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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Tecartus 0,4 – 2 × 108 cellule dispersione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

2.1 descrizione generale

Tecartus (cellule CD3+ autologhe trasdotte anti-CD19) è una terapia genica a base di cellule T CD3+ autologhe geneticamente modificate ex vivo trasdotte con un vettore retrovirale che codifica per un recettore chimerico per l’antigene (chimeric antigen receptor ) formato da un frammento variabile a catena singola dell’anticorpo anti-CD19 di origine murina, legato al dominio co-stimolatorio di CD28 e al dominio di segnalazione di CD3 zeta, che riconosce l’antigene CD-19.

2.2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni singola sacca per infusione, specifica per il paziente, contiene una dispersione di cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 in circa 68 mL, per una dose target di 2 × 106 cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 per kg di peso corporeo (intervallo: 1 × 106 – 2 × 106 cellule/kg), con un massimo di 2 × 108 cellule T vitali CAR-positive anti-CD19.

Eccipiente(i) con effetti noti

Questo medicinale contiene 300 mg di sodio.

Ogni dose contiene 0,05 mL di dimetilsolfossido (DMSO) per mL di Tecartus.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Dispersione per infusione.

Dispersione da limpida a opaca, di colore da bianco a rosso.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Tecartus è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma a cellule mantellari (mantle cell lymphoma , MCL) recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica che includano un inibitore della tirosin chinasi di Bruton (Bruton’s tyrosine kinase , BTK).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Tecartus deve essere somministrato in una struttura clinica qualificata da un medico esperto nel trattamento dei tumori maligni ematologici e istruito nella somministrazione e nella gestione di pazienti trattati con Tecartus. Prima dell’infusione devono essere disponibili dispositivi di emergenza e

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almeno una dose di tocilizumab, da utilizzare in caso di sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome , CRS). La struttura clinica qualificata deve avere accesso a una dose supplementare di tocilizumab entro 8 ore dalla somministrazione di ciascuna dose precedente. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea dei medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.

I pazienti saranno inseriti in un registro e seguiti per meglio comprendere la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di Tecartus.

Posologia

Tecartus è destinato esclusivamente all’uso autologo (vedere paragrafo 4.4).

Una singola dose di Tecartus contiene 2 × 106 cellule T CAR-positive vitali per kg di peso corporeo (intervallo: 1 × 106–2 x106 cellule/kg), o un massimo di 2 × 108 cellule T CAR-positive vitali per i pazienti con peso ≥ 100 kg, in circa 68 mL di dispersione in una sacca per infusione.

Si raccomanda di praticare l’infusione di Tecartus da 3 a 14 giorni dopo il completamento della chemioterapia linfodepletiva. La disponibilità del trattamento deve essere confermata prima dell’inizio del regime di deplezione linfocitaria.

Pre-trattamento (chemioterapia linfodepletiva)

Pre-medicazione

Monitoraggio dopo l’infusione

Popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni.

Pazienti sieropositivi per il virus dell’epatite B (HBV), il virus dell’epatite C (HCV) o il virus dell’immunode­ficienza umana (HIV)

Non esiste alcuna esperienza sulla produzione di Tecartus per i pazienti con infezione attiva da HBV, con infezione attiva da HCV o positivi al test per l’HIV. Pertanto, il rapporto beneficio/rischio in questa popolazione non è stato ancora stabilito.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Tecartus nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

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Modo di somministrazione

Tecartus è destinato esclusivamente all’uso endovenoso.

Tecartus non deve essere irradiato. NON utilizzare un filtro per leucodeplezione.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Questo medicinale contiene cellule ematiche umane geneticamente modificate. Gli operatori sanitari che manipolano Tecartus devono adottare precauzioni appropriate (indossare guanti e occhiali) al fine di evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive (vedere paragrafo 6.6).

Preparazione per l’infusione

Somministrazione

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Per istruzioni sulla manipolazione, l’esposizione accidentale e lo smaltimento del medicinale, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Devono essere tenute in considerazione le controindicazioni della chemioterapia linfodepletiva.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Devono essere applicati i requisiti per la tracciabilità dei medicinali di terapia avanzata cellulare. Al fine di garantire la tracciabilità, il nome e il numero di lotto del medicinale e il nome del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni.

Informazioni generali

Devono essere tenute in considerazione le avvertenze e le precauzioni della chemioterapia linfodepletiva.

Nei primi 10 giorni dopo l’infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per identificare segni e sintomi di potenziale CRS, eventi neurologici e altre tossicità. I medici devono prendere in considerazione il ricovero in ospedale per i primi 10 giorni successivi all’infusione o alla comparsa dei primi segni/sintomi di CRS e/o eventi neurologici. Dopo i primi 10 giorni successivi all’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico.

Occorre raccomandare ai pazienti di rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata per almeno 4 settimane dopo l’infusione e di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di CRS o di reazioni avverse neurologiche. Prendere in considerazione il monitoraggio dei parametri vitali e della funzionalità degli organi a seconda della gravità della reazione.

Motivi per ritardare il trattamento

A causa dei rischi associati al trattamento con Tecartus, l’infusione deve essere ritardata se il paziente presenta le seguenti condizioni:

In alcuni casi, il trattamento può essere ritardato dopo la somministrazione del regime di chemioterapia linfodepletiva. Se l’infusione viene ritardata per più di 2 settimane dopo che al paziente è stata somministrata la chemioterapia linfodepletiva, il regime di chemioterapia linfodepletiva deve essere somministrato nuovamente (vedere paragrafo 4.2).

Test sierologico

Deve essere eseguito il test di screening per i virus dell’epatite B (HBV), C (HCV) e dell’immunode­ficienza umana (HIV) prima di prelevare le cellule per la produzione di Tecartus (vedere paragrafo 4.2).

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Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule

I pazienti trattati con Tecartus non devono donare sangue, organi, tessuti o cellule per il trapianto.

Linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) attivo

Non vi è esperienza sull’uso di questo medicinale in pazienti con linfoma del SNC attivo, definito come cellule maligne rilevabili nel liquido cerebrospinale o come metastasi nel cervello, confermato mediante diagnostica per immagini. Pertanto, il rapporto beneficio/rischio di Tecartus in questa popolazione non è stato stabilito.

Malattie concomitanti

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con patologie attive o precedenti del SNC o con funzione renale, epatica, polmonare o cardiaca inadeguata. Tali pazienti sono maggiormente esposti alle conseguenze delle reazioni avverse descritte di seguito e necessitano di particolare attenzione.

Sindrome da rilascio di citochine

Circa la totalità dei pazienti sviluppa una CRS di grado variabile. Casi di CRS severa, incluse reazioni potenzialmente letali, sono stati osservati molto comunemente con Tecartus, con un periodo di insorgenza mediano di 3 giorni (intervallo: 1–13 giorni). I pazienti devono essere monitorati con attenzione per identificare i segni e i sintomi di tali eventi, come febbre alta, ipotensione, ipossia, brividi, tachicardia e cefalea (vedere paragrafo 4.8). La CRS deve essere gestita a discrezione del medico, in base alla presentazione clinica del paziente e all’algoritmo per la gestione della CRS fornito nella Tabella 1.

La diagnosi di CRS richiede l’esclusione di altre possibili cause della risposta infiammatoria sistemica, incluse le infezioni.

Gestione della sindrome da rilascio di citochine associata a Tecartus

Presso il centro deve essere presente e disponibile almeno 1 dose di tocilizumab, un inibitore del recettore dell’interleuchina-6 (IL-6), per ciascun paziente da somministrare prima dell'infusione di Tecartus. La struttura clinica qualificata deve avere accesso a una dose supplementare di tocilizumab entro 8 ore dalla somministrazione di ciascuna dose precedente. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea dei medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.

Sono stati sviluppati algoritmi di trattamento mirati al miglioramento di alcuni dei sintomi di CRS sperimentati dai pazienti trattati con Tecartus. Questi includono l’uso di tocilizumab oppure di tocilizumab e corticosteroidi, come indicato nella Tabella 1. I pazienti che sperimentano la CRS di Grado 2 o superiore (ad esempio, ipotensione non responsiva all’infusione di liquidi o ipossia che necessita di ossigenazione supplementare) devono essere monitorati mediante telemetria cardiaca continua e pulsossimetria. Per i pazienti che manifestano CRS severa, si raccomanda di eseguire un ecocardiogramma per valutare la funzionalità cardiaca. In caso di CRS severa o potenzialmente letale, occorre tenere in considerazione una terapia di supporto in unità di terapia intensiva.

È noto che la CRS può essere associata a disfunzione d’organo (es. disfunzione epatica, renale, cardiaca e polmonare). Inoltre, la CRS può determinare un peggioramento delle malattie d’organo preesistenti. I pazienti con disfunzione cardiaca clinicamente significativa devono essere gestiti secondo gli standard di cura per le situazioni critiche, come ad esempio l’esecuzione di un’ecocardiografia. In alcuni casi, la CRS può comportare anche sindrome da attivazione macrofagica (macrophage activation syndrome , MAS) e linfoistiocitosi emofagocitica (haemophagocytic lymphohistiocy­tosis , HLH).

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Nei pazienti con CRS severa o non responsiva, deve essere considerata una valutazione di linfoistiocitosi emofagocitica/sin­drome da attivazione macrofagica (haemophagocytic lymphohistiocy­tosis/macropha­ge activation syndrome , HLH/MAS).

Tecartus continua a diffondersi e a persistere dopo la somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi. Gli antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF) non sono raccomandati per la gestione della CRS associata a Tecartus.

Tabella 1 Valutazione della gravità della CRS e indicazioni di trattamento

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N/A = non disponibile/ap­plicabile.

(a) Lee et al 2014.

(b) Consultare la Tabella 2 per informazioni sulla gestione delle reazioni avverse neurologiche.

© Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di tocilizumab per ulteriori dettagli.

Reazioni avverse neurologiche

Nei pazienti trattati con Tecartus, sono state osservate molto frequentemente reazioni avverse neurologiche severe (encefalopatia, stato confusionale o delirium, abbassamento del livello di coscienza, crisi convulsive, afasia) potenzialmente letali, con un tempo mediano di insorgenza di 8 giorni (intervallo: 1–262 giorni) (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti che manifestano tossicità neurologiche di Grado 2 o superiore devono essere monitorati mediante telemetria cardiaca costante e pulsossimetria. Fornire terapia intensiva di supporto in caso di tossicità neurologiche severe o potenzialmente letali. Considerare la somministrazione di farmaci anticonvulsivanti e non sedativi secondo le indicazioni cliniche in caso di reazioni avverse di Grado 2 o superiore. Sono stati sviluppati algoritmi di trattamento mirati al miglioramento di alcune delle reazioni avverse neurologiche sperimentate dai pazienti trattati con Tecartus. Questi includono l’uso di tocilizumab (in presenza di CRS concomitante) e/o corticosteroidi in caso di reazioni avverse neurologiche di entità moderata, severa o potenzialmente letale, come indicato nella Tabella 2.

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Infezioni e neutropenia febbrile

La comparsa di infezioni severe, potenzialmente letali, nei pazienti trattati con Tecartus è stata osservata molto comunemente (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione prima, durante e dopo l’infusione e devono ricevere un trattamento adeguato. Una terapia antibiotica di profilassi deve essere somministrata secondo le linee guida locali.

Dopo l’infusione di Tecartus in alcuni pazienti è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile (vedere paragrafo 4.8), talvolta in concomitanza con la CRS. In caso di neutropenia febbrile, si raccomanda di accertare la presenza di infezione e trattarla con antibiotici ad ampio spettro d’azione, infusione di liquidi e altre terapie di supporto in base alle necessità mediche.

Nei pazienti immunosoppressi, sono state segnalate infezioni opportunistiche potenzialmente letali e mortali, incluse infezioni fungine disseminate e riattivazione virale (es. HHV-6 e leucoencefalopatia multifocale progressiva). Nei pazienti che sperimentano eventi neurologici è necessario tenere in considerazione la possibilità di tali infezioni ed eseguire le valutazioni diagnostiche appropriate.

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Riattivazione virale

I pazienti trattati con medicinali diretti contro le cellule B possono andare incontro a riattivazione virale, ad esempio riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), che può causare epatite fulminante, insufficienza epatica e morte.

Citopenie prolungate

I pazienti possono sviluppare citopenie per diverse settimane in seguito alla chemioterapia linfodepletiva e all’infusione di Tecartus, che devono essere gestite secondo le linee guida locali. Dopo l’infusione di Tecartus sono stati molto comuni casi di citopenie (incluse trombocitopenia, neutropenia e anemia) prolungate di Grado 3 o superiore (vedere paragrafo 4.8). Monitorare la conta delle cellule ematiche dopo l’infusione di Tecartus.

Ipogammaglobu­linemia

I pazienti trattati con Tecartus possono andare incontro ad aplasia delle cellule B con conseguente ipogammaglobu­linemia. L’ipogammaglo­bulinemia è stata osservata molto comunemente nei pazienti trattati con Tecartus (vedere paragrafo 4.8). L’ipogammaglo­bulinemia predispone i pazienti a infezioni. I livelli di immunoglobuline dopo il trattamento con Tecartus devono essere monitorati e gestiti con misure di prevenzione delle infezioni, profilassi antibiotica e terapia sostitutiva con immunoglobuline in caso di infezioni ricorrenti, secondo le linee guida locali.

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa anafilassi, possono essere dovute alla presenza di DMSO o di gentamicina residua in Tecartus.

Tumori secondari

I pazienti trattati con Tecartus possono sviluppare tumori secondari. È necessario un monitoraggio per tutta la vita del paziente per rilevare l’eventuale presenza di tumori secondari. In caso di tumori secondari, è necessario contattare l’azienda per ricevere istruzioni in merito ai campioni del paziente da raccogliere per i test.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Occasionalmente è stata osservata SLT, che può essere severa. Per ridurre al minimo il rischio di SLT, prima dell’infusione di Tecartus, i pazienti con livelli elevati di acido urico o carica tumorale elevata devono essere trattati con allopurinolo o altra terapia profilattica alternativa. I segni e i sintomi di SLT devono essere monitorati e gli eventi gestiti secondo le linee guida locali.

Precedente trapianto allogenico di cellule staminali

Il trattamento non è raccomandato nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali e affetti da GvHD attiva acuta o cronica poiché Tecartus potrebbe peggiorare la GvHD.

Precedente trattamento con terapia anti-CD19

Tecartus non è raccomandato in pazienti con malattia CD19-negativa recidivante dopo una precedente terapia con anti-CD19.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene 300 mg di sodio per infusione, equivalente al 15% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

L’uso profilattico di corticosteroidi sistemici può interferire con l’attività di Tecartus. L’uso profilattico di corticosteroidi sistemici non è raccomandato prima dell’infusione (vedere paragrafo 4.2).

La somministrazione di corticosteroidi prevista dalle linee guida per la gestione della tossicità non influisce sulla diffusione e sulla persistenza delle cellule T CAR.

Vaccini vivi

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Tecartus non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata per almeno

6 settimane prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Tecartus e fino alla completa ripresa del sistema immunitario dopo il trattamento.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contrac­cezione

Prima di iniziare il trattamento con Tecartus, occorre verificare l’eventuale stato di gravidanza delle pazienti in età fertile.

Vedere le informazioni per la prescrizione per la chemioterapia linfodepletiva per avere informazioni sulla necessità di usare misure contraccettive efficaci per i pazienti che si sottopongono alla chemioterapia linfodepletiva.

Non ci sono dati di esposizione sufficienti per fornire una raccomandazione relativa alla durata della contraccezione dopo il trattamento con Tecartus.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Tecartus in donne in gravidanza non esistono. Non sono stati condotti studi su animali con Tecartus sulla tossicità della riproduzione e dello sviluppo per valutare se possa causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se Tecartus possa raggiungere il feto. In base al meccanismo d’azione del farmaco, non è possibile escludere che, in caso di attraversamento della placenta, le cellule trasdotte possano causare tossicità fetale, inclusa linfocitopenia delle cellule B. Pertanto, l’uso di Tecartus non è raccomandato nelle donne in gravidanza o in età fertile che non usano misure contraccettive. Le donne in gravidanza devono essere informate sui potenziali rischi per il feto. Si raccomanda di discutere con il medico della possibilità di affrontare una gravidanza dopo la terapia con Tecartus.

Si consiglia la valutazione dei livelli di immunoglobuline e cellule B nei neonati nati da madri trattate con Tecartus.

Allattamento

Non è noto se Tecartus sia escreto nel latte materno o trasferito al lattante. Le donne che allattano al seno devono essere informate del rischio potenziale per il lattante.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici relativi all’effetto di Tecartus sulla fertilità. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli studi sugli animali.

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4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tecartus compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

A causa della possibilità di eventi neurologici, tra cui stato mentale alterato o crisi convulsive, i pazienti devono evitare di guidare o utilizzare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi prima che siano trascorse almeno 8 settimane dall’infusione di Tecartus o fino alla risoluzione delle reazioni avverse neurologiche.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati di sicurezza descritti in questa sezione riflettono l’esposizione a Tecartus nello studio ZUMA-2, uno studio di fase 2 in cui 82 pazienti con MCL recidivante/re­frattario hanno ricevuto una dose singola di cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 (2 × 106 o 0,5 × 106 cellule T CAR anti-CD19/kg) sulla base di una dose raccomandata basata sul peso corporeo.

Le reazioni avverse più significative e più frequenti sono state la sindrome da rilascio di citochine (91%), infezioni (56%) ed encefalopatia (51%).

Il 57% dei pazienti ha riportato reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi più comuni includevano encefalopatia (26%), infezioni (28%) e sindrome da rilascio di citochine (15%).

Il 65% dei pazienti ha riportato reazioni avverse di Grado 3 o superiore. Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni includevano infezioni (32%) ed encefalopatia (24%). Le reazioni avverse ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni includevano neutropenia (99%), leucopenia (98%), linfopenia (96%), trombocitopenia (65%) e anemia (56%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state riscontrate nei pazienti esposti a Tecartus nello studio ZUMA-2. Tali reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3 Reazioni avverse al medicinale identificate con Tecartus

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sindrome da rilascio di citochine (CRS)

La CRS si è verificata nel 91% dei pazienti. Il quindici percento (15%) dei pazienti ha riportato CRS di Grado 3 o superiore (grave o potenzialmente letale). Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 3 giorni (intervallo: 1–13 giorni) e la durata mediana è stata di 10 giorni (intervallo: 150 giorni). Tutti i pazienti (100%) sono guariti dalla CRS.

I segni o sintomi più comuni associati alla CRS tra i pazienti che hanno riportato CRS includevano piressia (99%), ipotensione (60%), ipossia (37%), brividi (33%), tachicardia (27%), cefalea (24%), affaticamento (16%), nausea (13%), alanina aminotransferasi aumentata (13%), aspartato aminotransferasi aumentata (12%), diarrea (11%) e tachicardia sinusale (11%). Le reazioni avverse gravi che possono essere associate alla CRS includevano ipotensione, piressia, ipossia, danno renale acuto e tachicardia. Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.

Eventi e reazioni avverse neurologiche

Le reazioni avverse neurologiche si sono verificate nel 68% dei pazienti. Il trentatré percento (33%) dei pazienti ha riportato reazioni avverse di Grado 3 o superiore (severe o potenzialmente letali). Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 8 giorni (intervallo: 1–262 giorni). Gli eventi neurologici si sono risolti per 47 dei 56 pazienti, con una durata mediana di 13 giorni (intervallo: 1567 giorni). Tre pazienti avevano eventi neurologici in atto al momento del decesso, tra cui un paziente con encefalopatia grave e un altro con stato confusionale grave. I restanti eventi neurologici non risolti erano di Grado 2. L’ottantacinque percento (85%) di tutti i pazienti trattati ha sperimentato la prima CRS o il primo evento neurologico entro i primi 7 giorni dall’infusione di Tecartus.

Le reazioni avverse neurologiche più comuni includevano encefalopatia (51%), tremore (38%), afasia (20%) e delirium (18%). Nei pazienti cui è stato somministrato Tecartus sono state osservate reazioni avverse gravi tra cui encefalopatia (26%), afasia (6%) e crisi convulsiva (2%). Inoltre, nei pazienti trattati con Tecartus si sono verificati casi gravi di edema cerebrale potenzialmente letale. Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.

Neutropenia febbrile e infezioni

Dopo l’infusione di Tecartus è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile nel 6% dei pazienti. Il 56% dei pazienti nello studio ZUMA-2 ha sviluppato infezioni. Le infezioni di Grado 3 o superiore (severe, potenzialmente letali o mortali) hanno interessato il 32% dei pazienti e infezioni da parte di agenti patogeni non specificati, infezioni batteriche e infezioni virali sono state riportate rispettivamente nel 26%, 6% e 4% dei pazienti. Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.

Citopenie prolungate

Le citopenie sono molto comuni dopo una precedente chemioterapia linfodepletiva e la terapia con Tecartus.

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Il 55% dei pazienti ha riportato citopenie prolungate di Grado 3 o superiore (presenti ancora al giorno 30 o con insorgenza al giorno 30 o successi­vamente) che includevano trombocitopenia (38%), neutropenia (37%) e anemia (17%). Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul trattamento.

Ipogammaglobu­linemia

Nello studio ZUMA-2, l’ipogammaglo­bulinemia si è verificata nel 16% dei pazienti. L’1% dei pazienti ha avuto ipogammaglobu­linemia di Grado 3 o superiore. Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul trattamento.

Immunogenicità

L’immunogenicità di Tecartus è stata valutata utilizzando un saggio immuno-assorbente legato a un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay , ELISA) per la rilevazione degli anticorpi che legano FMC63, ossia l’anticorpo originario del CAR anti-CD19. Finora, non è stata osservata alcuna immunogenicità delle cellule T CAR anti-CD19. In base a un saggio di screening iniziale, 17 pazienti sono risultati positivi agli anticorpi; tuttavia, un saggio ortogonale di conferma basato su cellule ha dimostrato che tutti i 17 pazienti sono risultati negativi agli anticorpi a tutti i test effettuati. In questi pazienti non vi erano evidenze che dimostrano un’alterazione della cinetica della diffusione iniziale, della funzione delle cellule T CAR e della persistenza di Tecartus, oppure della sua sicurezza o efficacia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Non esistono dati in merito a segni di sovradosaggio con Tecartus.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, codice ATC: non ancora assegnato

Meccanismo d’azione

Tecartus è un medicinale immunoterapico contenente cellule T autologhe geneticamente modificate per esprimere il recettore chimerico per l’antigene (CAR) che riconosce l’antigene CD19, espresso sulla superficie delle cellule B tumorali e normali. A seguito del legame alle cellule target che esprimono l’antigene CD19 da parte delle cellule T CAR anti-CD19, il dominio co-stimolatore CD28 e il dominio di segnalazione CD3-zeta attivano le cascate di segnalazione a valle, che inducono l’attivazione delle cellule T, la proliferazione, l’acquisizione di funzioni effettrici e la secrezione di citochine e chemochine infiammatorie. Questa serie di eventi induce la morte delle cellule che esprimono l’antigene CD19.

Effetti farmacodinamici

Nello studio ZUMA-2, terminata l’infusione di Tecartus, le risposte farmacodinamiche sono state valutate per un periodo di 4 settimane misurando l’aumento transitorio nel sangue di citochine, chemochine e altre molecole. Sono stati analizzati i livelli di citochine e chemochine, tra cui IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, interferone gamma (IFN-γ) e recettore dell’IL-2 alfa. Il picco nell’aumento di tali valori è stato generalmente registrato 4–8 giorni successivi all’infusione e i livelli sono generalmente tornati al valore basale nel giro di 28 giorni.

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A causa dell’effetto “on target/off-tumour ” di Tecartus, è atteso un periodo di aplasia delle cellule B a seguito del trattamento.

Le analisi translazionali eseguite al fine di identificare le associazioni tra i livelli di citochine e l’incidenza di CRS o reazioni avverse neurologiche hanno mostrato che livelli più elevati (picco e AUC a un mese) di diversi analiti sierici erano associati a reazioni avverse neurologiche e CRS di Grado 3 o superiore.

Efficacia e sicurezza clinica

MCL recidivante o refrattario: ZUMA-2

L’efficacia e la sicurezza di Tecartus sono state valutate nel corso di uno studio multicentrico di fase 2, in aperto, a braccio singolo, condotto su pazienti adulti con MCL recidivante o refrattario trattati precedentemente con chemioterapia contenente antracicline o bendamustine, con un anticorpo anti-CD20 e un inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTKi) (ibrutinib o acalabrutinib). I pazienti idonei avevano, inoltre, una progressione della malattia dopo l’ultimo regime terapeutico o una malattia refrattaria all’ultima terapia. Non sono stati considerati idonei i pazienti con infezioni attive o gravi, con precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (haematopoietic stem cell transplantation , HSCT), con cellule maligne rilevabili nel liquido cerebrospinale o metastasi nel cervello e una storia di linfoma o patologia del SNC. In totale sono stati arruolati 74 pazienti (ossia, sono stati sottoposti a leucaferesi) e 68 pazienti sono stati trattati con Tecartus. Tre pazienti non hanno ricevuto Tecartus a causa di insuccesso nel processo di produzione. Altri due pazienti non sono stati trattati a causa di progressione della malattia (decesso) dopo la leucaferesi. Un paziente non è stato trattato con Tecartus dopo aver ricevuto la chemioterapia linfodepletiva a causa di una fibrillazione atriale attiva in atto. La popolazione ITT è stata definita come tutti i pazienti che sono stati sottoposti alla leucaferesi. Un riepilogo delle caratteristiche basali dei pazienti è riportato nella Tabella 4.

Tabella 4 Riepilogo delle caratteristiche basali per lo studio ZUMA-2

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Tecartus è stato somministrato come infusione endovenosa singola a una dose target di 2 × 106 cellule T CAR anti-CD19/kg (dose massima consentita: 2 × 108 cellule) dopo un regime chemioterapico linfodepletivo che prevedeva la somministrazione endovenosa di 500 mg/m² di ciclofosfamide e 30 mg/m² di fludarabina il 5°, il 4° e il 3o giorno prima del trattamento. Per controllare il carico della malattia era consentita la chemioterapia ponte tra la leucaferesi e la chemioterapia linfodepletiva.

Per i pazienti trattati con Tecartus, il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e il rilascio del prodotto è stato di 13 giorni (intervallo: 9–20 giorni), mentre il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e l’infusione di Tecartus è stato di 27 giorni (intervallo: 19–74 giorni, salvo un caso di 134 giorni). La dose mediana è stata di 2,0 × 106 cellule T CAR anti-CD19/kg. Tutti i pazienti hanno ricevuto l’infusione di Tecartus al giorno 0 e sono stati ricoverati in ospedale fino almeno al giorno 7.

La misura di esito primaria dello studio era il tasso di risposta obiettiva (objective response rate , ORR), determinato secondo i criteri di Lugano 2014 da un comitato di revisione indipendente. Le misure di esito secondarie includevano la durata della risposta (duration of response , DOR), la sopravvivenza globale (overall survival , OS), la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival , PFS) e la gravità degli eventi avversi.

È stato definito un set di analisi a priori che consiste dei primi 60 pazienti trattati con Tecartus la cui risposta è stata valutata 6 mesi dopo la valutazione della malattia alla settimana 4 dopo l’infusione di Tecartus. In questo set dell’analisi di 60 pazienti l’ORR è stata pari al 93% mentre il tasso di risposta completa (complete response , CR) è stato pari al 67%. L’ORR è stato significativamente superiore rispetto al tasso del 25% del controllo storico predefinito con un livello di significatività dello 0,025 (p <0,0001) a una coda. I risultati del set ITT sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5 Riepilogo dei risultati di efficacia per lo studio ZUMA-2

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IC, intervallo di confidenza; CR, remissione completa; ITT, intent-to-treat; NV, non valutabile; NR, non raggiunto; OS, sopravvivenza globale; PR, remissione parziale.

a Dei 74 pazienti arruolati (ossia sottoposti a leucaferesi), 69 hanno ricevuto una chemioterapia linfodepletiva e 68 Tecartus.

b Tra tutti i responder. La DOR è misurata dalla data della prima risposta obiettiva alla data della progressione o del decesso.

c Il simbolo + indica un valore censurato.

d Alla data di cutoff dei dati. Le percentuali sono calcolate utilizzando come denominatore il numero totale di pazienti nel set dell’analisi.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Tecartus in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del linfoma a cellule mantellari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”.

Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dopo l’infusione di Tecartus, le cellule T CAR anti-CD19 hanno mostrato una diffusione iniziale rapida, seguita da una diminuzione a livelli vicini al valore basale entro 3 mesi. Il picco di concentrazione delle cellule T CAR anti-CD19 si è avuto nei primi 7–15 giorni dall’infusione.

Il numero di cellule T CAR anti-CD19 nel sangue è stato associato con la risposta obiettiva (CR o PR) (Tabella 6).

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Il valore P è calcolato mediante test di Wilcoxon

I valori mediani di picco delle cellule T CAR anti-CD19 sono stati di 74,08 cellule/μL nei pazienti con età ≥ 65 anni (n = 39) e di 112,45 cellule/μL nei pazienti con età < 65 anni (n = 28). I valori mediani dell’AUC delle cellule T CAR anti-CD19 sono stati di 876,48 cellule/μL∙gi­orno nei pazienti con età ≥ 65 anni e di 1640,21 cellu­le/μL∙giorno nei pazienti con età < 65 anni.

Il sesso non ha avuto un impatto significativo sull’AUCGiorno 0–28 e la Cmax di Tecartus.

Non sono stati condotti studi con Tecartus in pazienti con compromissione epatica e renale.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tecartus contiene cellule T umane ingegnerizzate, pertanto non esistono saggi in vitro né modelli ex vivo o in vivo che possano valutare accuratamente le caratteristiche tossicologiche del prodotto umano. Di conseguenza, non sono stati effettuati i tradizionali studi tossicologici utilizzati nello sviluppo dei medicinali.

Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità o sulla genotossicità.

Non è stato condotto alcuno studio per la valutazione degli effetti di questo trattamento su fertilità, riproduzione e sviluppo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Cryostor CS10

Cloruro di sodio Albumina uman

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

Tecartus è stabile per 1 anno se conservato congelato in azoto liquido in fase gassosa (a temperatura ≤ –150 °C).

Una volta scongelato, Tecartus è stabile per un massimo di 3 ore a temperatura ambiente (20 °C –25 °C). Tuttavia, è necessario che l’infusione di Tecartus abbia inizio entro 30 minuti dal termine dello scongelamento e che il tempo totale di infusione non superi i 30 minuti. Una volta scongelato, il prodotto non deve essere ricongelato.

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6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Tecartus deve essere conservato in azoto liquido in fase gassosa (a temperatura ≤-150 °C) e deve rimanere congelato fino al momento in cui il paziente sarà pronto per il trattamento, al fine di garantire che riceva cellule autologhe vive e vitali.

Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore e strumentazione particolare per l’uso, la somministrazione o l’impianto

Sacca per crioconservazione in etilene vinil acetato con aggiunta di un tubo sigillato e due sistemi di infusione port spike contenente circa 68 mL di dispersione cellulare.

Ciascuna sacca per crioconservazione è confezionata singolarmente in un contenitore metallico predisposto per la spedizione.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

L’irradiazione può causare l’inattivazione del prodotto.

Devono essere adottate precauzioni per il trasporto e lo smaltimento del medicinale

Tecartus deve essere trasportato all’interno della struttura in contenitori chiusi, infrangibili ed ermetici.

Tecartus contiene cellule ematiche umane geneticamente modificate. È necessario osservare le linee guida locali relative alla gestione dei rifiuti dei materiali di origine umana per il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivanti da tale medicinale. Tutti i materiali che sono entrati in contatto con Tecartus (rifiuti solidi e liquidi) devono essere manipolati e smaltiti secondo le linee guida locali relative alla gestione dei rifiuti dei materiali di origine umana.

Evitare l’esposizione accidentale a Tecartus. In caso di esposizione accidentale occorre seguire le linee guida locali relative alla gestione dei materiali di origine umana, che possono includere il lavaggio della cute contaminata e la rimozione degli indumenti contaminati. Le superfici di lavoro e i materiali che sono entrati potenzialmente in contatto con Tecartus devono essere decontaminati utilizzando un disinfettante appropriato.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Kite Pharma EU B.V.

Tufsteen 1

2132 NT Hoofddorp

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1492/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 14 dicembre 2020

Data del rinnovo più recente: 18 novembre 2021

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10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ

POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del principio attivo biologico

Kite Pharma, Inc.

2355 Utah Avenue

El Segundo

California

CA 90245

Stati Uniti

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Kite Pharma EU B.V.

Tufsteen 1

2132 NT Hoofddorp

Paesi Bassi

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’au­torizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

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Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio garantirà che gli ospedali e i relativi centri associati che dispensano Tecartus siano specificatamente qualificati in base al programma concordato di controllo e distribuzione come segue:

Programma educazionale – Prima del lancio di Tecartus in ogni Stato Membro il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve concordare il contenuto e il formato del materiale educazionale con l’autorità nazionale competente.

Programma educazionale per gli operatori sanitari

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve garantire che in ogni Stato Membro ove viene commercializzato Tecartus, tutti gli operatori sanitari autorizzati alla prescrizione, dispensazione e somministrazione di Tecartus riceveranno un documento guida per:

– fornire informazioni sullo studio di follow-up a lungo termine sulla sicurezza e l’efficacia e sull’importanza di contribuire a un tale studio

– facilitare l’identificazione della sindrome da rilascio di citochine (CRS) e delle reazioni avverse neurologiche gravi

– facilitare la gestione della CRS e delle reazioni avverse neurologiche gravi

– assicurare un adeguato monitoraggio della CRS e delle reazioni avverse neurologiche gravi

– facilitare la consegna delle informazioni importanti ai pazienti

– garantire che le reazioni avverse siano segnalate adeguatamente e in modo appropriato

– garantire che siano fornite istruzioni dettagliate sulla procedura di scongelamento

– assicurare, prima del trattamento, che sia disponibile presso la struttura clinica almeno una dose di tocilizumab per ogni paziente. La struttura clinica qualificata deve avere accesso a dosi supplementari di tocilizumab entro 8 ore; nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea dei medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.

Programma educazionale per il paziente

Per informare e spiegare ai pazienti:

– i rischi della CRS e delle reazioni avverse neurologiche gravi, associate a Tecartus

– la necessità di riportare immediatamente i sintomi al medico curante

– la necessità di rimanere nei pressi della struttura dove Tecartus è stato somministrato per

almeno 4 settimane dopo l’infusione di Tecartus

– la necessità di portare sempre con sé la scheda di allerta per il paziente

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