola di 120 microgrammi da parte di 12 soggetti sani, l’emivita di eliminazione terminale media è stata di 10 ore. Gli enantiomeri (R,R) e (S,S) costituivano, rispettivamente, il 40% e il 60% circa del principio attivo immodificato escreto nelle urine. La percentuale relativa dei due enantiomeri è rimasta costante nell’intervallo di dose studiato e non vi è stata alcuna evidenza di un accumulo relativo di un enantiomero rispetto all’altro dopo somministrazioni ripetute. Dopo somministrazione orale (40–80 microgrammi), il 6%-10% della dose è stato recuperato nelle urine di soggetti sani sotto forma di sostanza attiva immodificata; fino all'8% della dose è stato recuperato sotto forma di glucuronide. Un totale del 67% di una dose orale di formoterolo è escreto nelle urine (prevalentemente sotto forma di metaboliti) e la parte rimanente è escreta nelle feci. La clearance renale del formoterolo è di 150 mL/min.

Pazienti con compromissione epatica

La farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica; tuttavia, poiché il formoterolo è eliminato prevalentemente tramite metabolismo epatico, si prevede un aumento dell’esposizione nei pazienti con compromissione epatica severa.

Glicopirronio

Assorbimento e distribuzione

Il glicopirronio ha una struttura ad ammonio quaternario che ne limita il passaggio attraverso le membrane biologiche e determina un assorbimento gastrointestinale lento, variabile e incompleto. Dopo inalazione di glicopirronio, la biodisponibilità polmonare è stata del 10,5% (con ingestione di carbone vegetale attivo) mentre la biodisponibilità assoluta è stata del 12,8% (senza ingestione di carbone vegetale attivo): questo conferma il limitato assorbimento gastrointestinale e indica che più dell'80% dell’esposizione sistemica al glicopirronio è dovuto all’assorbimento polmonare. Dopo inalazione ripetuta, due volte al giorno, di dosi comprese tra 12,5 e 50 microgrammi tramite inalatore predosato pressurizzato da parte di pazienti affetti da BPCO, il glicopirronio ha presentato una farmacocinetica lineare con scarso accumulo sistemico allo stato stazionario (rapporto di accumulo mediano 2,2–2,5).

Il volume di distribuzione apparente (Vz) del glicopirronio inalatorio era aumentato in confronto all’infusione endovenosa (6.420 L contro 323 L), il che rispecchia l’eliminazione più lenta dopo inalazione.

Biotrasformazione

Il pattern metabolico del glicopirronio in vitro (microsomi epatici ed epatociti umani, di cane, ratto, topo e coniglio) era simile nelle varie specie e la reazione metabolica principale era l’idrossilazione in corrispondenza dell’anello fenile o ciclopentile. È stato mostrato che il CYP2D6 è l’unico enzima responsabile del metabolismo del glicopirronio.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione media del glicopirronio in volontari sani era di circa 6 ore dopo iniezione endovenosa, mentre dopo inalazione in pazienti affetti da BPCO era compresa tra 5 e 12 ore allo stato stazionario. Dopo una singola iniezione endovenosa di glicopirronio, il 40% della dose è stato escreto nelle urine entro 24 ore. Nei pazienti con BPCO che ricevevano somministrazioni ripetute due volte al

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giorno di glicopirronio inalatorio, la frazione di dose escreta nelle urine era compresa tra il 13,0% e il 14,5% allo stato stazionario. La clearance renale media era simile nell’intervallo delle dosi analizzate e dopo inalazione singola e ripetuta (intervallo 281–396 mL/min).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Sicurezza farmacologica

In uno studio di inalazione con telemetria nel cane, il sistema cardiovascolare ha rappresentato il sistema bersaglio principale per gli effetti acuti di Trimbow (aumento della frequenza cardiaca, riduzione della pressione arteriosa, alterazioni dell’ECG a dosi elevate), effetti probabilmente associati soprattutto all’attività beta2-adrenergica del formoterolo e all’attività antimuscarinica del glicopirronio. Non ci sono state evidenze di effetti sovradditivi della associazione tripla in confronto ai singoli componenti.

Tossicità a dosi ripetute

In studi di inalazione a dosi ripetute condotti con Trimbow nel ratto e nel cane per una durata massima di 13 settimane, le alterazioni principali erano associate a effetti sul sistema immunitario (probabilmente dovuti agli effetti corticosteroidi sistemici di beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo beclometasone-17-monopropionato) e sul sistema cardiovascolare (probabilmente dovuti all’attività beta2-adrenergica del formoterolo e all’attività antimuscarinica del glicopirronio). Il profilo tossicologico della associazione tripla rispecchiava quello dei singoli componenti attivi, senza un aumento rilevante della tossicità e senza riscontri inattesi.

Tossicità della riproduzione e dello sviluppo

Beclometasone dipropionato/beclometasone-17-monopropionato sono stati considerati responsabili di effetti di tossicità della riproduzione nel ratto, come riduzione della percentuale di concepimenti, dell’indice di fertilità, dei parametri dello sviluppo embrionale precoce (perdita dell’impianto), del ritardo dell’ossificazione e di un’aumentata incidenza di alterazioni viscerali; gli effetti tocolitici e antimuscarinici attribuiti all’attività beta2-adrenergica del formoterolo e all’attività antimuscarinica del glicopirronio riguardavano ratti in gravidanza nelle fasi tardive della gestazione e/o nelle fasi precoci dell’allattamento, con conseguente perdita della prole.

Genotossicità

La genotossicità di Trimbow non è stata determinata, ma i singoli componenti attivi non presentavano attività genotossica nei test convenzionali.

Cancerogenicità

Con Trimbow non sono stati condotti studi di cancerogenesi. Tuttavia, in uno studio di cancerogenesi per inalazione di 104 settimane nel ratto e in uno studio di cancerogenesi orale di 26 settimane in topi transgenici Tg-rasH2, glicopirronio bromuro non presentava alcun potenziale cancerogeno e i dati pubblicati sugli studi a lungo termine condotti con beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato nel ratto non indicano alcun potenziale cancerogeno clinicamente rilevante.

6.1 elenco degli eccipienti

Etanolo anidro

Acido cloridrico

Norflurano (propellente)

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6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Contenitore sotto pressione per 60 erogazioni

21 mesi.

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 2 mesi a 25°C.

Dopo la dispensazione, il medicinale può essere conservato per un massimo di 2 mesi a una temperatura massima di 25°C. Altri tempi e condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

Contenitore sotto pressione per 120 (da una confezione singola o multipla) e 180 erogazioni

22 mesi.

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 4 mesi a 25°C.

Dopo la dispensazione, il medicinale può essere conservato per un massimo di 4 mesi a una temperatura massima di 25°C. Altri tempi e condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non congelare.

Non esporre a temperature superiori a 50°C.

Non perforare il contenitore sotto pressione.

Prima della dispensazione:

Conservare in frigorifero (2°C-8°C).

Per le condizioni di conservazione durante l’uso, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Contenitore sotto pressione (rivestito in alluminio), con valvola dosatrice. Il contenitore sotto pressione è inserito in un inalatore in polipropilene che include un boccaglio dotato di contadose (60 erogazioni o 120 erogazioni per contenitore sotto pressione) o di indicatore della dose (180 erogazioni per contenitore sotto pressione) ed è dotato di un cappuccio di chiusura del boccaglio in polipropilene.

Confezioni:

Confezione con 1 contenitore da 60, 120 o 180 erogazioni.

Confezione multipla contenente 240 erogazioni (2 contenitori da 120 erogazioni ciascuno).

Confezione multipla contenente 360 erogazioni (3 contenitori da 120 erogazioni ciascuno).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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Per i farmacisti:

Annotare la data della dispensazione al paziente sulla confezione.

4.1 indicazioni terapeutiche

Terapia di mantenimento dell’asma in pazienti adulti per i quali l’associazione di un beta2-agonista a lunga durata d’azione e una dose elevata di corticosteroidi inalatori non consenta un controllo adeguato, e che abbiano manifestato una o più esacerbazioni dell’asma nell’anno precedente.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti

La dose raccomandata è di due inalazioni due volte al giorno.

La dose massima è di due inalazioni due volte al giorno.

I pazienti devono essere avvisati di assumere Trimbow ogni giorno anche se sono asintomatici.

In caso di comparsa di sintomi nell’intervallo di tempo tra la somministrazione di due dosi, deve essere utilizzato un beta2-agonista inalatorio a breve durata d’azione per un sollievo immediato.

Asma

Nella scelta del dosaggio iniziale di Trimbow (87/5/9 microgrammi o 172/5/9 microgrammi) occorre tener conto della gravità della malattia, della terapia antiasmatica precedente inclusa la dose di corticosteroidi inalatori (inhaled corticosteroid , ICS), del livello attuale di controllo dei sintomi dell’asma e del rischio di esacerbazione futura.

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Riduzione ( “step down” ) della dose

I pazienti devono essere rivalutati regolarmente da un medico in modo che le loro dosi di beclometasone/formoterolo/glicopirronio vengano mantenute al livello ottimale e modificate soltanto su consiglio del medico. Le dosi devono essere titolate fino alle dosi più basse che consentono di mantenere un efficace controllo dei sintomi dell’asma.

Non sono disponibili dati sugli effetti della riduzione della dose dal medicinale con un dosaggio elevato (Trimbow 172/5/9 microgrammi) a quello con un dosaggio medio di beclometasone dipropionato (Trimbow 87/5/9 microgrammi).

Popolazioni particolari

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni).

Compromissione renale

Trimbow può essere usato alla dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. L’uso in pazienti con compromissione renale severa o nefropatia in stadio terminale con necessità di dialisi, specialmente se associata ad una riduzione significativa del peso corporeo, deve essere considerato soltanto se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non esistono dati specifici sull’uso di Trimbow in pazienti con compromissione epatica severa e il medicinale deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Trimbow nella popolazione pediatrica (età inferiore a 18 anni) non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso inalatorio.

Per assicurare una somministrazione corretta del medicinale, un medico o un altro operatore sanitario deve mostrare al paziente come usare correttamente l’inalatore e verificare regolarmente che il paziente usi una tecnica inalatoria adeguata (vedere le “Istruzioni per l’uso” riportate di seguito). I pazienti devono essere istruiti a leggere con attenzione il foglio illustrativo e seguire le istruzioni per l’uso in esso contenute.

Questo medicinale dispone di un contadosi sul retro dell’inalatore, che indica il numero di erogazioni rimaste. Ogni volta che il paziente preme sul contenitore viene erogata una dose della soluzione, facendo scalare il contadosi di una unità.

I pazienti devono essere istruiti a non far cadere l’inalatore, poiché ciò può causare l’attivazione della numerazione a scalare del contadosi.

Istruzioni per l’uso

Preparazione dell’inalatore

Prima di usare l’inalatore per la prima volta, il paziente deve effettuare un’erogazione in aria per assicurarsi che l’inalatore funzioni correttamente (“priming ”). Prima che si effettui il priming dei contenitori sotto pressione da 60 o 120 erogazioni, il contadosi deve riportare, rispettivamente, la cifra 61 o 121. Dopo il priming, il contadosi deve riportare la cifra 60 o 120.

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