TRAMADOLO KRKA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Tramadolo Krka 50 mg capsule rigide

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene 50 mg di tramadolo cloridrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsula rigida (capsula)

Il corpo della capsula è bianco e il cappuccio è blu. Le capsule sono riempite di polvere bianca o quasi bianca. La dimensione della capsula è n. 4. La lunghezza delle capsule riempite è 14–15 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico del dolore da moderato a severo negli adulti e negli adolescenti di 12 anni di età e oltre.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il dosaggio deve essere adattato all’intensità del dolore ed alla sensibilità del singolo paziente. Generalmente deve essere considerato il dosaggio efficace più basso per ottenere l’effetto analgesico. Non deve essere superata la dose giornaliera di 400 mg di principio attivo, tranne che in circostanze eccezionali.

Se non prescritto diversamente, Tramadolo Krka deve essere somministrato come segue:

Adulti e adolescenti di 12 anni di età e oltre

Se non vi è sufficiente sollievo dal dolore dopo somministrazione di una singola dose di tramadolo cloridrato 50 mg entro 30–60 minuti, può essere somministrata una seconda dose singola di 50 mg.

Se nel dolore severo la probabilità è elevata, può essere somministrata come dose iniziale la dose singola più elevata di Tramadolo Krka (100 mg di tramadolo cloridrato).

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Dolore acuto : normalmente è necessaria una dose iniziale di 100 mg. Questa può essere seguita da dosi di 50 o 100 mg ogni 4 – 6 ore di intervallo, e la durata del trattamento deve essere abbinata alla necessità clinica.

Dolore associato a condizioni croniche : è raccomandata una dose iniziale di 50 mg e di seguito una titolazione a seconda della gravità del dolore. La necessità di un trattamento continuo deve essere valutata ad intervalli regolari in quanto sono stati segnalati sintomi da sospensione e dipendenza (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Tramadolo Krka capsule non è indicato per i bambini sotto i 12 anni di età.

Anziani

Di solito non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti fino a 75 anni, senza insufficienza renale o epatica clinicamente manifeste. Nei pazienti anziani oltre i 75 anni, l’eliminazione può essere prolungata. Pertanto, se necessario, l’intervallo di somministrazione dovrà essere adeguato sulla base delle necessità del paziente.

Insufficienza renale/dialisi ed insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza renale e o insifficienza epatica, l’eliminazione del tramadolo è ritardata. In tali pazienti deve essere attentamente considerato un prolungamento degli intervalli di somministrazione, sulla base delle necessità del paziente.

Metodo di somministrazione

Per sommnistrazione orale.

Le capsule devono essere assunte intere, non divise nè masticate, con una sufficiente quantità di liquido, con o senza cibo.

Durata della somministrazione

Tramadolo Krka non deve essere somministrato in nessun caso per più tempo di quanto sia assolutamente necessario. Se è necessario un trattamento del dolore a lungo termine con Tramadolo Krka, bisogna prendere in considerazione la natura e la gravità della malattia, quindi è necessario eseguire un monitoraggio attento e regolare (se necessario con interruzioni di trattamento) per stabilire se e in quale misura siano necessari ulteriori trattamenti.

4.3 controindicazioni

Tramadolo Krka è controindicato:

– Nei casi di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Nei casi di intossicazione acuta da alcool, medicinali ipnotici, analgesici, oppioidi o altri psicotropi.

– Nei pazienti cui sono stati somministrati inibitori MAO o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni (vedere paragrafo 4.5)

– Nei pazienti con epilessia non adeguatamente controllati dal trattamento.

– Per uso nel trattamento di ritiro del narcotico.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tramadolo Krka può essere utilizzato solo con particolare cautela nei pazienti oppiaceo-dipendenti, pazienti con lesioni alla testa, shock, in stato alterato di coscienza di origine incerta, disturbi del centro respiratorio o della funzionalità, aumento della pressione intracranica.

Nei pazienti sensibili agli oppiacei il prodotto deve essere utilizzato con cautela.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Sono state segnalate convulsioni in pazienti in trattamento con tramadolo al limite della dose raccomandata. Il rischio può essere aumentato quando le dosi di tramadolo superano il limite massimo giornaliero raccomandato (400 mg). Inoltre, il tramadolo può aumentare il rischio di crisi nei pazienti che assumono altri medicinali che abbassano la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5). I pazienti con epilessia o quelli soggetti a convulsioni devono essere trattati con tramadolo solo se assolutamente necessario.

Si deve prestare cautela quando vengono trattati pazienti con depressione respiratoria, o se vengono somministrati in concomitanza medicinali depressivi del SNC (vedere paragrafo 4.5), o se il dosaggio raccomandato viene notevolmente superato (vedere paragrafo 4.9) in quanto in queste situazioni non può essere esclusa la possibilità di depressione respiratoria.

Possono svilupparsi tolleranza, dipendenza psichica e fisica, soprattutto a seguito di terapie a lungo termine. Nei pazienti che tendono ad abusare di stupefacenti o che soffrono di dipendenza, il trattamento con tramadolo deve essere eseguito solo per brevi periodi sotto stretto controllo medico.

Il tramadolo non è indicato come trattamento sostitutivo nei pazienti oppioidi-dipendenti. Pur essendo un agonista degli oppiacei, il tramadolo non può sopprimere i sintomi di astinenza da morfina.

L'uso concomitante di tramadolo e medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni terapeutiche alternative. Se viene presa la decisione di prescrivere tramadolo in concomitanza con medicinali sedativi, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

I pazienti devono essere monitorati attentamente per i segni e i sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e le persone che si prendono cura di loro riguardo a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).

Se un paziente non necessita più della terapia con tramadolo, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per prevenire i sintomi di astinenza.

Metabolismo del CYP2D6

Il tramadolo viene metabolizzato dall’enzima epatico CYP2D6. Se un paziente mostra una carenza di questo enzima o ne è completamente privo, potrebbe non ottenere un adeguato effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7 % della popolazione caucasica potrebbe presentare questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra rapido, esiste il rischio di sviluppare <effetti indesiderati> di tossicità da oppioidi anche a dosaggi comunemente prescritti.

Sintomi generali di tossicità da oppioidi comprendono confusione, sonnolenza, respiro superficiale, pupille contratte, nausea, vomito, stipsi e mancanza di appetito. Nei casi gravi, ciò può includere sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, che possono mettere in pericolo la vita e molto raramente essere fatali. Le stime sulla prevalenza di metabolizzatori ultra rapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito:

Uso post-operatorio nei bambini

Nella letteratura pubblicata ci sono state segnalazioni relative al fatto che tramadolo somministrato in ambito post-operatorio nei bambini a seguito di tonsillectomia e/o adenoidectomia per apnea ostruttiva

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nel sonno, ha portato al verificarsi di eventi avversi rari ma pericolosi per la vita. Occorre adottare estrema cautela quando tramadolo viene somministrato ai bambini per alleviare il dolore postoperatorio e deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei sintomi di tossicità da oppioidi, inclusa la depressione respiratoria.

Bambini con funzione respiratoria compromessa

L’uso di tramadolo non è raccomandato nei bambini in cui la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui patologie neuromuscolari, gravi patologie cardiache o respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche complesse. <Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da oppioidi>.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Tramadolo Krka non deve essere associato agli inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3).

Nei pazienti trattati con MAO–inibitori nei 14 giorni precedenti la somministrazione dell’oppioide petidina, sono state osservate interazioni a livello del sistema nervoso centrale e della funzione respiratoria e cardiovascolare pericolose per la vita del paziente. Non possono essere escluse le stesse interazioni tra MAO–inibitori e Tramadolo Krka.

La somministrazione concomitante di Tramadolo Krka con altri medicinali depressori del sistema nervoso centrale, incluso alcol, può potenziare gli effetti sul SNC (vedere paragrafo 4.8).

L'uso concomitante di oppioidi con medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivo additivo del SNC. La dose e la durata dell'uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4).

I risultati di studi di farmacocinetica hanno finora dimostrato che la concomitante o precedente somministrazione di cimetidina (inibitore enzimatico) non genera interazioni clinicamente rilevabili.

La somministrazione concomitante o precedente di carbamazepina (induttore enzimatico) può ridurre l’effetto analgesico e diminuire la durata di azione.

Il tramadolo può indurre convulsioni e potenziare l'effetto convulsivo degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), degli inibitori della ricaptazione della serotonina norepinefrina (SNRI), degli antidepressivi triciclici, degli antipsicotici e di altri medicinali che abbassano la soglia convulsivante (come bupropione, mirtazapina, tetraidrocanna­binolo).

L'uso terapeutico di tramadolo in associazione con medicinali serotoninergici quali gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRIs), gli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), gli inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3), gli antidepressivi triciclici e la mirtazapina, può causare tossicità serotoninica. Segni di sindrome da serotonina possono essere: – clono spontaneo

– clono inducibile od oculare con stato di agitazione o diaforesi

– tremore ed iperreflessia

– ipertonia e temperatura corporea superiore a 38 °C con clono inducibile od oculare.

La sospensione dei farmaci serotoninergici determina generalmente un rapido miglioramento. Il trattamento dipende dal tipo e dalla gravità dei sintomi.

Si deve prestare cautela in caso di trattamento concomitante di tramadolo e derivati della cumarina (per es. warfarin), a causa di casi segnalati di incremento dell'INR con maggiore sanguinamento ed ecchimosi in alcuni pazienti.

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Altri principi attivi, noti come inibitori del CYP3A4, quali ketoconazolo ed eritromicina, possono inibire il metabolismo del tramadolo (N-demetilazione), e probabilmente anche del metabolita attivo O–demetilato. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata (vedere paragrafo 4.8).

In un limitato numero di studi pre e post-intervento l’uso dell’antiemetico ondansetron antagonista 5-HT3 ha aumentato la richiesta di tramadolo da parte di pazienti con dolore post-intervento.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Gli studi condotti su animali con tramadolo a dosi molto alte hanno rilevato un effetto sullo sviluppo degli organi, ossificazione e mortalità neonatale. Il tramadolo supera la placenta. Non è disponibile una adeguata evidenza sulla sicurezza del tramadolo nelle donne in gravidanza. Pertanto Tramadolo Krka non deve essere utilizzato in donne in gravidanza.

Il tramadolo – somministrato prima o durante la nascita – non influenza la contrattilità uterine. Nei neonati può indurre cambiamenti nel ritmo respiratorio che solitamente non hanno rilevanza clinica. L’uso cronico durante la gravidanza può portare a sintomi di astinenza neonatale.

Allattamento

Circa lo 0,1 % della dose di tramadolo assunto dalla madre viene escreto nel latte materno.

Nell’immediata fase puerperale, per un dosaggio giornaliero materno per via orale fino a 400 mg, ciò corrisponde a una quantità media di tramadolo ingerito dai neonati allattati al seno pari al 3 % della dose aggiustata per il peso della madre. Per questo motivo, tramadolo non deve essere usato durante l’allattamento o, in alternativa, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tramadolo. L’interruzione dell’allattamento non è generalmente necessaria a seguito di una singola dose di tramadolo.

Fertilità

La sorveglianza post-marketing non suggerisce un effetto del tramadolo sulla fertilità. Gli studi sugli animali non hanno mostrato un effetto del tramadolo sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Quando assunto secondo le indicazioni, Tramadolo Krka può causare effetti quali sonnolenza e capogiri e pertanto può influenzare la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Questo è riferibile in particolare in combinazione con altre sostanze psicotrope, in particolare alcol.

4.8 effetti indesiderati

Nella valutazione degli effetti indesiderati, le frequenze sono definite come segue:

– Molto comune (≥1/10)

– Comune (≥1/100, <1/10)

– Non comune (≥1/1.000, <1/100)

– Raro (≥1/10.000, <1/1.000)

– Molto raro (<1/10.000)

– Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Gli effetti indesiderati segnalati più comunemente sono nausea e capogiri, entrambi verificatisi in più del 10% di pazienti.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

In linea di principio, ci si può aspettare che l’intossicazione da tramadolo possa determinare sintomi simili a quelli degli altri farmaci analgesici ad azione centrale (oppioidi). In particolare questi includono: miosi, vomito, collasso cardiovascolare, disturbi dello stato di coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all’arresto respiratorio.

Trattamento

Seguire le norme generali d'emergenza. Mantenere libere le vie respiratorie (aspirazione!), supportare la funzionalità respiratoria e circolatoria a seconda dei sintomi. L’antidoto per la depressione respiratoria è il naloxone. In studi su animali il naloxone non ha avuto effetto sulle convulsioni. In alcuni casi deve essere somministrato diazepam per via endovenosa.

In caso di intossicazione per via orale, è raccomandata solo entro 2 ore dopo l’assunzione del tramadolo la decontaminazione gastrointestinale con carbone attivo o lavaggio gastrico.

La decontaminazione gastrointestinale eseguita in ritardo può essere utile in caso di intossicazione con eccezionali larghe quantità.

Tramadolo viene minimamente eliminato dal siero durante l’emodialisi o l’emofiltrazione. Pertanto il trattamento di una intossicazione acuta con Tramadolo Krka con emodialisi ed emofiltrazione da soli non sono sufficienti per la detossificazione.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: analgesici, altri oppioidi, codice ATC: N02AX02.

Meccanismo di azione

Il tramadolo è un analgesico oppioide ad azione centrale. È un antagonista puro non selettivo ai recettori oppiodi µ, δ e κ con una alta affinità per il recettore μ. Altri meccanismi che possono contribuire al suo effetto analgesico sono l’inibizione della ricaptazione neuronale della noradrenalina e il miglioramento del rilascio di serotonina.

Efficacia e sicurezza clinica

Il tramadolo ha un effetto antitosse. In contrasto con la morfina, le dosi analgesiche di tramadolo su una vasta gamma non hanno alcun effetto respiratorio depressivo. Anche la motilità gastrointestinale è meno colpita. Gli effetti sul sistema cardiovascolare tendono ad essere lievi. La potenza del tramadolo è stata riportata a 1/10 (un decimo) rispetto a 1/6 (un sesto) della morfina.

Popolazione pediatrica

Gli effetti della somministrazione enterale e parenterale di tramadolo sono stati studiati in studi clinici che hanno coinvolto più di 2000 pazienti pediatrici che vanno dall’età di neonato a 17 anni. Le indicazioni per il trattamento del dolore studiate in questi studi comprendevano dolore dopo intervento chirurgico (soprattutto addominale), dopo estrazioni chirurgiche dentarie, a causa di fratture, ustioni e traumi e altre condizioni dolorose che potevano richiedere un trattamento analgesico per almeno 7 giorni.

A singole dosi fino a 2 mg/kg o a dosi multiple fino a 8 mg/kg al giorno (fino ad un massimo di 400 mg al giorno), l'efficacia del tramadolo è risultata superiore al placebo e superiore o uguale a paracetamolo, nalbupina, fetidina o morfina a bassa dose. Gli studi condotti hanno confermato l'efficacia del tramadolo. Il profilo di sicurezza del tramadolo è risultato simile nei pazienti adulti e pediatrici più vecchi di un anno (vedere paragrafo 4.2).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Più del 90% del tramadolo viene assorbito dopo somministrazi­one orale.

La biodisponibilità media assoluta è approssimativamente del 70%, indipendentemente dalla somministrazione concomitante di cibo.

La differenza tra tramadolo disponibile e non metabolizzato è probabilmente dovuta al basso effetto di primo passaggio. L'effetto del primo passaggio dopo somministrazione orale è massimo del 30%.

Distribuzione

Dopo uso orale di tramadolo 100 mg in forma liquida, le concentrazioni plasmatiche di picco dopo 1,2 ore sono state calcolate per ottenere una Cmax = 309 ± 90 ng / ml. Dopo la stessa dose in forma orale solida, le concentrazioni plasmatiche di picco dopo 2 ore danno una Cmax = 280 ± 49 ng / ml.

Tramadolo ha un'elevata affinità (V d, ß = 203 + 40 l). Ha un legame alle proteine plasmatiche di circa il 20%.

Tramadolo passa la barriera ematoencefalica e la barriera placentare. Quantità molto piccole di sostanza e del suo derivato O-desmetil sono state trovate nel latte materno (0,1% e 0,02% rispettivamente della dose applicata).

Biotrasformazione

Negli esseri umani il tramadolo è principalmente metabolizzato mediante N- e O-demetilazione e coniugazione dei prodotti O-demetilati con acido glucuronico. Solo O-desmetil-tramadolo è farmacologicamente attivo. Ci sono considerevoli differenze quantitative interindividuali tra gli altri

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metaboliti. Finora sono stati trovati undici metaboliti nell'urina. Gli esperimenti sugli animali hanno dimostrato che O- desmetil-tramadolo è più potente della sostanza parentale per il fattore 2 – 4. La sua emivita t 1/2, ß (6 volontari sani) è 7,9 ore (range 5,4 – 9,6 ore) ed è approssimativamente in forma di tramadolo.

L’inibizione di uno o entrambi i tipi di isoenzima CYP3A4 e CYP2D6 coinvolti nella biotrasformazione del tramadolo può influenzare la concentrazione plasmatica di tramadolo o dei suoi metaboliti attivi.

Eliminazione

Tramadolo e i suoi metaboliti sono quasi completamente escreti attraverso i reni. L'escrezione urinaria cumulativa è del 90% della radioattività totale della dose somministrata. L'emivita di eliminazione t 1/2, ß è di circa 6 ore, indipendentemente dal metodo di somministrazione. Nei pazienti di età superiore ai 75 anni può essere prolungato per un fattore di circa 1,4. Nei casi di compromissione epatica e della funzionalità renale l'emivita può essere leggermente prolungata. Nei pazienti con cirrosi epatica è stata determinata l’emivita di eliminazione a 13,3 ± 4,9 ore (tramadolo) e 18,5 ± 9,4 ore (O-desmetil-tramadolo), in casi estremi 22,3 ore e 36 ore rispettivamente. In pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <5 ml / min) i valori erano 11 ± 3,2 ore e 16,9 ± 3 ore, in casi estremi rispettivamente 19,5 ore e 43,2 ore.

Linearità/non-linearità

Tramadolo presenta un profilo farmacocinetico lineare entro l’intervallo del dosaggio terapeutico.

Relazione(i) farmacocineti­ca/farmacodina­mica

La relazione tra le concentrazioni sieriche e l’effetto analgesico è dose dipendente, ma varia consideratamente in casi isolati. Una concentrazione sierica di 100 – 300 ng/ml normalmente è efficace.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica del tramadolo e dell’O-desmetil-tramadolo dopo somministrazione orale di una dose singola e di una multi-dose a soggetti di età compresa tra 1 e 16 anni di età è risultata generalmente simile a quella negli adulti quando la dose viene adattata al peso corporeo, ma con una maggiore variabilità nei soggetti di età compressa tra 8 anni e meno.

È stata studiata la farmacocinetica del tramadolo e dell'O-desmetil-tramadolo nei bambini di età inferiore a 1 anno, ma non sono stati completamente caratterizzati. Le informazioni provenienti da studi che includono questo gruppo di età indica che il tasso di formazione di O-desmetil-tramadolo via CYP2D6 aumenta continuamente nei neonati e si assume che i livelli di attività di CYP2D6 per adulti siano raggiunti a circa 1 anno di età. Inoltre, i sistemi di glucuronidazione immaturi e la funzionalità renale immatura possono causare una lenta eliminazione e un accumulo di O-desmetil-tramadolo nei bambini di età inferiore a 1 anno.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Dopo somministrazione ripetuta orale e parenterale di tramadolo per 6 – 26 settimane nei ratti e nei cani e dopo somministrazione orale per 12 mesi nei cani, le indagini ematologiche, clinico-chimiche e istologiche non hanno mostrato alcuna evidenza di alterazioni sostanziali. Le manifestazioni nervose centrali si sono verificate solo dopo dosi elevate notevolmente superiori alla gamma terapeutica: irrequietezza, salivazione, convulsioni e riduzione del peso. Ratti e cani tollerano rispettivamente dosi orali di 20 mg/kg e 10 mg/kg per peso corporeo e cani tollerano dosi rettali di 20 mg / kg per peso corporeo senza alcuna reazione.

Nei ratti dosi di tramadolo da 50 mg/kg/giorno e oltre hanno causato effetti tossici nelle madri e aumentato la mortalità neonatale. Un fattore di ritardo nella prole si è verificato in forma di disturbi di ossificazione e di ritardo nell'apertura vaginale e degli occhi. La fertilità maschile non è stata compromessa. Dopo dosi più elevate (50 mg/kg/giorno e oltre) le femmine hanno mostrato un tasso di gravidanza ridotto. Nei conigli si sono verificati effetti tossici nelle madri da 125 mg/kg e oltre e nelle anomalie scheletriche nella prole.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

In alcuni sistemi di test in vitro sono stati evidenziati effetti mutagenici. Gli studi in vivo non hanno mostrato tali effetti. Secondo le conoscenze acquisite finora, il tramadolo può essere classificato come non mutagenico.

Sono stati effettuati studi sul potenziale tumorigenico del tramadolo cloridrato nei ratti e nei topi. Lo studio sui ratti non ha mostrato alcuna prova di un aumento sostenuto nell'incidenza di tumori. Nello studio sui topi vi è stata una maggiore incidenza di adenomi di cellule epatiche negli animali maschi (un aumento dose-dipendente, non significativo con 15 mg/kg e oltre) e un aumento dei tumori polmonari nelle femmine di tutti i gruppi di dosaggio (significativo, ma non dipendente dalla dose).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Cellulosa microcristallina

Amido di sodio glicolato (tipo A)

Talco

Magnesio stearato (E470b)

Involucro della capsula

Titanio diossido (E171)

Carminio d’indaco (E132)

Gelatina

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

5 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister (PVC/foglio Al): 10, 20, 30, 50, 60, 90 e 100 capsule rigide, in una scatola.

É possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

KRKA, d.d. Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

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8.

AIC n. 045569011 – „50 mg capsule rigide“ 10 capsule in blister PVC/Al

AIC n. 045569023 – „50 mg capsule rigide“ 20 capsule in blister PVC/Al

AIC n. 045569035 – „50 mg capsule rigide“ 30 capsule in blister PVC/Al

AIC n. 045569047 – „50 mg capsule rigide“ 50 capsule in blister PVC/Al

AIC n. 045569050 – „50 mg capsule rigide“ 60 capsule in blister PVC/Al

AIC n. 045569062 – „50 mg capsule rigide“ 90 capsule in blister PVC/Al

AIC n. 045569074 – „50 mg capsule rigide“ 100 capsule in blister PVC/Al

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 27/10/2018

Data del rinnovo più recente: