TRAMADOLO HCL SANDOZ - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Tramadolo HCl Sandoz 100 mg, compresse a rilascio prolungato

2. composizione qualitativa e quantitativa

3. forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato.

Tramadolo HCl Sandoz 100 mg compresse a rilascio prolungato sono compresse rotonde, biconvesse, di colore bianco – avorio.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento del dolore da moderato a severo.

4.2 posologia e modo di somministrazioneposologiala posologia deve essere adattata all’intensità del dolore ed alla sensibilità individuale del paziente. in generale bisogna scegliere la dose minima efficace. la dose giornaliera di 400 mg di tramadolo cloridrato non deve essere superata, eccetto in speciali circostanze cliniche. se non diversamente prescritto, la posologia di tramadolo hcl sandoz deve essere la seguente:

Adulti e adolescenti oltre i 12 anni:

La dose abituale iniziale è 100 mg di tramadolo cloridrato, due volte al giorno, la mattina e la sera. Gli intervalli fra le dosi non devono essere inferiori ad 8 ore.

Se l’effetto analgesico è insufficiente, la dose può essere aumentata a:

150 mg tramadolo cloridrato, due volte al giorno o

200 mg tramadolo cloridrato, due volte al giorno.

Tramadolo cloridrato non va mai somministrato più a lungo di quanto assolutamente necessario. Se, in base al tipo ed alla gravità della malattia, è necessaria una terapia analgesica a lungo termine con Tramadolo HCl Sandoz, bisogna effettuare dei controlli accurati e regolari (se necessario interrompendo temporaneamente la terapia) per stabilire se e in che misura è necessario continuare il trattamento.

Popolazione pediatrica

Tramadolo cloridrato non è adatto ai bambini di età inferiore a 12 anni.

Anziani

Di solito non è necessario adattare la dose nei pazienti fino a 75 anni in assenza di insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Negli anziani oltre i 75 anni, l’eliminazione del farmaco può essere più lenta. Perciò, se necessario, l’intervallo di somministrazione deve essere aumentato secondo le esigenze del paziente.

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Insufficienza renale/dialisi e compromissione epatica

Nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica l'eliminazione di tramadolo è ritardata. In questi pazienti occorre valutare attentamente un prolungamento degli intervalli di somministrazione tenendo conto delle necessità del paziente. Tramadolo cloridrato non è raccomandato nei casi di grave insufficienza epatica e/o renale.

Le dosi raccomandate devono essere intese come una linea guida.

Le compresse di Tramadolo HCl Sandoz devono essere ingerite intere, senza romperle o masticarle, con una sufficiente quantità di liquidi. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo.

4.3 controindicazioni

Tramadolo HCl Sandoz è controindicato:

– nell’ipersensi­bilità al principio attivo, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1,

– nell’intossicazione acuta da alcool, ipnotici, analgesici, oppioidi o altri psicofarmaci,

– nei pazienti che sono in terapia con inibitori delle mono ammino ossidasi (MAO), o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni (vedere paragrafo 4.5).

– nei pazienti con epilessia non adeguatamente controllata dalla terapia.

– nella terapia di disassuefazione da droghe.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Il tramadolo cloridrato può essere utilizzato con particolare prudenza solo in

Nei pazienti sensibili agli oppiacei il tramadolo cloridrato deve essere utilizzato con cautela.

Occorre prestare attenzione quando si trattano pazienti con depressione respiratoria, o se vengono somministrati in concomitanza medicinali depressivi del SNC (vedere paragrafo 4.5), o se la dose raccomandata è superata significativamente (vedere paragrafo 4.9) in quanto, in tali casi, l'insorgenza di depressione respiratoria non può essere esclusa.

Rischio da uso concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati

L’uso concomitante di tramadolo e medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati possono portare a sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi medicinali sedativi deve essere riservato solo a pazienti per i quali altre pzioni terapeutiche non sono possibili

Se si decide di prescrivere tramadolo in concomitanza con medicinali sedativi, deve essere usata la dose efficae più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo è fortemente raccomandato informare i pazienti e i loro assistenti di essere a conoscenza di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5)

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Metabolismo del CYP2D6

Il tramadolo viene metabolizzato dall’enzima epatico CYP2D6. Se un paziente mostra una carenza di questo enzima o ne è completamente privo, potrebbe non ottenere un adeguato effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica potrebbe presentare questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra rapido, esiste il rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosaggi comunemente prescritti.

Sintomi generali di tossicità da oppioidi comprendono confusione, sonnolenza, respiro superficiale, pupille contratte, nausea, vomito, stipsi e mancanza di appetito. Nei casi gravi, ciò può includere sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, che possono mettere in pericolo la vita e molto raramente essere fatali.

Le stime sulla prevalenza di metabolizzatori ultra rapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito:

Uso post-operatorio nei bambini

Nella letteratura pubblicata ci sono state segnalazioni relative al fatto che tramadolo somministrato in ambito post-operatorio nei bambini a seguito di tonsillectomia e/o adenoidectomia per apnea ostruttiva nel sonno, ha portato al verificarsi di eventi avversi rari ma pericolosi per la vita. Occorre adottare estrema cautela quando tramadolo viene somministrato ai bambini per alleviare il dolore post-operatorio e deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei sintomi di tossicità da oppioidi, inclusa la depressione respiratoria.

Bambini con funzione respiratoria compromessa

L’uso di tramadolo non è raccomandato nei bambini in cui lafunzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui patologie neuromuscolari, gravi patologie cardiache o respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche complesse. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da oppioidi.

Sono state segnalate convulsioni nei pazienti trattati con tramadolo alle dosi raccomandate. Il rischio di convulsioni potrebbe aumentare quando le dosi di tramadolo cloridrato superano la posologia massima giornaliera raccomandata (400 mg).

Inoltre, tramadolo può aumentare il rischio di convulsioni nei pazienti in trattamento con altri medicinali che abbassano la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5). I pazienti con epilessia o suscettibili a crisi epilettiche devono essere trattati con tramadolo solo quando le circostanze cliniche lo impongano.

Possono svilupparsi tolleranza, dipendenza psichica e fisica, soprattutto a seguito di terapie a lungo termine.

Alle dosi terapeutiche è stata riportata regressione dei sintomi con una frequenza di 1 su 8.000. Rapporti di dipendenza e abuso sono stati meno frequenti.

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A causa di questo potenziale la necessità clinica di continuare il trattamento analgesico deve essere rivalutata regolarmente. Nei pazienti con tendenza ad abuso o dipendenza da farmaci, il trattamento con tramadolo deve essere effettuato solo per brevi periodi, sotto stretta sorveglianza medica.

Se un paziente non necessita più della terapia con tramadolo, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose onde prevenire i sintomi di astinenza.

Il tramadolo non è adatto come trattamento sostitutivo in pazienti dipendenti da oppioidi. Sebbene sia un agonista oppioide, tramadolo non è in grado di eliminare i sintomi da astinenza di morfina.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il tramadolo cloridrato non deve essere associato a inibitori delle monoamino ossidasi (MAO) (vedere paragrafo 4.3).

In pazienti trattati con inibitori delle MAO nei 14 giorni precedenti la somministrazione dell'oppioide petidina, sono state osservate interazioni a livello del sistema nervoso centrale, della funzione respiratoria e cardiovascolare a rischio di vita per il paziente. Le stesse interazioni con inibitori MAO non possono essere escluse durante il trattamento con tramadolo.

La somministrazione concomitante di tramadolo cloridrato con altri principi attivi che agiscono a livello centrale incluso l’alcool può potenziare gli effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) (vedere paragrafo 4.8).

I medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati. L’uso concomitante di oppioidi con medicinlai sedativi come benzodiazepine o prodotti medicinali correlati aumentano il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo sul SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante deve essere limitata (vedere paragrafo 4.4)

I risultati degli studi farmacocinetici finora disponibili mostrano che in caso di somministrazione concomitante o precedente di cimetidina (inibitore enzimatico) sono improbabili interazioni clinicamente rilevanti.

La somministrazione concomitante o precedente di carbamazepina (induttore enzimatico) può diminuire l'effetto analgesico e ridurre la durata d'azione.

Agonisti/anta­gonisti misti (ad es. buprenorfina, nalbufina, pentazocina):

L’effetto analgesico di tramadolo, che è un agonista puro, può essere ridotto e si possono verificare sintomi da astinenza.

Il tramadolo può indurre convulsioni e potenziare l'effetto degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, degli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), degli antidepressivi triciclici, degli antipsicotici e di altri farmaci (come bupropione, mirtazapina, tetraidrocanna­binolo) che abbassano la soglia convulsivante.

La sospensione dei medicinali serotoninergici determina generalmente un rapido miglioramento. Il trattamento dipende dal tipo e dalla gravità dei sintomi.

Occorre prestare cautela durante il trattamento concomitante con tramadolo e derivati dalla cumarina (ad es. warfarin), poiché in alcuni pazienti sono stati segnalati aumento del International Normalized Ratio (INR) ed ecchimosi.

Altre sostanze attive che inibiscono il CYP3A4, come il ketoconazolo e la eritromicina, potrebbero inibire il metabolismo del tramadolo (N-demetilazione) e probabilmente anche il metabolismo del metabolita attivo O-demetilato. L’importanza clinica di una tale interazione non è stata studiata.

L’effetto analgesico del tramadolo è in parte mediato dall’inibizione del processo di reuptake di norepinefrina e l’aumento del rilascio di serotonina (5-HT). In un limitato numero di studi la somministrazione pre o post-intervento dell’ondansetron, farmaco antiemetico 5HT3-antagonista, ha provocato un incremento della richiesta di tramadolo da parte dei pazienti con dolore post-operatorio.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Studi sugli animali hanno rivelato che il tramadolo a dosi molto elevate produce effetti sullo sviluppo degli organi, sull’ossificazione e sulla mortalità neonatale.

Non sono stati osservati effetti teratogeni. Il tramadolo attraversa la barriera placentare. Non sono disponibili dati sufficienti sulla sicurezza del tramadolo durante la gravidanza negli esseri umani.

Pertanto il tramadolo cloridrato non dovrebbe essere usato nelle donne in gravidanza.

Il tramadolo – somministrato prima o durante il parto – non influisce sulla contrattilità uterina. Nei neonati, può indurre variazioni della frequenza respiratoria, di solito non clinicamente rilevanti. L’uso cronico durante la gravidanza può portare a sintomi di astinenza neonatale.

Allattamento

Circa lo 0,1% della dose di tramadolo assunto dalla madre viene escreto nel latte materno. Nell’immediata fase puerperale, per un dosaggio giornaliero materno per via orale fino a 400 mg, ciò corrisponde a una quantità media di tramadolo ingerito dai neonati allattati al seno pari al 3% della dose aggiustata per il peso della madre. Per questo motivo, tramadolo non deve essere usato durante l’allattamento o, in alternativa, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tramadolo. L’interruzione dell’allattamento non è generalmente necessaria a seguito di una singola dose di tramadolo.

Fertilità

La sorveglianza post-marketing non suggerisce un effetto del tramadolo sulla fertilità. Studi sugli animali non mostrano effetti del tramadolo sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Anche se assunto secondo le istruzioni, il tramadolo cloridrato può causare reazioni avverse come sonnolenza e capogiri e pertanto può compromettere le reazioni di chi guida e aziona macchine. Questo si applica particolarmente in associazione con alcool o con altre sostanze psicotrope. Se presentano tali effetti, i pazienti devono essere avvisati di non guidare o utilizzare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono nausea e capogiri, entrambi si verificano in più del 10% dei pazienti.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Raro : reazioni allergiche (ad esempio dispnea, broncospasmo, sibilo, edema angioneurotico) e anafilassi

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: modifiche dell’appetito

Non nota: ipoglicemia

Disturbi psichiatrici:

Raro: allucinazione, confusione, delirio, disturbi del sonno, ansia e incubi. Le reazioni avverse psichiatriche che possono comparire a seguito della somministrazione di tramadolo, possono variare individualmente per intensità e natura (a seconda della personalità e della durata del trattamento). Questi comprendono modifiche dell’umore (di solito euforia, occasionalmente disforia), modifiche dell’attività (di solito riduzione, occasionalmente aumento) e modifiche delle capacità cognitive e sensoriali (ad es. comportamento decisionale, disturbi della percezione).

Può comparire dipendenza.

Sintomi da astinenza, simili a quelli da sospensione degli oppioidi, possono presentarsi come segue: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremori e sintomi gastrointestinali.

Altri sintomi da sospensione che sono stati visti molto raramente dopo la sospensione del tramadolo includono: attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinnito e sintomi inusuali a carico del SNC (per es. confusione, deliri, depersonalizza­zione, derealizzazione, paranoia).

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune : capogiri

Comune : mal di testa, sonnolenza

Raro : parestesia, tremore, convulsioni, contrazioni muscolari involontarie, coordinazione anormale, sincope, disturbi del linguaggio.

Le convulsioni si sono verificate principalmente a seguito di somministrazione di alti dosaggi di tramadolo o a seguito di trattamento concomitante con principi attivi che possono abbassare la soglia epilettica o che inducono essi stessi convulsioni cerebrali (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Patologie dell’occhio:

Raro: offuscamento della visione, midriasi, miosi.

Patologie cardiache:

Non comune : effetti sulla regolazione cardiovascolare (palpitazioni, tachicardia).

Queste reazioni avverse possono verificarsi specialmente con la somministrazione endovenosa di tramadolo cloridrato e in pazienti sottoposti a stress fisico.

Raro : bradicardia.

Disturbi vascolari

Non comune : effetti sulla regolazione cardiovascolare (ipotensione ortostatica o collasso cardiocircola­torio). Queste reazioni avverse possono verificarsi specialmente con la somministrazione endovenosa di tramadolo cloridrato e in pazienti sottoposti a stress fisico.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Raro : depressione respiratoria, dispnea.

Se le dosi raccomandate sono state nettamente superate e se sono state somministrate contemporaneamente altre sostanze ad azione depressiva del SNC può comparire depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.5).

È stato riferito anche un peggioramento dell’asma, sebbene non sia stata stabilita una relazione causale.

Patologie gastrointestinali :

Molto comune: nausea.

Comune : vomito, costipazione, bocca secca.

Non comune: conati di vomito, fastidio gastrointestinale (sensazione di pressione allo stomaco, gonfiore), diarrea.

Patologie epatobiliari:

Molto raro : un aumento nei valori degli enzimi epatici è stato segnalato in connessione temporale con l'uso terapeutico di tramadolo.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: iperidrosi.

Non comune: prurito, rash, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo : Raro: debolezza motoria.

Patologie renali e urinarie:

Raro: disturbi della minzione (disuria e ritenzione urinaria).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione : Comune: fatica.

Esami diagnostici

Raro: aumento della pressione sanguigna.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

Sintomi

In linea di principio, nell’intossicazione da tramadolo, è da prevedere una sintomatologia simile a quella osservata con altri analgesici ad azione centrale (oppioidi). Essa comprende, in particolare, miosi, vomito, collasso cardiocircolatorio, disturbi della coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all’arresto respiratorio.

Trattamento

Applicare le misure di emergenza generali. Mantenere libero il tratto respiratorio (aspirazione!), supportare la respirazione e la circolazione a seconda della sintomatologia.

L’antidoto per la depressione respiratoria è il naloxone. Negli esperimenti su animali, il naloxone non ha avuto alcun effetto sulle convulsioni. In tali casi, deve essere somministrato diazepam per via endovenosa.

In caso di intossicazione con formulazioni orali, l’eliminazione con carbone attivo o con lavanda gastrica è raccomandata solo nelle 2 ore successive all'assunzione di tramadolo.

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Successivamente tali procedure possono essere utili solo in caso di ingestione di quantità eccezionalmente elevate di tramadolo o con formulazioni a rilascio prolungato.

Il tramadolo viene eliminato in minima parte dal siero attraverso l’emodialisi o l’emofiltrazione.

Pertanto, il trattamento dell’intossicazione acuta da tramadolo per mezzo solo di emodialisi o emofiltrazione non è un metodo di disintossicazione adatto.

5 proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Analgesico, altri oppioidi.

Codice ATC N02AX02

Meccanismo d’azione

Il tramadolo è un analgesico oppiaceo ad azione centrale.

È un agonista puro non selettivo dei recettori µ, δ e κ degli oppiacei, con una maggiore affinità per il recettore µ. Altri meccanismi che contribuiscono al suo effetto analgesico sono l’inibizione del reuptake neuronale della noradrenalina e un aumento del rilascio della serotonina.

Efficacia e sicurezza cliniche

Il tramadolo ha un effetto sedativo della tosse. Contrariamente alla morfina, tramadolo non ha effetti depressivi sulla respirazione quando somministrato nell’intervallo di dosi analgesiche. Anche la motilità gastrointestinale è meno influenzata. Gli effetti sul sistema cardiovascolare tendono ad essere di lieve entità. La potenza del tramadolo è compresa da 1/10 (un decimo) a 1/6 (un sesto) rispetto a quella della morfina.

Popolazione pediatrica

Gli effetti della somministrazione enterale e parenterale di tramadolo sono stati indagati in studi clinici che hanno coinvolto più di 2.000 pazienti pediatrici di età compresa tra l’età neonatale e i 17 anni. Le indicazioni per il trattamento del dolore studiate in questi studi clinici hanno incluso il dolore dopo un intervento chirurgico (soprattutto addominale), dopo estrazioni chirurgiche dentarie, dovuto a fratture, ustioni e traumi e altre condizioni dolorose che potrebbero richiedere un trattamento analgesico per almeno 7 giorni. L’ efficacia del tramadolo cloridrato a dosi giornaliere singole fino a 2 mg/kg o a dosi giornaliere multiple fino a 8 mg / kg (per un massimo di 400 mg al giorno) è risultata essere superiore al placebo, e superiore o uguale al paracetamolo , nalbufina, petidina o morfina a basso dosaggio. Le prove condotte hanno confermato l'efficacia del tramadolo. Il profilo di sicurezza di tramadolo è risultato simile nei pazienti adulti e pediatrici di età superiore a 1 anno (vedere paragrafo 4.2).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Più del 90% di tramadolo viene assorbito a seguito di somministrazi­one orale.

La biodisponibilità assoluta media è circa del 70%, indipendentemente dalla concomitante assunzione di cibo.

La differenza tra il tramadolo assorbito e il tramadolo non metabolizzato disponibile è probabilmente dovuta al ridotto effetto di primo passaggio. L’effetto di primo passaggio dopo la somministrazione orale è al massimo del 30%.

Il tramadolo ha un’elevata affinità per i tessuti (Vd,β = 203 ± 40 l). Il legame proteico è di circa il 20%.

Dopo somministrazione di Tramadolo HCl 100 mg compresse a rilascio prolungato, il picco di concentrazione plasmatica Cmax 141 ± 40 ng/ml si raggiunge dopo 4.9 ore. Dopo somministrazione di Tramadolo HCl 200 mg compresse a rilascio prolungato, il picco di concentrazione plasmatica C max 260 ± 62 ng/ml si raggiunge dopo 4.8 ore.

Distribuzione

Il tramadolo attraversa la barriera ematoencefalica e quella placentare. Quantità molto piccole di tramadolo e del suo O-demetil-derivato sono riscontrate nel latte materno (rispettivamente 0,1% e 0,02% della dose somministrata).

Biotrasformazione

Nell’uomo, il tramadolo viene metabolizzato principalmente tramite N- e O-demetilazione e coniugazione dei prodotti della O-demetilazione con acido glucuronico. Solo l’O-demetiltramadolo è farmacologicamente attivo. Esistono notevoli differenze quantitative interindividuali tra gli altri metaboliti. Finora, sono stati trovati undici metaboliti nell’urina. Gli esperimenti sugli animali hanno dimostrato che l’O-demetiltramadolo è più potente del composto base di un fattore 2–4. La sua emivita t½β (6 volontari sani) è di 7.9 h (range 5.49.6 h) ed è approssimativamente quella del tramadolo.

L’emivita di eliminazione t½β è di circa 6 ore, indipendentemente dalla modalità di somministrazione. Nei pazienti di età superiore a 75 anni, essa può aumentare di un fattore approssimativamente pari a 1,4.

Il tramadolo e i suoi metaboliti sono quasi completamente escreti per via renale. L’escrezione urinaria cumulativa è il 90% della dose totale somministrata. Nei casi di compromissione della funzione epatica o renale, l’emivita potrebbe essere leggermente prolungata. Nei pazienti affetti da cirrosi epatica, è stata determinata un’emivita di eliminazione di 13.3 ± 4.9 h (tramadolo) e 18.5 ± 9.4 h (O-demetiltramadolo), in un caso estremo rispettivamente di 22.3 h e 36 h. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 5 ml/min), i valori erano di 11 ± 3.2 h e 16.9 ± 3 h, in un caso estremo di 19.5 h e 43.2 h, rispettivamente.

Linearità

Il tramadolo presenta un profilo farmacocinetico lineare all’interno dell’intervallo di dose terapeutico.

La relazione tra le concentrazioni sieriche e l’effetto analgesico è dipendente dalla dose, ma varia notevolmente in casi isolati. Di solito è efficace una concentrazione sierica di 100 – 300 ng/ml.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di tramadolo e O-demetiltramadolo dopo somministrazione orale a dose singola e dosi multiple in soggetti di età compresa tra 1 anno e 16 anni sono risultati generalmente simili a quelli degli adulti quando la dose viene regolata in funzione del peso corporeo, ma con una più elevata variabilità intra-soggetto nei bambini di età uguale o inferiore agli 8 anni. Nei bambini al di sotto di 1 anno di età, le farmacocinetiche di tramadolo e O-demetiltramadolo sono state studiate, ma non sono state completamente caratterizzate. Le informazioni degli studi che includono questo gruppo di età indicano che la velocità di formazione di O-demetiltramadolo tramite il CYP2D6 aumenta in modo continuo nei neonati, e si presume che il CYP2D6 raggiunga i livelli di attività adulta a circa 1 anno di età. Inoltre, i sistemi di glucuronazione immaturi e la funzione renale immatura possono causare lenta eliminazione e l'accumulo di O-demetiltramadolo nei bambini al di sotto di 1 anno di età.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Dopo somministrazioni orali e parenterali ripetute di tramadolo per 6–26 settimane a ratti e cani e dopo somministrazioni orali a cani per 12 mesi, non sono evidenziate modificazioni, imputabili al farmaco, degli esami ematologici, di chimica clinica ed istologici. Solo con dosi elevate, notevolmente superiori alle dosi terapeutiche, si sono manifestati dei sintomi a carico del sistema nervoso centrale: agitazione, salivazione, convulsioni e riduzione dell'incremento ponderale. Ratti e cani hanno tollerato, rispettivamente, dosi orali di 20 mg/Kg e 10 mg/Kg di peso corporeo e cani dosi rettali di 20 mg/Kg di peso corporeo, senza alcuna reazione.

Nei ratti, dosi di tramadolo a partire da 50 mg/Kg/giorno hanno provocato effetti tossici nelle femmine gravide ed un’aumentata mortalità neonatale. Nella prole si sono manifestati ritardi della crescita quali alterazioni dell'ossificazione e di apertura ritardata della vagina e degli occhi. La fertilità dei maschi e delle femmine non ha subito alcuna alterazione. Nei conigli, a partire da 125 mg/Kg si sono manifestati effetti tossici nelle femmine gravide ed anomalie dello scheletro nella prole.

In alcuni test in vitro sono stati evidenziati effetti mutageni. Le ricerche in vivo non hanno rilevato effetti di questo tipo. In base alle conoscenze attualmente disponibili il tramadolo si può classificare come sostanza non mutagena.

Studi relativi al potenziale cancerogeno del tramadolo cloridrato sono stati effettuati su ratti e topi. Lo studio sui ratti non ha evidenziato alcun aumento dell'incidenza di tumori imputabile al farmaco. Nello studio sui topi sono stati constatati un'aumentata incidenza di adenomi delle cellule epatiche in animali di sesso maschile (aumento non significativo, dose–dipendente, a partire da 15 mg/Kg) ed un aumento dei tumori polmonari in animali di sesso femminile in tutti i gruppi di dosi (significativo, ma non dose–dipendente).

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Calcio fosfato dibasico diidrato (E341)

Idrossipropil­cellulosa (E463)

Silice colloidale anidra (E551)

Magnesio stearato (E470b)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

10, 20, 30, 50, 60, 100 e 100×1 (unit-dose) compresse a rilascio prolungato in blister PVC/Al

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

7 titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Sandoz S.p.A.

Largo Umberto Boccioni, 1

21040 Origgio (VA)

8 numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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mg compresse a rilascio prolungato 30 compresse in blister AL/PVC trasparente AIC: 036697011

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mg compresse a rilascio prolungato 100 X 1 compresse in blister AL/PVC bianco opaco AIC:

036697148

9 data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione