1

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Tecentriq 840 mg concentrato per soluzione per infusione.

Tecentriq 1.200 mg concentrato per soluzione per infusione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino da 14 mL di concentrato contiene 840 mg di atezolizumab*.

Un flaconcino da 20 mL di concentrato contiene 1.200 mg di atezolizumab*.

Dopo diluizione (vedere paragrafo 6.6), la concentrazione finale della soluzione diluita deve essere tra 3,2 e 16,8 mg/mL.

*Atezolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 ingegnerizzato Fc diretto contro il ligando 1 (L1) del recettore di morte cellulare programmata (Programmed cell Death , PD) ed è prodotto in cellule ovariche di criceto cinese tramite tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione limpida, da incolore a leggermente giallastra.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Carcinoma uroteliale

Tecentriq in monoterapia è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma uroteliale (CU) localmente avanzato o metastatico:

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Tecentriq, in associazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (non small cell lung cancer , NSCLC) non squamoso metastatico. Nei pazienti affetti da NSCLC con mutazioni del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (epidermal growth factor receptor , EGFR) o positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (anaplastic lymphoma kinase , ALK), Tecentriq, in associazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino, è indicato solo dopo il fallimento di adeguate terapie a bersaglio molecolare (vedere paragrafo 5.1).

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Tecentriq, in associazione con nab-paclitaxel e carboplatino, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da NSCLC non squamoso metastatico che non presentano mutazioni di EGFR o riarrangiamento di ALK (vedere paragrafo 5.1).

Tecentriq in monoterapia è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con NSCLC metastatico, i cui tumori presentano un’espressione di PD-L1 ≥ 50% sulle cellule tumorali (TC) o ≥ 10% sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC) e sono negativi per mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK (vedere paragrafo 5.1).

Tecentriq in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico precedentemente sottoposti a chemioterapia. Prima di essere trattati con Tecentriq, i pazienti affetti da NSCLC con mutazioni di EGFR o ALK-positivo devono essere stati sottoposti anche a terapie a bersaglio molecolare (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma polmonare a piccole cellule

Tecentriq, in associazione con carboplatino ed etoposide, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC) (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma mammario triplo negativo

Tecentriq in associazione con nab-paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario triplo negativo (triple-negative breast cancer , TNBC) non resecabile localmente avanzato o metastatico, i cui tumori presentano un’espressione di PD-L1 ≥ 1% e che non sono stati sottoposti a precedente chemioterapia per malattia metastatica.

Carcinoma epatocellulare

Tecentriq, in associazione con bevacizumab, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato o non resecabile non sottoposti a precedente terapia sistemica (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Tecentriq deve essere avviato e seguito da un medico esperto nel trattamento del cancro.

Test per PD-L1 per pazienti affetti da CU, TNBC o NSCLC

Tecentriq in monoterapia

I pazienti affetti da CU e NSCLC in prima linea devono essere selezionati per il trattamento sulla base dell’espressione tumorale di PD-L1 confermata da un test validato (vedere paragrafo 5.1).

Tecentriq in terapia di associazione

I pazienti affetti da TNBC non trattato precedentemente devono essere selezionati per il trattamento sulla base dell’espressione tumorale di PD-L1 confermata da un test validato (vedere paragrafo 5.1).

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Posologia

La dose raccomandata di Tecentriq corrisponde a 840 mg somministrati per via endovenosa ogni due settimane oppure a 1.200 mg somministrati per via endovenosa ogni tre settimane oppure a 1.680 mg somministrati per via endovenosa ogni quattro settimane, come riportato nella tabella 1.

Quando Tecentriq è somministrato in terapia di associazione, consultare anche le informazioni prescrittive integrali dei prodotti di associazione (vedere anche paragrafo 5.1).

Tabella 1: dose raccomandata per Tecentriq in somministrazione endovenosa

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Dosi ritardate o saltate

Se si salta una dose programmata di Tecentriq, questa deve essere somministrata con la massima tempestività. Il regime posologico deve essere corretto in modo da mantenere un appropriato intervallo di tempo tra le dosi.

Modifiche della posologia durante il trattamento

Non sono raccomandate riduzioni della dose di Tecentriq.

Ritardo o interruzione della somministrazione (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.8)

Tabella 2: indicazioni sulla modifica della dose per Tecentriq

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Nota bene: i gradi di tossicità sono conformi ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) versione 4.

1 Indipendentemente dalla severità.

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Popolazioni particolari

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Tecentriq nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Anziani

In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti di età ≥ 65 anni non è necessario effettuare alcuna correzione della dose di Tecentriq (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Pazienti asiatici

A causa dell’aumento di tossicità ematologiche osservato nei pazienti asiatici partecipanti allo studio IMpower150, la dose iniziale raccomandata di paclitaxel deve essere pari a 175 mg/m2 ogni tre settimane.

Compromissione renale

In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario effettuare alcuna correzione della dose (vedere paragrafo 5.2). I dati relativi ai pazienti con compromissione renale severa sono troppo limitati per trarre conclusioni su questa popolazione.

Compromissione epatica

In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessario effettuare alcuna correzione della dose. Tecentriq non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2).

Performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2

I pazienti con performance status ECOG ≥ 2 sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche su NSCLC, TNBC, ES-SCLC, CU di 2a linea e HCC (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Modo di somministrazione

Tecentriq è per uso endovenoso. Le infusioni non devono essere somministrate in bolo o push endovenoso.

La dose iniziale di Tecentriq deve essere somministrata nell’arco di 60 minuti. Se la prima infusione è ben tollerata, tutte le infusioni successive possono essere somministrate nell’arco di 30 minuti.

Per le istruzioni sulla diluizione e la manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ad atezolizumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, la denominazione commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati nella cartella clinica del paziente.

Reazioni avverse immuno-correlate

La maggior parte delle reazioni avverse immuno-correlate che si sono manifestate durante il trattamento con atezolizumab è risultata reversibile interrompendo atezolizumab e iniziando corticosteroidi e/o cure di supporto. Sono state osservate reazioni avverse immuno-correlate che hanno interessato più di un sistema/apparato dell’organismo. Le reazioni avverse immuno-correlate con atezolizumab possono manifestarsi dopo l’ultima dose di atezolizumab.

In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, deve essere effettuata una valutazione completa per confermarne l’eziologia o escludere altre cause. In funzione della severità della reazione avversa, atezolizumab deve essere sospeso e devono essere somministrati corticosteroidi. Quando si osserva un miglioramento a un grado ≤ 1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta progressivamente nell’arco di ≥ 1 mese. In base a dati limitati emersi negli studi clinici condotti in pazienti in cui non è stato possibile controllare le reazioni avverse ricorrendo a corticosteroidi sistemici, si può valutare la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici.

Atezolizumab deve essere interrotto definitivamente in presenza di una qualsiasi reazione avversa immuno-correlata di grado 3 recidivante e in presenza di reazioni avverse immuno-correlate di grado 4, eccetto per endocrinopatie controllate mediante terapia ormonale sostitutiva (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Polmonite immuno-correlata

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab sono stati osservati casi di polmonite, anche mortali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di polmonite e devono essere escluse cause diverse dalla polmonite immuno-correlata.

In caso di polmonite di grado 2, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, iniziando a somministrare 1–2 mg/kg di peso corporeo (p.c.)/die di prednisone o equivalente. Se i sintomi registrano un miglioramento a un grado ≤ 1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente nell’arco ≥ 1 mese. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso se l’evento registra un miglioramento a un grado ≤ 1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente. In caso di polmonite di grado 3 o 4, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente.

Epatite immuno-correlata

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab sono stati osservati casi di epatite, alcuni con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di epatite.

I livelli di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e bilirubina devono essere monitorati prima di iniziare la terapia, periodicamente durante il trattamento con atezolizumab e secondo quanto indicato in base alla valutazione clinica.

Per i pazienti senza HCC, se un evento di grado 2 (ALT o AST > 3 fino a 5 volte l’ULN o bilirubina ematica > 1,5 fino a 3 volte l’ULN) persiste per oltre 5–7 giorni, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, iniziando a somministrare 1–2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente. Se l’evento

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registra un miglioramento a un grado ≤ 1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente nell’arco di ≥ 1 mese.

Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso se l’evento registra un miglioramento a un grado ≤ 1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente. In caso di eventi di grado 3 o 4 (ALT o AST > 5,0 volte l’ULN o bilirubina ematica > 3 volte l’ULN), il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente.

Per i pazienti con HCC, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, iniziando a somministrare 1–2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente, se i livelli di ALT o AST aumentano da valori nella norma al basale fino a valori compresi tra > 3 e ≤ 10 volte l’ULN, se aumentano da valori compresi tra > 1 e ≤ 3 volte l’ULN al basale fino a valori compresi tra > 5 e ≤ 10 volte l’ULN o da valori compresi tra > 3 e ≤ 5 volte l’ULN al basale fino a valori compresi tra > 8 e ≤ 10 volte l’ULN e persistono per oltre 5–7 giorni. Se l’evento registra un miglioramento a un grado ≤ 1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente nell’arco di ≥ 1 mese.

Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso se l’evento registra un miglioramento a un grado ≤ 1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi viene ridotta a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente. Il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente se i livelli di ALT o AST aumentano fino a > 10 volte l’ULN o i livelli di bilirubina totale aumentano fino a > 3 volte l’ULN.

Colite immuno-correlata

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab sono stati osservati casi di diarrea o colite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di colite.

In caso di diarrea di grado 2 o 3 (aumento ≥ 4 evacuazioni/die rispetto al basale) o colite (sintomatica), il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso. In presenza di diarrea di grado 2 o colite, se i sintomi persistono > 5 giorni o sono ricorrenti, occorre iniziare a somministrare 1–2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente. In presenza di diarrea di grado 3 o colite, è necessario istituire una terapia con corticosteroidi per via endovenosa (1–2 mg/kg p.c./die di metilprednisolone o equivalente). Al miglioramento dei sintomi occorre iniziare a somministrare 1–2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente. Se i sintomi registrano un miglioramento a un grado ≤ 1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente nell’arco di ≥ 1 mese. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso se l’evento registra un miglioramento a un grado ≤ 1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente. In caso di diarrea o colite di grado 4 (potenzialmente letale; indicato un intervento urgente), il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente.

Endocrinopatie immuno-correlate

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab sono stati osservati ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, ipofisite e diabete mellito di tipo 1, tra cui chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di endocrinopatie. La funzionalità tiroidea deve essere monitorata prima del trattamento con atezolizumab e periodicamente durante lo stesso. Per i pazienti che presentano anomalie negli esami della funzionalità tiroidea al basale occorre valutare la somministrazione di un trattamento adeguato.

Ai pazienti asintomatici con anomalie negli esami della funzionalità tiroidea può essere somministrato atezolizumab. In caso di ipotiroidismo sintomatico, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, iniziando, ove necessario, una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. L’ipotiroidismo isolato può essere trattato mediante terapia sostitutiva e senza corticosteroidi. In caso di ipertiroidismo sintomatico, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, iniziando a somministrare, ove

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necessario, un medicinale anti-tiroideo. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso nel momento in cui si ottiene il controllo dei sintomi e la funzionalità tiroidea è in miglioramento.

In caso di insufficienza surrenalica sintomatica, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, istituendo una terapia con corticosteroidi per via endovenosa (1–2 mg/kg p.c./die di metilprednisolone o equivalente). Al miglioramento dei sintomi occorre somministrare 1–2 mg p.c./kg/die di prednisone o equivalente. Se i sintomi registrano un miglioramento a un grado ≤ 1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente nell’arco di ≥ 1 mese. Il trattamento può essere ripreso se l’evento registra un miglioramento a un grado ≤ 1 entro 12 settimane, la dose di corticosteroidi è stata ridotta a una dose ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente e il paziente è in condizioni stabili in terapia sostitutiva (ove necessario).

In caso di ipofisite di grado 2 o 3, atezolizumab deve essere sospeso e deve essere iniziato il trattamento con corticosteroidi per via endovenosa (1–2 mg/kg p.c./die di metilprednisolone o equivalente), iniziando al bisogno anche una terapia ormonale sostitutiva. Al miglioramento dei sintomi, si deve passare al trattamento con 1–2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente. Se i sintomi registrano un miglioramento a un grado ≤ 1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente nell’arco di ≥ 1 mese. Il trattamento può essere ripreso se l’evento registra un miglioramento a un grado ≤ 1 entro 12 settimane, la dose di corticosteroidi è stata ridotta a una dose ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente e il paziente è in condizioni stabili in terapia sostitutiva (ove necessario). Il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente in caso di ipofisite di grado 4.

In caso di diabete mellito di tipo 1, è necessario istituire una terapia insulinica. In presenza di iperglicemia ≥ grado 3 (glucosio a digiuno > 250 mg/dl o 13,9 mmol/l), il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso nel momento in cui si ottiene il controllo metabolico mediante terapia insulinica sostitutiva.

Meningoencefalite immuno-correlata

Nelle sperimentazioni cliniche su atezolizumab è stata osservata meningoencefalite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di meningite o encefalite.

In caso di meningite o encefalite di qualsiasi grado, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente. È necessario istituire una terapia con corticosteroidi per via endovenosa (12 mg/kg p.c./die di metilprednisolone o equivalente). Al miglioramento dei sintomi occorre somministrare 1–2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente.

Neuropatie immuno-correlate

Nei pazienti trattati con atezolizumab sono state osservate sindrome miastenica/mi­astenia grave o sindrome di Guillain-Barré, che possono essere potenzialmente letali. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di sintomi di neuropatia motoria e sensoriale.

In caso di sindrome miastenica/mi­astenia grave o sindrome di Guillain-Barré di qualsiasi grado, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente e deve essere valutata la necessità di iniziare a somministrare corticosteroidi sistemici a una dose di 1–2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente.

Pancreatite immuno-correlata

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab è stata osservata pancreatite, ivi compresi aumenti dei livelli sierici di amilasi e lipasi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi indicanti pancreatite acuta.

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In caso di aumento dei livelli sierici di amilasi e lipasi di grado ≥ 3 (> 2 volte l’ULN) o pancreatite di grado 2 o 3, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, istituendo una terapia con corticosteroidi per via endovenosa (1–2 mg/kg p.c./die di metilprednisolone o equivalente). Al miglioramento dei sintomi occorre somministrare 1–2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso alla risoluzione dei sintomi di pancreatite o nel momento in cui i livelli sierici di amilasi o lipasi registrano un miglioramento a un grado ≤ 1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente. In caso di pancreatite di grado 4 o recidivante di qualsiasi grado, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente.

Miocardite immuno-correlata

Con atezolizumab sono stati osservati casi di miocardite, inclusi casi fatali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di miocardite. La miocardite potrebbe anche essere una manifestazione clinica di miosite e dovrebbe essere trattata di conseguenza.

Pazienti con sintomi cardiaci o cardiopolmonari dovrebbero essere valutati per una potenziale miocardite, per assicurare l’avvio di misure appropriate in fase precoce. Se si sospetta miocardite, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso e devono essere prontamente iniziati il trattamento con corticosteroidi sistemici ad una dose di 1– 2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente e, un’immediata valutazione cardiologica con check-up diagnostico in accordo alle linee guida correnti. Se la diagnosi di miocardite è confermata, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente in caso di miocardite di grado ≥ 2 (vedere paragrafo 4.2).

Nefrite immuno-correlata

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab è stata osservata nefrite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare modifiche nella funzionalità renale.

In caso di nefrite di grado 2, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso e deve essere iniziato il trattamento con corticosteroidi sistemici ad una dose di 1–2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso se l’evento migliora a un grado ≤ 1 entro 12 settimane e i corticosteroidi sono stati ridotti a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente. In caso di nefrite di grado 3 o 4, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente.

Miosite immuno-correlata

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab sono stati osservati casi di miosite, anche mortali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di miosite. I pazienti con sospetta miosite dovrebbero essere monitorati per segni di miocardite.

Se un paziente manifesta segni e sintomi di miosite, deve essere eseguito un attento monitoraggio, e il paziente deve essere indirizzato ad uno specialista per la valutazione e il trattamento senza ritardo. In caso di miosite di grado 2 o 3, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, istituendo una terapia con corticosteroidi (1–2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente). Se i sintomi registrano un miglioramento a un grado ≤ 1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente secondo quanto clinicamente indicato. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso se l’evento registra un miglioramento a un grado ≤ 1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a una dose ≤ 10 mg/die di prednisone orale o equivalente. In caso di miosite di grado 4 o recidivante di grado 3 oppure laddove non sia possibile ridurre la dose di corticosteroidi a una dose equivalente a ≤ 10 mg/die di prednisone entro 12 settimane dall’insorgenza, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente.

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Reazioni avverse cutanee severe immuno-correlate

Nei pazienti trattati con atezolizumab sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe (severe cutaneous adverse reactions , SCAR) immuno-correlate, tra cui casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e di necrolisi epidermica tossica (TEN). I pazienti devono essere monitorati per rilevare sospette reazioni cutanee severe ed escludere altre cause. In caso di SCAR sospette, i pazienti devono essere indirizzati a uno specialista per una diagnosi e una gestione più approfondite.

In funzione della severità della reazione avversa, atezolizumab deve essere sospeso in presenza di reazioni cutanee di grado 3 e deve essere avviato un trattamento con corticosteroidi sistemici alla dose di 1–2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso se l’evento registra un miglioramento a un grado ≤ 1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente. In presenza di reazioni cutanee di grado 4 il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente e deve essere somministrata una terapia a base di corticosteroidi.

Atezolizumab deve essere sospeso nei pazienti con sospetta SJS o TEN. In caso di SJS o TEN confermata, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente.

Si raccomanda cautela quando si prende in considerazione l’uso di atezolizumab in un paziente con anamnesi positiva per reazione avversa cutanea grave o potenzialmente letale durante un precedente trattamento con altri agenti antitumorali immunostimolanti.

Altre reazioni avverse immuno-correlate

Dato il meccanismo d’azione di atezolizumab, possono verificarsi altre potenziali reazioni avverse immuno-correlate, tra cui la cistite non infettiva.

Valutare tutte le reazioni avverse immuno-correlate sospette per escludere altre cause. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di reazioni avverse immuno-correlate e, in base alla severità della reazione, devono essere gestiti con modifiche al trattamento e con somministrazione di corticosteroidi a seconda dell’indicazione clinica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Reazioni correlate all’infusione

Sono state osservate reazioni correlate all’infusione con atezolizumab (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con reazioni correlate all’infusione di grado 1 o 2, occorre ridurre la velocità di infusione o sospendere il trattamento. Nei pazienti con reazioni correlate all’infusione di grado 3 o 4, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente. I pazienti con reazioni correlate all’infusione di grado 1 o 2 possono continuare a essere trattati con atezolizumab purché siano sottoposti ad attento monitoraggio; è possibile valutare la somministrazione di una premedicazione con antipiretici e antistaminici.

Precauzioni specifiche della malattia

Uso di atezolizumab in associazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino nel carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso metastatico

Prima di iniziare il trattamento, i medici devono valutare attentamente i rischi combinati del regime a base dei quattro farmaci atezolizumab, bevacizumab, paclitaxel e carboplatino (vedere paragrafo 4.8).

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Uso di atezolizumab in associazione con nab-paclitaxel nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico

Neutropenia e neuropatie periferiche che si verificano durante il trattamento con atezolizumab e nab-paclitaxel possono essere reversibili con l’interruzione di nab-paclitaxel. I medici devono consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di nab-paclitaxel per le precauzioni e controindicazioni specifiche per questo medicinale.

Uso di atezolizumab nel carcinoma uroteliale in pazienti non precedentemente trattati ritenuti non idonei a ricevere cisplatino

Le caratteristiche basali e prognostiche della malattia della popolazione inclusa nella Coorte 1 dello studio IMvigor210 sono state complessivamente sovrapponibili a quelle di pazienti afferenti all’ospedale che sarebbero ritenuti non idonei a ricevere cisplatino, ma che sarebbero ritenuti idonei a ricevere una chemioterapia di associazione a base di carboplatino. Non vi sono dati sufficienti sul sottogruppo di pazienti che sarebbero ritenuti non idonei a ricevere una qualsiasi chemioterapia; pertanto atezolizumab deve essere usato con cautela in questi pazienti e dopo attenta valutazione del potenziale rapporto tra benefici e rischi nel singolo paziente.

Uso di atezolizumab in associazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino

I pazienti affetti da NSCLC con chiara infiltrazione tumorale nei grossi vasi toracici o chiara cavitazione delle lesioni polmonari all’indagine di imaging sono stati esclusi dallo studio clinico registrativo IMpower150 dopo aver osservato diversi casi di emorragia polmonare fatale, che è un fattore di rischio noto del trattamento con bevacizumab.

In assenza di dati, atezolizumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni di pazienti e dopo attenta valutazione del rapporto tra benefici e rischi per il paziente.

Uso di atezolizumab in associazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR+ che sono progrediti con erlotinib+beva­cizumab

Nello studio IMpower150, non ci sono dati di efficacia di atezolizumab in associazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR+ che sono progrediti ad un precedente trattamento con erlotinib+beva­cizumab.

Uso di atezolizumab in associazione con bevacizumab nel carcinoma epatocellulare

I dati nei pazienti con HCC affetti da epatopatia di classe Child-Pugh B trattati con atezolizumab in associazione con bevacizumab sono molto limitati e attualmente non sono disponibili dati nei pazienti con HCC affetti da epatopatia di classe Child-Pugh C.

I pazienti trattati con bevacizumab sono maggiormente esposti al rischio di emorragia e sono stati segnalati casi di emorragia gastrointestinale severa, compresi eventi fatali, nei pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) trattati con atezolizumab in associazione con bevacizumab. Nei pazienti con HCC, prima di iniziare la terapia di associazione con atezolizumab e bevacizumab, è necessario effettuare lo screening ed il successivo trattamento delle varici esofagee in base alla pratica clinica. Nei pazienti che manifestano sanguinamento di grado 3 o 4 con il trattamento di associazione, la somministrazione di bevacizumab deve essere interrotta definitivamente. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di bevacizumab.

Durante il trattamento con atezolizumab in associazione con bevacizumab può manifestarsi diabete mellito. I medici devono monitorare la glicemia prima del trattamento con atezolizumab in associazione con bevacizumab e periodicamente nel corso dello stesso, secondo quanto clinicamente indicato.

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Uso di atezolizumab in monoterapia nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico

Prima di iniziare la monoterapia di prima linea in pazienti affetti da NSCLC, i medici devono valutare l’insorgenza tardiva dell’effetto di atezolizumab. Con l’uso di atezolizumab è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 2,5 mesi dopo la randomizzazione seguito da un beneficio in termini di sopravvivenza a lungo termine rispetto alla chemioterapia. Non è stato possibile identificare fattori specifici associati ai decessi prematuri (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti esclusi dalle sperimentazioni cliniche

Sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche i pazienti che presentavano le seguenti patologie: anamnesi positiva per malattia autoimmune, anamnesi positiva per polmonite, metastasi cerebrali attive, infezione da HIV, epatite B o epatite C (per i pazienti senza HCC), patologie cardiovascolari significative e pazienti con funzione d’organo ed ematologica inadeguata. I pazienti che avevano ricevuto una vaccinazione con vaccini vivi attenuati nei 28 giorni precedenti l’arruolamento; agenti immunostimolanti sistemici nelle 4 settimane precedenti o immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti l’ingresso nello studio, oppure antibiotici terapeutici orali o e.v. nelle 2 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche.

Scheda per il paziente

Il prescrittore deve confrontarsi con il paziente in merito ai rischi associati alla terapia con Tecentriq. Il paziente riceverà una scheda per il paziente, da portare sempre con sé.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Con atezolizumab non sono stati effettuati studi formali di interazione farmacocinetica tra medicinali. Poiché atezolizumab viene eliminato dalla circolazione sanguigna mediante catabolismo, non si prevedono interazioni farmacologiche di tipo metabolico.

L’uso di corticosteroidi sistemici o immunosoppressori prima di iniziare il trattamento con atezolizumab deve essere evitato a causa della potenziale interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di atezolizumab. I corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere tuttavia impiegati per trattare reazioni avverse immuno-correlate dopo aver iniziato il trattamento con atezolizumab (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante e per 5 mesi dopo il trattamento con atezolizumab.

Gravidanza

Non ci sono dati relativi all’uso di atezolizumab nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo né sulla riproduzione con atezolizumab. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l’inibizione della via di PD-L1/PD-1 nei modelli murini gravidi può determinare il rigetto immuno-correlato del feto in via di sviluppo, comportando morte fetale (vedere paragrafo 5.3). Questi risultati indicano il rischio potenziale, basato sul meccanismo d’azione del medicinale, che la somministrazione di atezolizumab durante la gravidanza possa causare danno fetale, tra cui aumento dei tassi di aborto o morte endouterina fetale.

Come risaputo, le immunoglobuline umane G1 (IgG1) attraversano la barriera placentare. È possibile che atezolizumab, essendo una IgG1, venga trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo.

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Atezolizumab non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della paziente non richiedano il trattamento con questo medicinale.

Allattamento

Non è noto se atezolizumab sia escreto nel latte materno. Atezolizumab è un anticorpo monoclonale e si prevede che sia presente nel colostro e successivamente nel latte materno in basse concentrazioni. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno oppure la terapia con Tecentriq considerando il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e quello della terapia per la madre.

Fertilità

Non ci sono dati clinici disponibili sui possibili effetti di atezolizumab sulla fertilità. Non sono stati condotti studi di tossicità sullo sviluppo né sulla riproduzione con atezolizumab. In base a uno studio di tossicità a dosi ripetute della durata di 26 settimane, atezolizumab ha tuttavia esercitato un effetto reversibile sui cicli mestruali ad una esposizione (AUC) stimata pari a circa 6 volte l’AUC dei pazienti trattati con la dose raccomandata (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tecentriq altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Ai pazienti che manifestano stanchezza deve essere indicato di non guidare né usare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di atezolizumab in monoterapia si basa su dati aggregati ricavati da 3.854 pazienti affetti da diversi tipi di tumore. Le reazioni avverse più comuni (> 10%) sono state stanchezza (33,1%), appetito ridotto (23,5%), nausea (21,8%), piressia (19,7%), eruzione cutanea (19,7%), tosse (19,3%), diarrea (19,3%), dispnea (18,7%), dolore muscoloscheletrico (14,3%), dolore dorsale (14,0%), astenia (13,9%), vomito (13,6%), prurito (13,5%), artralgia (13,1%), infezione delle vie urinarie (12,4%) e cefalea (10,9%).

La sicurezza di atezolizumab somministrato in associazione con altri medicinali è stata valutata in 4.535 pazienti affetti da diversi tipi di tumore. Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) sono state anemia (36,8%), neutropenia (36,6%), nausea (35,5%), stanchezza (33,1%), alopecia (28,1%), eruzione cutanea (27,8%), diarrea (27,6%), trombocitopenia (27,1%), stitichezza (25,8%), appetito ridotto (24,7%) e neuropatia periferica (24,4%).

Ulteriori dettagli sulle reazioni avverse gravi sono riportati nel paragrafo 4.4.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) associate ad atezolizumab in monoterapia o in terapia di associazione sono riportate nella tabella 3 in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA e alle relative categorie di frequenza. Le reazioni avverse note che si presentano con atezolizumab o le chemioterapie dati da soli possono verificarsi con questi farmaci in associazione, anche se queste reazioni non sono state riportate negli studi clinici con la terapia di associazione. Sono state usate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) ), non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). All’interno di ogni raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

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Tabella 3: sintesi delle reazioni avverse manifestatesi in pazienti trattati con atezolizumab

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a Include casi segnalati di infezione delle vie urinarie, cistite, pielonefrite, infezione delle vie urinarie da Escherichia, infezione batterica delle vie urinarie, infezione renale, pielonefrite acuta, pielonefrite cronica, pielite, ascesso renale, infezione delle vie urinarie da Streptococco, uretrite, infezione micotica delle vie urinarie e infezione delle vie urinarie da Pseudomonas.

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b Include casi segnalati di polmonite, bronchite, infezione delle basse vie aeree, esacerbazione infettiva della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), versamento pleurico infettivo, tracheobronchite, polmonite atipica, ascesso polmonare, polmonite paracancerosa, piopneumotorace, infezione pleurica.

c Include casi segnalati di creatinina ematica aumentata, ipercreatininemia.

d Include casi segnalati di trombocitopenia, conta delle piastrine diminuita.

e Include casi segnalati di neutropenia, conta dei neutrofili diminuita, neutropenia febbrile, sepsi neutropenica, granulocitopenia.

f Include casi segnalati di conta dei leucociti diminuita, leucopenia.

g Include casi segnalati di linfopenia, conta dei linfociti diminuita.

h Include casi segnalati di reazioni correlate all’infusione, sindrome da rilascio di citochine, ipersensibilità, anafilassi.

i Include casi segnalati di ipotiroidismo autoimmune, tiroidite autoimmune, ormone tireostimolante ematico anormale, ormone tireostimolante ematico diminuito, ormone tireostimolante ematico aumentato, sindrome del malato eutiroideo, gozzo, ipotiroidismo, ipotiroidismo immuno-correlato, mixedema, coma da mixedema, disturbo della tiroide, test di funzionalità tiroidea anormale, tiroidite, tiroidite acuta, tiroxina diminuita, tiroxina libera diminuita, tiroxina libera aumentata, tiroxina aumentata, triiodotironina diminuita, triiodotironina libera anormale, triiodotironina libera diminuita, triiodotironina libera aumentata, tiroidite silente, tiroidite cronica. j Include casi segnalati di ipertiroidismo, sindrome di Basedow, oftalmopatia endocrina, esoftalmo.

k Include casi segnalati di diabete mellito, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica, chetoacidosi.

l Include casi segnalati di insufficienza surrenalica, deficit di glucocorticoidi, insufficienza surrenalica primaria.

m Include casi segnalati di ipofisite e disturbo della termoregolazione.

n Include casi segnalati di ipomagnesemia, magnesio ematico diminuito.

o Include casi segnalati di neuropatia periferica, neuropatia autoimmune, neuropatia sensitiva periferica, polineuropatia, herpes zoster, neuropatia motoria periferica, amiotrofia nevralgica, neuropatia sensitivo-motoria periferica, neuropatia tossica, neuropatia assonale, plessopatia lombosacrale, artropatia neuropatica, infezione del nervo periferico.

p Include casi segnalati di sindrome di Guillain-Barré, polineuropatia demielinizzante.

q Include casi segnalati di encefalite, meningite, fotofobia.

r Include casi segnalati di miastenia gravis.

s Include casi segnalati di miocardite autoimmune.

t Include casi segnalati di polmonite, infiltrazione polmonare, bronchiolite, polmonite immuno-correlata, pneumopatia interstiziale, opacità polmonare, tossicità polmonare, polmonite da radiazioni.

u Include casi segnalati di diarrea, urgenza di evacuazione, defecazioni frequenti, diarrea emorragica, ipermotilità gastrointestinale.

v Include casi segnalati di colite, colite autoimmune, colite ischemica e colite microscopica, colite ulcerativa, enterocolite immuno-correlata.

w Include casi segnalati di dolore orofaringeo, fastidio orofaringeo, irritazione della gola.

x Include casi segnalati di pancreatite autoimmune, pancreatite, pancreatite acuta, lipasi aumentata, amilasi aumentata.

y Include casi segnalati di ascite, epatite autoimmune, danno epatocellulare, epatite, epatite acuta, epatotossicità, disturbi epatici, danno epatico da farmaci, insufficienza epatica, steatosi epatica, lesione epatica, emorragia di varici esofagee, varici esofagee.

z Include casi segnalati di acne, acne pustolosa, vescicolazione, flittene emorragica, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite esfoliativa, eruzione da farmaci, eczema, eczema infetto, eritema, eritema della palpebra, eruzione cutanea della palpebra, eruzione fissa, follicolite, foruncolo, dermatite alle mani, vescicolazione delle labbra, vescicole emorragiche del cavo orale, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea papulosquamosa, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea vescicolare, dermatite scrotale, dermatite seborroica, esfoliazione cutanea, tossicità cutanea, ulcera cutanea.

aa Include casi segnalati di dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore osseo.

ab Include casi segnalati di miosite, rabdomiolisi, polimialgia reumatica, dermatomiosite, ascesso muscolare, mioglobina urinaria presente.

ac Include casi segnalati di proteinuria, proteine urinarie presenti, emoglobinuria, alterazione dell’urina, sindrome nefrosica, albuminuria.

ad Include casi segnalati di nefrite autoimmune, nefrite, nefrite da porpora di Schonlein-Henoch, glomerulonefrite paraneoplastica, nefrite tubulointersti­ziale.

ae Include casi segnalati di ipokaliemia, potassio ematico diminuito.

af Include casi segnalati di iponatremia, sodio ematico diminuito.

ag Include casi segnalati di ipossia, saturazione di ossigeno diminuita, pO2 diminuita.

ah Include casi segnalati di alopecia, madarosi, alopecia areata, alopecia totale, ipotricosi.

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ai Include casi segnalati di ipertensione, pressione arteriosa aumentata, crisi ipertensiva, aumento della pressione sistolica del sangue, ipertensione diastolica, pressione arteriosa non adeguatamente controllata, retinopatia ipertensiva, neuropatia ipertensiva, ipertensione essenziale, ipertensione ortostatica.

aj Include casi segnalati di sepsi, shock settico, urosepsi, sepsi neutropenica, sepsi polmonare, sepsi batterica, sepsi da Klebsiella, sepsi addominale, sepsi da Candida, sepsi da Escherichia, sepsi da Pseudomonas, sepsi stafilococcica.

ak Include casi segnalati di dermatite bollosa, eruzione cutanea esfoliativa, eritema multiforme, dermatite esfoliativa generalizzata, eruzione cutanea tossica, sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, necrolisi epidermica tossica, vasculite cutanea.

al Include casi di cistite non infettiva e cistite immunomediata.

am Include casi di rinofaringite, congestione nasale e rinorrea.

an Include casi di psoriasi, dermatite psoriasiforme, psoriasi guttata.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

I dati riportati di seguito rispecchiano le informazioni relative alle reazioni avverse significative associate ad atezolizumab in monoterapia osservate negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). I dettagli relativi alle reazioni avverse significative associate ad atezolizumab somministrato in associazione sono presentati soltanto se sono state notate differenze clinicamente rilevanti rispetto ad atezolizumab in monoterapia. Le linee guida per la gestione di tali reazioni avverse sono illustrate nei paragrafi 4.2 e 4.4.

Polmonite immuno-correlata

Il 2,9% (111/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato polmonite. Uno dei 111 pazienti ha sviluppato un evento fatale. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 4,0 mesi (range compreso tra 3 giorni e 29,8 mesi). La durata mediana è stata di 1,6 mesi (range compreso tra 1 giorno e 21,7+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). La polmonite ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 18 (0,5%) pazienti. Nell’1,7% (64/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata polmonite che ha richiesto l’uso di corticosteroidi.

Epatite immuno-correlata

L’1,8% (68/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato epatite. Di tutti i 68 pazienti, due hanno avuto un evento fatale. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 1,5 mesi (range compreso tra 7 giorni e 18,8 mesi). La durata mediana è stata di 2,1 mesi (range compreso tra 1 giorno e 22,0+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). L’epatite ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 10 (0,3%) pazienti. Nello 0,5% (19/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata epatite che ha richiesto l’uso di corticosteroidi.

Colite immuno-correlata

L’1,2% (46/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato colite. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 4,8 mesi (range compreso tra 15 giorni e 17,2 mesi). La durata mediana è stata di 1,2 mesi (range compreso tra 4 giorni e 35,9+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). La colite ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 15 (0,4%) pazienti. Nello 0,5% (21/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata colite che ha richiesto l’uso di corticosteroidi.

Endocrinopatie immuno-correlate

Patologie della tiroide

Il 6,3% (244/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato ipotiroidismo. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 4,6 mesi (range compreso tra 1 giorno e 34,5 mesi).

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L’1,6% (61/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato ipertiroidismo.

Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 2,4 mesi (range compreso tra 21 giorni e 24,3 mesi).

Insufficienza surrenalica

Lo 0,4% (15/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato insufficienza surrenalica. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 5,9 mesi (range compreso tra 1 giorno e 21,4 mesi). La durata mediana è stata di 16,8 mesi (range compreso tra 2 giorni e 35,4+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). L’insufficienza surrenalica ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 2 (< 0,1%) pazienti. Nello 0,3% (12/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata insufficienza surrenalica che ha richiesto l’uso di corticosteroidi.

Ipofisite

L’ipofisite ha riguardato < 0,1% (3/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 5,3 mesi (range compreso tra 23 giorni e 13,7 mesi). Due (< 0,1%) pazienti hanno richiesto l’uso di corticosteroidi e il trattamento con atezolizumab è stato interrotto in 1 (< 0,1%) paziente.

L’ipofisite ha riguardato lo 0,8% (3/393) dei pazienti trattati con atezolizumab insieme a bevacizumab, paclitaxel e carboplatino. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 7,7 mesi (range compreso tra 5,0 e 8,8 mesi). Due pazienti hanno richiesto l’uso di corticosteroidi.

L’ipofisite ha riguardato lo 0,4% (2/473) dei pazienti trattati con atezolizumab in associazione con nab-paclitaxel e carboplatino. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 5,2 mesi (range compreso tra 5,1 e 5,3 mesi). Entrambi i pazienti hanno richiesto l’uso di corticosteroidi.

Diabete mellito

Lo 0,4% (16/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato diabete mellito. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 5,3 mesi (range compreso tra 4 giorni e 29,0 mesi). Il diabete mellito ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in < 0,1% (3/3.854) pazienti.

Il 2,0% (10/493) dei pazienti con HCC trattati con atezolizumab in associazione con bevacizumab ha manifestato diabete mellito. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 4,4 mesi (range compreso tra 1,2 mesi e 8,3 mesi). Nessun evento di diabete mellito ha comportato l’interruzione del trattamento con atezolizumab.

Meningoencefalite immuno-correlata

Lo 0,4% (14/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato meningoencefalite. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 16 giorni (range compreso tra 1 giorno e 12,5 mesi). La durata mediana è stata di 22 giorni (range compreso tra 6 giorni e 14,5+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato).

Nello 0,2% (6/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab si è manifestata meningoencefalite che ha richiesto l’uso di corticosteroidi. Quattro pazienti (0,1%) hanno interrotto il trattamento con atezolizumab.

Neuropatie immuno-correlate

Lo 0,1% (5/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato sindrome di Guillain-Barré e polineuropatia demielinizzante. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 7,0 mesi (range compreso tra 17 giorni e 8,1 mesi). La durata mediana è stata di 8,0 mesi (range compreso tra 19 giorni e 8,3+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). La sindrome di Guillain-Barré

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ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 1 paziente (< 0,1%). In < 0,1% (2/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata sindrome di Guillain-Barré che ha richiesto l’uso di corticosteroidi.

Sindrome miastenica

La miastenia gravis ha riguardato < 0,1% (1/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia. Il tempo all’insorgenza si è attestato a 1,2 mesi.

Pancreatite immuno-correlata

Lo 0,8% (30/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato pancreatite, tra cui aumento dei livelli di amilasi e lipasi. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 5,0 mesi (range compreso tra 1 giorno e 24,8 mesi). La durata mediana è stata di 24 giorni (range compreso tra 3 giorni e 22,4+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). La pancreatite ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 3 pazienti (< 0,1%). Nello 0,1% (5/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata pancreatite che ha richiesto l’uso di corticosteroidi.

Miocardite immuno-correlata

La miocardite ha riguardato < 0,1% (1/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia. Il tempo all’insorgenza si è attestato a 4,9 mesi. La durata è stata di 14 giorni. La miocardite ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 1 (< 0,1%) paziente.

Nefrite immuno-correlata

La nefrite ha riguardato lo 0,2% (9/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 5,1 mesi (range compreso tra 2 giorni e 17,5 mesi). La nefrite ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 4 (0,1%) pazienti. Tre (< 0,1%) pazienti hanno richiesto l’uso di corticosteroidi.

Miosite immuno-correlata

La miosite ha riguardato lo 0,4% (16/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 3,3 mesi (range compreso tra 12 giorni e 11,0 mesi). La durata mediana è stata di 4,4 mesi (range compreso tra 2 giorni e 22,6+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). La miosite ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 1 paziente (< 0,1%). Sette (0,2%) pazienti hanno richiesto l’uso di corticosteroidi.

Reazioni avverse cutanee severe immuno-correlate

Le reazioni avverse cutanee severe (severe cutaneous adverse reactions , SCAR) hanno riguardato lo 0,7% (26/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia. Dei 26 pazienti, uno ha avuto un evento fatale. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 5,9 mesi (range compreso tra 4 giorni e 15,5 mesi). La durata mediana è stata di 2,3 mesi (range compreso tra 1 giorno e 22,1+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). Le SCAR hanno determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 3 (< 0,1%) pazienti. Nello 0,2% (8/3.854) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si sono manifestate SCAR che hanno richiesto l’uso di corticosteroidi sistemici.

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Utilizzo di atezolizumab in associazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino

Nello studio di prima linea nel NSCLC (IMpower150), è stata osservata una più alta frequenza generale di eventi avversi nel regime a quattro farmaci con atezolizumab, bevacizumab, paclitaxel e carboplatino rispetto ad atezolizumab, paclitaxel e carboplatino, compresi eventi di grado 3 e 4 (63,6% rispetto al 57,5%), di grado 5 (6,1% rispetto al 2,5%), eventi avversi di interesse speciale per atezolizumab (52,4% rispetto al 48,0%), così come eventi avversi che hanno portato alla sospensione di ogni trattamento in studio (33,8% rispetto al 13,3%). Sono stati riportati maggiormente (≥ 5% di differenza) casi di nausea, diarrea, stomatite, stanchezza, piressia, infiammazione delle mucose, appetito ridotto, peso diminuito, ipertensione e proteinuria in pazienti trattati con atezolizumab in associazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino. Altri eventi avversi clinicamente rilevanti, osservati più frequentemente nel braccio con atezolizumab, bevacizumab, paclitaxel e carboplatino sono stati epistassi, emottisi, eventi cerebrovascolari, compresi eventi fatali.

Immunogenicità

In diversi studi di fase II e III, il 13,1–54,1% dei pazienti ha sviluppato anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies , ADA) emersi durante il trattamento. I pazienti che hanno sviluppato ADA in corso di trattamento tendevano ad avere caratteristiche di salute e malattia complessivamente peggiori al basale. Questi squilibri nelle caratteristiche di salute e malattia al basale possono confondere l'interpretazione delle analisi di farmacocinetica (PK), efficacia e sicurezza. Sono state condotte analisi esplorative aggiustate per gli squilibri nelle caratteristiche di salute e malattia al basale per valutare l'effetto degli ADA sull'efficacia. Queste analisi non hanno escluso una possibile attenuazione del beneficio in termini di efficacia nei pazienti che hanno sviluppato ADA rispetto ai pazienti che non hanno sviluppato ADA. Il tempo mediano all'insorgenza degli ADA variava da 3 a 5 settimane.

Nei set di dati aggregati per pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia (N = 2.972) e in terapie di associazione (N = 2.285), sono stati osservati i seguenti tassi di eventi avversi (AE) per la popolazione positiva per ADA rispetto alla popolazione negativa per ADA, rispettivamente: AE di grado 3–4 48,6% vs. 42,6%, eventi avversi gravi (SAE) 42,2% vs. 36,0%, AE che hanno portato alla sospensione del trattamento 6,2% vs 6,5% (in monoterapia); AE di grado 3–4 63,9% vs. 60,9%, SAE 43,9% vs. 35,6%, AE che hanno portato alla sospensione del trattamento 22,8% vs 18,4% (per la terapia di associazione). Tuttavia, i dati disponibili non consentono di trarre conclusioni definitive su possibili pattern di reazioni avverse.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di atezolizumab nei bambini e negli adolescenti non è stata stabilita. In uno studio clinico con 69 pazienti pediatrici (di età < 18 anni) non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza e il profilo di sicurezza è risultato sovrapponibile a quello degli adulti.

Anziani

Nel complesso, tra i pazienti di età ≥ 65 anni e quelli più giovani trattati con atezolizumab in monoterapia non sono state osservate differenze in termini di sicurezza. Nello studio IMpower150, l’età ≥ 65 anni nei pazienti trattati con atezolizumab in associazione con bevacizumab, carboplatino e paclitaxel è stata associata a un maggior rischio di sviluppare eventi avversi.

Negli studi IMpower150, IMpower133 e IMpower110 i dati relativi ai pazienti di età ≥ 75 anni sono troppo limitati per trarre conclusioni su questa popolazione.

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 Sovradosaggio

Non ci sono informazioni sul sovradosaggio con atezolizumab.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare l’insorgenza di segni o sintomi di reazioni avverse, istituendo un adeguato trattamento sintomatico.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali. Codice ATC: L01XC32

Meccanismo d’azione

Il ligando 1 (PD-L1) del recettore di morte cellulare programmata può essere espresso sulle cellule tumorali e/o sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore e può contribuire all'inibizione della risposta immunitaria antitumorale nel microambiente tumorale. Il legame di PD-L1 ai recettori PD-1 e B7.1 situati sui linfociti T e sulle cellule che presentano l’antigene, sopprime l’attività citotossica dei linfociti T, la loro proliferazione e la produzione di citochine.

Atezolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato immunoglobulina G1 (IgG1) ingegnerizzato Fc diretto contro il ligando PD-L1 e ne impedisce la duplice interazione con i recettori PD-1 e B7.1. In tal modo atezolizumab sblocca l’inibizione della risposta immunitaria mediata da PD-L1/PD-1, compresa la riattivazione della risposta immunitaria antitumorale, senza alcuna induzione della citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity , ADCC). Atezolizumab non interferisce con l’interazione tra PD-L2 e PD-1, consentendo la persistenza dei segnali inibitori mediati da PD-L2/PD-1.

Efficacia e sicurezza clinica

Carcinoma uroteliale

IMvigor211 (GO29294): sperimentazione randomizzata in pazienti con CU localmente avanzato o metastatico pretrattati con chemioterapia

È stato condotto uno studio di fase III, in aperto, multicentrico, internazionale, randomizzato per valutare l’efficacia e la sicurezza di atezolizumab rispetto alla chemioterapia (scelta dallo sperimentatore tra vinflunina, docetaxel o paclitaxel) in pazienti con CU localmente avanzato o metastatico che hanno manifestato una progressione durante o dopo un regime contenente platino. Lo studio ha escluso i pazienti con anamnesi positiva per malattia autoimmune; metastasi cerebrali attive o corticosteroidi-dipendenti; somministrazione di un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni precedenti l’arruolamento; e somministrazione di agenti immunostimolanti sistemici nelle 4 settimane precedenti o di immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti l’arruolamento. Valutazioni del tumore sono state condotte ogni 9 settimane per le prime 54 settimane e successivamente ogni 12 settimane. I campioni tumorali sono stati valutati in modo prospettico per rilevare l’espressione di PD-L1 sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC) e i risultati sono stati utilizzati per definire i sottogruppi di espressione di PD-L1 per le analisi descritte di seguito.

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In totale sono stati arruolati 931 pazienti. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere atezolizumab o chemioterapia. La randomizzazione è stata stratificata per chemioterapia (vinflunina vs. taxano), espressione di PD-L1 sulle IC (< 5% vs. ≥ 5%), numero di fattori di rischio prognostici (0 vs. 1–3) e metastasi epatiche (sì vs. no). I fattori di rischio prognostici hanno incluso precedente chemioterapia di durata < 3 mesi, performance status secondo l’ECOG > 0 e livello dell’emoglobina < 10 g/dl.

Atezolizumab è stato somministrato mediante infusione endovenosa a una dose fissa di 1.200 mg ogni 3 settimane. Non era consentita alcuna riduzione della dose di atezolizumab. I pazienti sono stati trattati fino a perdita del beneficio clinico, secondo il giudizio dello sperimentatore, o livelli inaccettabili di tossicità. La vinflunina è stata somministrata mediante infusione endovenosa alla dose di 320 mg/m2 il giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane fino a progressione della malattia o livelli inaccettabili di tossicità. Il paclitaxel è stato somministrato alla dose di 175 mg/m2 mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore il giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane fino a progressione della malattia o livelli inaccettabili di tossicità. Il docetaxel è stato somministrato mediante infusione endovenosa alla dose di 75 mg/m2 il giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane fino a progressione della malattia o livelli inaccettabili di tossicità. Per tutti i pazienti trattati, la durata mediana del trattamento è stata di 2,8 mesi per il braccio atezolizumab, 2,1 mesi per i bracci vinflunina e paclitaxel e 1,6 mesi per il braccio docetaxel.

I bracci dello studio erano ben equilibrati in termini di dati demografici e caratteristiche basali della malattia della popolazione oggetto dell’analisi primaria. L’età mediana era di 67 anni (range: 31–88) e il 77,1% dei pazienti era di sesso maschile. La maggior parte dei pazienti era di razza bianca (72,1%), il 53,9% dei pazienti del braccio trattato con chemioterapia ha ricevuto vinflunina, il 71,4% dei pazienti presentava almeno un fattore di rischio prognostico sfavorevole e il 28,8% presentava metastasi epatiche al basale. Il punteggio basale del performance status ECOG era pari a 0 (45,6%) o 1 (54,4%). La vescica era la sede primaria del tumore nel 71,1% dei pazienti e il 25,4% dei pazienti presentava un carcinoma uroteliale del tratto superiore. Il 24,2% dei pazienti aveva ricevuto solamente una precedente terapia contenente platino adiuvante o neoadiuvante e aveva manifestato una progressione entro 12 mesi.

L’endpoint primario di efficacia dello studio IMvigor211 è stata la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari di efficacia valutati in base ai criteri RECIST v.1.1 dallo sperimentatore sono tasso di risposta obiettiva (ORR), sopravvivenza libera da progressione (PFS) e durata della risposta (DOR). I confronti tra braccio di trattamento e braccio di controllo in termini di OS nelle popolazioni IC2/3, IC1/2/3 e ITT (Intention-To-Treat , ossia la popolazione all comers ) sono stati analizzati utilizzando una procedura gerarchica a sequenza fissa basata su un log-rank test stratificato con un livello di significatività a due code del 5% con la seguente modalità: step 1) popolazione IC2/3; step 2) popolazione IC1/2/3; step 3) popolazione all comers. I risultati relativi alla OS per gli step 2 e 3 potevano essere analizzati formalmente per stabilirne la significatività statistica soltanto se lo step precedente era risultato statisticamente significativo.

Il follow-up mediano della sopravvivenza è stato di 17 mesi. L’analisi primaria dello studio IMvigor211 non ha raggiunto il suo endpoint primario di OS. Atezolizumab non ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza rispetto alla chemioterapia nei pazienti con carcinoma uroteliale pretrattato, localmente avanzato o metastatico. Secondo l’ordine gerarchico di analisi pre-specificato, la popolazione IC2/3 è stata analizzata per prima, con un hazard ratio (HR) relativo alla OS di 0,87 (intervallo di confidenza al 95%: 0,63; 1,21; OS mediana di 11,1 versus 10,6 mesi rispettivamente con atezolizumab e chemioterapia). Il valore di p stimato in base a un log-rank test stratificato è stato di 0,41 e pertanto i risultati non sono da ritenersi statisticamente significativi in questa popolazione. Di conseguenza, non è stato possibile effettuare alcun test formale della significatività statistica per la OS nella popolazione IC1/2/3 né nella popolazione all comers , e i risultati di queste analisi sarebbero ritenuti esplorativi. Nella tabella 4 sono sintetizzati i risultati principali relativi alla popolazione all comers. Nella figura 1 è illustrata la curva di Kaplan-Meier relativa alla OS nella popolazione all comers.

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È stata condotta un’analisi esplorativa aggiornata della sopravvivenza, con una durata mediana del follow-up per la sopravvivenza di 34 mesi, nella popolazione ITT. La OS mediana è stata 8,6 mesi (intervallo di confidenza al 95%: 7,8; 9,6) nel braccio atezolizumab e 8,0 mesi (intervallo di confidenza al 95%: 7,2; 8,6) nel braccio chemioterapia, con un hazard ratio di 0,82 (intervallo di confidenza al 95%: 0,71; 0,94). In linea con la tendenza osservata all’analisi primaria relativamente ai tassi di OS a 12 mesi, nella popolazione ITT i pazienti del braccio atezolizumab hanno mostrato tassi di OS a 24 e 30 mesi numericamente superiori rispetto a quelli del braccio chemioterapia. La percentuale di pazienti in vita a 24 mesi (stima di Kaplan-Meier [KM]) era pari al 12,7% nel braccio chemioterapia e al 22,5% nel braccio atezolizumab, mentre a 30 mesi (stima di KM) era pari al 9,8% nel braccio chemioterapia e al 18,1% nel braccio atezolizumab.

Tabella 4: sintesi dei dati di efficacia negli all comers emersi nello studio IMvigor211

DOR = durata della risposta; ORR = tasso di risposta obiettiva; OS = sopravvivenza globale; PFS = sopravvivenza libera da progressione; RECIST = criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1. * L’analisi della OS nella popolazione all comers è stata eseguita in base al log-rank test stratificato e il risultato è fornito a soli fini descrittivi (p=0,0378); in base all’analisi gerarchica pre-specificata, il valore di p per l’analisi della OS nella popolazione all comers non può essere ritenuto statisticamente significativo.

ǂ Stratificato in base alla chemioterapia (vinflunina vs. taxano), stato di espressione sulle IC (< 5% vs. ≥ 5%), numero di fattori di rischio prognostici (0 vs. 1–3) e metastasi epatiche (sì vs. no).

* * In base alla stima di Kaplan-Meier.

* ** Le risposte erano ancora in atto nel 63% dei soggetti responsivi del braccio atezolizumab e nel 21% dei soggetti responsivi del braccio chemioterapia.

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Figura 1: curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza globale (IMvigor211)

IMvigor210 (GO29293): sperimentazione a braccio singolo in pazienti con carcinoma uroteliale non precedentemente trattato che non sono idonei alla terapia con cisplatino e in pazienti con carcinoma uroteliale pretrattato con chemioterapia

Lo studio IMvigor210 è una sperimentazione clinica di fase II, multicentrica, internazionale, a due coorti e a braccio singolo, condotta su pazienti affetti da CU localmente avanzato o metastatico.

Lo studio ha arruolato complessivamente 438 partecipanti e prevedeva due coorti di pazienti. La coorte 1 includeva pazienti non pretrattati affetti da CU localmente avanzato o metastatico non candidabili o non idonei a ricevere chemioterapia a base di cisplatino oppure andati incontro a progressione della malattia dopo almeno 12 mesi di trattamento con un regime chemioterapico neoadiuvante o adiuvante a base di platino. La coorte 2 includeva pazienti trattati con almeno un regime chemioterapico a base di platino per CU localmente avanzato o metastatico oppure andati incontro a progressione della malattia entro 12 mesi di trattamento con un regime chemioterapico neoadiuvante o adiuvante a base di platino.

Nella coorte 1, 119 pazienti sono stati trattati con atezolizumab 1.200 mg mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane fino a progressione della malattia. L’età mediana era pari a 73 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (81%) e di razza caucasica (91%).

La coorte 1 ha incluso 45 pazienti (38%) con performance status ECOG pari a 0, 50 pazienti (42%) con performance status ECOG pari a 1 e 24 pazienti (20%) con performance status ECOG pari a 2, 35 pazienti (29%) senza fattori di rischio di Bajorin (performance status ECOG ≥ 2 e metastasi viscerali), 66 pazienti (56%) con un fattore di rischio di Bajorin e 18 pazienti (15%) con due fattori di rischio di Bajorin, 84 pazienti (71%) con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] < 60 mL/min) e 25 pazienti (21%) con metastasi epatiche.

L’endpoint primario di efficacia della coorte 1 era il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato valutato da una struttura di revisione indipendente (IRF) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1 (RECIST v1.1).

L’analisi primaria è stata condotta dopo almeno 24 settimane di follow-up su tutti i pazienti. La durata mediana del trattamento è stata di 15,0 settimane, mentre la durata mediana del follow-up per la sopravvivenza si è attestata a 8,5 mesi nei pazienti all comers. Sono stati riportati gli ORR

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clinicamente rilevanti valutati dall’IRF secondo i criteri RECIST v1.1; tuttavia, nel confronto con un tasso di risposta storico di controllo predefinito pari al 10%, l’endpoint primario non ha raggiunto la significatività statistica. Gli ORR confermati valutati dall’IRF secondo i criteri RECIST v1.1 si sono attestati al 21,9% (intervallo di confidenza al 95%: 9,3; 40,0) nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 5%, al 18,8% (intervallo di confidenza al 95%: 10,9; 29,0) nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 1% e al 19,3% (intervallo di confidenza al 95%: 12,7; 27,6) nei pazienti all comers. La durata della risposta (DOR) mediana non è stata raggiunta in alcun sottogruppo di espressione di PD-L1 né nei pazienti all comer s. La sopravvivenza globale (OS), con un rapporto evento/paziente di circa il 40%, non è risultata matura. La OS mediana di tutti i sottogruppi di pazienti (espressione di PD-L1 ≥ 5% e ≥ 1%) e dei pazienti all comers si è attestata a 10,6 mesi.

Nella tabella 5 si riporta in sintesi un’analisi aggiornata condotta sulla coorte 1 con una durata mediana del follow-up per la sopravvivenza pari a 17,2 mesi. La DOR mediana non è stata raggiunta in alcun sottogruppo di espressione di PD-L1 né nei pazienti all comers.

DOR = durata della risposta; IC = cellule immunitarie infiltranti il tumore; IRF = struttura di revisione indipendente; NE = non stimabile; ORR = tasso di risposta obiettiva; OS = sopravvivenza globale; PFS = sopravvivenza libera da progressione; RECIST = criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1.

Nella coorte 2, gli endpoint coprimari di efficacia sono stati ORR confermato e valutato dall’IRF utilizzando i criteri RECIST v1.1 e ORR valutato dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST modificati (mRECIST). I pazienti trattati con atezolizumab 1.200 mg mediante infusione endovenosa

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ogni 3 settimane fino a perdita del beneficio clinico sono stati 310. L’analisi primaria della coorte 2 è stata condotta dopo almeno 24 settimane di follow-up su tutti i pazienti.

Lo studio ha soddisfatto gli endpoint coprimari nella coorte 2, dimostrando ORR statisticamente significativi valutati dall’IRF secondo i criteri RECIST v1.1 e valutati dallo sperimentatore in base ai criteri mRECIST rispetto a un tasso di risposta storico di controllo predefinito pari al 10%.

È stata condotta anche un’analisi sulla coorte 2 con una durata mediana del follow-up per la sopravvivenza pari a 21,1 mesi. I valori dell’ORR confermati secondo i criteri RECIST v1.1 valutati dall’IRF sono stati del 28,0% (IC 95%: 19,5; 37,9) nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 5%, del 19,3% (IC 95%: 14,2; 25,4) nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 1%, del 15,8% (IC 95%: 11,9; 20,4) nella popolazione di all comers. I valori dell’ORR confermati secondo i criteri mRECIST valutati dallo sperimentatore sono stati del 29,0% (IC 95%: 20,4; 38,9) nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 5%, del 23,7% (IC 95%: 18,1; 30,1) nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 1% e del 19,7% (IC 95%: 15,4; 24,6) nella popolazione all comers. Il tasso di risposta completa secondo i criteri RECIST v1.1 valutato dall’IRF nella popolazione all comers è stato del 61% (IC 95%: 3,7; 9,4). Nella coorte 2, sebbene non sia stata raggiunta in alcun sottogruppo di espressione di PD-L1 né negli all comers , la DOR mediana è stata conseguita nei pazienti con espressione di PD-L1 < 1% (13,3 mesi; intervallo di confidenza al 95%: 4,2; NE). Nei pazienti all comers , il tasso di OS a 12 mesi si è attestato al 37%.

IMvigor130 (WO30070): sperimentazione di fase III, multicentrica, randomizzata, controllata con placebo con atezolizumab in monoterapia e in associazione con chemioterapia a base di platino in pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico non trattato.

Sulla base della raccomandazione di un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati (iDMC) a seguito di una revisione precoce dei dati di sopravvivenza, l’arruolamento nel braccio con atezolizumab in monoterapia di pazienti il cui tumore aveva una bassa espressione di PD-L1 (meno del 5% di cellule immunitarie positive alla colorazione per PD-L1 tramite immunoistochimica) è stato interrotto dopo aver osservato una riduzione della sopravvivenza globale per questo sottogruppo. L’iDMC non ha raccomandato alcuna modifica di trattamento per pazienti che erano già stati randomizzati e stavano ricevendo il trattamento nel braccio con la monoterapia. Non è stata raccomandata nessun’altra modifica.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule

IMpower150 (GO29436): studio di fase III randomizzato su pazienti naïve alla chemioterapia affetti da NSCLC non squamoso metastatico in associazione con paclitaxel e carboplatino con o senza bevacizumab

È stato condotto uno studio di fase III, in aperto, multicentrico, internazionale e randomizzato, IMpower150, per valutare l’efficacia e la sicurezza di atezolizumab in associazione con paclitaxel e carboplatino, con o senza bevacizumab, in pazienti naïve alla chemioterapia affetti da NSCLC non squamoso metastatico.

I pazienti sono stati esclusi se presentavano un’anamnesi positiva per malattia autoimmune, somministrazione di un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni precedenti la randomizzazione, somministrazione di immunomodulatori sistemici nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o di immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione, metastasi dell’SNC attive o non trattate, chiara infiltrazione tumorale nei grossi vasi toracici o chiara cavitazione delle lesioni polmonari all’indagine di imaging. Le valutazioni tumorali sono state condotte ogni 6 settimane per le prime 48 settimane dopo il Giorno 1 del Ciclo 1 e successivamente ogni 9 settimane. I campioni tumorali sono stati valutati per l’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali (TC) e sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC). I risultati ottenuti sono stati usati per definire i sottogruppi di espressione di PD-L1 ai fini delle analisi riportate di seguito.

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Nel complesso, 1.202 pazienti sono stati arruolati e randomizzati (1:1:1) a ricevere uno dei regimi terapeutici illustrati nella tabella 6. La randomizzazione è stata stratificata in funzione di sesso, presenza di metastasi epatiche ed espressione tumorale di PD-L1 sulle TC e sulle IC.

1 In base al log-rank test stratificato.

2 A fini informativi; nella popolazione ITT, i confronti tra il Braccio A e il Braccio B non sono stati inclusi nella gerarchia di analisi predefinita.

‡ Stratificato in funzione di sesso, presenza di metastasi epatiche ed espressione di PD-L1 sulle TC e sulle IC.

* Analisi della PFS aggiornata e analisi ad interim della OS al cut-off clinico del 22 gennaio 2018.

^ Il Braccio A rappresenta il gruppo di confronto per tutti gli hazard ratio.

Figura 2: curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale nella popolazione ITT (IMpower150)

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Figura 3: forest plot della sopravvivenza globale in funzione dell’espressione di PD-L1 nella popolazione ITT, Braccio B versus C (IMpower150)

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Nel Braccio B rispetto al Braccio C, le analisi di sottogruppo predefinite tratte dall’analisi ad interim della OS hanno evidenziato un miglioramento della OS nei pazienti con mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK (hazard ratio [HR] di 0,54, 95% IC: 0,29; 1.03; OS mediana non raggiunta vs. 17,5 mesi), e metastasi epatiche (HR di 0,52, 95% IC: 0,33; 0,82; OS mediana 13,3 vs. 9.4 mesi). Sono stati dimostrati miglioramenti della PFS anche nei pazienti con mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK (HR di 0,55; 95% IC: 0,35; 0,87; PFS mediana 10,0 vs. 6,1 mesi) e metastasi epatiche (HR di 0,41, 95% IC: 0,26; 0,62; PFS mediana 8,2 vs. 5,4 mesi). I risultati di OS sono stati simili rispettivamente nei sottogruppi di pazienti di età < 65 e ≥ 65 anni. I dati relativi ai pazienti di età ≥ 75 anni sono troppo limitati per trarre conclusioni su questa popolazione. Non è stata pianificata alcuna analisi statistica formale per le varie analisi di sottogruppo.

IMpower130 (GO29537): studio di fase III randomizzato in pazienti naïve alla chemioterapia affetti da NSCLC non squamoso metastatico, in associazione con nab -paclitaxel e carboplatino

È stato condotto uno studio di fase III, in aperto e randomizzato, GO29537 (IMpower130), per valutare l’efficacia e la sicurezza di atezolizumab in associazione con nab-paclitaxel e carboplatino in pazienti naïve alla chemioterapia affetti da NSCLC non squamoso metastatico. I pazienti con mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK dovevano essere stati precedentemente trattati con inibitori della tirosin-chinasi.

I pazienti sono stati stadiati in base al manuale dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7° edizione. I pazienti sono stati esclusi se presentavano un’anamnesi positiva per malattia autoimmune, somministrazione di un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni precedenti la randomizzazione, somministrazione di immunostimolanti nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione, e metastasi del SNC attive o non trattate. I pazienti sottoposti a precedente trattamento con agonisti di CD137 o terapie che bloccano i checkpoint immunitari (anticorpi terapeutici anti-PD-1 e anti-PD-L1) non sono stati ritenuti idonei. È stato tuttavia ammesso l’arruolamento di pazienti sottoposti a precedente trattamento con anticorpi anti-CTLA-4, purché l’ultima dose fosse stata somministrata almeno 6 settimane prima della randomizzazione e in assenza di anamnesi positiva per effetti avversi immuno-correlati severi derivanti da anticorpi anti-CTLA-4 (gradi NCI-CTCAE 3 e 4). Le valutazioni tumorali sono state condotte ogni 6 settimane per le prime 48 settimane dopo il Ciclo 1 e successivamente ogni 9 settimane. I campioni tumorali sono stati valutati per l’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali (TC) e sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC). I risultati ottenuti sono stati usati per definire i sottogruppi di espressione di PD-L1 ai fini delle analisi descritte di seguito.

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I pazienti, compresi quelli con mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK, sono stati arruolati e randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere uno dei regimi terapeutici illustrati nella tabella 9. La randomizzazione è stata stratificata in funzione di sesso, presenza di metastasi epatiche ed espressione di PD-L1 sulle TC e sulle IC. I pazienti sottoposti al regime di trattamento B sono potuti passare al trattamento con atezolizumab in monoterapia, dopo la progressione della malattia.

Tabella 9: regimi terapeutici endovenosi (IMpower130)

a Atezolizumab è somministrato fino alla perdita di beneficio clinico in base alla valutazione dello sperimentatore. b Nab-paclitaxel è somministrato i giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo.

c Nab-paclitaxel e carboplatino sono somministrati fino al completamento di 4–6 cicli oppure fino a progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Le caratteristiche demografiche e basali della malattia relative alla popolazione di studio definita come popolazione ITT-WT (n = 679) erano equamente bilanciate tra i bracci di trattamento. L’età mediana era pari a 64 anni (range compreso tra 18 e 86 anni). La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (59%) e di razza caucasica (90%). Il 14,7% dei pazienti presentava metastasi epatiche al basale e i pazienti erano perlopiù fumatori o ex fumatori (90%). La maggior parte dei pazienti presentava un performance status basale secondo l’ECOG pari a 1 (59%) ed espressione di PD-L1 < 1% (52% circa). Dei 107 pazienti del braccio B che hanno ottenuto come risposta stabilizzazione di malattia, risposta parziale o risposta completa dopo la terapia di induzione, 40 hanno ricevuto pemetrexed come terapia di mantenimento.

L’analisi primaria è stata condotta su tutti i pazienti, esclusi quelli con mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK, definiti come popolazione ITT-WT (n = 679). I pazienti presentavano un tempo mediano di follow-up per la sopravvivenza di 18,6 mesi e hanno evidenziato un miglioramento della OS e della PFS con atezolizumab, nab-paclitaxel e carboplatino rispetto al braccio di controllo. I principali risultati sono sintetizzati nella tabella 10 e le curve di Kaplan-Meier relative alla OS e alla PFS sono presentate rispettivamente nelle figure 6 e 8. I risultati esplorativi di OS e PFS in funzione dell’espressione di PD-L1 sono riassunti nelle figure 7 e 9 rispettivamente. I pazienti con metastasi epatiche non hanno evidenziato un miglioramento della PSF o della OS con atezolizumab, nab-paclitaxel e carboplatino rispetto a nab-paclitaxel e carboplatino (HR di 0,93, intervallo di confidenza al 95%: 0,59; 1,47 per la PSF e HR di 1,04, intervallo di confidenza al 95%: 0,63; 1,72 per la OS, rispettivamente).

Il 59% dei pazienti nel braccio nab-paclitaxel e carboplatino è stato sottoposto a immunoterapia oncologica dopo progressione della malattia, compreso atezolizumab come trattamento crossover (41% di tutti i pazienti), contro il 7,3% dei pazienti nel braccio atezolizumab, nab-paclitaxel e carboplatino.

In un’analisi esplorativa con follow-up a più lungo termine (mediana: 24,1 mesi), la OS mediana per entrambi i bracci di trattamento restava invariata rispetto all’analisi primaria, con HR=0,82 (intervallo di confidenza al 95%: 0,67; 1,01).

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‡ Stratificato in funzione di sesso ed espressione di PD-L1 sulle TC e sulle IC.

^ORR e DOR confermate sono endpoint esplorativi.

PFS = sopravvivenza libera da progressione; RECIST = criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1.; ORR = tasso di risposta obiettiva; DOR = durata della risposta; OS = sopravvivenza globale.

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Figura 6: curve di Kaplan-Meier relative alla sopravvivenza globale (IMpower130)

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Figura 8: curve di Kaplan-Meier relative alla sopravvivenza libera da progressione (IMpower130)

Figura 9: forest plot relativo alla sopravvivenza libera da progressione in funzione dell’espressione di PD -L1 (IMpower130)

IMpower110 (GO29431): studio clinico randomizzato di fase III in pazienti affetti da NSCLC metastatico non precedentemente trattati con chemioterapia

È stato condotto uno studio di fase III, in aperto, multicentrico e randomizzato, denominato IMpower110, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di atezolizumab in pazienti affetti da NSCLC metastatico non precedentemente trattati con chemioterapia. In base alle valutazioni eseguite con il saggio VENTANA PD-L1 (SP142), i pazienti presentavano un’espressione di PD-L1 ≥ 1% sulle TC (≥ 1% delle cellule tumorali positive alla colorazione per PD-L1) oppure ≥ 1% sulle IC (cellule immunitarie infiltranti il tumore positive alla colorazione per PD-L1 ≥ 1% dell’area tumorale).

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Nel complesso, 572 pazienti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con atezolizumab (Braccio A) o alla chemioterapia (Braccio B). Atezolizumab è stato somministrato a una dose fissa di 1.200 mg mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane fino alla perdita di beneficio clinico in base alla valutazione dello sperimentatore o all’insorgenza di tossicità inaccettabile. I regimi chemioterapici sono illustrati nella tabella 11. La randomizzazione è stata stratificata in funzione del sesso, del performance status secondo l’ECOG, dell’istologia e dell’espressione tumorale di PD-L1 sulle TC e sulle IC.

Tabella 11: regimi chemioterapici per via endovenosa (IMpower110)

a Somministrazione di cisplatino, carboplatino, pemetrexed e gemcitabina fino al completamento di 4 o 6 cicli, alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile.

b Somministrazione di pemetrexed come regime di mantenimento ogni 21 giorni fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile.

c Somministrazione di gemcitabina i giorni 1 e 8 di ogni ciclo.

d Il crossover dal braccio di controllo (chemioterapia a base di platino) al braccio trattato con atezolizumab (Braccio A) non era consentito.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che presentavano anamnesi positiva per malattia autoimmune, vaccinazione con un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni precedenti la randomizzazione, somministrazione di immunostimolatori nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o immunosoppressori sistemici rispettivamente nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione, metastasi attive o non trattate a carico del SNC. Le valutazioni tumorali sono state condotte ogni 6 settimane per le prime 48 settimane dopo il Giorno 1 del Ciclo 1 e, successivamente, ogni 9 settimane.

Le caratteristiche demografiche e basali della malattia nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 1% sulle TC o ≥ 1% sulle IC che non presentavano mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK (n=554) erano equamente bilanciate tra i bracci di trattamento. L’età mediana era di 64,5 anni (range: 30–87) e il 70% dei pazienti era di sesso maschile. La maggior parte dei pazienti era di razza caucasica (84%) e asiatica (14%). I pazienti erano perlopiù fumatori o ex fumatori (87%) e il performance status basale secondo ECOG era pari a 0 (36%) o 1 (64%). Nel complesso, il 69% e il 31% dei pazienti presentava un’istologia rispettivamente non squamosa e squamosa. Le caratteristiche demografiche e basali della malattia nei pazienti con espressione elevata di PD-L1 (≥ 50% sulle TC o ≥ 10% sulle IC) che non presentavano mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK (n=205) erano generalmente rappresentative della popolazione dello studio più ampia ed equamente bilanciate tra i bracci di trattamento.

L’endpoint primario era la OS. Al momento dell’analisi ad interim della OS, i pazienti con espressione elevata di PD-L1 senza mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK (n=205) randomizzati al trattamento con atezolizumab (Braccio A) mostravano un miglioramento statisticamente significativo della OS rispetto ai pazienti randomizzati alla chemioterapia (Braccio B) (HR pari a 0,59; intervallo di confidenza al 95%: 0,40; 0,89; OS mediana di 20,2 mesi versus 13,1 mesi), con valore bilaterale di p uguale a 0,0106. I pazienti con espressione elevata di PD-L1 presentavano un tempo mediano di follow-up per la sopravvivenza di 15,7 mesi.

In un’analisi esplorativa della OS con un follow-up più lungo (mediana: 31,3 mesi) per questi pazienti, la OS mediana per il braccio trattato con atezolizumab è risultata invariata rispetto all’analisi primaria ad interim della OS (20,2 mesi) e si è attestata a 14,7 mesi per il braccio trattato con chemioterapia (HR pari a 0,76; intervallo di confidenza al 95%: 0,54; 1,09). Nella tabella 12 sono esposti in sintesi i

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principali risultati emersi dall’analisi esplorativa. Nelle figure 10 e 11 sono presentate le curve di Kaplan-Meier relative alla OS e alla PFS nei pazienti con espressione elevata di PD-L1. La percentuale di pazienti andati incontro a decesso entro i primi 2,5 mesi è risultata maggiore nel braccio trattato con atezolizumab (16/107; 15,0%) rispetto al braccio trattato con chemioterapia (10/98;

10,2%). Non è stato possibile identificare fattori specifici associati ai decessi prematuri.

‡ Stratificato in funzione di sesso e performance status secondo l’ECOG (0 versus 1).

PFS = sopravvivenza libera da progressione; RECIST = criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1; IC = intervallo di confidenza; ORR = tasso di risposta obiettiva; DOR = durata della risposta; OS = sopravvivenza globale; NV = non valutabile.

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Figura 10: curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale nei pazienti con espressione elevata di PD-L1, ≥ 50% sulle TC o ≥ 10% sulle IC (IMpower110)

Il miglioramento della OS osservato nel braccio trattato con atezolizumab rispetto al braccio trattato con chemioterapia è stato mostrato costantemente nei vari sottogruppi di pazienti con espressione elevata di PD-L1, compresi quelli affetti da NSCLC non squamoso (hazard ratio [HR] pari a 0,62; intervallo di confidenza al 95%: 0,40; 0,96; OS mediana di 20,2 mesi versus 10,5 mesi) e quelli affetti da NSCLC squamoso (HR pari a 0,56; intervallo di confidenza al 95%: 0,23; 1,37; OS mediana non raggiunta versus 15,3 mesi). I dati relativi ai pazienti di età ≥ 75 anni e ai pazienti senza storia di tabagismo sono troppo limitati per trarre conclusioni su questi sottogruppi.

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Trattamento di seconda linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule

OAK (GO28915): sperimentazione randomizzata di fase III in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico pretrattati con chemioterapia

È stato condotto uno studio di fase III, in aperto, multicentrico, internazionale e randomizzato, denominato OAK, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di atezolizumab rispetto a docetaxel in pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico andati incontro a progressione durante o dopo un regime a base di platino. Sono stati esclusi dallo studio i soggetti che presentavano anamnesi positiva per malattia autoimmune, metastasi cerebrali attive o dipendenti da corticosteroidi, vaccinazione con un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni precedenti all’arruolamento oppure somministrazione di immunostimolatori o immunosoppressori sistemici rispettivamente nelle 4 e 2 settimane precedenti all’arruolamento. Le valutazioni tumorali sono state condotte ogni 6 settimane per le prime 36 settimane e successivamente ogni 9 settimane. I campioni tumorali sono stati valutati in modo prospettico per l’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali (TC) e sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC).

Nel complesso sono stati arruolati 1.225 pazienti e, in base al piano di analisi, i primi 850 pazienti randomizzati sono stati inclusi nell’analisi primaria di efficacia. La randomizzazione è stata stratificata in funzione dello stato di espressione di PD-L1 sulle IC, del numero di precedenti regimi chemioterapici e dell’istologia. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con atezolizumab o docetaxel.

Atezolizumab è stato somministrato a una dose fissa di 1.200 mg mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane. Non è stata ammessa alcuna riduzione della dose. I pazienti sono stati trattati fino alla perdita di beneficio clinico in base alla valutazione dello sperimentatore. Docetaxel è stato somministrato a una dose di 75 mg/m2 mediante infusione endovenosa il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane, fino alla progressione della malattia. Per tutti i pazienti trattati, la durata mediana del trattamento si è attestata a 2,1 mesi nel braccio docetaxel e a 3,4 mesi nel braccio atezolizumab.

Le caratteristiche demografiche e basali della malattia relative alla popolazione dell’analisi primaria erano equamente bilanciate tra i bracci di trattamento. L’età mediana era di 64 anni (range: 33–85) e il 61% dei pazienti era di sesso maschile. La maggior parte dei soggetti era di razza caucasica (70%). Circa tre quarti dei pazienti presentavano un’istologia non squamosa (74%), il 10% presentava mutazione nota del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR), lo 0,2% mostrava riarrangiamenti noti del gene ALK (chinasi del linfoma anaplastico) e il 10% manifestava metastasi del sistema nervoso centrale al basale. Inoltre, i pazienti erano perlopiù fumatori o ex fumatori (82%). Il performance status basale secondo l’ECOG era pari a 0 (37%) o 1 (63%). Il 75% dei pazienti era stato trattato soltanto con un precedente regime terapeutico a base di platino.

L’endpoint primario di efficacia era la OS. Nella tabella 13 sono esposti in sintesi i principali risultati di questo studio, con un follow-up mediano per la sopravvivenza di 21 mesi. Nella figura 12 vengono presentate le curve di Kaplan-Meier relative alla OS nella popolazione intention-to-treat (ITT). La figura 13 riporta sinteticamente i risultati della OS nei sottogruppi ITT e PD-L1 ed evidenzia il beneficio in termini di OS apportato da atezolizumab in tutti i sottogruppi, compresi quelli con espressione di PD-L1 < 1% sulle TC e sulle IC.

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Tabella 13: sintesi dell’efficacia nella popolazione ( all comers )* dell’analisi primaria (OAK)

Endpoint di efficacia

Atezolizumab (n = 425)

Docetaxel (n = 425)

Endpoint primario di efficacia OS

DOR = durata della risposta; NE = non stimabile; ORR = tasso di risposta obiettiva; OS = sopravvivenza globale; PFS = sopravvivenza libera da progressione; RECIST = criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1.

* L’espressione “all comers ” si riferisce alla popolazione dell’analisi primaria costituita dai primi 850 soggetti randomizzati.

ǂ Stratificato in funzione dello stato di espressione di PD-L1 sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore, del numero di precedenti regimi chemioterapici e dell’istologia.

* * In base al log-rank test stratificato.

* ** In base alla stima di Kaplan-Meier.

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L’hazard ratio è stimato in base a un modello stratificato di Cox; il valore di p è stimato in base a un log-rank test stratificato.

Figura 13: forest plot della sopravvivenza globale in funzione dell’espressione di PD-L1 nella popolazione dell’analisi primaria (OAK)

aHR stratificato per ITT e TC o IC ≥ 1%. HR non stratificato per gli altri sottogruppi esplorativi.

Con atezolizumab è stato osservato un miglioramento della OS rispetto a docetaxel sia nei pazienti affetti da NSCLC non squamoso (hazard ratio [HR] pari a 0,73, intervallo di confidenza al 95%: 0,60; 0,89; OS mediana di 15,6 versus 11,2 mesi rispettivamente con atezolizumab e docetaxel) sia in quelli affetti da NSCLC squamoso (HR pari a 0,73, intervallo di confidenza al 95%: 0,54; 0,98; OS mediana di 8,9 versus 7,7 mesi rispettivamente con atezolizumab e docetaxel). Il miglioramento della OS osservato è stato dimostrato costantemente nei vari sottogruppi di pazienti, compresi quelli con metastasi cerebrali al basale (HR pari a 0,54, intervallo di confidenza al 95%: 0,31; 0,94; OS mediana di 20,1 versus 11,9 mesi rispettivamente con atezolizumab e docetaxel) e senza nessuna storia di tabagismo (HR pari a 0,71, intervallo di confidenza al 95%: 0,47; 1,08; OS mediana di 16,3 versus 12,6 mesi rispettivamente con atezolizumab e docetaxel). I pazienti con mutazioni di EGFR non hanno

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tuttavia evidenziato alcun miglioramento della OS con atezolizumab rispetto a docetaxel (HR pari a 1,24, intervallo di confidenza al 95%: 0,71; 2,18; OS mediana di 10,5 versus 16,2 mesi rispettivamente con atezolizumab e docetaxel).

Un prolungamento del tempo al peggioramento del dolore toracico riferito dai pazienti valutato in base al questionario QLQ-LC13 della European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) è stato osservato con atezolizumab rispetto a docetaxel (HR pari a 0,71, intervallo di confidenza al 95%: 0,49; 1,05; mediana non raggiunta in nessun braccio). Il tempo al peggioramento degli altri sintomi del carcinoma polmonare (ossia tosse, dispnea e dolore a braccia/spalle) valutati in base al questionario QLQ-LC13 dell’EORTC si è rivelato simile tra atezolizumab e docetaxel.

Questi risultati devono essere interpretati con cautela per via del disegno in aperto dello studio.

POPLAR (GO28753): sperimentazione randomizzata di fase II in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico pretrattati con chemioterapia

È stato condotto uno studio di fase II, multicentrico, internazionale, randomizzato, in aperto e controllato, denominato POPLAR, su pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico andati incontro a progressione durante o dopo un regime a base di platino, a prescindere dall’espressione di PD-L1. L’outcome primario di efficacia era la sopravvivenza globale. Nel complesso sono stati randomizzati 287 pazienti in rapporto 1:1 al trattamento con atezolizumab (1.200 mg mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane fino alla perdita di beneficio clinico) o docetaxel (75 mg/m2 mediante infusione endovenosa il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane fino alla progressione della malattia). La randomizzazione è stata stratificata in funzione dello stato di espressione di PD-L1 sulle IC, del numero di precedenti regimi chemioterapici e dell’istologia.

Un’analisi aggiornata con un numero complessivo di 200 decessi osservati e un follow-up mediano per la sopravvivenza di 22 mesi ha evidenziato una OS mediana di 12,6 mesi nei pazienti trattati con atezolizumab contro 9,7 mesi nei pazienti trattati con docetaxel (HR pari a 0,69, intervallo di confidenza al 95%: 0,52; 0,92). L’ORR si è attestato a 15,3% contro 14,7% e la DOR mediana a 18,6 mesi contro 7,2 mesi, rispettivamente con atezolizumab e docetaxel.

Carcinoma polmonare a piccole cellule

IMpower133 (GO30081): sperimentazione randomizzata di fase I/III su atezolizumab in associazione con carboplatino ed etoposide in pazienti con SCLC in stadio esteso naïve alla chemioterapia

È stato condotto uno studio di fase I/III, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo, denominato IMpower133, per valutare l’efficacia e la sicurezza di atezolizumab in associazione con carboplatino ed etoposide in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC) naïve alla chemioterapia

I pazienti sono stati esclusi se presentavano metastasi dell’SNC attive o non trattate, un’anamnesi positiva per malattia autoimmune, somministrazione di un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o somministrazione di immunosoppressori sistemici nella settimana precedente la randomizzazione. Le valutazioni tumorali sono state condotte ogni 6 settimane per le prime 48 settimane dopo il Giorno 1 del Ciclo 1 e successivamente ogni 9 settimane. I pazienti che rispettavano i criteri definiti e che hanno acconsentito a essere trattati dopo la progressione della malattia sono stati sottoposti a valutazioni tumorali ogni 6 settimane fino all’interruzione del trattamento.

Nel complesso, 403 pazienti sono stati arruolati e randomizzati (1:1) a ricevere uno dei regimi terapeutici illustrati nella tabella 14. La randomizzazione è stata stratificata in funzione di sesso, performance status secondo l’ECOG e presenza di metastasi cerebrali.

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Tabella 14: regimi terapeutici endovenosi (IMpower133)

a Atezolizumab è stato somministrato fino alla perdita di beneficio clinico in base alla valutazione dello sperimentatore.

b Carboplatino ed etoposide sono stati somministrati fino al completamento di 4 cicli oppure fino a progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile, a seconda dell’evento verificatosi per primo.

c Etoposide è stata somministrata i giorni 1, 2 e 3 di ogni ciclo.

Le caratteristiche demografiche e quelle basali della malattia, relative alla popolazione in studio, erano equamente bilanciate tra i bracci di trattamento. L’età mediana era pari a 64 anni (range: 26–90 anni), con il 10% dei pazienti di età ≥ 75 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (65%), di razza caucasica (80%) e il 9% presentava metastasi cerebrali. I pazienti erano perlopiù fumatori o ex fumatori (97%). Il performance status basale secondo l’ECOG era pari a 0 (35%) o 1 (65%).

Al momento dell’analisi primaria, i pazienti presentavano un tempo mediano di follow-up per la sopravvivenza di 13,9 mesi. Con atezolizumab in associazione con carboplatino ed etoposide è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della OS rispetto al braccio di controllo (HR pari a 0,70, IC al 95%: 0,54; 0,91; OS mediana di 12,3 mesi versus 10,3 mesi). Nell’analisi finale esplorativa della OS con un follow-up prolungato (mediana: 22,9 mesi), la OS mediana di entrambi i bracci è risultata invariata rispetto all’analisi primaria ad interim della OS. I risultati relativi a PFS, ORR e DOR tratti dall’analisi primaria e i risultati tratti dall’analisi finale esplorativa della OS sono sintetizzati nella tabella 15. Nelle figure 14 e 15 vengono presentate le curve di Kaplan-Meier relative alla OS e alla PFS. I dati nei pazienti con metastasi cerebrali sono troppo limitati per trarre conclusioni su questa popolazione.

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Tabella 15: sintesi dell’efficacia (IMpower133)

PFS = sopravvivenza libera da progressione; RECIST = criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1.; ORR = tasso di risposta obiettiva; DOR = durata della risposta; OS = sopravvivenza globale.

‡ Stratificato in funzione di sesso e performance status secondo l’ECOG.

* Analisi finale esplorativa della OS al cut-off clinico del 24 gennaio 2019.

** Analisi di PFS, ORR e DOR al cut-off clinico del 24 aprile 2018.

A soli fini descrittivi.

^ORR e DOR confermati sono endpoint esplorativi.

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Figura 14: curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza globale (IMpower133)

Carcinoma mammario triplo negativo

IMpassion130 (WO29522): studio clinico randomizzato di fase III in pazienti con TNBC localmente avanzato o metastatico non precedentemente trattati per la malattia metastatica

È stato condotto uno studio di fase III, in doppio cieco, a due bracci, multicentrico, internazionale, randomizzato e controllato con placebo, denominato IMpassion130, per valutare l’efficacia e la sicurezza di atezolizumab in associazione con nab-paclitaxel in pazienti con TNBC non resecabile localmente avanzato o metastatico non sottoposti a precedente chemioterapia per malattia metastatica. I pazienti dovevano essere idonei al trattamento con un taxano in monoterapia (ossia assenza di progressione clinica rapida, metastasi viscerali potenzialmente letali o necessità di rapido controllo dei

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sintomi e/o della malattia) e sono stati esclusi nei seguenti casi: precedente chemioterapia nel contesto neoadiuvante o adiuvante negli ultimi 12 mesi; anamnesi positiva per malattia autoimmune; somministrazione di un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione; somministrazione di immunostimolanti sistemici nelle 4 settimane o immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione; presenza di metastasi cerebrali non trattate, sintomatiche o corticosteroidi-dipendenti. Le valutazioni tumorali sono state condotte ogni 8 settimane (± 1 settimana) per i primi 12 mesi dopo il giorno 1 del Ciclo 1 e successivamente ogni 12 settimane (± 1 settimana).

Nel complesso sono stati arruolati 902 pazienti, stratificati in funzione della presenza di metastasi epatiche, del precedente trattamento con un taxano e dello stato di espressione di PD-L1 sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore (tumor-infiltrating immune cells , IC) (cellule immunitarie infiltranti il tumore [IC] colorate per PD-L1 < 1% dell’area tumorale versus ≥ 1% dell’area tumorale) valutato con il saggio VENTANA PD-L1 (SP142).

I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con atezolizumab 840 mg o placebo somministrato mediante infusione endovenosa nei giorni 1 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni + nab-paclitaxel (100 mg/m2) somministrato mediante infusione endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni. La terapia è stata somministrata fino alla progressione radiografica della malattia secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1 o all’in­sorgenza di tossicità inaccettabile. Il trattamento con atezolizumab poteva essere continuato quando nab-paclitaxel era interrotto a causa dell’insorgenza di tossicità inaccettabile. Il numero mediano di cicli di trattamento è stato 7 per atezolizumab e 6 per nab-paclitaxel in ciascun braccio di trattamento.

Le caratteristiche demografiche e basali della malattia relative alla popolazione di studio erano equamente bilanciate tra i bracci di trattamento. I pazienti erano perlopiù di sesso femminile (99,6%), per il 67,5% caucasici e per il 17,8% asiatici. L’età mediana si è attestata a 55 anni (range: 20–86). Il performance status basale secondo l’ECOG era pari a 0 (58,4%) o 1 (41,3%). Nel complesso, il 41% dei pazienti arruolati presentava un’espressione di PD-L1 ≥ 1%, mentre il 27% manifestava metastasi epatiche e il 7% metastasi cerebrali asintomatiche al basale. Circa la metà dei pazienti aveva ricevuto un taxano (51%) o un’antraciclina (54%) nel contesto (neo)adiuvante. Le caratteristiche demografiche e basali della malattia tumorale nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 1% erano generalmente rappresentative della popolazione dello studio più ampia.

Gli endpoint coprimari di efficacia includevano la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival , PFS) valutata dallo sperimentatore nella popolazione intent-to-treat (ITT) e nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 1% secondo i criteri RECIST v1.1, nonché la sopravvivenza globale (overall survival , OS) nella popolazione ITT e nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 1%. Gli endpoint secondari di efficacia includevano il tasso di risposta obiettiva (objective response rate , ORR) e la durata della risposta (duration of response , DOR) secondo i criteri RECIST v1.1.

I risultati dello studio IMpassion130 relativi a PFS, ORR e DOR nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 1% al tempo dell’analisi finale di PFS, sottoposti a un follow-up mediano per la sopravvivenza di 13 mesi sono sintetizzati nella tabella 16, mentre nella figura 16 sono riportate le curve di Kaplan-Meier della PFS. I pazienti con espressione di PD-L1 < 1% non hanno evidenziato miglioramenti della PFS con l’aggiunta di atezolizumab a nab-paclitaxel (hazard ratio [HR] pari a 0,94, intervallo di confidenza al 95%: 0,78; 1,13).

L’analisi finale di OS è stata condotta in pazienti con espressione di PD-L1 ≥1% con un follow-up mediano di 19,12 mesi. I risultati di OS sono presentati nella tabella 16, mentre le curve di Kaplan-Meier sono riportate nella figura 17. I pazienti con espressione di PD-L1 < 1% non hanno evidenziato miglioramenti di OS con l’aggiunta di atezolizumab a nab-paclitaxel (HR pari a 1,02, intervallo di confidenza al 95%: 0,84; 1,24).

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Una analisi di sottogruppo esplorativa è stata condotta nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 1%, esplorando il trattamento (neo)adiuvante precedente, mutazioni BRCA1/2 e metastasi cerebrali asintomatiche al basale.

Nei pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento (neo)adiuvante (n=242), l’HR era 0,79 per l’analisi primaria (finale) di PFS e 0,77 per l’analisi finale di OS mentre nei pazienti che non avevano ricevuto un precedente trattamento (neo)adiuvante (n=127), l’HR era 0,44 per l’analisi primaria (finale) di PFS e 0,54 per l’analisi finale di OS.

Nello studio IMpassion130, dei 614 pazienti valutati, 89 (15%) erano portatori di mutazioni patogene di BRCA1/2. Dal sottogruppo PD-L1+/ BRCA1/2 mutati, 19 pazienti hanno ricevuto atezolizumab più nab-paclitaxel e 26 placebo più nab-paclitaxel. Sulla base delle analisi esplorative e riconoscendo la ridotta dimensione del campione, la presenza di mutazioni BRCA1/2 non sembra avere un impatto sul beneficio clinico in termini di PFS di atezolizumab e nab-paclitaxel.

Non c’era evidenza di efficacia in pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche al basale, sebbene il numero di pazienti trattati fosse piccolo; la PFS mediana era di 2,2 mesi nel braccio atezolizumab più nab-paclitaxel (n=15) rispetto a 5,6 mesi nel braccio placebo più nab-paclitaxel (n=11) (HR 1,40; intervallo di confidenza al 95%: 0,57; 3,44).

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Endpoint secondari ed esplorativi

1. In base al log-rank test stratificato.

2. Secondo la gerarchia di analisi predefinita, i confronti della OS tra i bracci di trattamento nei pazienti con

espressione di PD-L1 ≥ 1% non sono stati formalmente testati.

3. Per l’analisi finale di PFS, ORR, DOR e la prima analisi ad interim della OS al cut-off clinico del 17 aprile 2018.

4. Per l’analisi esplorativa della PFS al cut-off clinico del 2 gennaio 2019.

5. Per l’analisi finale della OS al cut-off clinico del 14 aprile 2020.

‡ Stratificato in funzione della presenza di metastasi epatiche e del precedente trattamento con un taxano.

PFS = sopravvivenza libera da progressione; RECIST = criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1;

ORR = tasso di risposta obiettiva; DOR = durata della risposta; OS = sopravvivenza globale, NE = non stimabile.

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Il tempo al deterioramento (declino sostenuto ≥ 10 punti rispetto al punteggio basale) delle condizioni generali di salute/della qualità di vita correlata alla salute riportate dal paziente, valutate in base al questionario QLQ-C30 della European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), era simile in ciascun gruppo di trattamento; questo dato suggerisce che tutti i pazienti hanno mantenuto la qualità di vita correlata alla salute del basale per un periodo di tempo paragonabile.

Carcinoma epatocellulare

IMbrave150 (YO40245): sperimentazione randomizzata di fase III in pazienti con HCC non resecabile non sottoposti a precedente terapia sistemica, in associazione con bevacizumab

È stato condotto uno studio di fase III, randomizzato, multicentrico, internazionale e in aperto, denominato IMbrave150, per valutare l’efficacia e la sicurezza di atezolizumab in associazione con bevacizumab in pazienti con HCC localmente avanzato o metastatico e/o non resecabile non sottoposti a precedente trattamento sistemico. Nel complesso, 501 pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere atezolizumab (1.200 mg) e 15 mg/kg p.c. di bevacizumab ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa o sorafenib 400 mg per via orale due volte al giorno. La randomizzazione è stata stratificata in funzione di regione geografica, invasione macrovascolare e/o diffusione extraepatica, livelli basali di α-fetoproteina (AFP) e performance status secondo l’ECOG. I pazienti in entrambi i bracci sono stati trattati fino alla perdita di beneficio clinico o all’insorgenza di tossicità inaccettabile. I pazienti hanno potuto interrompere il trattamento con atezolizumab o bevacizumab (per es. a causa di eventi avversi) e proseguire la terapia con un solo agente fino alla perdita di beneficio clinico o all’insorgenza di tossicità inaccettabile associata al singolo agente.

Lo studio ha arruolato soggetti adulti con malattia non candidabile a o andata incontro a progressione dopo terapie chirurgiche e/o locoregionali, di classe Child-Pugh A, con performance status secondo l’ECOG pari a 0/1 e non sottoposti a precedente trattamento sistemico. Il sanguinamento (compresi eventi fatali) è una reazione avversa nota associata a bevacizumab e il sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore è una complicanza comune e potenzialmente letale nei pazienti con HCC. Pertanto, i pazienti si sono dovuti sottoporre a una valutazione tesa a identificare l’eventuale presenza di varici nei 6 mesi precedenti il trattamento e sono stati esclusi in caso di sanguinamento delle varici nei 6 mesi precedenti il trattamento, varici non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o alto rischio di sanguinamento. I pazienti con epatite B attiva dovevano presentare un

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HBV DNA < 500 UI/mL nei 28 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio ed essere sottoposti a trattamento anti-HBV standard per almeno 14 giorni prima dell’ingresso nello studio e per l’intera durata della sperimentazione.

I pazienti sono stati esclusi anche in caso di ascite moderata o severa, anamnesi positiva per encefalopatia epatica, HCC fibrolamellare noto, HCC sarcomatoide, carcinoma misto epato-colangiocellulare, coinfezione attiva da HBV e HCV, anamnesi positiva per malattia autoimmune, somministrazione di un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, somministrazione di immunostimolanti sistemici nelle 4 settimane o immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione, metastasi cerebrali non trattate o corticostero­ididipendenti. Le valutazioni tumorali sono state condotte ogni 6 settimane per le prime 54 settimane dopo il Giorno 1 del Ciclo 1 e successivamente ogni 9 settimane.

Le caratteristiche demografiche e basali della malattia relative alla popolazione di studio erano equamente bilanciate tra i bracci di trattamento. L’età mediana era pari a 65 anni (range compreso tra 26 e 88 anni) e l’83% dei pazienti era di sesso maschile. La maggior parte dei pazienti era di razza asiatica (57%) e caucasica (35%). Il 40% proveniva dall’Asia (escluso il Giappone), mentre il 60% dal resto del mondo. Il 75% circa dei pazienti presentava invasione macrovascolare e/o diffusione extraepatica e il 37% presentava livelli basali di AFP ≥ 400 ng/mL. Il performance status basale secondo ECOG era pari a 0 (62%) o 1 (38%). I principali fattori di rischio per lo sviluppo di HCC erano infezione da virus dell’epatite B nel 48% dei pazienti, infezione da virus dell’epatite C nel 22% dei pazienti e malattia non virale nel 31% dei pazienti. L’HCC era classificato secondo il sistema di stadiazione Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) come in stadio C nell’82% dei pazienti, in stadio B nel 16% dei pazienti e in stadio A nel 3% dei pazienti.

Gli endpoint coprimari di efficacia erano la OS e la PFS valutata da una struttura di revisione indipendente (IRF) secondo i criteri RECIST v1.1. Al momento dell’analisi primaria, i pazienti presentavano un tempo mediano di follow-up per la sopravvivenza di 8,6 mesi. I dati hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della OS e della PFS valutata dall’IRF secondo i criteri RECIST v1.1 con atezolizumab + bevacizumab rispetto a sorafenib. È stato osservato un miglioramento statisticamente significativo anche del tasso di risposta obiettiva (ORR) confermata valutato dall’IRF secondo i criteri RECIST v1.1 e i criteri RECIST modificati per l’HCC (mRECIST). I principali risultati di efficacia emersi dall’analisi primaria sono sintetizzati nella tabella 17.

È stata condotta un’analisi descrittiva aggiornata dell’efficacia con un tempo mediano di follow-up per la sopravvivenza di 15,6 mesi. La OS mediana è stata 19,2 mesi (IC 95%: 17,0; 23,7) nel braccio atezolizumab + bevacizumab vs. 13,4 mesi (IC 95%: 11,4; 16,9) nel braccio con sorafenib con HR di 0,66 (IC 95%: 0,52; 0,85). La PFS mediana valutata dall’IRF secondo i criteri RECIST v1.1 è stata 6,9 mesi (IC 95%: 5,8; 8,6) nel braccio atezolizumab + bevacizumab vs. 4,3 mesi (IC 95%: 4,0; 5,6) nel braccio con sorafenib con HR di 0,65 (IC 95%: 0,53; 0,81). L’ORR valutato dall’IRF secondo i criteri RECIST v1.1 è stato 29,8% (IC 95%: 24,8; 35,0) nel braccio atezolizumab + bevacizumab vs. 11,3% (IC 95%: 6,9; 17,3) nel braccio con sorafenib. La durata della risposta (DOR) mediana valutata dall’IRF secondo i criteri RECIST v1.1 nei pazienti con risposta confermata è stata di 18,1 mesi (IC 95%: 14,6; NE) nel braccio atezolizumab + bevacizumab vs. 14,9 mesi (IC 95%: 4,9; 17,0) nel braccio con sorafenib.

Nelle figure 18 e 19 vengono presentate le curve di Kaplan-Meier relative, rispettivamente, alla OS (analisi aggiornata) e alla PFS (analisi primaria).

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Tabella 17: sintesi dell’efficacia (analisi primaria, IMbrave150)

‡ Stratificato in funzione di regione geografica (Asia escluso il Giappone versus resto del mondo), invasione macrovascolare e/o diffusione extraepatica (presenza versus assenza) e livelli basali di AFP (< 400 versus ≥ 400 ng/mL).

1. In base al log-rank test stratificato a due code.

2. Valori di p nominali in base al test di Cochran-Mantel-Haenszel a due code.

+ Denota un valore censurato.

PFS = sopravvivenza libera da progressione; RECIST = criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1; mRECIST HCC = criteri RECIST modificati per la valutazione del carcinoma epatocellulare; IC = intervallo di confidenza; ORR = tasso di risposta obiettiva; DOR = durata della risposta; OS = sopravvivenza globale; NE = non stimabile

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Figura 18: curva di Kaplan-Meier relativa alla OS nella popolazione ITT (analisi aggiornata, IMbrave150)

Efficacia negli anziani

Nel complesso, tra i pazienti di età ≥ 65 anni e quelli più giovani trattati con atezolizumab in monoterapia non sono state osservate differenze in termini di efficacia. Nello studio IMpower150, l’età ≥ 65 anni nei pazienti trattati con atezolizumab in associazione con carboplatino e paclitaxel è stata associata a un effetto ridotto di atezolizumab.

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Negli studi IMpower150, IMpower133 e IMpower110 i dati relativi ai pazienti di età ≥ 75 anni sono troppo limitati per trarre conclusioni su questa popolazione.

Popolazione pediatrica

È stato condotto uno studio di fase iniziale, multicentrico, in aperto su pazienti pediatrici (di età < 18 anni, n = 69) e giovani adulti (di età compresa tra 18 e 30 anni, n = 18) con tumori solidi recidivanti o in progressione e con linfoma di Hodgkin o non Hodgkin al fine di valutare la sicurezza e la farmacocinetica di atezolizumab. I pazienti sono stati trattati con 15 mg/kg p.c. di atezolizumab e.v. ogni 3 settimane (vedere paragrafo 5.2).

5.2 proprietà farmacocinetiche

L’esposizione ad atezolizumab è aumentata in maniera proporzionale alla dose nel range posologico da 1 mg/kg p.c. a 20 mg/kg p.c., compresa la dose fissa da 1.200 mg somministrata ogni 3 settimane. Un’analisi di popolazione che ha incluso 472 pazienti ha descritto la farmacocinetica di atezolizumab per il range posologico da 1 mg/kg p.c. a 20 mg/kg p.c. attraverso un modello lineare bicompartimentale con eliminazione di I ordine. Le proprietà farmacocinetiche di atezolizumab e.v. 840 mg somministrati ogni due settimane, 1.200 mg somministrati ogni tre settimane e 1.680 mg somministrati ogni quattro settimane ci si attende siano le stesse e le esposizioni totali raggiunte con questi tre regimi posologici risultano sovrapponibili. Un’analisi farmacocinetica di popolazione suggerisce che lo stato stazionario è raggiunto dopo 6–9 settimane di somministrazioni multiple. L’accumulo sistemico nell’area sottesa alla curva, la concentrazione massima e la concentrazione di valle si sono attestate rispettivamente a 1,91, 1,46 e 2,75 volte.

Assorbimento

Atezolizumab è somministrato mediante infusione endovenosa. Non sono stati effettuati studi su altre vie di somministrazione.

Distribuzione

Un’analisi farmacocinetica di popolazione indica che il volume di distribuzione del compartimento centrale è pari a 3,28 L, mentre il volume allo stato stazionario corrisponde a 6,91 L nel paziente tipico.

Biotrasformazione

Il metabolismo di atezolizumab non è stato studiato direttamente. Gli anticorpi sono eliminati principalmente mediante catabolismo.

Eliminazione

Un’analisi farmacocinetica di popolazione indica che la clearance di atezolizumab equivale a 0,200 L/die, mentre la tipica emivita di eliminazione terminale è pari a 27 giorni.

Popolazioni particolari

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione e alle analisi del rapporto tra esposizione e risposta, età (21–89 anni), regione geografica o etnia, compromissione renale, lieve compromissione epatica, livello di espressione di PD-L1 o performance status ECOG non hanno alcun effetto sulla farmacocinetica di atezolizumab. Peso corporeo, sesso, positività agli ADA, livelli di albumina e carico tumorale hanno un effetto statisticamente significativo, ma non clinicamente rilevante, sulla farmacocinetica di atezolizumab. Non sono raccomandati aggiustamenti della dose.

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Anziani

Non sono stati condotti studi dedicati con atezolizumab nei pazienti anziani. L’effetto dell’età sulla farmacocinetica di atezolizumab è stato valutato mediante un’analisi farmacocinetica di popolazione. In base a pazienti appartenenti a una fascia d’età compresa tra 21 e 89 anni (n = 472) e a un’età mediana pari a 62 anni, l’età non è stata riconosciuta come una covariata significativa in grado di influenzare la farmacocinetica di atezolizumab. Non sono state osservate differenze clinicamente importanti nella farmacocinetica di atezolizumab tra i pazienti di età < 65 anni (n = 274), quelli di età compresa tra 65 e 75 anni (n = 152) e quelli di età > 75 anni (n = 46) (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

I risultati farmacocinetici di uno studio di fase iniziale, multicentrico, in aperto condotto su pazienti pediatrici (di età < 18 anni, n = 69) e giovani adulti (di età compresa tra 18 e 30 anni, n = 18) evidenziano che la clearance e il volume di distribuzione di atezolizumab, normalizzati rispetto al peso corporeo, sono sovrapponibili tra i pazienti pediatrici trattati con 15 mg/kg p.c. e i pazienti giovani adulti trattati con 1.200 mg di atezolizumab ogni 3 settimane, con tendenza a un’esposizione inferiore nei pazienti pediatrici parallelamente al minore peso corporeo. Queste differenze non si sono associate a una riduzione delle concentrazioni di atezolizumab al di sotto dell’esposizione terapeutica target. I dati nei bambini di età < 2 anni sono limitati, pertanto non è possibile trarre conclusioni definitive.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi dedicati su atezolizumab nei pazienti con compromissione renale. L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente importanti nella clearance di atezolizumab tra i pazienti con compromissione renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] 60–89 mL/min/1,73 m2; n = 208) o moderata (eGFR 3059 mL/min/1­,73 m2; n = 116) e i pazienti con funzionalità renale nella norma (eGFR superiore o uguale a 90 mL/min/1,73 m2; n = 140). Soltanto alcuni pazienti presentavano compromissione renale severa (eGFR 15–29 mL/min/1,73 m2; n = 8) (vedere paragrafo 4.2). L’effetto della compromissione renale severa sulla farmacocinetica di atezolizumab non è noto.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi dedicati su atezolizumab nei pazienti con compromissione epatica. L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente importanti nella clearance di atezolizumab osservata nei pazienti con lieve compromissione epatica (bilirubina ≤ ULN e AST > ULN o bilirubina > 1,0–1,5 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) o compromissione epatica moderata (bilirubina > 1,5–3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica nella norma (bilirubina ≤ ULN e AST ≤ ULN). Non ci sono dati disponibili sui pazienti con compromissione epatica severa (bilirubina > 3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST). La compromissione epatica è stata definita in base ai criteri del National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) sulla disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.2). L’effetto della compromissione epatica severa (bilirubina >3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) sulla farmacocinetica di atezolizumab non è noto.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità allo scopo di definire il potenziale cancerogeno di atezolizumab.

Mutagenicità

Non sono stati condotti studi di mutagenicità allo scopo di definire il potenziale mutageno di atezolizumab. Non si prevede tuttavia che gli anticorpi monoclonali alterino il DNA o i cromosomi.

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Fertilità

Non sono stati condotti studi di fertilità su atezolizumab. Lo studio di tossicità cronica comprendeva tuttavia una valutazione degli organi riproduttivi maschili e femminili delle scimmie Cynomolgus. La somministrazione settimanale di atezolizumab a scimmie femmina corrispondente a una AUC stimata di circa 6 volte la AUC dei pazienti trattati alla dose raccomandata, ha determinato irregolarità del ciclo mestruale e mancanza di corpi lutei di nuova formazione nelle ovaie che sono risultate reversibili. Non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili.

Teratogenicità

Con atezolizumab non sono stati condotti studi sulla riproduzione né di teratogenicità negli animali. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l’inibizione della via di PD-L1/PD-1 può determinare il rigetto immuno-correlato del feto in via di sviluppo, comportando morte fetale. La somministrazione di atezolizumab può causare danno fetale, compresa letalità embriofetale.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

L-istidina

Acido acetico glaciale

Saccarosio

Polisorbato 20

Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

Flaconcino integro

3 anni.

Soluzione diluita

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per un periodo massimo di 24 ore a ≤ 30 °C e di 30 giorni a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C dal momento della preparazione.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso prima dell’impiego sono di responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero di norma superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C o 8 ore a temperatura ambiente (≤ 25 °C), a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C).

Non congelare.

Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

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6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro di tipo I con tappo in gomma butilica e un sigillo di alluminio con capsula a strappo rimovibile in plastica grigia o verde acqua contenente 14 mL o 20 mL di concentrato per soluzione per infusione.

Confezione da 1 flaconcino.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Tecentriq non contiene conservanti antimicrobici né agenti batteriostatici e deve essere preparato da un operatore sanitario con tecnica asettica per garantire la sterilità delle soluzioni preparate. Utilizzare un ago e una siringa sterili per preparare Tecentriq.

Preparazione, manipolazione e conservazione in condizioni asettiche

Durante la preparazione dell’infusione occorre garantire la manipolazione in condizioni asettiche. La preparazione deve:

Non agitare.

Istruzioni per la diluizione

Per la dose raccomandata di 840 mg: prelevare 14 mL di Tecentriq concentrato dal flaconcino e diluirli nella sacca di infusione in polivinilcloruro (PVC), poliolefine (PO), polietilene (PE) o polipropilene (PP) contenente cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile.

Per la dose raccomandata di 1.200 mg: prelevare 20 mL di Tecentriq concentrato dal flaconcino e diluirli nella sacca di infusione in polivinilcloruro (PVC), poliolefine (PO), polietilene (PE) o polipropilene (PP) contenente cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile.

Per la dose raccomandata di 1.680 mg: prelevare 28 mL di Tecentriq concentrato da due flaconcini da 840 mg e diluirli nella sacca di infusione in polivinilcloruro (PVC), poliolefine (PO), polietilene (PE) o polipropilene (PP) contenente cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile.

Dopo diluizione, la concentrazione finale della soluzione diluita deve essere tra 3,2 e 16,8 mg/mL.

La sacca deve essere capovolta con cautela per miscelare la soluzione al fine di evitare la formazione di schiuma. Una volta preparata, l’infusione deve essere somministrata immediatamente (vedere paragrafo 6.3).

I medicinali per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per escludere la presenza di particelle e cambiamento del colore. Se si nota la presenza di particelle o cambiamento del colore, la soluzione non deve essere utilizzata.

Non sono state osservate incompatibilità tra Tecentriq e sacche per somministrazione endovenosa con superfici che entrano a contatto con il prodotto in PVC, PO, PE o PP. Inoltre, non sono state osservate incompatibilità con le membrane dei filtri in linea realizzate in polietersulfone o polisulfone, e con i set per infusione e altri ausili per l’infusione realizzati in PVC, PE, polibutadiene o polietere uretano. L’utilizzo delle membrane dei filtri in linea è facoltativo.

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Non somministrare altri medicinali in concomitanza attraverso la stessa linea di infusione.

Smaltimento

Il rilascio di Tecentriq nell’ambiente deve essere ridotto al minimo. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/17/1220/001

EU/1/17/1220/002

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 21 settembre 2017

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

dei medicinali:

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo dei produttori del principio attivo biologico

F. Hoffmann-La Roche AG

Grenzacherstrasse 124

4070 Basel

SVIZZERA

e

Roche Diagnostics GmbH

Nonnenwald 2

82377 Penzberg

GERMANIA

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Whylen

GERMANIA

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , par. 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicati sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro i 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’au­torizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

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Il RMP aggiornato deve essere presentato: