TELMISARTAN ZENTIVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

TELMISARTAN ZENTIVA 20 mg compresse

TELMISARTAN ZENTIVA 40 mg compresse

TELMISARTAN ZENTIVA 80 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 20 mg di telmisartan

Ogni compressa contiene 40 mg di telmisartan

Ogni compressa contiene 80 mg di telmisartan

Eccipienti con effetto noto:

TELMISARTAN ZENTIVA 20 mg: ogni compressa contiene 81,1 mg di sorbitolo (E420).

TELMISARTAN ZENTIVA 40 mg: ogni compressa contiene 162,20 mg di sorbitolo (E420).

TELMISARTAN ZENTIVA 80 mg: ogni compressa contiene 324,40 mg di sorbitolo (E420).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa

TELMISARTAN ZENTIVA 20 mg compresse, sono rotonde di colore da biancastre a giallastre con un diametro di 7 mm.

TELMISARTAN ZENTIVA 40 mg compresse, sono compresse oblunghe, biconvesse di colore da biancastro a giallastro, con una linea di incisione su entrambi i lati, lunghe 12 mm e larghe 6 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

TELMISARTAN ZENTIVA 80 mg compresse, sono compresse oblunghe, biconvesse di colore da biancastro a giallastro, con impresso “80” su un lato, lunghe 16 mm e larghe 8 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ipertensione

Trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della morbilità cardiovascolare in pazienti adulti con:

i) malattia cardiovascolare aterotrombotica manifesta (storia di coronaropatia, ictus o malattia arteriosa periferica) o

ii) diabete mellito di tipo 2 con danno documentato degli organi bersaglio.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Posologia

Trattamento dell’ipertensione essenziale

La dose generalmente efficace è di 40 mg una volta al giorno. Alcuni pazienti possono trarre beneficio già alla dose di 20 mg una volta al giorno. Nei casi in cui non venga raggiunto il controllo pressorio, la dose di telmisartan può essere aumentata fino ad un massimo di 80 mg una volta al giorno. In alternativa, il telmisartan può essere impiegato in associazione con diuretici tiazidici, come l'idroclorotiazide, che ha dimostrato un effetto additivo in termini di riduzione della pressione, in associazione a telmisartan. Qualora si prenda in considerazione un aumento di dose, si deve tenere presente che il massimo effetto antipertensivo si ottiene generalmente da quattro a otto settimane dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 5.1).

Prevenzione cardiovascolare

La dose raccomandata è di 80 mg una volta al giorno. Non è noto se dosi di telmisartan inferiori a 80 mg siano efficaci nel ridurre la morbilità cardiovascolare.

Quando si inizia la terapia con telmisartan per la riduzione della morbilità cardiovascolare, si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa e se appropriato può essere necessario un aggiustamento della dose dei medicinali che riducono la pressione arteriosa.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione renale

L'esperienza in pazienti con grave compromissione renale o in emodialisi è limitata. In questi pazienti è raccomandata una dose iniziale più bassa pari a 20 mg (vedere paragrafo 4.4). Non è richiesto alcun aggiustamento posologico per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

L'uso concomitante di telmisartan con aliskiren è controindicato nei pazienti con compromissione renale (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con compromissione epatica

Telmisartan Zentiva è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata la posologia non deve essere superiore a 40 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di TELMISARTAN ZENTIVA in bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età. I dati attualmente disponibili sono descritti al paragrafo 5.1 e 5.2 ma non c’è una raccomandazione sulla posologia.

Metodo di somministrazione

Telmisartan Zentiva compresse devono essere prese in un‘unica somministrazione orale giornaliera e devono essere assunte con liquidi, con o senza cibo.

2

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1 Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) Ostruzioni delle vie biliari Compromissione epatica grave L'uso concomitante di Telmisartan Zentiva con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Compromissione epatica

Telmisartan Zentiva non deve essere somministrato a pazienti con colestasi, disordini ostruttivi delle vie biliari o grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3) in quanto telmisartan è principalmente eliminato nella bile. Per questi pazienti è prevedibile una clearance epatica ridotta per telmisartan. Telmisartan Zentiva deve essere utilizzato solamente con cautela in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata.

Ipertensione renovascolare

Nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale afferente al singolo rene funzionante, c'è un aumentato rischio di ipotensione grave e compromissione renale se trattati con un medicinale che coinvolge il sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Compromissione renale e trapianto renale

Quando Telmisartan Zentiva è somministrato a pazienti con compromissione renale, si raccomanda il controllo periodico dei livelli sierici di potassio e di creatinina. Non ci sono dati riguardo la somministrazione di Telmisartan Zentiva in pazienti sottoposti di recente a trapianto renale.

Ipovolemia intravascolare

Nei pazienti con deplezione di sodio e/o ipovolemia causate da dosi elevate di diuretici, diete con restrizione di sale, diarrea o vomito, si potrebbe verificare ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose di Telmisartan Zentiva. Tali condizioni vanno corrette prima di iniziare il trattamento con Telmisartan Zentiva. Deplezione di sodio e/o ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con Telmisartan Zentiva.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone:

3

L'uso concomitante di telmisartan con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o compromissione renale (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 4.3).

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Altre condizioni con stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Nei pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono principalmente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o con malattia renale latente, inclusa la stenosi dell'arteria renale), il trattamento con medicinali che influenzano questo sistema, come telmisartan, è stato associato ad ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.8).

Aldosteronismo primario

I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono a medicinali antipertensivi che agiscono attraverso l'inibizione del sistema renina-angiotensina.

Quindi, l’uso di telmisartan non è raccomandato.

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per altri vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitralica, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Pazienti diabetici trattati con insulina o con antidiabetici

In questi pazienti in trattamento con telmisartan può verificarsi ipoglicemia. Quindi in questi pazienti deve essere considerato un controllo appropriato del glucosio ematico; può essere richiesto un aggiustamento della dose dell’insulina o dell’antidi­abetico se indicato.

Iperkaliemia

L'uso di medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone può causare iperkaliemia.

Nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti diabetici, nei pazienti in concomitante trattamento con altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio e/o nei pazienti con eventi intercorrenti, l'iperpotassemia può essere fatale.

Prima di considerare l'uso concomitante di medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone deve essere valutato il rapporto rischio / beneficio.

I principali fattori di rischio per l'iperkaliemia che devono essere presi in considerazione so­no:

4

possono provocare iperkaliemia sono sostituti salini contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS, inclusi gli inibitori COX-2 selettivi), eparina, immunosoppressori (ciclosporina o tacrolimus) e trimetoprim;

Nei pazienti a rischio si raccomanda uno stretto controllo del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Differenze etniche

Come osservato per gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, telmisartan e altri antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono apparentemente meno efficaci nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti neri rispetto agli altri pazienti, forse a causa della maggior prevalenza di stati caratterizzati da un basso livello di renina nella popolazione nera affetta da ipertensione.

Altro

Come con qualsiasi agente antipertensivo, un'eccessiva diminuzione della pressione in pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cardiovascolare ischemica potrebbe causare infarto del miocardio o ictus.

Sorbitolo

Questo medicinale contiene sorbitolo (E420). Una dose giornaliera raccomandata di Telmisartan Zentiva da 20 mg, 40 mg o 80 mg compresse contiene rispettivamente 81, 162 o 324 mg sorbitolo. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Controindicato (vedere paragrafo 4.3)

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

La combinazione di telmisartan con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o compromissione renale (GFR <60 ml/min/1,73 m2) e non è raccomandato in altri pazienti (vedere paragrafi 4.3, 4.4).

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Come con altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, telmisartan può indurre iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4). Il rischio può aumentare in caso di trattamento concomitante con altri medicinali che possono cauare iperkaliemia: sostituti

5

salini contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS, inclusi gli inibitori COX-2 selettivi), eparina, immunosopressori (ciclosporina o tacrolimus) e trimetoprim.

L'insorgenza della iperkaliemia dipende dai fattori di rischio associati. Il rischio aumenta nel caso di associazione dei trattamenti sopra indicati. Il rischio è particolarmente elevato nel caso di combinazione con diuretici risparmiatori di potassio e quando combinato con sostituti salini contenenti potassio. L'associazione, ad esempio, con ACE inibitori o FANS presenta un minor rischio purché si osservino strettamente le precauzioni per l'uso.

Digossina

Quando telmisartan è stato co-somministrato con digossina, sono stati osservati aumenti mediani nella concentrazione plasmatica di picco della digossina (49%) e nella concentrazione minima (20%). Quando si inizia, modifica o sospende il trattamento con telmisartan, si devono monitorare i livelli di digossina, al fine di mantenerli entro il range terapeutico.

Uso concomitante non raccomandato

Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio

Gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRAs) come telmisartan, attenuano la perdita di potassio indotta dal diuretico. I diuretici risparmiatori di potassio quali spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride, integratori di potassio o sostituti salini contenenti potassio possono portare ad un significativo aumento del potassio sierico. Se l'uso concomitante è indicato a causa di documentata ipokaliemia, devono essere somministrati con cautela ed i livelli sierici di potassio devono essere monitorati frequentemente.

Litio

Aumenti reversibili delle concentrazioni di litio nel siero e tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e con gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, incluso telmisartan. Se l'uso dell'associazione si dimostrasse necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici del litio.

Uso concomitante che richiede cautela

Medicinali antinfiammatori non steroidei

I FANS (cioè l'acido acetilsalicilico a dosaggio antinfiammatorio, inibitori dei COX-2 e FANS non selettivi) possono ridurre l'effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angioten­sina II.

In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (ad es. pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la co-somministrazione di antagonisti del recettore dell'angiotensina II e di agenti che inibiscono la ciclossigenasi può indurre un ulteriore deterioramento della funzione renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta solitamente reversibile. Pertanto la co-somministrazione deve essere effettuata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere considerato il monitoraggio della funzione renale dopo l'inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente.

6

In uno studio la co-somministrazione di telmisartan e ramipril ha determinato un aumento fino a 2,5 volte dell'AUC 0–24 e della Cmax di ramipril e ramiprilato. La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota.

Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa)

Un precedente trattamento con elevate dosi di diuretici quali furosemide (diuretico dell'ansa) e idroclorotiazide (diuretico tiazidico) può portare ad una deplezione dei liquidi ed a un rischio di ipotensione quando si inizi la terapia con telmisartan.

Da prendere in considerazione con l’uso concomitante

Altri agenti antipertensivi

L'effetto ipotensivo di telmisartan può essere incrementato dall'uso concomitante di altri medicinali antipertensivi.

Sulla base delle loro caratteristiche farmacologiche ci si può aspettare che i seguenti medicinali possano potenziare gli effetti ipotensivi di tutti gli antipertensivi incluso telmisartan: baclofen, amifostina. Inoltre l'ipotensione ortostatica può essere aggravata da alcool, barbiturici, narcotici o antidepressivi.

Corticosteroidi (per via sistemica)

Riduzione dell’effetto antipertensivo.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’uso di AIIRAs non è raccomandato durante il primo trimestre (vedere paragafo 4.4). L’uso di AIIRAs è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 and 4.4).

Non vi sono dati adeguati provenienti dall'uso di telmisartan in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con AIIRA, un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazientiche stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l'esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). (Vedere anche paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un'esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio.

7

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché non ci sono informazioni disponibili sull’uso di Telmisartan Zentiva durante l’allattamento Telmisartan Zentiva non è raccomandato e un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza ben stabilito durante l’allattamento è da preferire soprattutto se si allatta un neonato o un bambino prematuro.

Fertilità

In studi preclinici, non è stato osservato alcun effetto di telmisartan sulla fertilità maschile e femminile.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Quando si guida o si utilizzano macchinari deve essere considerato che occasionalmente possono verificarsi capogiri o sonnolenza quando si sta assumendo una terapia antipertensiva come Telmisartan Zentiva.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Reazioni avverse gravi includono reazione anafilattiche e angioedema che possono verificarsi raramente (≥1/10.000, <1/1000 ) e insufficienza renale acuta.

L'incidenza complessiva delle reazioni avverse segnalate con telmisartan è stata solitamente confrontabile a quella riportata con il placebo (41,4 % versus 43,9 %) nel corso di studi clinici controllati, in pazienti trattati per l'ipertensione. L'incidenza delle reazioni avverse non era dose correlata e non era correlata al sesso, all'età o alla razza dei pazienti. Il profilo di sicurezza di telmisartan nei pazienti trattati per la riduzione della morbilità cardiovascolare era in linea con quello nei pazienti ipertesi.

Le seguenti reazioni avverse al medicinale sono state raccolte dagli studi clinici controllati, in pazienti trattati per l'ipertensione e da segnalazioni successive alla commercializza­zione. L'elenco comprende anche le reazioni avverse gravi ed reazioni avverse che hanno determinato la sospensione del trattamento riportati in tre studi clinici a lungo termine che includevano 21.642 pazienti trattati fino a sei anni con telmisartan per la riduzione della morbilità cardiovascolare.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono state raggruppate per frequenza usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

8

All’interno di ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni:

Non comune: Infezioni del tratto urinario incluse cistiti, infezioni del tratto respiratorio superiore incluse faringiti e sinusiti,

Rare: Sepsi inclusi casi fatali 1

Patologie del sistema emolinfopoietico :

Non comune: Anemia

Rare: Eosinofilia, trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario:

Raro: Reazione anafilattica, ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Non comune: Iperkaliemia

Raro: Ipoglicemia (in pazienti diabetici)

Disturbi psichiatrici :

Non comune: Insonnia, depressione

Raro: Ansia

Patologie del sistema nervoso:

Non comune: Sincope

Raro: Sonnolenza

Patologie dell’occhio:

Raro: Disturbi della vista

Patologie dell’orecchio e del labirinto :

Non comune: Vertigine

Patologie cardiache:

Non comune: Bradicardia

Raro: Tachicardia

Patologie vascolari:

Non comune: Ipotensione 2, ipotensione ortostatica

Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche:

Non comune: Dispnea, tosse

Molto raro: Malattia polmonare interstiziale3

Patologie gastrointestinali :

Non comune: Dolore addominale, diarrea, dispepsia, flatulenza, vomito

Raro: Secchezza della bocca, disturbo gastrico, disgeusia

9

Patologie epatobiliari:

Raro: Funzione epatica alterata/disturbi epatici4

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: Prurito, iperidrosi, eruzione cutanea

Raro: Angioedema (anche con esito fatale), eczema, eritema, orticaria, eruzione da

farmaco, eruzione cutanea tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: Dolore alla schiena (ad esempio sciatica), spasmi muscolari, mialgia,

Raro: Artralgia, dolore alle estremità, dolore ai tendini (sintomi simili alla tendinite)

Patologie renali e urinarie:

Non comune: Compromissione renale inclusa insufficienza renale acuta

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Non comune: Dolore toracico, astenia (debolezza)

Raro: Sindrome simil influenzale

Esami diagnostici:

Non comune: Aumento della creatinina sierica

Raro: Diminuzione dell’emoglobina, aumento dell’acido urico nel sangue, aumento

degli enzimi epatici, aumento della creatinfosfochinasi nel sangue,

1,2 ,3,4: per ulteriori dettagli, vedere il sottoparagrafo „Descrizioni delle reazioni avverse selezionate“.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sepsi

Nello studio PRoFESS, è stato osservato un aumento dell’incidenza con telmisartan rispetto al placebo. L’evento può essere casuale o legato ad un meccanismo attualmente non conosciuto (vedere anche paragrafo 5.1).

Ipotensione

Questa reazione avversa è stata riportata come comune in pazienti che hanno una pressione sanguigna controllata e che erano trattati con telmisartan per ridurre la morbilità cardiovascolare in aggiunta alla terapia standard.

Funzione epatica alterata / disturbi epatici

La maggior parte dei casi di funzione epatica alterata / disturbi epatici nell’esperienza postmarketing si sono verificati in pazienti giapponesi. I pazienti giapponesi hanno una maggiore probabilità di avere queste reazioni avverse.

Malattia polmonare interstiziale

10

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale dall’esperienza post-marketing in associazione temporale con l’assunzione di telmisartan. Tuttavia non è stata stabilita una relazione causale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9

Le informazioni disponibili sul sovradosaggio nell’uomo sono limitate.

Sintomi: Le manifestazioni più evidenti di sovradoaggio di telmisartan sono state ipotensione e tachicardia; sono stati segnalati anche bradicardia, capogiri, aumento della creatinina sierica e insufficienza renale acuta.

Trattamento: Telmisartan non viene rimosso per emodialisi. I pazienti devono essere streattamente monitorati ed il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. La gestione dipende dal tempo trascorso dall’ingestione e dalla gravità dei sintomi. Le misure suggerite includono emesi e/o lavanda gastrica. Il carbone attivo può essere usato nel trattamento del sovradosaggio. Gli elettrroliti nel sangue e la creatinina sierica devono essere monitorati frequentemente. Se si verifica ipotensione il paziente deve essere messo in posizione supina e sali e fluidi devono essere reintegrati rapidamente.

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, Antagonisti dell’angiotensina II, non associati, ATC Code: C09CA07.

Meccanismo d’azione

Telmisartan è un antagonista specifico del recettore dell’angiotensina II (tipo AT1) attivo oralmente. Telmisartan spiazza con un’elevata affinità l’angiotensina II dal suo sito di legame con il recettore di sottotipo AT1, che è responsabile degli effetti noti dell’angiotensina II. Telmisartan non mostra alcuna attività agonista parziale verso il recettore AT1. Telmisartan si lega al recettore AT1 in modo selettivo. Il legame è di lunga durata. Telmisartan non mostra affinità per altri recettori incluso l’AT2 e altri recettori AT meno caratterizzati. Il ruolo funzionale di questi recettori non è noto, né gli effetti su una loro possibile sovrastimolazione da parte dell’angiotensina II, i cui livelli sono aumentati dal telmisartan. I livelli plasmatici di aldosterone nel plasma sono diminuiti dal telmisartan. Telmisartan non inibisce i livelli di renina nel plasma umano nè blocca i canali ionici. Telmisartan non inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina (chininasi II), enzima che degrada anche la bradichinina. Quindi non è atteso un potenziamento degli eventi avversi mediati dalla bradichinina.

11

Nell’uomo, una dose di 80 mg di telmisartan inibisce quasi completamente l’aumento della pressione del sangue evocato dall’angiotensina II. L’effetto inibitorio si mantiene per oltre 24 ore ed è ancora misurabile fino a 48 ore.

Efficacia e sicurezza cliniche

Trattamento dell’ipertensione essenziale

Dopo la prima dose di telmisartan l’attività antipertensiva diventa gradualmente evidente entro 3 ore. La massima riduzione della pressione sanguigna si ottiene generalmente 4–8 settimane dopo l’inizio del trattamento ed è mantenuta nella terapia a lungo termine. L’effetto antipertensivo persiste costantemente oltre 24 ore dopo la dose e include le ultime 4 ore prima della dose successiva come mostrato dalle misurazioni ambulatoriali della pressione del sangue. Questo è confermato dal fatto che il rapporto tra le concentrazioni minime e massime di telmisartan negli studi clinici controllati verso placebo rimane constantemente superiore all’80% dopo dosi di 40 mg e 80 mg.

C'è un apparente trend per una relazione tra la dose e il tempo di ritorno ai valori basali della pressione arteriosa sistolica (PAS). Da questo punto di vista, i dati che riguardano la pressione arteriosa diastolica (PAD) non sono invece consistenti.

In pazienti con ipertensione telmisartan riduce sia la pressione sitolica che diastolica senza avere effetti sulla frequenza delle pulsazioni. Non è ancora stato definito il contributo dell’effetto diuretico e natriuretico del medicinale sull’efficacia ipotensiva. L’efficacia antipertensiva di telmisartan è comparabile a quella di agenti antipertensivi di altre classi di farmaci antipertensivi (dimostrati in studi clinici che mettono a confronto telmisartan a amlodipina, atenololo, enalapril, idroclorotioazide, e lisinopril).

Dopo una brusca interruzione del trattamento con telmisartan, la pressione sanguigna ritorna gradualmante ai valori precedenti alla terapia nel giro di diversi giorni senza evidenze di ipertensione da rimbalzo.

Negli stui clinici che confrontavano direttamente i due trattamenti antipertensivi, l’incidenza di tosse secca era significativamente più bassa nei pazienti trattati con telmisartan che con quelli trattati con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina.

Prevenzione cardiovascolare

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ha confrontato gli effetti di telmisartan, ramipril e la combinazione di telmisartan e ramipril su esiti cardiovascolari in 25.620 pazienti di almeno 55 anni di età con una storia di patologie coronariche, ictus, TIA, patologie arteriose periferiche, o diabete mellito di tipo 2 accompagnato da evidenze di danno d’organo (ad esempio: retinopatia, ipertrofia ventricolare sinistra, macro o microalbumi­nuria), che rappresentano una popolazione a rischio di eventi cardiovascolari.

I pazienti erano randomizzati ad uno dei tre gruppi di trattamento seguenti: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), o la combinazione di telmisartan 80 mg con ramipril 10 mg (n = 8502), e seguiti per un tempo medio di osservazione di 4,5 anni.

12

Telmisartan ha mostrato un effetto simile al ramipril nel ridurre l’endpoint primario composito di morte, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia. L’incidenza dell’endpoint primario era simile nel gruppo telmisartan (16,7%) e gruppo ramipril (16.5%). L’hazard ratio per telmisartan verso ramipril era 1,01 (97,5% IC 0,93 – 1,10, p (non-inferiorità) = 0,0019 con un margine di 1,13). L’incidenza di mortalità per tutte le cause era 11,6% e 11,8% nei pazienti trattati rispettivamente con telmisartan e ramipril.

Telmisartan è risultato avere efficacia simile al ramipril nell’endpoint secondario prespecificato per morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale, e ictus non fatale [0,99 (97,5% CI 0,90 – 1,08), p (non-inferiorità) = 0,0004], l’ endpoint primario nello studio di riferimento HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), che aveva valutato l’effetto del ramipril verso placebo.

TRANSCEND ha randomizzato pazienti intolleranti agli ACE inibitori con criteri di inclusione simili a quelli di ONTARGET a ricevere telmisartan 80 mg (n = 2.954) o placebo (n = 2.972), entrambi dati in aggiunta alla terapia standard. La durata media del follow up era di 4 anni e 8 mesi. Non è stata riscontrata una differenza statisticamente significatava nell’incidenza dell’endpoint primario composito (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia), [15,7% nel telmisartan e 17,0% nel gluppo placebo con un hazard ratio di 0,92 (95% CI 0,81–1,05, p = 0,22)]. E’ stato evidenziato il vantaggio di telmisartan rispetto al placebo nell’endpoint secondario prespecificato di morte carduiovascolare, infarto del miocardio non fatale e ictus non fatale [0,87 (95% CI 0,76 1,00, p = 0,048)]. Non c’è stata evidenza di beneficio sulla mortalità cardiovascolare (hazard ratio 1,03, 95% CI 0,85 1,24).

Tosse ed angioedema erano meno frequentemente riportati nei pazienti trattati con telmisartan rispetto ai pazienti trattati con ramipril, mentre l’ipotensione era riportata più frequentemente con telmisartan.

L'associazione di telmisartan e ramipril non ha aggiunto alcun beneficio rispetto a ramipril o telmisartan in monoterapia. La mortalità cardiovascolare e la mortalità per tutte le cause sono state numericamente superiori con l'associazione. Inoltre, si è manifestata un'incidenza significativamente superiore di iperkaliemia, compromissione renale, ipotensione e sincope nel braccio trattato con l'associazione. Pertanto l'uso di una associazione di telmisartan e ramipril non è raccomandato in questa popolazione di pazienti.

Nello studio “Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes“ (PRoFESS) nei pazienti di almeno 50 anni che avevano recentemente avuto un ictus è stata osservata un'aumentata incidenza di sepsi con telmisartan rispetto a placebo, 0,70 % verso 0,49 % [RR 1,43 (95 %intervallo di confidenza 1,00 – 2,06)]; l'incidenza dei casi fatali di sepsi era aumentata per i pazienti in trattamento con telmisartan (0,33 %) rispetto ai pazienti in trattamento con placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % intervallo di confidenza 1,14 – 3,76)].

L'aumentata incidenza di sepsi osservata in associazione all'uso di telmisartan può essere un risultato casuale o correlato ad un meccanismo attualmente non noto.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs

13

Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Popolazione pediatrica

Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia in bambini ed adolescenti sotto i 18 anni di età.

Sono stati valutati gli effetti ipotensivi di due dosi di telmisartan in 76 pazienti ipertesi, in gran parte in sovrappeso, di età compresa tra 6 e < 18 anni (peso corporeo ≥ 20 kg e ≤ 120 kg, media 74,6 kg), dopo assunzione di telmisartan 1 mg/kg (n = 29 trattati) oppure 2 mg/kg (n = 31 trattati) durante un periodo di trattamento di quattro settimane. Al momento dell’inclusione la presenza di ipertensione secondaria non è stata indagata. In alcuni dei pazienti studiati le dosi utilizzate sono state superiori rispetto a quelle raccomandate nel trattamento dell’ipertensione nella popolazione adulta, raggiungendo una dose giornaliera paragonabile a 160 mg, che era stata studiata negli adulti. Dopo aggiustamento in relazione agli effetti legati all’età del gruppo le variazioni medie della pressione arteriosa sistolica (PAS) dal valore basale (obiettivo primario) sono state pari a –14,5 (1,7) mmHg nel gruppo con telmisartan 2 mg/kg, –9,7 (1,7) mmHg nel gruppo con telmisartan 1 mg/kg e di –6,0 (2,4) nel gruppo con placebo. Le variazioni dal valore basale della pressione arteriosa diastolica (PAD), aggiustate, sono state pari a –8,4 (1,5) mmHg, –4,5 (1,6) mmHg e –3,5 (2,1) mmHg rispettivamente. La variazione era dose-dipendente. I dati di sicurezza da questo studio in pazienti di età compresa tra 6 e < 18 anni sono risultati in generale simili a quelli osservati negli adulti. La sicurezza del trattamento a lungo termine con telmisartan nei bambini e negli adolescenti non è stata valutata.

Un aumento degli eosinofili riportato in questa popolazione di pazienti non è stato riscontrato negli adulti. La sua significatività e rilevanza cliniche non sono note.

Questi dati clinici non permettono di trarre conclusioni sull’efficacia e sulla sicurezza di telmisartan nella popolazione pediatrica ipertesa.

14

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L'assorbimento di telmisartan è rapido, sebbene la frazione assorbita sia variabile. La biodisponibilità assoluta media del telmisartan è del 50 % circa.

Quando telmisartan viene assunto con il cibo, la riduzione dell'area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche/tempo (AUC0-∞) di telmisartan varia tra il 6% (dose di 40 mg) e il 19 % circa (dose di 160 mg).

Dopo 3 ore dalla somministrazione le concentrazioni plasmatiche risultano simili sia che il telmisartan venga assunto a digiuno che con un pasto.

Linearità/non-linearità

Non si ritiene che la lieve riduzione nell'AUC causi una riduzione dell'efficacia terapeutica. Non c'è una relazione lineare tra dosi e livelli plasmatici. Il Cmax e, in misura minore, l'AUC aumentano in modo non proporzionale a dosi superiori a 40 mg.

Distribuzione

Il telmisartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (>99,5 %), in particolare all'albumina e alla glicoproteina acida alfa-1. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di circa 500 litri.

Biotrasformazione

Il telmisartan è metabolizzato mediante coniugazione del composto originario al glucuronide. Non è stata dimostrata un'attività farmacologica per il coniugato.

Eliminazione

Telmisartan mostra una farmacocinetica di decadimento biesponenziale con un'emivita terminale di eliminazione superiore alle 20 ore. La concentrazione plasmatica massima, (Cmax), e, in misura minore, l'area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche/tempo (AUC) aumentano in misura non proporzionale alla dose. Quando il telmisartan viene assunto alle dosi consigliate non si evidenzia un accumulo rilevante dal punto di vista clinico.

Le concentrazioni plasmatiche sono superiori nella donna rispetto all'uomo, ma ciò non influisce in modo rilevante sull'efficacia.

In seguito alla somministrazione orale (ed endovenosa), il telmisartan viene escreto quasi esclusivamente con le feci, soprattutto in forma immodificata. L'escrezione urinaria cumulativa è <1 % della dose. La clearance plasmatica totale (Cltot) è elevata (circa. 1000 ml/min) se confrontata al flusso plasmatico epatico (circa. 1500 ml/min).

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di due dosi di telmisartan è stata valutata come obiettivo secondario in pazienti ipertesi (n= 57) di età compresa tra 6 e < 18 anni, dopo assunzione di telmisartan 1 mg/kg oppure 2 mg/kg durante un periodo di trattamento di quattro settimane. Gli obiettivi riguardanti la farmacocinetica includevano la determinazione dello stato stazionario di telmisartan in bambini e adolescenti e lo studio delle differenze legate all’età. Benché lo studio fosse troppo ridotto per una valutazione significativa della farmacocinetica nei bambini

15

di età inferiore a 12 anni, in generale i risultati sono coerenti con le rilevazioni negli adulti e confermano la non-linearità di telmisartan, in particolare per la Cmax.

Genere:

Sono state osservate differenze di concentrazioni plasmatiche tra i sessi, nelle donne Cmax e AUC erano rispettivamente 3 e 2 volte superiori rispetto agli uomini.

Anziani

La farmacocinetica del telmisartan non differisce tra i pazienti anziani e i soggetti con meno di 65 anni.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata e grave è stato osservato un raddoppio delle concentrazioni plasmatiche. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale in dialisi sono state osservate concentrazioni plasmatiche inferiori. Nei pazienti affetti da insufficienza renale il telmisartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche e non può essere eliminato con la dialisi.

Nei pazienti con compromissione renale l'emivita di eliminazione non varia.

Compromissione epatica

Negli studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica è stato osservato un aumento nella biodisponibilità assoluta fino a quasi il 100 %. Nei pazienti con compromissione della epatica l'emivita di eliminazione non varia.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici di sicurezza, dosi tali da determinare un'esposizione confrontabile a quella del range terapeutico hanno causato una riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito), alterazioni nell'emodinamica renale (aumento di azotemia e creatininemia) come anche un aumento nella potassiemia in animali normotesi. Nel cane sono state osservate dilatazione ed atrofia dei tubuli renali. Nel ratto e nel cane sono state osservate inoltre lesioni della mucosa gastrica (erosioni, ulcere o infiammazioni). Questi effetti indesiderati farmacologicamente mediati, come evidenziato dagli studi preclinici sia con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina che con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, si possono prevenire somministrando supplementi salini orali.

In entrambe le specie sono stati osservati aumento dell'attività della renina plasmatica e ipertrofia/iper­plasia delle cellule iuxtaglomerulari renali. Tali alterazioni, anch'esse un effetto di tutta la classe degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e di altri antagonisti del recettore dell'angiotensina II, non sembrano avere significato clinico.

Non è stata osservata una chiara evidenza di un effetto teratogeno, tuttavia a dosi tossiche di telmisartan sono stati osservati effetti sullo sviluppo postnatale della prole, quali minore peso corporeo e apertura ritardata degli occhi.

Non vi è stata alcuna evidenza di mutagenesi, né di attività clastogena rilevante negli studi in vitro né di cancerogenicità nel ratto e nel topo.

16

6.

6.1

Meglumina

Sorbitolo (E420)

Sodio idrossido

Povidone

Magnesio stearato

6.2

Non pertinente

6.3

2 anni

6.4

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

6.5

blister Al (25) / OPA/Al/PVC (25/45/100), scatola di cartone

Dimansione delle confezioni:

TELMISARTAN ZENTIVA 20 mg: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 e 100 compresse

TELMISARTAN ZENTIVA 40 mg: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 e 280 compresse

TELMISARTAN ZENTIVA 80 mg: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 e 280 compresse

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Zentiva Italia S.r.l.

Viale Luigi Bodio 37/B

20158 Milano

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Telmisartan Zentiva 20 mg compresse

14 compresse in blister AIC n. 040773018

17

28 compresse in blister AIC n. 040773020

30 compresse in blister AIC n. 040773032

56 compresse in blister AIC n. 040773044

60 compresse in blister AIC n. 040773057

84 compresse in blister AIC n. 040773069

90 compresse in blister AIC n. 040773071

98 compresse in blister AIC n. 040773083

100 compresse in blister AIC n. 040773095

14 compresse in blister AIC n. 040773107

28 compresse in blister AIC n. 040773119

30 compresse in blister AIC n. 040773121

56 compresse in blister AIC n. 040773133

60 compresse in blister AIC n. 040773145

84 compresse in blister AIC n. 040773158

90 compresse in blister AIC n. 040773160

98 compresse in blister AIC n. 040773172

100 compresse in blister AIC n. 040773184

280 compresse in blister AIC n. 040773196

14 compresse in blister AIC n. 040773208

28 compresse in blister AIC n. 040773210

30 compresse in blister AIC n. 040773222

56 compresse in blister AIC n. 040773234

60 compresse in blister AIC n. 040773246

84 compresse in blister AIC n. 040773259

90 compresse in blister AIC n. 040773261

98 compresse in blister AIC n. 040773273

100 compresse in blister AIC n. 040773285

280 compresse in blister AIC n. 040773297

9. DATA DELLA PRIMA

DELL’AUTORIZZA­ZIONE

AUTORIZZAZIONE/RIN­NOVO