TOPOTECAN HIKMA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Topotecan Hikma 1 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Topotecan Hikma 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino di Topotecan Hikma 1 mg contiene 1 mg di topotecan (come cloridrato).

Ogni flaconcino di Topotecan Hikma 4 mg contiene 4 mg di topotecan (come cloridrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Polvere dal giallo chiaro al verdino.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Il topotecan in monoterapia è indicato nel trattamento di:

Il topotecan in associazione con il cisplatino è indicato per le pazienti con carcinoma della cervice uterina recidivante dopo trattamento con radioterapia e per le pazienti allo Stadio IVB della malattia. Le pazienti con precedente esposizione al cisplatino richiedono un prolungato intervallo libero da trattamento per giustificare il trattamento con tale associazione (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

L’uso del topotecan deve essere limitato alle unità specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica e deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia (vedere paragrafo 6.6).

Quando viene usato in associazione col cisplatino, si devono consultare le informazioni complete per la prescrizione del cisplatino.

Prima della somministrazione del primo ciclo di topotecan, i pazienti devono avere un valore basale della conta dei neutrofili pari a ≥ 1,5 × 109/l, conta delle piastrine pari a ≥ 100 × 109/l e livello di emoglobina pari a ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessario).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Il topotecan deve essere ricostituito e ulteriormente diluito prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6).

Posologia

Carcinoma ovarico e carcinoma polmonare a piccole cellule

Dose iniziale

La dose raccomandata del topotecan è di 1,5 mg/m2 per superficie corporea/die somministrata con infusione endovenosa della durata di 30 minuti al giorno per 5 giorni consecutivi con un intervallo di 3 settimane tra l’inizio di ogni ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia (vedere paragrafo 4.8 e 5.1).

Dosi successive

Il topotecan non deve essere risomministrato se la conta dei neutrofili non è pari a ≥ 1 × 109/l, la conta delle piastrine pari a ≥ 100 × 109/l e illivello di emoglobina pari a ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessario).

La pratica oncologica standard per il trattamento della neutropenia prevede la somministrazione del topotecan con altri farmaci (ad esempio G-CSF) o la riduzione della dose per mantenere la conta dei neutrofili.

Se viene scelta la riduzione della dose in pazienti con grave neutropenia (conta dei neutrofili < 0,5 x

109/l) per 7 giorni o più, o grave neutropenia associata a febbre o infezione, o che a causa della neutropenia hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta di 0,25 mg/m2/die fino a 1,25mg/m2/die (o successivamente ridotta fino a 1,0 mg/m2/die se necessario).

Le dosi devono essere allo stesso modo ridotte se la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 × 109/l. Nelle sperimentazioni cliniche il trattamento con il topotecan è stato interrotto nei casi in cui la dose è stata ridotta fino a 1,0 mg/m2 e un’ulteriore riduzione sarebbe stata necessaria per limitare gli effetti indesiderati.

Carcinoma della cervice uterina

Dose iniziale

La dose raccomandata di topotecan è di 0,75 mg/m2/die somministrata con infusione endovenosa della durata di 30 minuti al giorno 1, 2 e 3. Il cisplatino è somministrato con infusione endovenosa al giorno 1 alla dose di 50 mg/m2/die e dopo la somministrazione della dose di topotecan. Questo schema di trattamento è ripetuto ogni 21 giorni per 6 cicli o fino alla progressione della malattia.

Dosi successive

Il topotecan non deve essere risomministrato se la conta dei neutrofili è superiore o uguale a 1,5 × 10 9/l, la conta delle piastrine superiore o uguale a 100 × 109/l e il livello di emoglobina superiore o uguale a 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessario).

La pratica oncologica standard per il trattamento della neutropenia prevede la somministrazione del topotecan con altri farmaci (ad esempio G-CSF) o la riduzione del dosaggio per mantenere la conta dei neutrofili.

Se viene scelta la riduzione della dose in pazienti con grave neutropenia (conta dei neutrofili inferiore a 0,5 × 109/l) per 7 giorni o più, o grave neutropenia associata a febbre o infezione, o che a causa della neutropenia hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta del 20% fino a 0,60 mg/m2/die per i cicli successivi (o successivamente ridotta fino a 0,45 mg/m2/die se necessario).

Le dosi devono essere allo stesso modo ridotte se la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 × 109/l.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Posologia in pazienti con compromissione della funzione renale

Monoterapia (carcinoma dell’ovaio e carcinoma polmonare a piccole cellule)

Non sono disponibili informazioni sufficienti per suggerire modalità di trattamento dei pazienti con clearance della creatinina < 20 ml/min. Un numero limitato di dati indica che la dose deve essere diminuita in pazienti con compromissione renale moderata. La dose del topotecan raccomandata in monoterapia in pazienti con carcinoma dell’ovaio o carcinoma polmonare a piccole cellule con clearance della creatinina tra 20 e 39 ml/min è pari a 0,75 mg/m2 /die per 5 giorni consecutivi.

Terapia di associazione (carcinoma della cervice uterina)

Negli studi clinici con il topotecan in associazione con il cisplatino per il trattamento del carcinoma della cervice uterina, la terapia è stata iniziata solo nei pazienti con creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 mg/dl. Se, durante la terapia in associazione topotecan/cis­platino la creatinina sierica supera 1,5 mg/dl, si raccomanda di consultare le informazioni complete per la prescrizione per eventuali indicazioni relative alla riduzione/con­tinuazione della dose del cisplatino.

Se viene sospeso il cisplatino, ci sono dati insufficienti relativamente alla possibile continuazione del topotecan in monoterapia in pazienti con carcinoma della cervice uterina.

Popolazione pediatrica

A causa della limitata esperienza nei bambini, non può essere data alcuna raccomandazione per il trattamento di bambini con Topotecan Hikma ( vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

4.3 controindicazioni

Topotecan Hikma è controindicato nei pazienti che

– abbiano una storia di grave ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

– stiano allattando (vedere paragrafo 4.6)

– presentino già una grave depressione midollare prima dell'inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili < 1,5 × 109/l e/o da una conta delle piastrine < 100 × 109/l.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

La tossicità ematologica è correlata alla dose e si devono controllare periodicamente i valori emocromocitome­trici, incluse le piastrine (vedere paragrafo 4.2).

In comune con altri medicinali citotossici, il topotecan può causare grave mielosoppressione.

Nei pazienti trattati con il topotecan sono stati segnalati mielosoppressione che porta a sepsi ed esiti fatali dovuti a sepsi (vedere paragrafo 4.8).

La neutropenia indotta da topotecan può causare colite neutropenica. Negli studi clinici con il topotecan sono stati riportati casi di decesso causati da colite neutropenica. Nei pazienti che presentano febbre, neutropenia e un tipo di dolore addominale compatibile, deve essere presa in considerazione la possibilità di colite neutropenica.

Il topotecan è stato associato a casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8).

I fattori di rischio pre-esistenti includono anamnesi di malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, tumore polmonare, esposizione del torace a radiazioni ed uso di medicinali

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

pneumotossici e/o di fattori di crescita granulocitari. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonari indicativi di ILD (ad esempio tosse, febbre, dispnea e/o ipossia), e il topotecan deve essere interrotto se la nuova diagnosi di malattia polmonare interstiziale fosse confermata.

Il topotecan in monoterapia e il topotecan in associazione con il cisplatino sono comunemente associati a trombocitopenia clinicamente rilevante. Questo deve essere tenuto presente quando viene prescritto Topotecan Hikma, ad esempio nel caso vengano considerati per la terapia pazienti con un rischio aumentato di sanguinamento tumorale.

Come atteso, pazienti con performance status scarso (PS > 1) presentano una frequenza di risposta inferiore e una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre, infezione e sepsi (vedere paragrafo 4.8).

E’ importante valutare in modo accurato il performance status al momento di somministrare la terapia, per assicurarsi che i pazienti non siano peggiorati fino a raggiungere un performance status 3.

Non si dispone di esperienza clinica sufficiente sull’uso di topotecan in pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 20 ml/min) o con grave compromissione della funzione epatica (bilirubina sierica ≥ 10 mg/dl) a causa di cirrosi. L’uso del topotecan non è consigliato in questi gruppi di pazienti.

In un numero limitato di pazienti con compromissione della funzione epatica (valori di bilirubina sierica compresi tra 1,5 e 10 mg/dl), è stato somministrato il topotecan alla dose di 1,5 mg/m2 per cinque giorni ogni tre settimane. E’ stata osservata una riduzione della clearance di topotecan. Tuttavia i dati disponibili sono insufficienti per suggerire una posologia in questo gruppo di pazienti.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica di interazione, in vivo , nell’uomo.

Il topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere paragrafo 5.2). In uno studio per via endovenosa di popolazione, la somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan totale (forma attiva e inattiva).

Associando il topotecan con altri agenti chemioterapici, può essere richiesta la riduzione delle dosi di ciascun medicinale al fine di migliorare la tollerabilità. Tuttavia, nelle associazioni con composti a base di platino, esiste una diversa interazione dipendente dalla sequenza di somministrazione del composto a base di platino, se somministrato al giorno 1 o 5 del trattamento con il topotecan. Se il cisplatino o il carboplatino sono somministrati al giorno 1 del trattamento con il topotecan, al fine di migliorare la tollerabilità deve essere somministrata una dose inferiore di ciascun agente, in confronto alla dose di ciascun agente che può essere somministrata se il composto a base di platino viene somministrato al giorno 5 del trattamento con il topotecan.

Quando il topotecan (0,75 mg/m2/die per 5 giorni consecutivi) e il cisplatino (60 mg/m2/die al giorno 1) sono stati somministrati a 13 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio, è stato notato un lieve incremento della AUC (12 %, n=9) e della Cmax (23 %, n=11) al giorno 5. E’ improbabile che tale incremento abbia rilevanza clinica.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Come per tutte le chemioterapie citotossiche, devono essere raccomandati metodi contraccettivi efficaci nel caso uno dei due partner sia trattato con il topotecan.

Gravidanza

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Negli studi preclinici è risultato che il topotecan causa letalità embrio-fetale e malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Come altri medicinali citossici, il topotecan può causare danno fetale e pertanto si deve raccomandare alle donne che potenzialmente possono avere una gravidanza, di evitare la gravidanza durante la terapia con il topotecan.

Se il topotecan è utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante la terapia con il topotecan, la paziente deve essere avvertita riguardo ai potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Il topotecan è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia noto se il topotecan venga escreto nel latte umano, l'allattamento deve essere sospeso all’inizio della terapia.

Negli studi di tossicità sulla riproduzione nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità nel maschio o nella femmina (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia non si può escludere che, come altri medicinali citotossici, il topotecan sia genotossico ed abbia effetti sulla fertilità, compresa la fertilità nel maschio.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi relativamente alla capacità di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchinari. Tuttavia se persistono sintomi di fatica e astenia, si deve prestare attenzione durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Negli studi di dose-finding, comprendenti 523 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio recidivante e 631 pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, il fenomeno limitante la dose di topotecan in monoterapia è stata la tossicità ematologica. La tossicità è risultata prevedibile e reversibile. Non sono stati evidenziati segni di tossicità cumulativa, ematologica o non ematologica.

Il profilo degli eventi avversi del topotecan quando associato con il cisplatino negli studi clinici nel carcinoma della cervice uterina è coerente con quello osservato con il topotecan in monoterapia. La tossicità ematologica complessiva è più bassa nei pazienti trattati con il topotecan in associazione con il cisplatino in confronto al topotecan in monoterapia, ma più elevata rispetto a cisplatino da solo.

Sono stati osservati ulteriori eventi avversi quando il topotecan è stato somministrato in associazione con il cisplatino, tuttavia, tali eventi sono stati osservati con il cisplatino in monoterapia e non sono attribuibili al topotecan.

Si devono consultare le informazioni per la prescrizione del cisplatino per un elenco completo degli eventi avversi associati all’impiego del cisplatino.

I dati integrati di sicurezza per il topotecan in monoterapia sono presentati di seguito.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta (tutti gli eventi segnalati). Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10.000), inclusi i casi isolati e non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Comune: Pancitopenia

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Molto comune: neutropenia febbrile, neutropenia (vedere Patologie gastrointestinali), trombocitopenia, anemia, leucopenia

Non nota: sanguinamento grave (associato a trombocitopenia)

Raro: malattia polmonare interstiziale (alcuni casi sono stati fatali).

Molto comune: nausea, vomito e diarrea (tutte queste possono essere gravi), costipazione, dolore addominale1 e mucosite.

1E’ stata segnalata, come complicazione della neutropenia indotta da topotecan, colite neutropenica, compresa colite neutropenica ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Molto comune: Alopecia

Comune: Prurito

Molto comune: Anoressia (che può essere grave)

Molto comune: Infezioni

Comune: Sepsi2

2Decessi dovuti a sepsi sono stati segnalati in pazienti trattati con il topotecan (vedere paragrafo 4.4)

Molto comune: piressia, astenia, affaticamento Comune: malessere

Molto raro: Stravaso

Lo stravaso è stato segnalato molto raramente. Le reazioni sono state lievi e non hanno in genere richiesto una terapia specifica.

Comune: Reazione di ipersensibilità, inclusa eruzione cutanea Raro: reazione anafilattica, angioedema, orticaria

Comune: iperbilirubinemia

L’incidenza degli eventi avversi sopra citati può essere più elevata nei pazienti che hanno uno scarso performance status (vedere paragrafo 4.4).

Le frequenze associate ad eventi avversi ematologici e non-ematologici elencati di seguito sono relative alle segnalazioni di eventi avversi considerati correlati/pos­sibilmente correlati alla terapia con il topotecan.

Ematologici

Neutropenia : grave (conta dei neutrofili < 0,5 × 109/l), è stata osservata durante il primo ciclo nel 55% dei pazienti e con durata ≥ sette giorni nel 20 % dei pazienti e globalmente nel 77 % dei pazienti (39 % dei cicli). In associazione con una grave neutropenia, è stata riscontrata febbre o infezione nel 16 % dei pazienti durante il ciclo 1 e globalmente nel 23 % dei pazienti (6 % dei cicli). Il tempo mediano di comparsa di una grave neutropenia è stato di 9 giorni e la durata mediana di 7 giorni. Una grave neutropenia è durata, globalmente, più di 7 giorni nel 11% dei cicli. Tra tutti i pazienti trattati negli studi clinici (inclusi sia quelli affetti da grave neutropenia sia quelli che non hanno sviluppato gravi neutropenie), l’11 % (4 % dei cicli) ha manifestato febbre e il 26 % (9 % dei cicli) ha contratto infezioni. Inoltre, il 5 % di tutti i pazienti trattati (1 % dei cicli) ha sviluppato sepsi (vedere paragrafo 4.4).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Trombocitopenia: grave (conta delle piastrine inferiore a 25 × 109/l) nel 25% dei pazienti (8% dei cicli); moderata (conta delle piastrine tra 25,0 e 50,0 × 109/l) nel 25% dei pazienti (15% dei cicli).

Il tempo mediano di comparsa della trombocitopena grave è stato il 15° giorno e la durata mediana è risultata di cinque giorni.

La trasfusione di piastrine è stata effettuata nel 4% dei cicli. Segnalazioni di sequele significative associate alla trombocitopenia, compresi casi fatali dovuti a sanguinamento tumorale, non sono state frequenti.

Anemia: da moderata a grave (Hb < 8,0 g/dl) nel 37% dei pazienti (14% dei cicli). La trasfusione di globuli rossi è stata effettuata nel 52% dei pazienti (21% dei cicli).

Non-ematologici

Gli effetti non ematologici segnalati frequentemente sono stati quelli gastrointestinali come nausea (52%), vomito (32%), diarrea (18%), stipsi (9%) e mucosite (15%). L’incidenza di nausea, vomito, diarrea e mucosite gravi (grado 3 e 4) è stata rispettivamente del 4, 3, 2 e 1%.

E’ stato anche segnalato dolore addominale di grado lieve nel 4% dei pazienti.

Durante la somministrazione del topotecan è stata osservata la comparsa di affaticamento nel 25% circa dei pazienti e di asthenia nel 16% dei pazienti. L’incidenza dell’affaticamento e dell’astenia di grave entità (grado 3 o 4) è stata rispettivamente del 3 e 3%.

Nel 30% dei pazienti è stata osservata alopecia totale o marcata, e nel 15% dei pazienti alopecia parziale.

Altri eventi gravi, che si sono manifestati nei pazienti, ritenuti correlati o possibilmente correlati con il trattamento con il topotecan, sono stati: anoressia (12%), malessere (3%) e iperbilirubine­mia (1%).

Sono state segnalate raramente reazioni da ipersensibilità, incluse eruzioni cutanee, orticaria, angioedema e reazioni anafilattiche. Negli studi clinici, l’eruzione cutanea è stata segnalata nel 4% dei pazienti e il prurito nel 1,5% dei pazienti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non è noto un antidoto in caso di sovradosaggio del topotecan. Le principali complicazioni del sovradosaggio possono essere la depressione midollare e la mucosite.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX17. Dati preclinici

Meccanismo d’azione

L’attività antitumorale del topotecan comporta l’inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente coinvolto nella replicazione del DNA, in quanto allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella di replicazione in movimento.

Il topotecan inibisce la topoisomerasi-I mediante la stabilizzazione del complesso covalente tra l’enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del processo catalitico.

A livello cellulare, l’effetto dell’inibizione della topoisomerasi-I da parte del topotecan è l’induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla proteina.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Efficacia e sicurezza clinica

Carcinoma ovarico recidivante

In uno studio comparativo tra il topotecan e il paclitaxel in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia a base di derivati del platino per carcinoma ovarico (n= 112 e 114, rispettivamente), la frequenza di risposta (95% IC) è stata del 20,5% (13%, 28%) e del 14% (8%, 20%) e il tempo mediano di progressione è stato di 19 settimane e 15 settimane (hazard ratio 0,7 [0,6–1,0]), rispettivamente per il topotecan e il paclitaxel. La sopravvivenza mediana globale è stata di 62 settimane per il topotecan rispetto a 53 settimane per il paclitaxel (hazard ratio 0,9 [0,6–1,3]).

La frequenza di risposta nell’intero programma sul carcinoma ovarico (n=392, tutti precedentemente trattati con il cisplatino o con il cisplatino e il paclitaxel) è stata del 16%. Il tempo mediano per la risposta, negli studi clinici, è stato di 7,6 – 11,6 settimane. In pazienti refrattari o recidivanti entro 3 mesi dopo la terapia con il cisplatino (n=186), la frequenza di risposta è stata del 10%.

Questi dati devono essere valutati nel contesto del profilo globale di tollerabilità del medicinale, in particolare rispetto all’importante tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.8).

Sui dati relativi a 523 pazienti con cancro ovarico recidivante è stata condotta un’ulteriore analisi retrospettiva. Nell’insieme sono state osservate 87 risposte totali e parziali, di cui 13 si sono verificate durante il quinto ed il sesto ciclo e 3 successivamente. Per i pazienti che hanno ricevuto più di 6 cicli di terapia, il 91% ha completato lo studio come pianificato o è stato trattato fino a progressione della malattia, mentre solo il 3% si è ritirato per eventi avversi.

Carcinoma polmonare a piccolo cellule recidivante

Uno studio di fase III ha confrontato il topotecan orale più Best Supportive Care (BSC) (n=71) con BSC da solo (n=70) in pazienti che avevano presentato una recidiva dopo la terapia di prima linea (tempo mediano alla progressione (TTP) dalla terapia di prima linea: 84 giorni per il topotecan orale + BSC, 90 giorni per BSC) e per i quali non era considerato appropriato un ulteriore trattamento con chemioterapia per via endovenosa. Il gruppo topotecan orale più BSC ha presentato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza globale in confronto al gruppo BSC da solo (Log-rank p = 0,0104). L’hazard ratio non aggiustato per il gruppo topotecan orale più BSC in confronto al gruppo BSC da solo è stato di 0,64 (95% IC; 0,45; 0,90). La sopravvivenza mediana per i pazienti trattati con il topotecan + BSC è stata di 25,9 settimane (95% IC 18,3; 31,6) in confronto a 13,9 settimane (95% IC 11,1; 18,6) per I pazienti che ricevevano BSC da solo (p=0,0104)

I rapporti degli stessi pazienti, utilizzando una valutazione in aperto dei sintomi, hanno mostrato una consistente tendenza da parte di topotecan orale + BSC ad avere un beneficio sulla sintomatologia.

Sono stati condotti uno studio di Fase 2 (Studio 065) e uno di Fase 3 (Studio 396) per valutare l’efficacia del topotecan orale in confronto al topotecan per via endovenosa in pazienti che avevano avuto una ricaduta > 90 giorni dal completamento di un precedente regime chemioterapico (vedere Tabella 1). Nei rapporti degli stessi pazienti, basati su una scala di valutazione in cieco dei sintomi in ciascuno di questi due studi, il topotecan per via orale o endovenosa è stato associato ad una palliazione dei sintomi simile nei pazienti con ricaduta di carcinoma a piccolo cellule (CPPC) sensibile.

Tabella 1. Riepilogo relativo a sopravvivenza, frequenza di risposta, tempo alla progressione nei pazienti con carcinoma polmonare a piccolo cellule trattati con il topotecan per via orale o endovenosa.

Studio 065 Studio 396

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

(95% IC)

Hazard ratio (95% IC)

Percentuale di risposte (%)

(95% IC)

Differenza nelle frequenze di risposta

(95% IC)

Tempo mediano alla progressione (settimane)

(95% IC)

Hazard ratio (95% IC)

(26,3, 40,9) (21,1, 33,0)

0,88 (0,59, 1,31)

23,1 14,8

(11,6, 34,5) (5,3, 24,3)

8,3 (-6,6, 23,1)

(29,1, 42,4) (31,0, 37,1)

0,88 (0,7, 1,11)

18,3 21,9

(12,2, 24,4) (15,3, 28,5)

–3.6 (-12.6, 5.5)

N = numerto totale di pazienti trattati. IC = Intervallo di confidenza.

14,9 13,1

(8,3, 21,3) (11,6, 18,3)

0,90 (0,60, 1,35)

11,9 14,6

(9,7, 14,1) (13,3, 18,9)

1,21 (0,96, 1,53)

In un altro studio randomizzato di fase III che ha confrontato il topotecan a ciclofosfamide, adriamicina (doxorubicina) e vincristina (CAV) in pazienti con carcinoma polmonare a piccolo cellule recidivante, sensibile, la frequenza complessiva di risposta è stata di 24,3% per il topotecan in confronto a 18,3% per il gruppo CAV.

Il tempo mediano alla progressione è stato simile nei due gruppi (13,3 settimane e 12,3 settimane rispettivamente). La sopravvivenza mediana per i due gruppi è stata di 25,0 e 24,7 settimane rispettivamente). L’Hazard ratio per la sopravvivenza del topotecan per via endovenosa rispetto al CAV è stato di 1,04 (95% IC: 0,78 – 1,40).

La frequenza di risposta al topotecan nel programma combinato (n = 480) nel carcinoma a piccolo cellule, nei pazienti con malattia recidivante sensibile alla terapia di prima linea, è stato del 20,2%. La sopravvivenza mediana è risultata pari a 30,3 settimane (95% IC: 27,6; 33,4).

In una popolazione di pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule refrattario (pazienti che non rispondono alla terapia di prima linea), la frequenza di risposta al topotecan è stata pari al 4,0%

Carcinoma della cervice uterina

In uno studio di fase III randomizzato, di confronto, condotto dal Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), il topotecan più il cisplatino (n = 147) è stato confrontato con il cisplatino da solo (n = 146) nel trattamento del carcinoma della cervice uterina, confermato istologicamente come persistente, ricorrente o allo stadio IVB quando trattamenti curativi chirurgici e/o radioterapici non erano stati considerati appropriati.

Il topotecan più il cisplatino ha indotto un beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza globale rispetto al cisplatino in monoterapia dopo gli aggiustamenti per l’analisi ad interim (log-rank p=0,033).

Mediana (95%I C)

Hazard ratio (95%I C) Log rank p-value

0,033

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Pazienti senza precedente chemioterapia con cisplatino

Sopravvivenza (mesi)

Mediana (95%I C)

Hazard ratio (95%I C)

Sopravvivenza (mesi)

Mediana (95%I C)

Hazard ratio (95%I C)

8,8 (6,4, 11,5) 15,7 (11,9, 17,7)

0,51 (0,31, 0,82)

Pazienti con precedente chemioterapia con cisplatino

Cisplatino Topotecan/Cis­platino

(n=72) (n=69)

5,9 (4,7, 8,8) 7,9 (5,5, 10,9)

0,85 (0,59, 1,21)

Nei pazienti (n = 39) con ricadute entro 180 giorni dopo chemioradioterapia con il cisplatino, la sopravvivenza mediana nel braccio del topotecan più cisplatino è stata di 4,6 mesi (95% IC: 2,6; 6,1) in confronto a 4,5 mesi (95% IC: 2,9: 9,6) del braccio del cisplatino con un hazard ratio di 1,15 (0,59; 2,23). Nei pazienti (n = 102) con recidive oltre 180 giorni, la sopravvivenza mediana è stata di 9,9 mesi (95% IC: 7; 12,6) nel braccio del topotecan più cisplatino in confronto a 6,3 mesi (95% IC: 4,9; 9,5) nel braccio del cisplatino, con un hazard ratio di 0,75 (0,49; 1,16).

Popolazione pediatrica

Il topotecan è stato valutato anche nella popolazione pediatrica; tuttavia, sono disponibili solo dati limitati sulla efficacia e sicurezza.

In uno studio in aperto che comprendeva bambini (n = 108, range di età: da infanti fino a 16 anni) affetti da tumori solidi recidivanti o in pregressione, il topotecan è stato somministrato ad una dose iniziale di 2,0 mg/m2 somministrati con una infusione della durata di 30 minuti per 5 giorni, ripetuta ogni 3 settimane fino ad un anno in base alla risposta alla terapia.

I tipi di tumori inclusi erano il sarcoma di Ewing/tumori primitivi neuroectodermici, neuroblastoma e rabdomiosarcoma. L’attività antitumorale è stata dimostrata principalmente nei pazienti affetti da neuroblastoma. La tossicità del topotecan nei pazienti pediatrici con tumori solidi recidivanti e refrattari è stata simile a quella storicamente osservata nei pazienti adulti. In questo studio, quarantasei pazienti (43%) hanno ricevuto G-CSF nel corso di 192 cicli (42,1%); sessantacinque (60%) hanno ricevuto trasfusioni di emazie e cinquanta (46%) di piastrine nel corso di 139 e 159 cicli (30,5% e 34,9%) rispettivamente. In uno studio di farmacocinetica in pazienti pediatrici affetti da tumori solidi refrattari, la dose massima tollerata (MTD), definita in base alla tossicità da mielosoppressione dose-limitante, è stata stabilita a 2,0 mg/m2/die con G-CSG e 1,4 mg/m2/die senza G-CSF (vedere paragrafo 5.2).

5.2 proprietà farmacocinetiche

In seguito alla somministrazione endovenosa del topotecan alle dosi da 0,5 a 1,5 mg/m2 mediante infusione di 30 minuti al giorno per 5 giorni, il topotecan ha dimostrato un’elevata clearance plasmatica di 62 l/h (SD 22), pari a circa 2/3 del flusso ematico del fegato. Il topotecan ha anche rivelato un alto volume di distribuzione, circa 132l (SD 57), e un’emivita relativamente breve di 2–3 ore. Il confronto dei parametri farmacocinetici non ha suggerito alcun cambiamento nella farmacocinetica durante i 5 giorni del ciclo di somministrazione. L’area al di sotto della curva è aumentata in misura approssimativamente proporzionale all’aumento della dose. L’accumulo del topotecan a seguito di dosi giornaliere ripetute è assente o è limitato e non sono evidenti modifiche nella farmacocinetica dopo dosi multiple. Studi pre-clinici indicano che il legame del topotecan con le proteine del plasma è basso (35%) e la distribuzione tra le cellule ematiche e il plasma abbastanza omogenea.

L’eliminazione del topotecan è stata valutata solo parzialmente nell’uomo. Una via importante di eliminazione del topotecan è risultata l’idrolisi dell’anello lattonico per formare l’anello aperto carbossilato.

Il metabolismo rappresenta meno del 10% dell’eliminazione del topotecan. E’ stato trovato nelle urine, nel plasma e nelle feci un metabolita N-desmetil che ha dimostrato avere attività simile o inferiore a quella del

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

composto originario in un saggio basato su cellule. La media del rapporto AUC metabolita-composto originario è stata meno del 10% sia per il topotecan totale che per il topotecan lattone. Sono stati identificati nelle urine un metabolita del topotecan O-glucuronidato e l’N-desmetil topotecan.

Il recupero complessivo di materiale correlato al medicinale a seguito di cinque dosi giornaliere del topotecan è stato del 71% e del 76% della dose somministrata per via endovenosa. Circa il 51% è stato escreto nelle urine come topotecan totale ed il 3% è stato escreto come N-desmetil topotecan.

L’eliminazione fecale del topotecan totale ha contribuito al 18% mentre l’eliminazione fecale di N-desmetil topotecan è stata pari all’1,7%. Complessivamente, il metabolita N-desmetil ha contribuoto in media per meno del 7% (range 4–9%) del totale del materiale correlato al medicinale raccolto nelle urine e nelle feci. Il topotecan-O-glucuronide e l’N-desmetil topotecan-O-glucuronide nelle urine sono stati inferiori al 2,0%.

Dati in vitro, in microsomi epatici umani, suggeriscono la formazione di piccole quantità del topotecan N-demetilato. In vitro, il topotecan non ha inibito gli enzimi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYPC19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A nè tantomeno gli enzimi umani citosolici diidropirimidina o xantina ossidasi.

La clearance del topotecan, quando somministrato in associazione con il cisplatino (cisplatino giorno 1, topotecan dal giorno 1 al giorno 5), risultava ridotta al giorno 5 in confronto al giorno 1 (19,1 l/h/m2 in confronto a 21,3 l/h/m2 [n = 9]) (vedere paragrafo 4.5).

La clearance plasmatica in pazienti con compromissione della funzione epatica (bilirubina sierica compresa tra 1,5 e 10 mg/dl) è scesa a circa il 67% del valore osservato in un gruppo di pazienti di controllo.

L’emivita del topotecan era aumentata di circa il 30% ma non si è osservata alcuna chiara variazione del volume di distribuzione. La clearance plasmatica del topotecan totale (forma attiva ed inattiva) nei pazienti con compromissione epatica è diminuita solamente del 10% circa rispetto al gruppo di controllo dei pazienti.

La clearance plasmatica in pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina 41–60ml/min) è scesa a circa il 67% rispetto ai pazienti di controllo. Il volume di distribuzione è diminuito leggermente e pertanto l’emivita è aumentata solamente del 14%. Nei pazienti con moderata compromissione della funzione renale, la clearance plasmatica del topotecan è risultata ridotta al 34% del valore osservato nei pazienti di controllo. L’emivita media è aumentata da 1,9 a 4,9 ore.

In uno studio di cinetica di popolazione, vari fattori inclusi età, peso e ascite, non hanno avuto effetto significativo sulla clearance del topotecan totale (forma attiva ed inattiva).

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica del topotecan somministrato con una infusione della durata di 30 minuti per 5 giorni è stata valutata in due studi. Uno studio includeva dosi comprese tra 1,4 mg/m2 e 2,4 mg/m2 in bambini (da 2 a 12 anni di età, n = 18), adolescenti (da 12 a 16 anni di età, n = 9), e giovani adulti (da 16 a 21 anni di età, n = 9), affetti da tumori solidi refrattari. Il secondo studio includeva dosi comprese tra 2,0 mg/m2 e 5,2 mg/m2 in bambini (n = 8), adolescenti (n = 3) e giovani adulti (n = 3) affetti da leucemia. In tali studi non vi sono state evidenti differenze nella farmacocinetica del topotecan nei bambini, negli adolescenti e nei pazienti giovani adulti affetti da tumori solidi o da leucemia, ma i dati sono troppo limitati per trarre conclusioni definitive.

5.3 dati preclinici di sicurezza

A causa del suo meccanismo d’azione, il topotecan è genotossico in vitro per le cellule mammarie (cellule di linfoma di topo e linfociti umani) e in vivo per le cellule del midollo osseo di topo. E’ stato dimostrato anche che il topotecan causa morte embrio-fetale se somministrato a ratti e conigli.

Negli studi di tossicità riproduttiva con il topotecan nei ratti non sono stati segnalati effetti sulla fertilità dei maschi o delle femmine; in ogni caso nelle femmine è stata osservata una super-ovulazione e un leggero aumento delle perdite pre-impianto.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Il potenziale carcinogenico del topotecan non è ancora stato studiato.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Acido tartarico (E334)

Mannitolo (E421)

Acido cloridrico (E507)

Sodio idrossido

6.2 incompatibilità

Per l’assenza di studi di compatibilità, questa specialità medicinale non deve essere miscelata con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

Soluzione ricostituita e diluita

Il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione poichè non contiene nessun conservante antibatterico. Se la ricostituzione e diluizione sono fatte in condizioni asettiche controllate il prodotto deve essere usato (infusione completata) entro 12 ore a temperatura ambiente o entro 24 ore se conservato a 2–8 °C dopo la prima foratura del flaconcino.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Topotecan Hikma 1 mg viene fornito in flaconcini di vetro tipo I da 6 ml, con tappi in gomma bromobutilica da 20mm e ghiere di alluminio flip off da 20 mm.

Topotecan Hikma 4 mg viene fornito in flaconcini di vetro tipo I da 20 ml, con tappi in gomma bromobutilica da 20mm e ghiere di alluminio flip off da 20 mm.

Topotecan Hikma è disponibile in confezioni contenenti 1 flaconcino o 5 flaconcini.

E’ possible che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il contenuto di un flaconcino da 1mg deve essere ricostituito con 1,0 ml di acqua per preparazioni iniettabili e il contenuto di un flaconcino da 4 mg deve essere ricostituito con 4,0 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione ricostituita si presenta limpida, di colore dal giallo chiaro al verde chiaro e fornisce 1 mg di topotecan ogni ml. É richiesta un’ulteriore diluizione del volume appropriato di soluzione ricostituita con una soluzione di cloruro di sodio 0,9 % p/v soluzione per infusione endovenosa o con una soluzione di destrosio 5 % p/v soluzione per infusione endovenosa fino alla concentrazione finale compresa tra 25 e 50 microgrammi/ml.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Deve essere adottata la normale procedura per la corretta manipolazione e lo smaltimento dei medicinali antitumorali:

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Fax: +351 21 961 51 02

e-mail:

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC n. 041872019 “1 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da

6 ml

AIC n. 041872021 “1 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione” 5 flaconcini in vetro da 6 ml

AIC n. 041872033 “4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da

20 ml

AIC n. 041872045 “4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione” 5 flaconcini in vetro da 20 ml

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

06/01/2013