TELMISARTAN E IDROCLOROTIAZIDE TEVA ITALIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia 40 mg/12,5 mg compresse

Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia 80 mg/12,5 mg compresse

Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia 80 mg/25 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 40 mg telmisartan e idroclorotiazide 12,5 mg.

Ogni compressa contiene 80 mg telmisartan e idroclorotiazide 12,5 mg.

Ogni compressa contiene 80 mg telmisartan e idroclorotiazide 25 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa.

Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia 40 mg/12,5 mg compresse sono di colore bianco o quasi bianco, di forma ovale 6,55 × 13,6 mm e biconvesse contrassegnate con „TH“ su un lato.

Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia 80 mg/12,5 mg compresse sono di colore bianco o quasi bianco, a forma di capsula, 9,0 × 17,0 mm, biconvesse contrassegnate con „TH 12,5“ su entrambi i lati.

Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia 80 mg/25 mg compresse sono di colore bianco o quasi bianco, di forma ovale, 9,0 × 17,0 mm e biconvesse contrassegnate con „TH“ su u n lato e “25” sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale.

Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia associazione a dose fissa (40 mg telmisartan/12,5 mg idroclorotiazide) è indicato negli adulti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con telmisartan in monoterapia. Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia associazione a dose fissa (80 mg telmisartan/12,5 mg idroclorotiazide) è indicato negli adulti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con il telmisartan in monoterapia. Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia, associazione a dose fissa (80 mg telmisartan/25 mg idroclorotiazide) è indicato negli adulti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartan/12,5 mg idroclorotiazide) o nei pazienti la cui pressione sia stata precedentemente stabilizzata da telmisartan e idroclorotiazide somministrati singolarmente.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Documento reso disponibile da AIFA il 02/02/2022

Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia deve essere assunto da quei pazienti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con telmisartan in monoterapia. Si raccomanda di cercare di individuare una dose efficace di ciascuno dei singoli componenti prima di passare alla associazione a dose fissa. Quando clinicamente appropriato, può essere preso in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia alla associazione fissa.

[40 mg/12,5 mg e 80 mg/12,5 mg: ]

– Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia 40 mg/12,5 mg può essere somministrato una volta al giorno ai pazienti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con telmisartan 40 mg.

– Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia 80 mg/12,5 mg può essere somministrato una volta al giorno ai pazienti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con telmisartan 80 mg.

[80 mg/25 mg:]

– Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia 80 mg/25 mg può essere somministrato una volta al giorno ai pazienti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo con Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia 80 mg/12,5 mg o ai pazienti la cui pressione sia stata precedentemente stabilizzata da telmisartan e idroclorotiazide somministrati singolarmente.

Telm isartan e Idroclorotiazide Teva Italia è anche disponibile al dosaggio 40/12,5 mg e 80 mg/12,5 mg.

Danno renale

Si consiglia un controllo periodico della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata la dose non deve essere maggiore di Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia 40 mg/12,5 mg una volta al giorno. Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia non è indicato in pazienti con grave compromissione epatica. I diuretici tiazidici devono essere utilizzati con cautela in pazienti con funzionalità epatica compromessa (vedere paragrafo 4.4).

Anziani

Non è necessario modificare la dose.

Popolazione Pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Le compresse di Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia sono per somministrazione orale, singola giornaliera e devono essere assunte con del liquido, con o senza cibo.

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4.3 Controindicazioni

– Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Ipersensibilità ad altre sostanze sulfonamide-derivate (l’idroclorotiazide è una sostanza sulfonamide derivata).

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

– Colestasi e ostruzioni delle vie biliari.

– Compromissione epatica grave.

– Danno renale grave (clearance della creatina < 30 ml/min).

– Ipokaliemia refrattaria, ipercalcemia.

– L'uso concomitante di Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante

la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un

trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a

meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene

diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se

appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Compromissione epatica

Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia non dovrebbe essere somministrato a pazienti con colestasi, ostruzioni delle vie biliari o grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3) in quanto telmisartan è eliminato principalmente per via biliare. Per questi pazienti è prevedibile una ridotta clearance epatica di telmisartan.

Inoltre, Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia deve essere utilizzato con cautela in pazienti con funzionalità epatica compromessa o malattia epatica progressiva, poiché alterazioni minori del fluido o dell'equilibrio elettrolitico possono causare coma epatico. Non c'è esperienza clinica nell'utilizzo di Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia in pazienti con compromissione epatica.

Documento reso disponibile da AIFA il 02/02/2022

Ipertensione renovascolare

Nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale afferente al singolo rene funzionante, trattati con un farmaco che influenza il sistema renina-angiotensina-aldosterone, c'è un aumentato rischio di ipotensione grave ed insufficienza renale.

Danno renale e trapianto renale

Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia non deve essere utilizzato in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3). Non ci sono dati riguardo la somministrazione di Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia in pazienti recentemente sottoposti a trapianto renale. L’esperienza con Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia in pazienti con danno renale da lieve a moderato è limitata e pertanto si raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di potassio, di creatinina e di acido urico. Nei pazienti con danno renale può verificarsi aumento dell’azotemia associato ai diuretici tiazidici.

Ipovolemia intravascolare

Nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da dosi elevate di diuretici, diete con restrizione di sale, diarrea o vomito, si potrebbe verificare ipotensione sintomatica, specialmente dopo

la prima dose. Deplezione di sodio e/o ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il

trattamento con Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Nei pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono principalmente dall'attività del

sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o

affetti da malattie renali, inclusa la stenosi dell'arteria renale), il trattamento con medicinali che

influenzano questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.8).

Aldosteronismo primario

I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono a medicinali antipertensivi che

agiscono tramite l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Quindi, si sconsiglia l'utilizzo di

Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia.

Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come per altri vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale, o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Effetti sul metabolismo e sull’apparato endocrino

La terapia con tiazidici può compromettere la tolleranza al glucosio, mentre si può verificare

ipoglicemia in pazienti diabetici in terapia con insulina o antidiabetici ed in trattamento con

telmisartan. Pertanto in questi pazienti si deve prendere in considerazione un monitoraggio della

glicemia; potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dell’insulina o degli antidiabetici,

ove indicato. Durante la terapia con tiazidici, il diabete mellito latente può diventare manifesto.

Alla terapia con diuretici tiazidici è stato associato un incremento dei livelli di colesterolo e

trigliceridi; tuttavia alla dose di 12,5 mg contenuta in Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia, sono stati riportati effetti minimi o non sono stati riportati affatto.

In alcuni pazienti trattati con tiazidici possono verificarsi iperuricemia o manifestazioni gottose.

Squilibrio elettrolitico

Il controllo periodico degli elettroliti sierici deve essere effettuato ad intervalli appropriati, come per

tutti i pazienti sottoposti a trattamento con diuretici.

I tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono causare squilibrio di fluido o di elettroliti (incluse

ipokaliemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). Segni indicativi di squilibrio di fluido o di elettroliti sono secchezza della bocca, sete, astenia, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali quali nausea o vomito (vedere paragrafo 4.8).

– Ipokaliemia

Sebbene con l'uso dei diuretici tiazidici possa svilupparsi ipokaliemia, la terapia concomitante con

telmisartan può ridurre l'ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei

Documento reso disponibile da AIFA il 02/02/2022

pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti caratterizzati da diuresi abbondante, nei pazienti con un

apporto non adeguato di elettroliti per via orale e nei pazienti in trattamento concomitante con

corticosteroidi o ormone adrenocortico­tropico (ACTH) (vedere paragrafo 4.5).

– Iperkaliemia

Viceversa, a causa dell'antagonismo esercitato sui recettori dell'angiotensina II (AT1) dal telmisartan

contenuto in Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia, può verificarsi iperkaliemia. Sebbene non sia stata documentata iperkaliemia clinicamente significativa associata all'uso di Telmisartan e Idroclorotiazide, i fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale e/o insufficienza cardiaca e diabete mellito.

Diuretici potassio-risparmiatori, integratori di potassio, sostitutivi del sale contenenti potassio devono

essere somministrati con cautela in concomitanza con Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia (vedere paragrafo 4.5).

– Iponatremia e alcalosi ipocloremica

Non c'è evidenza che Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia riduca o prevenga l'iponatremia indotta da diuretici.

La deficienza di cloruro è generalmente lieve e solitamente non richiede trattamento.

– Ipercalcemia

I diuretici tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria del calcio e causare, in assenza di disturbi noti

del metabolismo del calcio, un intermittente e lieve aumento del calcio sierico. Un'ipercalcemia

marcata può essere indicativa di iperparatiroidismo latente. La somministrazione di diuretici tiazidici

deve essere sospesa prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.

– Ipomagnesemia

I diuretici tiazidici hanno dimostrato di aumentare l'escrezione urinaria del magnesio determinando

ipomagnesemia (vedere paragrafo 4.5).

Differenze etniche

Come tutti gli altri antagonisti del recettore dell'angiotensina II, telmisartan è apparentemente meno

efficace nel ridurre la pressione sanguigna nei pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti di etnia

bianca, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione

di ipertesi di colore.

Altro

Come con qualsiasi agente antipertensivo, un'eccessiva diminuzione della pressione sanguigna in

pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cardiovascolare ischemica potrebbe causare infarto del

miocardio o ictus.

Generale

Reazioni di ipersensibilità alla idroclorotiazide possono verificarsi in pazienti con o senza storia precedente di allergia o asma bronchiale, ma è più probabile che si verifichino in pazienti con tale anamnesi.

Con l'uso di diuretici tiazidici, compresa idroclorotiazide, è stata riportata esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico.

Casi di reazioni di fotosensibilità sono stati riportati con i diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.8). Se durante il trattamento si manifesta una reazione di fotosensibilità, si raccomanda di sospendere il trattamento. Se la risomministrazione del diuretico è ritenuta necessaria, si raccomanda di proteggere le aree esposte ai raggi solari o ai raggi UVA artificiali.

Effusione coroidale, Miopia e glaucoma ad angolo chiuso acuti L’idroclorotiazide, una sulfonamide, può causare una reazione idiosincrasica, con conseguenti effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l’insorgenza acuta di una diminuzione dell’acutezza visiva o di dolore oculare e tipicamente si verificano da ore a settimane dopo l’inizio dell’assunzione del medicinale. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell’interrompere l’idroclorotiazide il più rapidamente possibile. Può essere necessario prendere in considerazione dei trattamenti medici o chirurgici immediati se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alla sulfonamide o alla penicillina.

Cancro della pelle non melanoma

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle nonmelanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.

Documento reso disponibile da AIFA il 02/02/2022

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Litio

Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicità sono stati riportati durante la somministrazione contemporanea di litio con ACE-inibitori (inibitori dell’enzima di conversione

dell’angiotensina). Sono stati riportati casi rari anche con antagonisti dei recettori dell'angioten­sina II

(incluso Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia). La co-somministrazione di litio e Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se tale co-somministrazione fosse proprio necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio durante l'uso concomitante dei due medicinali.

Medicinali associati alla perdita di potassio e all'ipokaliemia (ad es. altri diuretici non risparmiatori di

potassio, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica, acido salicilico e derivati )

Se queste sostanze devono essere prescritte con l’associazione idroclorotiazide-telmisartan, si

raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di potassio. Questi medicinali possono potenziare

l'effetto dell'idrocloro­tiazide sul potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali associati alla perdita di potassio e all'ipokaliemia (ad es. altri diuretici non risparmiatori di

potassio, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica, acido salicilico e derivati)

Se queste sostanze devono essere prescritte con l’associazione idroclorotiazide-telmisartan, si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di potassio. Questi medicinali possono potenziare

l'effetto dell'idrocloro­tiazide sul potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali che possono aumentare i livelli di potassio o indurre iperpotassemia (ad es. ACE inibitori,

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diuretici potassio-risparmiatori, integratori di potassio, sostitutivi del sale contenenti potassio, ciclosporina od altri medicinali quali l'eparina sodica).

Se questi medicinali devono essere prescritti con l’associazione idroclorotiazide-telmisartan, si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di potassio. Sulla base dell'esperienza acquisita con l'uso di altri medicinali che inibiscono il sistema renina-angiotensina, l'uso concomitante dei suddetti medicinali può indurre un aumento del potassio sierico e pertanto non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali influenzati dalle alterazioni del potassio sierico

Si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico e l'ECG quando Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia è somministrato con questi medicinali influenzati dalle alterazioni di potassio sierico (ad es. glicosidi della digitale, antiaritmici) ed i seguenti medicinali che inducono torsioni di punta (che includono alcuni antiaritmici), essendo l'ipokaliemia un fattore predisponente alle torsioni di punta.

– antiaritmici classe Ia (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide)

– antiaritmici classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) – alcuni antipsicotici (ad es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, cyamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo)

– altri (ad es. bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina IV, alofantrin, mizolastin, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV).

Glicosidi della digitale

Ipokaliemia o ipomagnesiemia indotte dai tiazidici favoriscono l'insorgenza di aritmia cardiaca indotta da digitale (vedere paragrafo 4.4).

Digossina

Quando telmisartan è stato co-somministrato con digossina, sono stati osservati incrementi medi della

concentrazione plasmatica di picco (49%) e della concentrazione di valle (20%) di digossina. Qualora

si inizi, si modifichi e si interrompa il trattamento con telmisartan, occorre monitorare i livelli di

digossina al fine di mantenerli all’interno dell’intervallo terapeutico.

Altri agenti antipertensivi

Telmisartan può incrementare l'effetto ipotensivo di altri agenti antipertensivi.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Documento reso disponibile da AIFA il 02/02/2022

Medicinali antidiabetici (agenti orali ed insulina)

Può essere necessario un aggiustamento posologico dei medicinali antidiabetici (vedere paragrafo 4.4).

Metformina

La metformina deve essere utilizzata con cautela: rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale funzionale correlata alla idroclorotiazide.

Resine colestiramina e colestipolo

L'assorbimento dell’idrocloro­tiazide è ridotto in presenza di resine a scambio anionico.

Medicinali antinfiammatori non steroidei

Documento reso disponibile da AIFA il 02/02/2022

I FANS (ad es. acido acetilsalicilico a dosaggi antinfiammatori, inibitori della COX-2 e FANS non

selettivi) possono ridurre gli effetti diuretici, natriuretici ed antipertensivi dei diuretici tiazidici e gli

effetti antipertensivi degli antagonisti del recettore dell’angioten­sina II.

In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (come pazienti disidratati o pazienti anziani

con funzionalità renale compromessa) la co-somministrazione di antagonisti del recettore

dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono la ciclo-ossigenasi può indurre un ulteriore

deterioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta che è solitamente

reversibile. Pertanto la co-somministrazione deve essere effettuata con cautela, soprattutto negli

anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere considerato il monitoraggio

della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante e quindi periodicamente.

In uno studio la co-somministrazione di telmisartan e ramipril ha determinato un aumento fino a

2,5 volte dell’AUC0–24 e della Cmax di ramipril e ramiprilato. La rilevanza clinica di questa

osservazione non è nota.

Amine pressorie (ad es. noradrenalina)

L'effetto delle amine pressorie può essere ridotto.

Miorilassanti non depolarizzanti (ad es. tubocurarina)

L'effetto dei miorilassanti non depolarizzanti può essere potenziato da idroclorotiazide.

Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (come probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo)

Può essere necessario un aggiustamento posologico dei medicinali uricosurici in quanto

l’idroclorotiazide può incrementare il livello sierico di acido urico. Può essere necessario un aumento

della dose di probenecid o di sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di tiazide può

aumentare l'incidenza delle reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Sali di calcio

I diuretici tiazidici possono determinare un aumento dei livelli sierici di calcio in quanto ne riducono

l'escrezione. Qualora debba essere prescritta un'integrazione di calcio o medicinali che risparmiano calcio (ad es. terapia con vitamina D), i livelli sierici di calcio devono essere controllati ed il dosaggio dello stesso aggiustato di conseguenza.

Documento reso disponibile da AIFA il 02/02/2022

Beta-bloccanti e diazossido

L'effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido può essere incrementato dai tiazidici.

Agenti anticolinergici ( ad es. atropina, biperiden) possono incrementare la biodisponibilità dei

diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento dello stomaco.

Amantadina

I tiazidici possono aumentare il rischio degli effetti indesiderati causati dall'amantadina.

Agenti citotossici (ad es. ciclofosfamide, metotrexato)

I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale dei medicinali citotossici e potenziarne l'effetto mielosoppressivo.

Sulla base delle loro caratteristiche farmacologiche ci si può aspettare che i seguenti medicinali

possano potenziare gli effetti ipotensivi di tutti gli antipertensivi incluso telmisartan: baclofene, amifostina.

Inoltre l’ipotensione ortostatica può essere aggravata da alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Documento reso disponibile da AIFA il 02/02/2022

Non vi sono dati sufficienti sull’uso di Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia in donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori

durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi;

tuttavia non può essere

escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul

rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche

per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve

ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in

gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente

interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità

fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità

neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda

l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’esperienza con idroclorotiazide in gravidanza è limitata, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti.

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Considerando il meccanismo di azione farmacologica dell’idrocloro­tiazide, il suo uso durante il secondo ed il terzo

trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e causare effetti fetali e neonatali quali

ittero, alterazioni dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L’idroclorotiazide non deve essere usata per edema gestazionale, ipertensione gestazionale o

preeclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume del plasma e ipoperfusione placentare,

senza alcun effetto benefico sul decorso della malattia.

L’idroclorotiazide non deve essere usata per ipertensione essenziale in donne in gravidanza tranne che

in rare situazioni dove nessun altro trattamento può essere usato.

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Allattamento

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia durante l’allattamento, Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.

L’idroclorotiazide viene escreta nel latte materno umano in piccole quantità. I tiazidici ad alte dosi, causando intensa diuresi, possono inibire la produzione di latte. L’uso di Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia durante l’allattamento non è raccomandato. Se Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia viene utilizzato durante l’allattamento, si devono mantenere le dosi più basse possibili.

Fertilità

Negli studi preclinici, non è stato osservato alcun effetto di telmisartan e idroclorotiazide sulla fertilità maschile e femminile.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia può influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Con la terapia antipertensiva, quale Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia, potrebbero occasionalmente verificarsi sonnolenza e capogiri.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La reazione avversa più comunemente segnalata è il capogiro. Raramente si può verificare angioedema grave (≥1/10,000, <1/1,000).

[40 mg/12.5 mg e 80 mg/12.5 mg :]

L’incidenza complessiva delle reazioni avverse riportate con telmisartan e idroclorotiazide è risultata confrontabile a quella riportata con telmisartan in monoterapia, in studi randomizzati controllati che hanno coinvolto 1.471 pazienti randomizzati per ricevere telmisartan e idroclorotiazide (835) o telmisartan in monoterapia (636). Non è stata stabilita una relazione tra le reazioni avverse e la dose e il genere, l’età o la razza dei pazienti.

[80 mg/25 mg:]

L’incidenza complessiva ed il quadro delle reazioni avverse riportate con telmisartan e idroclorotiazide 80 mg/25 mg sono risultati confrontabili con quelli riportati con telmisartan e idroclorotiazide 80 mg/12,5 mg. Non è stata stabilita una correlazione tra la dose e le reazioni avverse né tra queste e il sesso, l’età o l’origine etnica dei pazienti.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Le reazioni avverse segnalata in tutti gli studi clinici e verificatesi più frequentemente (p ≤ 0,05) con

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telmisartan e idroclorotiazide che con il placebo sono di seguito riportate in accordo alla

classificazione per sistemi e organi. Le reazioni avverse note per uno dei singoli componenti, che non

siano state osservate negli studi clinici, possono verificarsi durante il trattamento con Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia.

Le reazioni avverse sono state classificate per frequenza ricorrendo alla seguente convenzione:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000,

<1/100); raro (≥1/10.000,

<1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati

disponibili).

All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni

Raro: Bronchite, faringite, sinusite

Disturbi del sistema immunitario

sistemico1

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Patologie del sistema nervoso

Patologie dell’orecchio e del labirinto

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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Dispnea

Raro: Distress respiratorio (polmonite ed edema polmonare

inclusi)

Patologie gastrointestinali

Non comune: Diarrea, bocca secca, flatulenza

Raro: Dolore addominale, stipsi, dispepsia, vomito, gastrite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

1: Sulla base dell'esperienza successiva alla commercializzazione

2: Per ulteriore descrizione, vedere sottoparagrafo „Descrizione delle reazioni avverse selezionate “

Ulteriori informazioni sui singoli componenti

Le reazioni avverse segnalate in precedenza per uno dei singoli componenti possono essere potenziali

reazioni avverse associate a Telmisartan e Idroclorotiazide Teva, anche se non osservate negli studi clinici con questo prodotto

Telmisartan:

Le reazioni avverse si sono verificate con frequenza simile nei pazienti trattati con telmisartan e nei pazienti trattati con placebo.

L’incidenza complessiva delle reazioni avverse riportate con telmisartan (41,4%) è stata solitamente

confrontabile a quella riportata con il placebo (43,9%) nel corso di studi controllati. Le seguenti

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reazioni avverse sono state raccolte da tutti gli studi clinici in pazienti trattati con telmisartan per

l’ipertensione o in pazienti di almeno 50 anni di età ad alto rischio di eventi cardiovascolari.

Infezioni e infestazioni

Non comune: Infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie inclusa cistite

Raro: Sepsi anche con esito fatale3

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: Anemia

Raro: Eosinofilia, trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario

Raro: Ipersensibilità, reazioni anafilattiche

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: Iperkaliemia

Raro: Ipoglicemia (in pazienti diabetici)

Patologie cardiache

Non comune: Bradicardia

Patologie del sistema nervoso

Raro: Sonnolenza

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Tosse

Molto raro: Malattia polmonare interstiziale3

Patologie gastrointestinali

Raro: Fastidio allo stomaco

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: Eczema, eruzione da farmaci, eruzione cutanea tossica

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: Artrosi, dolore tendineo

Patologie renali e urinarie

Non comune: Danno renale (inclusa insufficienza renale acuta)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: Astenia

Esami diagnostici

Raro: Emoglobina diminuita

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3: Per ulteriore descrizione, vedere sottoparagrafo „Descrizione delle reazioni avverse selezionate “

Idroclorotiazide:

L'idroclorotiazide può causare o esacerbare l'ipovolemia che potrebbe determinare uno squilibrio

elettrolitico (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse di frequenza non nota riportate con l'uso di idroclorotiazide in monoterapia includono:

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non nota: Cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e

carcinoma a cellule squamose)

Infezioni e infestazioni

Non nota: Scialoadenite

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: Trombocitopenia (talvolta con porpora)

Non nota: Anemia aplastica, anemia emolitica, insufficienza midollare, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: Reazioni anafilattiche, ipersensibilità

Patologie endocrine

Non nota: Diabete mellito non adeguatamente controllato

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: Ipomagnesiemia

Raro: Ipercalcemia

Molto raro: Alcalosi ipocloremica

Non nota: Anoressia, appetito ridotto, squilibrio elettrolitico, ipercolesterolemia, iperglicemia, ipovolemia

Disturbi psichiatrici

Non nota: Irrequietezza

Patologie del sistema nervoso

Raro: Cefalea

Non nota: Stordimento mentale

Patologie dell’occhio

Non nota: Xantopsia, effusione coroidale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso

Patologie vascolari

Non nota: Vasculite necrotizzante

Patologie gastrointestinali

Comune: Nausea

Non nota: Pancreatite, fastidio allo stomaco

Patologie epatobiliari

Non nota: Ittero epatocellulare, ittero colestatico

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: Sindrome simil-lupoide, reazioni di fotosensibilità, vasculite cutanea, necrolisi tossica epidermica, eritema multiforme

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non nota: Debolezza

Patologie renali e urinarie

Non nota: Nefrite interstiziale, disfunzione renale, glicosuria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non nota: Piressia

Esami diagnostici

Non nota: Trigliceridi aumentati

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Funzione epatica alterata / disturbo epatico

La maggior parte dei casi di funzione epatica alterata / disturbo epatico registrati con telmisartan

successivamente alla commercializzazione si sono verificati in pazienti

giapponesi. I pazienti

giapponesi sono più predisposti a manifestare queste reazioni avverse.

Sepsi

Nello studio PRoFESS è stata osservata un’aumentata incidenza di sepsi con telmisartan rispetto a

placebo. L’evento può essere un risultato casuale o può essere correlato ad un meccanismo attualmente non noto (vedere paragrafo 5.1).

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale successivamente alla commercializza­zione,

in associazione temporale con l’assunzione di telmisartan. Tuttavia non è stata stabilita una relazione

causale.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

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Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativaassunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazioni avversa sospette tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 Sovradosaggio

Le informazioni disponibili riguardo al sovradosaggio di telmisartan nell’uomo sono limitate. Non è

stata stabilita la quantità dell’idrocloro­tiazide che viene rimossa dall’emodialisi.

Sintomi

Le manifestazioni più rilevanti legate al sovradosaggio di telmisartan sono state ipotensione e tachicardia; sono stati riportati anche bradicardia, capogiro, vomito, aumento della creatinina sierica e

insufficienza renale acuta. Il sovradosaggio dell’idrocloro­tiazide è associato alla deplezione di

elettroliti (ipokaliemia e ipocloremia) e a ipovolemia causata dalla eccessiva diuresi. I segni e sintomi

più comuni di sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può indurre spasmo muscolare

e/o accentuare aritmie cardiache associate all’uso concomitante di glicosidi della digitale o di alcuni medicinali antiaritmici.

Trattamento

Telmisartan non viene rimosso dall’emodialisi. Il paziente deve essere strettamente controllato e il

trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Il trattamento dipende dal tempo trascorso

dall’ingestione e dalla gravità dei sintomi. Le misure suggerite includono induzione di emesi e/o

lavanda gastrica. Il carbone attivo può essere utile nel trattamento del sovradosaggio. I livelli degli

elettroliti sierici e della creatinina devono essere controllati frequentemente. Nel caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e sali e fluidi devono essere reintegrati rapidamente.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Documento reso disponibile da AIFA il 02/02/2022

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II e diuretici, codice, ATC code: C09DA07

Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia, è un’associazione di un antagonista del recettore dell’angiotensina II, il telmisartan, e di un diuretico tiazidico, l’idroclorotiazide. L’associazione di questi principi attivi esercita un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione sanguigna in maggior misura rispetto a ciascuno dei due principi attivi utilizzati in monoterapia. Telmisartan e Idroclorotiazide Teva, somministrato una volta al giorno al dosaggio terapeutico, produce una riduzione della pressione sanguigna efficace e graduale.

Meccanismo d’azione

Telmisartan è un antagonista recettoriale specifico dell’angiotensina II sottotipo 1 (AT1) efficace per

via orale. Il telmisartan spiazza con un’elevata affinità l’angiotensina II dal suo sito di legame con il

recettore di sottotipo AT1, responsabile degli effetti noti dell’angiotensina II. Il telmisartan non mostra alcuna attività agonista parziale per il recettore AT1. Il telmisartan si lega selettivamente a1recettore AT1. Tale legame è di lunga durata. Il telmisartan non mostra affinità per altri recettori, compresi l'AT2 e altri recettori AT meno caratterizzati. Non sono noti il ruolo funzionale di questi recettori, né l'effetto della loro possibile sovrastimolazione da parte dell'angiotensina II, i cui livelli sono aumentati dal telmisartan. Il telmisartan determina una diminuzione dei livelli plasmatici di aldosterone. Il telmisartan non inibisce la renina plasmatica umana né blocca i canali ionici. Il telmisartan non inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina (chininasi II), enzima che degrada anche la bradichinina. Quindi, non è atteso un potenziamento degli eventi avversi mediati dalla bradichinina.

Una dose di telmisartan pari a 80 mg somministrata a volontari sani, determina un’inibizione quasi

completa dell’aumento pressorio indotto dall’angiotensina II. L'effetto inibitorio si protrae per 24 ore

ed è ancora misurabile fino a 48 ore.

Idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo con cui i diuretici tiazidici esplicano il loro

effetto antipertensivo non è completamente noto. I diuretici tiazidici influiscono sul riassorbimento

degli elettroliti a livello dei meccanismi dei tubuli renali, incrementando direttamente l’escrezione di

sodio e di cloro in pari quantità. L’effetto diuretico dell’idrocloro­tiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività della renina plasmatica, aumenta la secrezione di aldosterone, con conseguente incremento del potassio urinario e perdita di bicarbonato, e riduce il potassio sierico. Presumibilmente

attraverso il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la co-somministrazione di telmisartan

tende a riequilibrare la perdita di potassio associata a questi diuretici. L’effetto diuretico

dell’idrocloro­tiazide si manifesta entro 2 ore, raggiunge il suo massimo in circa

4 ore, mentre l’azione

persiste per circa 6–12 ore.

Efficacia clinica e sicurezza

Trattamento dell'ipertensione essenziale

L’attività antiipertensiva inizia a manifestarsi entro 3 ore dalla

somministrazione della prima dose di

telmisartan. La massima riduzione dei valori pressori si ottiene generalmente dopo 4–8 settimane

dall’inizio del trattamento e viene mantenuta nel corso della terapia a lungo

termine. L'effetto

antipertensivo si protrae costantemente per 24 ore dopo la somministrazione e include le ultime 4 ore

prima della successiva somministrazione, come dimostrato dalle misurazioni continue nelle 24 ore

della pressione sanguigna. Ciò è confermato da misurazioni eseguite al momento di massimo effetto e

immediatamente prima dell’assunzione della dose successiva (negli studi clinici controllati verso

placebo il rapporto valle/picco è risultato costantemente superiore all'80%

dopo dosi di 40 o 80 mg di

telmisartan).

Nei pazienti ipertesi il telmisartan riduce la pressione sia sistolica che diastolica senza influire sulla

frequenza cardiaca. L'efficacia antipertensiva di telmisartan è paragonabile a quella di medicinali

rappresentativi di altre classi di antipertensivi (come dimostrato negli studi

clinici che hanno

confrontato telmisartan con amlodipina, atenololo, enalapril, idroclorotiazide e lisinopril).

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(PAS/PAD) (differenza nelle variazioni medie rispetto ai valori basali, rispettivamente) in favore dell’associazione telmisartan/i­droclorotiazi­de 80 mg/25 mg.

Dopo una brusca interruzione del trattamento con telmisartan, la pressione sanguigna ritorna gradualmente ai valori precedenti al trattamento durante un periodo di diversi giorni, senza un apparente effetto rebound.

L’incidenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con telmisartan

che in quelli trattati con ACE inibitori negli studi clinici che hanno confrontato direttamente i due medicinali.

Prevenzione cardiovascolare

ONTARGET (ON going T elmisartan A lone and in Combination with R amipril G lobal E ndpoint T rial) ha confrontato gli effetti di telmisartan, ramipril e della combinazione di telmisartan e ramipril sugli esiti cardiovascolari in 25.620 pazienti di almeno 55 anni di età con una storia di coronaropatia, ictus, TIA, malattia arteriosa periferica o diabete mellito di tipo 2 associato ad evidenza di danno degli organi bersaglio (ad es. retinopatia, ipertrofia ventricolare sinistra, macro- o microalbuminuria) che rappresentano una popolazione a rischio di eventi cardiovascolari.

I pazienti sono stati randomizzati ad uno dei tre seguenti gruppi di trattamento: telmisartan 80 mg (n = 8.542), ramipril 10 mg (n = 8.576) o l’associazione di telmisartan 80 mg più ramipril 10 mg (n = 8.502) e seguiti per un periodo medio di osservazione di 4,5 anni.

Telmisartan ha mostrato un’efficacia simile a ramipril nel ridurre l’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico non-fatale, ictus non-fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia. L’incidenza dell’endpoint primario è risultata simile nei bracci di trattamento con telmisartan (16,7 %) e ramipril (16,5 %). L’hazard ratio per telmisartan verso ramipril è stato pari a 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10, p (non-inferiorità) = 0,0019 con un margine di 1,13). L’incidenza della mortalità per tutte le cause è stata rispettivamente dell’11,6 % e dell’11,8 % nei pazienti trattati con telmisartan e ramipril.

Telmisartan è risultato essere efficace quanto ramipril negli endpoint secondari pre-specificati di morte cardiovascolare, infarto miocardico non-fatale e ictus non-fatale [0,99 (97,5 % CI 0,90 – 1,08, p (non-inferiorità) = 0,0004)], endpoint primario nello studio di riferimento HOPE (The H eart O utcomes P revention E valuation Study) che aveva valutato l’effetto di ramipril verso placebo.

TRASCEND ha randomizzato i pazienti intolleranti agli ACE-inibitori, con criteri di inclusione simili a quelli di ONTARGET, a ricevere telmisartan 80 mg (n=2954) o placebo (n=2972), entrambi somministrati in aggiunta alla terapia standard. La durata media del periodo di follow up è stata di 4 anni e 8 mesi. Non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa nell’incidenza dell’endpoint primario composito (morte cardiovascolare, infarto miocardico non-fatale, ictus non-fatale o ospedalizzazione per insufficienza

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cardiaca congestizia) [15,7 % nel gruppo trattato con telmisartan e 17,0 % nel gruppo trattato con placebo con un hazard ratio di 0,92 (95 % CI 0,81 – 1,05, p = 0,22]. É stato evidenziato il vantaggio di telmisartan rispetto al placebo nell’endpoint secondario pre-specificato di morte cardiovascolare, infarto miocardico non-fatale e ictus non-fatale [0,87 (95 % CI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Non c’è stata evidenza di beneficio sulla mortalità cardiovascolare (hazard ratio 1,03, 95 % CI 0,85 – 1,24).

Tosse e angioedema sono stati riportati meno frequentemente nei pazienti trattati con telmisartan che nei pazienti trattati con ramipril, mentre l’ipotensione è stata riportata più frequentemente con telmisartan.

L’associazione di telmisartan e ramipril non ha aggiunto alcun beneficio rispetto a ramipril o telmisartan in monoterapia. La mortalità cardiovascolare e la mortalità per tutte le cause sono state numericamente superiori con l’associazione. Inoltre, si è manifestata un’incidenza significativamente superiore di iperkaliemia, insufficienza renale, ipotensione e sincope nel braccio trattato con l’associazione. Pertanto l’uso di una associazione di telmisartan e ramipril non è raccomandato in questa popolazione di pazienti.

Nello studio “Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) nei pazienti

di almeno 50 anni che avevano recentemente avuto un ictus è stata osservata un’aumentata incidenza

di sepsi con telmisartan rispetto a placebo, 0,70% verso 0,49% [RR 1,43 (95% intervallo di confidenza 1,00 – 2,06)]; l’incidenza dei casi fatali di sepsi era aumentata per i pazienti in trattamento con telmisartan (0,33%) rispetto ai pazienti in trattamento con placebo (0,16%) [RR 2,07 (95% intervallo di confidenza 1,14 – 3,76)]. L’aumentata incidenza di sepsi osservata in associazione all’uso di telmisartan può essere un risultato casuale o correlato ad un meccanismo attualmente sconosciuto.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal

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Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Studi epidemiologici hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con l’idrocloroti­azide riduce

il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con telmisartan/i­droclorotiazi­de in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell'ipertensione (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

Gli effetti dell’associazione fissa telmisartan/i­droclorotiazi­de sulla mortalità e sulla morbilità cardiovascolare sono attualmente sconosciuti.

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71533 casi di BCC e 8629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1430833 e 172462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0–4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25000 mg) e fino a 7,7 (5,7–10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di idroclorotiazide e di telmisartan non ha effetti sulla farmacocinetica di ciascuna delle due sostanze nei soggetti sani.

Documento reso disponibile da AIFA il 02/02/2022

Assorbimento

Telmisartan: Dopo somministrazione orale le concentrazioni massime di telmisartan sono raggiunte in

0,5–1,5 ore. La biodisponibilità assoluta di dosi di telmisartan pari a 40 mg e 160 mg è rispettivamente

del 42% e del 58%. Il cibo riduce lievemente la biodisponibilità di telmisartan, con una riduzione

dell’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche/tempo (AUC) compresa tra il 6% con una

dose di 40 mg e il 19% circa con una dose di 160 mg. Entro 3 ore dalla somministrazione le

concentrazioni plasmatiche risultano simili sia che il telmisartan venga assunto a digiuno che con un

pasto. Non si ritiene che la lieve riduzione nell’AUC causi una riduzione dell’efficacia terapeutica. Il telmisartan a dosi ripetute non si accumula in modo significativo nel plasma.

Idroclorotiazide: Dopo somministrazione orale di Telmisartan e Idroclorotiazide Teva Italia le concentrazioni massime di idroclorotiazide sono raggiunte in circa 1,0–3,0 ore. Sulla base dell’escrezione renale cumulativa di idroclorotiazide la biodisponibilità assoluta è del 60% circa.

Distribuzione

Telmisartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (> 99,5%), in particolare all’albumina e alla

glicoproteina acida alfa-1. Il volume apparente di distribuzione per il telmisartan è di circa 500 l

indicativo di un ulteriore legame tessutale.

Idroclorotiazide si lega per il 68% alle proteine plasmatiche e il suo volume apparente di distribuzione è 0,83–1,14 l/kg..

Biotrasformazione

Il telmisartan è metabolizzato mediante coniugazione che forma un acilglucuronide

farmacologicamente inattivo. Il glucuronide del composto precursore è l’unico metabolita che è stato

identificato nell’uomo. Dopo una dose singola di telmisartan marcato con 14C il glucuronide

rappresenta circa l’11% della radioattività misurata nel plasma. Gli isoenzimi del citocromo P450 non

sono coinvolti nel metabolismo del telmisartan.

L’idroclorotiazide non è metabolizzata nell’uomo.

Eliminazione

Telmisartan: In seguito a somministrazione sia endovenosa che orale di telmisartan marcato con 14C la maggior parte della dose somministrata (> 97%) è stata eliminata nelle feci attraverso escrezione biliare. Solo piccole quantità sono state trovate nelle urine. La clearance plasmatica totale di telmisartan

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dopo somministrazione orale è > 1.500 ml/min. L’emivita terminale di eliminazione è stata >20 ore.

L’idroclorotiazide è escreta quasi completamente immodificata nelle urine. Circa il 60% della dose

orale viene eliminata entro 48 ore. La clearance renale è circa 250–300 ml/min. L’emivita terminale di

eliminazione dell’idrocloro­tiazide è 10–15 ore.

Linearità/non linearità

Telmisartan: La farmacocinetica del telmisartan somministrato per via orale non è lineare per dosi comprese tra 20 e 160 mg con incrementi delle concentrazioni plasmatiche (Cmax e AUC) superiori alla proporzionalità all’aumentare della dose.

L'idroclorotiazide mostra una farmacocinetica lineare.

Anziani

La farmacocinetica del telmisartan non differisce nei pazienti anziani rispetto ai soggetti di età inferiore a 65 anni.

Sesso

Le concentrazioni plasmatiche di telmisartan sono generalmente 2–3 volte superiori nelle donne che

negli uomini. Tuttavia negli studi clinici non sono stati riscontrati nelle donne aumenti significativi

nella risposta al trattamento o nell’incidenza dell’ipotensione ortostatica. Non è stato necessario un

aggiustamento posologico. Le concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide sono tendenzialmente

più alte nelle donne che negli uomini. Ciò non è considerato di importanza clinica.

Disfunzioni renali

L’escrezione renale non contribuisce alla clearance di telmisartan. Non è necessario un aggiustamento

posologico in pazienti con funzionalità renale ridotta, sulla base dell’esperienza limitata ai pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina di 30–60 ml/min, media circa

50 ml/min). Il telmisartan non è eliminato dal sangue con l’emodialisi. Nei pazienti con funzionalità

renale compromessa la velocità di eliminazione dell’idrocloro­tiazide è ridotta. In uno studio condotto

in pazienti con una clearance media della creatinina pari a 90 ml/min l’emivita di eliminazione

dell’idrocloro­tiazide era aumentata. In pazienti funzionalmente anefrici l’emivita di eliminazione è

circa di 34 ore.

Documento reso disponibile da AIFA il 02/02/2022

Disfunzioni epatiche

Negli studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica è stato osservato un aumento nella

biodisponibilità assoluta fino a quasi il 100%. Nei pazienti con disfunzioni epatiche l'emivita di eliminazione non varia.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici di sicurezza condotti con la co-somministrazione di telmisartan ed

idroclorotiazide in ratti e cani normotesi, dosi tali da determinare un’esposizione confrontabile a quella del range di dosi da impiegarsi nella terapia clinica non hanno evidenziato ulteriori dati che non fossero già stati osservati con la somministrazione dei singoli medicinali. Non sono stati riscontrati risultati tossicologici significativi per l’uso terapeutico nell’uomo.

[80 mg/25 mg:]

Non sono stati effettuati ulteriori studi prec linici con l’associazione a dose fissa 80 mg/25 mg.

Precedenti studi preclinici di sicurezza condo tti con la co-somministrazione di telmisartan ed

idroclorotiazide in ratti e cani normotesi, a dosi tali da determinare un’esposizione confrontabile a

quella del range di dosi da impiegarsi nella terapia clinica non hanno evidenziato ulteriori dati che non fossero già stati osservati con la somministrazione dei singoli medicinali. Non sono stati riscontrati risultati tossicologici significativi per l’uso terapeutico nell’uomo.

Dati tossicologici noti anche negli studi preclinici condotti con ACE inibitori e antagonisti

dell'angiotensina II sono stati: una riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito), alterazioni nell’emodinamica renale (aumento di azotemia e creatininemia), aumento

dell’attività della renina plasmatica, ipertrofia/iper­plasia delle cellule iuxtaglomerulari renali e lesione

della mucosa gastrica. Le lesioni gastriche potrebbero essere prevenute/migli­orate somministrando

supplementi salini orali e raggruppando più animali per gabbia. Nel cane sono state osservate

dilatazione ed atrofia dei tubuli renali. Si ritiene che questi risultati siano dovuti all’attività

farmacologica del telmisartan.

Non è stata osservata una chiara evidenza di un effetto teratogeno, tuttavia a dosi tossiche di

telmisartan sono stati osservati effetti sullo sviluppo postnatale della prole, quali minore peso corporeo e apertura ritardata degli occhi.

Con il telmisartan non vi è stata alcuna evidenza di mutagenesi, né di attività clastogena rilevante negli studi in vitro, né di cancerogenicità nel ratto e nel

Documento reso disponibile da AIFA il 02/02/2022

topo. Gli studi condotti con idroclorotiazide hanno mostrato evidenza equivoca di effetti genotossici o carcinogeni in alcuni modelli sperimentali.

Tuttavia l’ampia esperienza nell’uomo sull’utilizzo dell’idrocloro­tiazide non ha mostrato l’esistenza di una correlazione tra il suo uso e l’aumento di neoplasie. Per il potenziale fetotossico dell’associazione telmisartan/i­droclorotiazi­de, vedere paragrafo 4.6.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Magnesio stearato (E470b)

Potassio idrossido

Meglumina

Povidone

Sodio amido glicolato (tipo A)

Cellulosa microcristallina

Mannitolo (E421)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Per blister Al / Al e contenitore compresse HDPE: 24 mesi.

Per blister Al / PVDC Tristar: 18 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Per blister Al / Al e contenitore compresse HDPE:

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per blister Al / PVDC Tristar:

Non conservare a temperatura superiore ai 30 ° C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister Al / Al, blister Al / PVDC Tristar e contenitori per compresse in HDPE con tappo LDPE ed essiccante HDPE con ripieno di silice.

Contenitore per compresse: 30, 90 e 250 compresse

Per 40 mg / 12,5 mg compresse:

Blister: 14, 28, 56, 84 e 98 compresse

Per 80 mg/ 12,5 mg e 80 mg/25 mg compresse:

Blister: 14, 28 e 56 compresse

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Documento reso disponibile da AIFA il 02/02/2022

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Non sono richiesti requisiti particolari.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva Italia S.r.l.

Piazzale Luigi Cadorna, 4

20123 – Milano

Italia

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

042797011 – „40 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 042797023 – „40 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 042797035 – „40 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 042797047 – „40 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 84 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 042797050 – „40 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 98 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 042797062 – „40 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

042797074 – „40 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

042797086 – „40 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

042797098 – „40 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 84 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

042797100 – „40 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 98 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

042797112 – „40 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 30 COMPRESSE IN CONTENITORE HDPE

042797124 – „40 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 90 COMPRESSE IN CONTENITORE HDPE

042797136 – „40 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 250 COMPRESSE IN CONTENITORE HDPE

042797148 – „80 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 042797151 – „80 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 042797163 – „80 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 042797175 – „80 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

042797187 – „80 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

042797199 – „80 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

042797201 – „80 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 30 COMPRESSE IN CONTENITORE HDPE

042797213 – „80 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 90 COMPRESSE IN CONTENITORE HDPE

042797225 – „80 MG/12,5 MG COMPRESSE“ 250 COMPRESSE IN CONTENITORE HDPE

042797237 – „80 MG/25 MG COMPRESSE“ 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 042797249 – „80 MG/25 MG COMPRESSE“ 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

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042797252 – „80 MG/25 MG COMPRESSE“ 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

042797264 – „80 MG/25 MG COMPRESSE“ 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

042797276 – „80 MG/25 MG COMPRESSE“ 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

042797288 – „80 MG/25 MG COMPRESSE“ 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

042797290 – „80 MG/25 MG COMPRESSE“ 30 COMPRESSE IN CONTENITORE HDPE

042797302 – „80 MG/25 MG COMPRESSE“ 90 COMPRESSE IN CONTENITORE HDPE

042797314 – „80 MG/25 MG COMPRESSE“ 250 COMPRESSE IN CONTENITORE HDPE

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RIN­NOVO DELL’AUTORIZZA­ZIONE