TRAMADOLO ABC - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale:

TRAMADOLO ABC 100 mg/ml gocce orali, soluzione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml contiene:

principio attivo : Tramadolo cloridrato mg 100.

(20 gocce contengono 50 mg di tramadolo cloridrato)

Eccipienti con effetti noti:

saccarosio, glicole propilenico.

Per la lista completa degli eccipienti vedere punto 6.1

3. forma farmaceutica

Gocce orali, soluzione

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Stati dolorosi acuti e cronici di diverso tipo e causa e di media e grave intensità, come pure in dolori indotti da interventi diagnostici e chirurgici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La posologia deve essere adattata all’intensità del dolore ed alla sensibilità individuale del paziente. In generale bisogna scegliere la dose minima efficace. La dose giornaliera non deve superare i 400 mg di tramadolo cloridrato, per qualunque via di somministrazione, tranne in speciali condizioni cliniche. Salvo diversa prescrizione, TRAMADOLO ABC gocce orali, soluzione deve essere somministrato come segue:

Adulti ed adolescenti oltre i 12 anni:

20 gocce (equivalenti a 50 mg di tramadolo cloridrato) ogni 4–6 ore

In generale bisogna selezionare la dose minima efficace.

Bambini di età superiore ad 1 anno:

La dose singola è di 1–2 mg/kg di peso corporeo (1 goccia contiene 2,5 mg di tramadolo cloridrato).

Pazienti anziani

Di solito non è necessario adattare la dose nei pazienti fino a 75 anni in assenza di insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Nei soggetti anziani oltre i 75 anni, la concentrazione serica del tramadolo è lievemente aumentata e l’eliminazione del farmaco può essere più lenta Perciò, se necessario, l’intervallo di somministrazione deve essere aumentato secondo le esigenze del paziente. Pertanto, non sono raccomandate dosi superiori a 300 mg/die.

Insufficienza renale/ dialisi e compromissione epatica :

Nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica l'eliminazione di tramadolo è ritardata. In questi pazienti occorre valutare attentamente un prolungamento degli intervalli di somministrazioni tenendo conto delle necessità del paziente.

Le gocce devono essere assunte con un po’ di liquido o di zucchero, indipendentemente dai pasti.

Tramadolo non va mai somministrato più a lungo di quanto assolutamente necessario. Se, in base al tipo ed alla gravità della malattia, è necessaria una terapia analgesica a lungo termine, bisogna effettuare dei controlli accurati e regolari (se necessario interrompendo temporaneamente la terapia) per stabilire se e in che misura è necessario continuare il trattamento.

4.3 controindicazioni

Tramadolo ABC e’ controindicato:

1

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego

Tramadolo deve essere usato solamente con particolare cautela nei pazienti con dipendenza dagli oppiacei, in caso di traumi cranici, shock, disturbi della coscienza di origine dubbia, disturbi del centro respiratorio o della funzionalità respiratoria, aumentata pressione intracranica.

II farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti sensibili agli oppiacei.

L’uso concomitante di TRAMADOLO ABC e medicinali sedativi quali benzodiazepine o medicinali correlati ad esse può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali le opzioni di un trattamento alternativo non sono possibili. Se si decide di prescrivere TRAMADOLO ABC in concomitanza a medicinali sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa possibile e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

I pazienti devono essere attentamente valutati per i segni e i sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato informare i pazienti e le persone che se ne prendono cura di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).

Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti in terapia con tramadolo. L’esperienza postmarketing suggerisce che l’incidenza delle convulsioni aumenta con dosi di tramadolo superiori a quelle raccomandate, ma sono stati riportati casi anche all’interno dell’intervallo di dose raccomandato. La somministrazione di tramadolo può accrescere il rischio di convulsioni in pazienti che assumono:

 Antidepressivi triciclici

 Inibitori della ricaptazione della serotonina

 Inibitori della MAO

 Neurolettici

 Altri farmaci che riducono la soglia convulsiva (analgesici ad azione centrale, anestetici locali).

Il rischio di convulsioni aumenta in pazienti epilettici, in quelli con storia di attacchi convulsivi o in pazienti con un rischio riconosciuto per convulsioni (trauma cranico, disordini metabolici, astinenza da alcool e da farmaci, infezioni del SNC).

In caso di overdose di tramadolo la somministrazione di naloxone può aumentare il rischio di convulsioni.

Non somministrare Tramadolo a pazienti che sono a rischio suicidario.

Prescrivere tramadolo con cautela a pazienti che assumono tranquillanti o farmaci antidepressivi e in pazienti che fanno uso di alcool in eccesso.

E’ importante che i pazienti siano informati di non superare la dose raccomandata e di limitare l’assunzione di alcool.

Lo sviluppo di sindrome serotoninergica è potenzialmente pericolosa per la vita e può occorrere con l’uso di tramadolo, soprattutto quando somministrato in concomitanza:

– con farmaci serotoninergici come gli antagonisti selettivi della ricaptazione della serotonina

– o con i triptani

– o con farmaci che inibiscono il metabolismo della serotonina come gli inibitori delle MAO (compreso il linezolid, un antibiotico che è un inibitore reversibile non selettivo delle MAO)

2

– o con farmaci che inibiscono il metabolismo del tramadolo.

La sindrome serotoninergica può insorgere entro la dose raccomandata.

Fra i segni della sindrome serotoninergica si annoverano confusione, agitazione, allucinazioni, febbre, sudorazione, atassia, iperreflessia, incoordinazione, mioclono, tachicardia, ipertermia, nausea, vomito e diarrea. In genere l’interruzione del farmaco serotoninergico determina un rapido miglioramento. La terapia dipende dalla natura e dalla severità dei sintomi. (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”)

Possono svilupparsi tolleranza, dipendenza psichica e fisica, soprattutto a seguito di terapie a lungo termine. Nei pazienti con tendenza all'abuso di medicamenti o alla farmacodipendenza, TRAMADOLO ABC può essere somministrato solo per brevi periodi sotto stretto controllo medico. Tramadolo non è adatto all'impiego come trattamento sostitutivo nei soggetti tossicodipendenti. Sebbene sia un agonista oppioide, tramadolo non è in grado di sopprimere i sintomi di astinenza da morfina.

Tramadolo non deve essere usato allo scopo di induzione/man­tenimento dell'anestesia e come tale non si sostituisce alle comuni procedure di anestesia, bensì l’uso intra-operatorio ha lo scopo di prevenzione del dolore post-operatorio.

Tramadolo, come tutti gli analgesici, può mascherare i sintomi clinici dell'addome acuto.

Se un paziente non necessita più della terapia con tramadolo, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose onde prevenire i sintomi di astinenza.

Il tramadolo viene metabolizzato dall’enzima epatico CYP2D6. Se un paziente mostra carenza di questo enzima o ne è completamente privo, potrebbe non ottenere un adeguato effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica potrebbe presentare questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra rapido, esiste il rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosaggi comunemente prescritti.

Sintomi generali di tossicità da oppioidi comprendono confusione, sonnolenza, respiro superficiale, pupille contratte, nausea, vomito, stipsi e mancanza di appetito. Nei casi gravi, ciò può includere sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, che possono mettere in pericolo la vita e molto raramente essere fatali. Le stime sulla prevalenza di metabolizzatori ultra rapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito:

Popolazione Africana/Etiope Afroamericana Asiatica Caucasica Greca Ungherese Nordeuropea

29 %

da 3,4 % a 6,5 %

da 1,2 % a 2 %

da 3,6 % a 6,5 %

6 %

1,9 %

da 1 % a 2 %

Nella letteratura pubblicata ci sono state segnalazioni relative al fatto che tramadolo somministrato in ambito post-operatorio nei bambini a seguito di tonsillectomia e/o adenoidectomia per apnea ostruttiva nel sonno, ha portato al verificarsi di eventi avversi rari ma pericolosi per la vita. Occorre adottare estrema cautela quando tramadolo viene somministrato ai bambini per alleviare il dolore post-operatorio e deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei sintomi di tossicità da

oppioidi, inclusa la depressione respiratoria.

L’uso di tramadolo non è raccomandato nei bambini la cui funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui patologie neuromuscolari, gravi patologie cardiache o respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche complesse. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da oppioidi

3

Il medicinale contiene saccarosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio/galattosio o insufficienza di sucrasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

TRAMADOLO ABC contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose (pari a 20 gocce), cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Questo medicinale contiene fino a 125 mg di glicole propilenico per dose (pari a 20 gocce).

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Tramadolo non deve essere associato ad inibitori delle MAO.

Nei pazienti trattati con MAO- inibitori nei 14 giorni precedenti la somministrazione dell’oppioide petidina, sono state osservate interazioni a livello del sistema nervoso centrale e della funzione respiratoria e cardiovascolare a rischio di vita per il paziente. Non possono essere escluse le stesse interazioni tra MAO-inibitori e TRAMADOLO ABC.

La somministrazione contemporanea di Tramadolo con farmaci deprimenti il sistema nervoso centrale, quali alcool, ipnotici, neurolettici, antidepressivi a componente sedativa, può accentuare il suo effetto sedativo.

I risultati degli studi di farmacocinetica finora disponibili, mostrano che in caso di somministrazione concomitante o precedente di cimetidina (inibitore enzimatico) sono improbabili interazioni clinicamente rilevanti.

La contemporanea somministrazione di carbamazepina a dosi fino a 800 mg/die, può interferire con il metabolismo del tramadolo a livello dei microsomi epatici, con conseguente diminuzione dei livelli ematici del tramadolo e puo’ diminuire l'effetto analgesico e ridurre la durata dell'azione del tramadolo.

L’impiego concomitante di farmaci ad azione oppioide agonisti/anta­gonisti (buprenorfina, nalbufina, pentazocina) può ridurre l’effetto analgesico, per blocco competitivo dei recettori.

Deve essere usata cautela durante il trattamento concomitante con tramadolo e derivati cumarinici (warfarin) data la segnalazione di incremento dell’INR ed ecchimosi in alcuni pazienti. Sono stati descritti rari casi di aumentata tossicità da digossina e di alterazioni degli effetti del warfarin, compreso l’aumento del tempo di protrombina. Non sono disponibili dati sull’interazione con beta-bloccanti.

La contemporanea somministrazione di farmaci, noti come inibitori dei CYP3A4, quali ketoconazolo ed eritromicina, o di farmaci noti come inibitori del CYP2D6, quali chinidina, fluoxetina, paroxetina e amitriptilina, possono inibire il metabolismo del tramadolo causando un aumento dei livelli ematici di Tramadolo.

In un ridotto numero di studi, l’uso pre- e post-operatorio dell’antagonista 5-HT3 ondansetron (un anti-emetico) ha causato un aumentato uso di tramadolo in pazienti con dolore post-operatorio.

Tramadolo non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri oppiacei o a farmaci serotoninergici come gli antagonisti selettivi della ricaptazione della serotonina o con farmaci che inibiscono il metabolismo della serotonina come gli inibitori delle MAO o con farmaci che inibiscono il metabolismo del tramadolo.

Medicinali sedativi come benzodiazepine o simili

L’uso concomitante di oppiodi con medicinali sedativi quali le benzodiazepine o correlati ad esse aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo aggiuntivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento combinato devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione di tramadolo può aumentare il rischio di convulsioni e di sindrome serotoninergica in pazienti che assumono:

 Antidepressivi triciclici

 Inibitori della ricaptazione della serotonina

 Triptani

 Inibitori della MAO (compreso il linezolid, un antibiotico che è un inibitore reversibile non selettivo delle MAO)

 Neurolettici

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 Altri farmaci che riducono la soglia convulsiva (analgesici ad azione centrale, anestetici locali). (vedere paragrafo 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”).

Il tramadolo puo’ indurre convulsioni e potenziare l’effetto degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, degli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), degli antidepressivi triciclici, degli antipsicotici e di altri farmaci (come bupropione, mitrazapina, tetraidrocanna­binolo) che abbassano la soglia convulsivante.

L’uso terapeutico di tramadolo in associazione con farmaci serotoninergici quali gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRIs), gli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), gli inibitori della MAO inibitori (vedere paragrafo 4.3), gli antidepressivi triciclici e la mirtazapina, può causare tossicità serotoninica.

Segni di sindrome da serotonina possono essere:

 confusione,

 Clono spontaneo

 Clono inducibile od oculare con stato di agitazione o diaforesi

 Tremore ed iperreflessia,

 Ipertonia e temperatura corporea superiore a 38° C con clono inducibile od oculare, atassia,

 diarrea.

La sospensione dei farmaci serotoninergici determina generalmente un rapido miglioramento. Il trattamento dipende dal tipo e dalla gravità dei sintomi.

4.6 gravidanza e allattamento

Gravidanza

Studi sugli animali hanno rivelato che il tramadolo a dosi molto elevate produce effetti sullo sviluppo degli organi, sull’ossificazione e sulla mortalità neonatale. Tramadolo passa la barriera placentare. Non si hanno ancora dati sufficienti sulla sicurezza di tramadolo durante la gravidanza, pertanto Tramadolo non dovrebbe essere usato in tale situazione.

Tramadolo, somministrato prima o durante il parto, non modifica la contrattilità uterina. Nei neonati può causare delle modifiche della frequenza respiratoria di solito clinicamente non rilevanti. L’uso cronico durante la gravidanza può portare ad una sindrome di astinenza neonatale.

Circa lo 0,1% della dose di tramadolo assunto dalla madre viene escreto nel latte materno. Nell’immediata fase puerperale, per un dosaggio giornaliero materno per via orale fino a 400 mg, ciò corrisponde a una quantità media di tramadolo ingerito dai neonati allattati al seno pari al 3% della dose aggiustata per il peso della madre. Per questo motivo, tramadolo non deve essere usato durante l’allattamento o, in alternativa, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tramadolo. L’interruzione dell’allattamento non è generalmente necessaria a seguito di una singola dose di tramadolo.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Tramadolo, anche se preso conformemente alle istruzioni, può causare effetti come sonnolenza o vertigini e di conseguenza pregiudicare le reazioni di chi guida e aziona macchine. Ciò vale specialmente in caso di associazione con alcool o con altre sostanze psicotrope.

4.8 effetti indesiderati

Molto comune (≥ 10): Gli avventi avversi riportati più frequentemente sono nausea e vertigini, comparse entrambe in oltre il 10% dei pazienti.

Patologie cardiovascolari

Non comuni (≥ 1/1000 < 1/100): a carico della regolazione cardiovascolare (ipotensione posturale o collasso cardiocircolatorio, palpitazioni, tachicardia) Questi effetti collaterali possono verificarsi soprattutto durante somministrazione endovenosa ed in pazienti in condizioni di stress fisico.

Rari (≥ 1/10000 < 1/1000): bradicardia, aumento della pressione arteriosa

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni (≥ 10): vertigini

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Comuni (≥ 1/100 < 1/10): cefalea, sonnolenza

Rari (≥ 1/10000 < 1/1000): depressione respiratoria, sincope, convulsioni epilettiformi, contrazioni muscolari involontarie, incoordinazione motoria, modificazione dell’appetito, parestesie, tremore.

Se sono state nettamente superate le dosi raccomandate e se sono state somministrate contemporaneamente altre sostanze ad azione depressiva centrale (vedere punto 4.5), può comparire depressione respiratoria.

Convulsioni epilettiformi si presentano soprattutto dopo somministrazione di dosi elevate di tramadolo od in seguito a terapia concomitante con farmaci che possono abbassare la soglia epilettogena (vedere punto 4.4 e 4.5).

Disturbi psichiatrici

Rari (≥ 1/10000 < 1/1000): allucinazioni, confusione, disturbi del sonno, ansia ed incubi. Gli effetti indesiderati psichiatrici che possono comparire a seguito della somministrazione di Tramadolo ABC possono variare nel singolo individuo per tipo e gravità (in relazione a personalità e durata del trattamento). Essi comprendono modifiche dell’umore (generalmente euforia, occasionalmente disforia), modifiche dell’attività (generalmente riduzione, occasionalmente aumento) e modifiche della capacità cognitive e sensoriali (per esempio del comportamento decisionale, disturbi della percezione).

Può comparire dipendenza.

Patologie dell’occhio

Rari (≥ 1/10000 < 1/1000): visione confusa

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Rari (≥ 1/10000 < 1/1000): dispnea

E’ stato osservato peggioramento dell’asma, sebbene non sia stata stabilita una relazione causale.

Patologie gastrointestinali

Molto comuni (≥ 10):nausea

Comuni (≥ 1/100 < 1/10): vomito, stipsi, secchezza delle fauci

Non comuni (≥ 1/1000 < 1/100): conati di vomito, irritazione gastrointestinale (senso di tensione gastrica, gonfiore, diarrea)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni (≥ 1/100 < 1/10): sudorazione

Non comuni (≥ 1/1000 < 1/100): reazioni cutanee (per esempio prurito, eruzioni, orticaria).

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Rari (≥ 1/10000 < 1/1000): debolezza muscolare

Patologie epatobiliari

In pochi casi isolati è stato osservato un incremento dei valori degli enzimi epatici in rapporto temporale con l’uso terapeutico di tramadolo.

Patologie renali e urinarie

Rari (≥ 1/10000 < 1/1000): disturbi della minzione (difficoltà ad emettere le urine, disuria e ritenzione urinaria)

Disturbi dell’organismo in generale

Comuni (≥ 1/100 < 1/10): senso di fatica

Rari (≥ 1/10000 < 1/1000): anafilassi e reazioni allergiche ( per esempio dispnea, broncospasmo, sibili, edema angioneurotico); sintomi da astinenza, simili a quelli da sospensione degli oppioidi, possono presentarsi come segue: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremori e sintomi gastrointestinali. Altri sintomi osservati molto raramente dopo sospensione del tramadolo sono: attacchi di panico, ansia, grave, allucinazioni, parestesie, tinnito e sintomi inusuali a carico del SNC.

Disturbi del metabolismo e della Nutrizione

Frequenza non nota: ipoglicemia

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:

.

6

4.9 Sovradosaggio

Sintomi : sostanzialmente, nelle intossicazioni con il tramadolo è da prevedere una sintomatologia simile a quella osservata con altri analgesici ad azione centrale (oppiacei). Essa comprende in particolare miosi, vomito, collasso cardiocircolatorio, disturbi della coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all'arresto respiratorio.

Terapia: valgono le misure generali d'emergenza: mantenere libere le vie respiratorie (aspirazione), supportare la funzionalità cardiaca e respiratoria a seconda della sintomatologia. Effettuare lo svuotamento gastrico provocando il vomito (se il paziente è cosciente) o mediante lavanda gastrica. In caso di depressione respiratoria l'antidoto è il naloxone. Negli esperimenti su animali, il naloxone non ha avuto effetto sulle convulsioni; in questi casi somministrare diazepam per via endovenosa.

Il tramadolo viene eliminato solo in piccola parte con l’emodialisi o l’emofiltrazione, quindi l’emodialisi o l’emofiltrazione da sole non sono i trattamenti adatti per l’intossicazione acuta da tramadolo.

5.

PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterape­utica: analgesici oppioidi. Codice ATC: N02AX02

Tramadolo è un analgesico oppiaceo ad azione centrale. È un agonista puro non selettivo dei recettori µ, d, e k degli oppiacei con maggior affinità per i recettori µ. Altri meccanismi che contribuiscono al suo effetto analgesico sono l’inibizione della ricaptazione neuronale della noradrenalina e l’aumento del rilascio di serotonina.

Il tramadolo ha un effetto antitussivo. Diversamente da morfina, il tramadolo non ha effetti sulla respirazione, quando somministrato nell’intervallo di dosi analgesiche. Parimenti non influisce sulla motilità gastrointestinale. Gli effetti sul sistema cardiovascolare tendono ad essere di lieve entità. La potenza del tramadolo è compresa da 1/10 a 1/6 di quella della morfina.

Popolazione pediatrica

Gli effetti della somministrazione enterale e parenterale di tramadolo sono stati valutati in studi clinici che hanno coinvolto più di 2000 pazienti pediatrici di età compresa tra i neonati e i 17 anni. Le indicazioni per il trattamento del dolore studiati in questi studi clinici includevano il dolore dopo intervento chirurgico (soprattutto addominale), dopo estrazioni chirurgiche dentarie, dolore causato da fratture, ustioni , traumi e altre condizioni dolorose che richiedevano un trattamento analgesico per almeno 7 giorni.

A dosi singole fino a 2 mg / kg o dosi multiple fino a 8 mg / kg al giorno (fino a un massimo di 400 mg al giorno) l'efficacia del tramadolo è risultata essere superiore al placebo, e superiore o uguale a paracetamolo, nalbufina, petidina o basse dosi di morfina. Gli studi condotti hanno confermato l'efficacia del tramadolo. Il profilo di sicurezza di tramadolo è stato simile nei pazienti adulti e pediatrici di età superiore a 1 anno (vedere paragrafo 4.2).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Tramadolo viene prontamente assorbito; dopo singola somministrazione orale, il picco plasmatico viene raggiunto entro 1–2 ore.

Tramadolo possiede un’elevata affinità per i tessuti ( V d,ß = 203 ± 40 l). Il legame alle proteine plasmatiche è circa del 20%. Tramadolo oltrepassa la barriera emato-encefalica e quella placentare. Quantità molto piccole della sostanza e del suo O-demetil-derivato si trovano nel latte materno (rispettivamente 0,1% e 0,02% della dose somministrata).

L’inibizione di uno o di entrambi i tipi degli isoenzimi CYP3A4 e CYP2D6 coinvolti nella biotrasformazione di tramadolo può alterare la concentrazione plasmatica di tramadolo o del suo metabolita attivo.

L’eliminazione del tramadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi completamente per via renale. L’escrezione urinaria cumulativa è il 90% della radioattività totale della dose somministrata. L’emivita di eliminazione t ½ ß è di circa 6 h, indipendentemente dalla via di somministrazione. Nei pazienti oltre i 75 anni, essa può aumentare di un fattore approssimativamente pari a 1,4.

Nei pazienti affetti da cirrosi epatica sono state determinate emivite di eliminazione di 13,3 ± 4,9 h (tramadolo) e 18,5 ± 9,4 h (O-demetiltramadolo), valore massimo rispettivamente di 22,3 h e 36 h. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 5 ml/min) i valori furono di 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h, valore massimo rispettivamente di 19,5 e 43,2 h.

7

Documento reso disponibile da AIFA il 01/05/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nell’uomo il tramadolo è metabolizzato essenzialmente tramite demetilazione in N e in O e coniugazione dei prodotti della demetilazione in O con l’acido glucuronico. Solo l’O-demetiltramadolo è farmacologicamente attivo. Per gli altri metaboliti, dal punto di vista quantitativo, vi sono notevoli differenze interindividuali. Nell’urina sono stati finora trovati 11 metaboliti. La sperimentazione sugli animali ha mostrato che l’O-demetiltramadolo ha una potenza 2–4volte superiore a quella della sostanza madre. La sua emivita t ½ ß (in sei volontari sani) è di 7,9 h (da 5,4 a 9,6 h) e approssimativamente uguale a quella del tramadolo.

Nell’intervallo delle dosi terapeutiche il tramadolo ha un profilo farmacocinetico lineare.

La relazione tra concentrazioni sieriche ed effetto analgesico è dose-dipendente, tuttavia con notevoli variazioni da caso a caso. Di solito è efficace una concentrazione sierica di 100–300 ng/ml.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di tramadolo e O-demetiltramadolo dopo somministrazione orale di dosi singole e dosi ripetute in soggetti di età compresa tra 1 anno e 16 anni, è risultata generalmente simile a quella degli adulti, aggiustando la dose in base al peso corporeo, ma con una variabilità più elevata tra-soggetti , nei bambini di età inferiore o uguale a 8 anni.

Nei bambini al di sotto di 1 anno di età, è stata studiata la farmacocinetica di tramadolo e O-demetiltramadolo, ma non è stata completamente caratterizzata. Le informazioni derivanti dagli studi che includevano i gruppi di queste età, indicano che il tasso di formazione di O-demetiltramadolo via CYP2D6, aumenta in modo continuo nei neonati, e che livelli di attività di CYP2D6 come negli adulti, vengano raggiunti a circa 1 anno di età. Inoltre, i sistemi immaturi di glucuronazione e la funzionalità renale immatura possono causare una lenta eliminazione ed un accumulo di O-demetiltramadolo nei bambini al di sotto di 1 anno di età.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Dopo somministrazioni orali e parenterali ripetute di tramadolo per 6–26 settimane a ratti e cani e dopo somministrazioni orali a cani per 12 mesi, non sono evidenziate modificazioni imputabili al farmaco degli esami ematologici, di chimica clinica ed istologici. Solo con dosi elevate, notevolmente superiori alle dosi terapeutiche, si sono manifestati dei sintomi a carico del sistema nervoso centrale: agitazione, salivazione, convulsioni e riduzione dell’incremento ponderale. Ratti e cani hanno tollerato, rispettivamente, dosi orali di 20 mg/kg e 10 mg/kg di peso corporeo e cani dosi rettali di 20 mg/kg di peso corporeo, senza alcuna reazione.

Nei ratti, dosi di tramadolo a partire da 50 mg/kg/giorno hanno provocato effetti tossici nelle femmine gravide ed un aumento della mortalità neonatale. Nella prole si sono manifestati ritardi della crescita quali alterazioni dell’ossificazione e di apertura ritardata della vagina e degli occhi. La fertilità dei maschi non ha subito alcuna alterazione. Nelle femmine, dopo somministrazione di dosi elevate (a partire da 50mg/kg/giorno) si è constatata una minor percentuale di gravidanze. Nei conigli, a partire da 125 mg/kg si sono manifestati effetti tossici nelle femmine gravide ed anomalie dello scheletro nella prole.

In alcuni test in vitro sono stati evidenziati effetti mutageni. Le ricerche in vivo non hanno rilevato effetti di questo tipo. In base alle conoscenze attualmente disponibili il tramadolo si può classificare come sostanza non mutagena.

Studi relativi al potenziale cancerogeno del tramadolo cloridrato sono stati effettuati su ratti e topi. Lo studio sui ratti non ha evidenziato alcun aumento dell’incidenza di tumori imputabile al farmaco. Nello studio sui topi sono stati constatati un’aumentata incidenza di adenomi delle cellule epatiche in animali di sesso maschile (aumento non significativo, dose-dipendente, a partire da 15 mg/kg) ed un aumento dei tumori polmonari in animali di sesso femminile in tutti i gruppi di dosi (significativo, ma non dose-dipendente).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Saccarosio, glicole propilenico, glicerolo, sodio ciclamato, sodio saccarinato, potassio sorbato, macrogolglicerol idrossistearato, essenza menta, aroma anice, acqua depurata.

6.2 incompatibilità

Nessuna nota

8

6.3 Periodo di validità

3 anni

Il medicinale deve essere utilizzato entro 21 mesi dalla prima apertura del flacone. Il prodotto residuo deve essere eliminato

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Nessuna particolare precauzione

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro ambrato con contagocce in polietilene e chiusura child proof.

Flacone da 10 ml di gocce orali, soluzione 100 mg/ml

6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione

Il flacone è dotato di chiusura di sicurezza che lo protegge da manipolazioni di bambini. Per aprire: premere sul tappo e girarlo. Per far uscire le gocce bisogna tenere il flacone capovolto (con apertura in basso) in posizione verticale. Dopo l'uso chiudere il flacone con il tappo che deve essere girato fino a chiusura ermetica.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ABC Farmaceutici S.p.A. – Corso Vittorio Emanuele II, 72 –TORINO

8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

TRAMADOLO ABC 100 mg/ml gocce orali, soluzione- flacone 10 ml con contagocce A.I.C. n. 037941010

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

22/09/2008