TRAVOPROST ZENTIVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Travoprost Zentiva 40 microgrammi/ml collirio, soluzione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mldi soluzione contiene 40 microgrammidi travoprost.

Media di principio attivo/goccia: 0,97 – 1,4 μg

Eccipienti con effetti noti:

Ogni ml di soluzione contiene150 microgrammi di benzalconio cloruro, 5 mg di macrogol gliceroloidros­sistearato 40 (vedere paragrafo 4.4.).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Collirio, soluzione.

Soluzione trasparente incolore.

pH: 5,5 – 7,0

Osmolarità: 266–294 mOsm/kg

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Riduzione della pressione intraoculare elevata in pazienti adulti con ipertensione oculare o con glaucoma ad angolo aperto (vedere paragrafo 5.1).

Riduzione della pressione intraoculare elevata in pazienti pediatrici da 2 mesi a < 18 anni di età con ipertensione oculare o glaucoma pediatrico (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Uso negli adulti, inclusa la popolazione anziana

Il dosaggio è di una goccia di Travoprost Zentiva nel sacco congiuntivale dello/gli occhio/i affet­to/i una volta al giorno. L’effetto ottimale è raggiunto se la somministrazione avviene di sera.

Si raccomanda l’occlusione nasolacrimale o di chiudere delicatamente la palpebra dopo lasomministrazione. Questo può ridurre l’assorbimento sistemico dei prodotti medicinali somministrati a livello oculare e determinare una diminuzione delle reazioni avverse sistemiche.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/09/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Se viene usata più di una medicazione topica oftalmica, i medicinali devono essere somministrati a distanza di almeno 5 minuti (vedere paragrafo 4.5).

Se si salta una dose, proseguire il trattamento con la dose successiva come programmato. La dose non dovrà essere superiore ad una goccia al giorno per occhio/i malato/i.

Quando Travoprost Zentiva viene usato in sostituzione di un altro medicinale antiglaucoma, interrompere la somministrazione dell’altro medicinale ed iniziare la terapia con Travoprost Zentiva il giorno successivo.

Compromissione epatica e danno renale

Travoprost è stato studiato in pazienti con compromissione epatica da lieve a grave e in pazienti condanno renale da lieve a grave (clearance della creatinina fino a 14 ml/min). Non è necessariaalcuna modifica del dosaggio in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Travoprost può essere utilizzato in pazienti pediatrici da 2 mesi a < di 18 anni di età alla stessaposologia degli adulti. Comunque, i dati raccolti nel gruppo con età compresa tra 2 mesi e < di 3 anni(9 pazienti) sono limitati (vedere paragrafo 5.1).

La sicurezzaed efficacia di Travoprostin bambini al di sotto di 2 mesi non sono state stabilite. Nonci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso oftalmico.

Per pazienti che indossano lenti a contatto, fare riferimento al paragrafo 4.4.

Il paziente deve rimuovere l’involucro protettivo esterno immediatamente prima di iniziare l’uso. Perprevenire contaminazione della punta del flacone e della soluzione, porre attenzionea non toccare lepalpebre, le aree circostanti o altre superfici con la punta del flacone.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Cambiamento del colore dell’iride

Travoprost può indurre un graduale cambiamento del colore dell’iride aumentando il numero dimelanosomi (granuli di pigmento) nei melanociti. Prima di iniziare il trattamento i pazienti devonoessere informati della possibilità di un cambiamento permanente del colore dell’iride. Il trattamentouni­laterale può portare ad eterocromia permanente. Gli effetti a lungo termine sui melanociti e ulterioriconse­guenze sono attualmente sconosciuti. Il cambio del colore dell’iride avviene lentamente e puònon essere notato per mesi o anni. Il cambio di colorazione degli occhi è stato notato principalmente inpazienti con iridi di colore misto, es. blu-marroni, grigio-marroni, giallo-marroni, verde-marroni; èstato tuttavia osservato anche in pazienti con occhi marroni. Tipicamente, la colorazione marroneintorno alla pupilla si diffonde concentricamente verso la periferia degli occhi interessati, ma tutta oparte dell’iride finisce per tendere al marrone. Non è stato osservato alcun ulteriore aumento dellacolorazione marrone dell’iride dopo sospensione della terapia.

Cambiamenti nella zona periorbitale e palpebrale

In studi clinici controllati è stato riportato un colorito progressivamente più scuro della zona

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periorbitale e/o palpebrale in associazione all’uso di Travoprost nello 0,4% dei pazienti. Il cambiodella zona periorbitale e palpebrale incluso un aumento del solco palpebrale sono stati osservati anchecon gli analoghi delle prostaglandine.

Travoprost può indurre cambiamenti graduali nelle ciglia del (gli) occhio (i) trattato (i); talicambiamenti sono stati osservati in circa metà dei pazienti durante gli studi clinici e comprendono: unaumento della lunghezza, dello spessore, della pigmentazione e/o del numero di ciglia. Il meccanismodelle variazioni a livello delle ciglia e le loro conseguenze a lungo termine sono attualmentesco­nosciute.

Studi nelle scimmie hanno dimostrato che Travoprost determina un leggero allargamento dellafessura palpebrale. Comunque, questo effetto non è stato osservato durante gli studi clinici ed èconsiderato specie specifico.

Non c’è esperienza sull’uso di Travoprost nelle infiammazioni oculari; né nei glaucomineovas­colari, da chiusura d’angolo, ad angolo stretto o congenito, e solo un’esperienza limitata nellepatologie oculari legate a disfunzioni tiroidee, nel glaucoma ad angolo aperto in pazienti pseudofachicie nel glaucoma pigmentario o pseudoesfoli­ativo. Travoprost deve quindi essere utilizzato concautela in pazienti con infiammazione intraoculare in atto.

Pazienti afachici

E’ stato riportato edema maculare durante il trattamento con analoghi della prostaglandina F2α. Siraccomanda cautela nell’utilizzo di Travoprost in pazienti afachici, in pazienti pseudofachici con unalacerazione della capsula posteriore o con lente in camera anteriore, o in pazienti a rischio conclamatoper l’edema maculare cistoide.

Irite/uveite

In pazienti con fattori accertati di predisposizione al rischio di irite/uveite, travoprost deve essereutilizzato con cautela.

Contatto con la pelle

E’ da evitare il contatto di Travoprosttra­voprost con la pelle poiché è stato dimostrato nei coniglil’assor­bimento transdermico di travoprost.

E’ stato segnalato che il benzalconio cloruro, comunemente usato come conservante nei prodotti oftalmici, può causare cheratopatia puntata e/o cheratopatia ulcerativa tossica. Poiché Travoprost Zentiva contiene benzalconio cloruro, è richiesto uno stretto monitoraggio in caso di uso frequente o prolungato.

Le prostaglandine e gli analoghi delle prostaglandine sono sostanze biologicamente attive che potrebbero essere assorbite attraverso la pelle. Donne in stato di gravidanza o che intendono concepiredevono adottare opportune precauzioni per evitare l’esposizione diretta al contenuto del flacone. Incaso di accidentale contatto con una quantità abbondante contenuta nel flacone, sciacquareaccu­ratamente ed immediatamente l’area esposta.

Lenti a contatto

Istruire i pazienti di togliere le lenti a contatto prima dell'applicazione di Travoprost Zentiva e ad attendere15 minuti dall’instillazione della dose prima di inserire nuovamente le lenti a contatto.

Eccipienti

Travoprost Zentiva contiene benzalconio cloruro che può causare irritazione ed è noto per causare scolorimento delle lenti a contatto. Il contatto con le lenti a contatto morbide deve essere evitato.

Travopropst Zentiva contiene macrogolglicerolo idrossistearato 40 che può causare reazioni cutanee.

Popolazione pediatrica

I dati di efficacia e sicurezza nel gruppo di età compresa tra 2 mesi e < di 3 anni (9 pazienti) sonolimitati (vedere paragrafo 5.1). Non sono disponibili dati per bambini con età inferiore a 2 mesi.

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Nei bambini di età inferiore a 3 anni che soffrono principalmente di GCP (glaucoma congenitoprimario), la chirurgia (es. trabeculotomi­a/goniotomia) rimane il trattamento di prima scelta. Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati condotti studi di interazione.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contrac­cezione

Travoprost non deve essere usato nelle donne in età fertile/poten­zialmente fertile se non sonoadottate misure contraccettive adeguate (vedere paragrafo 5.3).

Gravidanza

Travoprost ha effetti farmacologici dannosi sulla gravidanza e/o sul feto/neonato.

Travoprost non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se travoprost assunto mediante il collirio viene escreto nel latte materno. Studi neglianimali hanno mostrato escrezione di travoprost e metaboliti nel latte materno. L'uso di travoprostdurante l’allattamento non è raccomandato.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di travoprost sulla fertilità umana. Studi condotti suglianimali non hanno evidenziato effetti di travoprost sulla fertilità a dosi 250 volte superiori alla dosemassima raccomandata nell’uomo per uso oftalmico.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Travoprost non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usaremacchinari, tuttavia come per tutti i colliri, un temporaneo offuscamento della visione o altri disturbivisivi possono influire sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Se si manifesta unoffuscamento della visione dopo l’instillazione, il paziente dovrà attendere che la visione torni chiaraprima di guidare o usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In studi clinici con travoprost, le reazioni avverse più comuni sono state iperemia oculare eiperpigmentazione dell’iride, verificatesi approssimativamente nel 20% e 6% dei pazientirispet­tivamente.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono state classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), rara(da ≥1/10.000 a <1/1000), molto rara (<1/10,000), o non nota (la frequenza non può esserestabilita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni

avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse sono state ottenute da studi clinici e dati post-marketing con travoprost.

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Popolazione pediatrica

In uno studio di fase 3 della durata di 3 mesi e in uno studio di farmacocinetica della durata di 7 giorni,in cui sono stati arruolati 102 pazienti pediatrici esposti a travoprost, la tipologia e le caratteristiche­delle reazioni avverse riportate sono state simili a quelle già osservate nei pazienti adulti. Anche iprofili di sicurezza a breve termine nelle diverse sottopopolazioni pediatriche sono stati simili (vedereparagrafo 5.1). Le reazioni avverse più frequenti segnalate nella popolazione pediatrica sono stateiperemia oculare (16,9%) e crescita delle ciglia (6,5%). In uno studio simile della durata di 3 mesi inpazienti adulti, tali eventi si sono verificati con un’incidenza dell’11,4% e 0,0%, rispettivamente.

Altre reazioni avverse segnalate in pazienti pediatrici in uno studio pediatrico della durata di 3 mesi(n= 77), confrontato con uno studio simile condotto negli adulti (n=185), sono state eritema dellapalpebra, cheratite, aumento della lacrimazione e fotofobia, tutte segnalate come singoli eventi conun’incidenza dell’1,3% contro lo 0,0% riscontrato negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio. E’ improbabile che si verifichi un sovradosaggio topicoo che sia associato a tossicità. Un sovradosaggio topico di travoprost può essere rimossodallo/dagli occhio/i sciac­quando con acqua tiepida. In caso di sospetta ingestione orale, il trattamentodeve essere sintomatico e di supporto.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici-preparati antiglaucoma e miotici-analoghi delle prostaglandine;

Codice ATC: S01EE04

Meccanismo d'azione

Travoprost, un analogo della prostaglandina F2α, è un agonista completo altamente selettivo e conun’alta affinità per i recettori FP della prostaglandina, e riduce la pressione intraoculare aumentando ildeflusso dell’umore acqueo attraverso la rete trabecolare e le vieuveosclerali. La riduzione della pressioneintra­oculare nell’uomo inizia circa due ore dopo la somministrazione e l’effetto massimo è raggiuntodopo 12 ore. Con una dose singola si può mantenere una significativa riduzione della pressioneintra­oculare per periodi di tempo superiori a 24 ore.

Efficacia e sicurezza clinica

In uno studio clinico, pazienti affetti da glaucoma ad angolo aperto o da ipertensione oculare sottopostia trattamento con travoprost (conservato con poliquaternium) somministrato una volta al giornoalla sera hanno mostrato riduzioni da 8 a 9 mmHg della pressione intraoculare (pariapprossi­mativamente al 33%) rispetto a valori al basale compresi tra 24 e 26 mmHg.

Durante gli studi clinici sono stati raccolti dati sulla somministrazione di travoprost in terapiaassociata con timololo 0,5% e dati limitati con brimonidina 0,2% che mostrano un effetto aggiuntivodi

Documento reso disponibile da AIFA il 10/09/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

travoprost con questi medicinali antiglaucoma. Non sono disponibili dati clinici sull’usoconco­mitante con altri medicinali ipotensivi oculari.

Farmacologia secondaria

Travoprost ha aumentato in misura significativa il flusso sanguigno alla testa del nervo ottico neiconigli dopo 7 giorni di somministrazione oculare topica (1,4 microgrammi, una volta al giorno).

Travoprost Zentiva conservato con polyquaternium-1 ha mostrato livelli minimi di tossicità sulla superficieoculare rispetto ai colliri conservati con benzalconio cloruro, su cellule corneali umane coltivate e inseguito alla somministrazione topica oculare nei conigli.

Popolazione pediatrica

L’efficacia di travoprostnella popolazione pediatrica da 2 mesi a meno di 18 anni di età è statadimostrata in uno studio clinico in doppio cieco della durata di 12 settimane che ha confrontatotra­voprost con timololo in 152 pazienti con diagnosi di ipertensione oculare o glaucoma pediatrico. Ipazienti sono stati sottoposti a trattamento con travoprost 0,004% una volta al giorno o timololo 0,5%(0,25% per soggetti di età inferiore a 3 anni) due volte al giorno. L’endpoint di efficacia primario era ilcambiamento dei valori di pressione intraoculare (PIO) dal valore basale alla Settimana 12 dello studio.

Le riduzioni medie della PIO nel gruppo con travoprost e in quello con timololo sono state simili(vedere Tabella 1).

Nei gruppi di età compresa tra 3 e < 12 anni (n=36) e tra 12 e < 18 anni (n=26), la riduzione mediadella PIO alla Settimana 12 nel gruppo di trattamento con travoprost è stata simile a quella nel gruppoin trattamento con timololo. La riduzione media della PIO alla Settimana 12 nel gruppo di etàcompresa tra 2 mesi e meno di 3 anni è stata 1,8 mmHg nel gruppo in trattamento con travoprost e 7,3mmHg nel gruppo in trattamento con timololo. Le riduzioni della PIO per questo gruppo erano basatesolo su 6 pazienti nel gruppo trattato con timololo e 9 pazienti nel gruppo trattato con travoprost. Traquesti 4 pazienti nel gruppo trattato con travoprost contro 0 in quello di timololo non hanno avuto unariduzione rilevante della PIO alla Settimana 12. Non ci sono dati disponibili nei bambini al di sotto di2 mesi di età.

L’effetto sulla PIO è stato rilevato dopo la seconda settimana di trattamento ed è statomantenuto inmaniera costante per tutte le 12 settimane di durata dello studio per tutti i gruppi di età.

ES = Errore Standard; IC = Intervallo di Confidenza;

aLa differenza media è stata calcolata comeTravoprost – Timololo. Le stime sono state basate sullemedie dei minimi quadrati derivate da un modello statistico che si basava sulle misurazioni dellaPIO correlate nei singoli pazienti (“withinpatients”) e in cui la diagnosi primaria e lo “strato”definito dai valori di PIO al basale erano compresi nel modello.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Travoprost è un estere profarmaco. E’ assorbito tramite la cornea dove l’estereisopro­pilico viene idrolizzato nell’acido libero attivo. Studi nei conigli hanno mostrato picchi di concentrazione di 20

Documento reso disponibile da AIFA il 10/09/2021

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ng/mL dell’acido libero nell’umore acqueo da una a due ore dopo somministrazione topica di travoprost. Le concentrazioni nell’umore acqueo declinavano con una emivita di circa 1,5 ore.

Distribuzione

Dopo somministrazione topica oculare di Travoprost Zentiva in volontari sani si è dimostrata un’esposizione sistemica bassa all’acido libero attivo. Picchi di concentrazione plasmatica dell’acido attivo libero di 25 pg/mL o inferiori sono stati osservati tra i 10 ed i 30 minuti dalla somministrazione. In seguito i livelli plasmatici declinano rapidamente sotto i 10 pg/mL limite di quantificazione del metodo, entro un’ora dalla somministrazione. A causa delle basse concentrazioni plasmatiche e della rapida eliminazione dopo somministrazione topica, non si è potuta stabilire l’emivita di eliminazione dell’acido libero attivo nell’uomo.

Biotrasformazione

Il metabolismo è la via di eliminazione principale per entrambi travoprost e acido libero attivo. Le vie metaboliche sistemiche sono parallele a quelle delle prostaglandine endogene F 2α  che sono caratterizzate dalla riduzione del doppio legame 13–14, dall’ossidazione dell’idrossile in posizione 15 e dalla scissione beta-ossidativa della parte superiore della catena.

Eliminazione

L'acido libero di travoprost e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente dai reni. Travoprost è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica da lieve a grave e in pazienti con insufficienza renale da lieve a grave (clearance della creatinina fino a 14 ml/min). Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in questi pazienti.

Popolazione pediatrica

Uno studio di farmacocinetica in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 mesi e 18 anni ha dimostrato una esposizione molto bassa del sangue all’acido libero di travoprost, con concentrazioni che variavano da sotto i 10 pg/mL, cioè il limite di quantificazione del metodo per la titolazione (BLQ) a 54,5 pg/mL. In 4 precedenti studi di farmacocinetica nella popolazione adulta, le concentrazioni sistemiche dell’acido libero di travoprost sono variate da BLQ a 52,0 pg/mL. Mentre la maggior parte dei dati nel plasma nei vari studi non erano quantificabili, rendendo impossibili i confronti statistici dell’esposizione sistemica tra i gruppi di età, l’andamento complessivo mostra, in tutti i gruppi di età valutati, un’esposizione plasmatica all’acido libero di travoprost estremamente bassa in seguito a somministrazione topica di travoprost.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In studi di tossicità oculare nelle scimmie è stato mostrato che la somministrazione di travoprost alla dose di 0,45 microgrammi, due volte al giorno, provoca un aumento della fessura palpebrale. La somministrazione topica oculare di travoprost in concentrazioni fino a 0,012% due volte al giorno per un anno nell’occhio destro di scimmie non ha indotto tossicità sistemica.

Studi sulla tossicità riproduttiva sono stati effettuati su ratti, topi e conigli per via sistemica. I risultati mostrano un’attività agonista sul recettore FP nell’utero associata a mortalità embrionale precoce, perdita dopo l'impianto, fetotossicità. In femmine di ratto gravide, la somministrazione sistemica di travoprost a dosi superiori a 200 volte la dose clinica durante il periodo di organogenesi, ha comportato un aumento dell'incidenza di malformazioni. Sono stati misurati bassi livelli di radioattività nel liquido amniotico e nei tessuti fetali di ratte gravide trattate con 3H-travoprost. Studi sulla riproduzione e sullo sviluppo, in presenza di un’esposizione da 1,2 a 6 volte superiore all’esposizione clinica (fino a 25 pg/ml), hanno dimostrato un forte effetto di riduzione del numero dei

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feti con un’alta percentuale nei ratti e nei topi (concentrazioni plasmatiche di 180 pg/ml e 30 pg/ml, rispettivamente).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Benzalconio cloruro

Macrogol gliceroloidrossi stearato 40

Trometamolo

Disodioedetato

Acido borico (E284)

Mannitolo (E421)

Sodio idrossido

Acqua per preparazione iniettabile

6.2 incompatibilità

Nessuna nota.

Sono stati condotti studi specifici di interazione in vitro con Travoprost e con prodotti medicinali contenenti tiomersal. Non si è osservata evidenza di precipitati.

6.3 periodo di validità

3 anni.

Eliminare dopo 4 settimane dalla prima apertura.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Prima di aprirlo, tenere il flacone nell’involucro protettivo per proteggerlo dall'umidità.

Dopo la prima apertura, questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone in polipropilene traslucido (PP) da 5 ml con contagocce trasparente in polietilene a bassa densità (LDPE) e un tappo a vite bianco a prova di manomissione in polietilene ad alta densità (HDPE), all’interno di un involucro in polietilene tereftalato / alluminio / polietilene (PET/ Alu / PE). Ogni flacone contiene 2,5 ml di collirio.

Confezioni:

Astuccio di cartone contenente 1 o 3 flaconi.

E’ possibile che non tutte le confezioni vengano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Zentiva Italia

Viale Luigi Bodio 37/B

20158 Milano

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

A.I.C. n.

045143017 – „40 Microgrammi/Ml Collirio, Soluzione“ 1 Flacone In Ldpe

045143029 – „40 Microgrammi/Ml Collirio, Soluzione“ 3 Flaconi In Ldpe

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

05 Giugno 2017