Riassunto delle caratteristiche del prodotto - TAMOXIFENE EG
1. denominazione del medicinale
TAMOXIFENE EG 10 mg compresse rivestite con film
TAMOXIFENE EG 20 mg compresse rivestite con film
2. composizione qualitativa e quantitativa
Una compressa contiene:
Tamoxifene EG 10 mg: principio attivo: tamoxifene citrato 15.2 mg pari a tamoxifene 10 mg
Tamoxifene EG 20 mg: principio attivo: tamoxifene citrato 30.4 mg, pari a tamoxifene 20 mg
Eccipienti con effetti noti: lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Compresse rivestite con film.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Il Tamoxifene è indicato nel trattamento del carcinoma mammario.
4.2 posologia e modo di somministrazioneda 20 a 40 mg in una o due somministrazioni giornaliere.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Tamoxifene EG nei bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Uso orale.
Le compresse non devono essere masticate e devono essere assunte con una quantità sufficiente di liquido (ad esempio 1 bicchiere d'acqua), durante i pasti.
Il trattamento con tamoxifene è una terapia a lungo termine e deve essere prescritto da un medico specializzato in oncologia.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1.
Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Terapia preventiva in pazienti ad alto rischio di cancro mammario.
Carcinoma duttale in sito in donne che richiedano una concomitante terapia anticoagulante o che presentino un'anamnesi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
Bambini e adolescenti.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
In caso di grave trombocitopenia, leucopenia o ipercalcemia è necessario procedere ad una valutazione individuale del rapporto rischio / beneficio e, se la somministrazione è effettivamente necessaria, si deve prevedere un monitoraggio medico particolarmente stretto.
Durante il trattamento con tamoxifene, l’emocromo, la calcemia e la funzionalità epatica devono essere
1
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
controllati regolarmente.
Data la possibile comparsa di ipertrigliceridemia durante il trattamento con tamoxifene, può essere opportuno controllare i livelli sierici dei trigliceridi.
Si può verificare arresto del flusso mestruale in pazienti in pre-menopausa il che non pregiudica l’attività antitumorale del farmaco.
Poiché il tamoxifene determina un aumento del rischio di iperplasia, polipi e tumori maligni dell'endometrio (compresi i tumori maligni misti di Müller), le cause di sanguinamenti vaginali in postmenopausa e di sanguinamenti irregolari durante la menopausa devono essere chiarite immediatamente. L’incidenza ed il quadro di queste alterazioni suggeriscono un meccanismo di base correlato alle proprietà estrogeniche di Tamoxifene. E’ consigliabile, quindi che le pazienti in corso di terapia vengano sottoposte a visite ginecologiche.
All’inizio e durante la terapia con tamoxifene la paziente deve sottoporsi ad un esame oftalmologico.
In corso di studi clinici sono stati osservati casi isolati di malignità secondarie in organi diversi dall'endometrio e dalla mammella controlaterale dopo un trattamento con tamoxifene. A tutt’oggi non è stato possibile stabilire un collegamento causale con il tamoxifene, per cui il significato clinico di questi risultati non è chiaro.
Le pazienti in trattamento con tamoxifene devono essere istruite ad avvisare immediatamente il proprio medico qualora avvertano uno qualsiasi dei seguenti sintomi: intorpidimento del volto o debolezza delle braccia o delle gambe e problemi della parola o della visione che potrebbero indicare un ictus cerebri. Lo stesso in caso di dolore toracico o dispnea che potrebbero essere sintomi di embolia polmonare, o se si presenta dolore addominale o un sanguinamento vaginale anormale che potrebbero indicare un possibile cancro dell'utero. Anche in caso di tosse e dispnea che potrebbero essere sintomi di una polmonite interstiziale le pazienti dovranno essere istruite ad avvisare il proprio medico. Deve essere richiesto alle pazienti se esse abbiano avuto una storia pregressa di ictus cerebri, di eventi simili all'ictus, eventi tromboembolici o cancro dell'utero.
La decisione di iniziare la terapia con tamoxifene in pazienti con carcinoma duttale in situ deve essere discussa con le pazienti, valutando insieme a loro i potenziali rischi e benefici.
E’ stato dimostrato in letteratura che i metabolizzatori lenti di CYP2D6 (del citocromo P450) presentano un livello plasmatico più basso di endoxifene. L’endoxifene è uno dei più importanti metaboliti attivi del tamoxifene (vedere paragrafo 5.2).
La somministrazione concomitante di medicinali che inibiscono CYP2D6 può determinare una riduzione dei livelli del metabolita attivo endoxifene. Di conseguenza la somministrazione di forti inibitori dell'enzima CYP2D6 (ad.es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione) deve, se possibile, essere evitata durante il trattamento con tamoxifene..
Informazioni importanti su alcuni eccipienti
Tamoxifene EG contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Per chi svolge attività sportiva: l'uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test antidoping.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Durante il trattamento con tamoxifene non è ammessa l’assunzione di preparati ormonali, in particolare quelli contenenti estrogeni, perché è possibile una riduzione degli effetti di entrambi i farmaci.
In seguito all’uso concomitante di tamoxifene e dell’inibitore dell’aromatasi letrozolo è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di letrozolo del 37%. Durante la terapia adiuvante, l’uso concomitante di tamoxifene ed inibitori dell’aromatasi non ha prodotto alcun miglioramento degli effetti rispetto alla terapia con tamoxifene da solo.
La somministrazione concomitante di tamoxifene e un inibitore dell’aggregazione piastrinica deve essere evitata per non aumentare il rischio emorragico in corso di un’eventuale fase trombocitopenica.
La somministrazione concomitante di tamoxifene e anticoagulanti cumarinici può portare ad un’alterazione del rapporto di coagulazione (prolungamento del tempo di protrombina). La somministrazione concomitante di questi medicinali richiede pertanto un attento monitoraggio della coagulazione (soprattutto all’inizio del trattamento).
Vi sono indicazioni di un aumento dell’incidenza di eventi tromboembolici, inclusi la trombosi venosa profonda e l'embolia polmonare, durante il trattamento con tamoxifene (vedere paragrafo 4.8). La frequenza aumenta in caso di chemioterapia concomitante.
Il tamoxifene e i suoi principali metaboliti sono potenti inibitori dell'ossidasi del sistema del citocromo P-450. L'effetto del tamoxifene sul metabolismo e l'eliminazione di altri agenti citotossici che sono attivati da tali enzimi, come la ciclofosfamide, è ignoto.
Il tamoxifene viene metabolizzato mediante demetilazione, catalizzata dall’enzima CYP3A4. E' stato riportato in letteratura che le interazioni farmacocinetiche con sostanze che inducono il CYP3A4 (come la rifampicina) comporta una riduzione dei livelli plasmatici di tamoxifene. Non è nota la rilevanza clinica di questa interazione.
E’ stata riportata in letteratura l’interazione farmacocinetica con gli inibitori di CYP2D6(citocromo P450), che determina una riduzione del 65–75% dei livelli plasmatici di una delle forme più attive del farmaco(ovvero dell’endoxifene). In uno studio è stata riportata una riduzione dell'efficacia del tamoxifene somministrato in associazione con alcuni antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (p.es. paroxetina). Dato che non si può escludere una riduzione dell'effetto del tamoxifene, si deve evitare quanto più possibile la contestuale somministrazione di potenti inibitori di CYP2D6 (p. es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
4.6 gravidanza e allattamento
Gravidanza
Il Tamoxifene è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). L’esperienza con l’uso di tamoxifene durante la gravidanza è insufficiente.
Sebbene non sia stata stabilita alcuna relazione causale con il farmaco, sono stati segnalati pochi casi di aborti spontanei, anomalie congenite e morti fetali in pazienti che avevano assunto Tamoxifene.
Negli studi di tossicità sul ciclo riproduttivo nel ratto, coniglio e scimmia, il tamoxifene non ha mostrato potenziale teratogeno. Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Nei modelli sperimentali di sviluppo del tratto riproduttivo fetale del roditore, tamoxifene è stato associato a modificazioni simili a quelle causate da estradiolo, etinilestradiolo, clomifene e dietilstilbestrolo (DES). Sebbene la rilevanza clinica di tali modificazioni non sia nota, alcune di queste, specialmente l’adenosi vaginale, sono simili a quelle osservate nelle donne giovani che, nella vita intrauterina avevano subito l’esposizione a DES e che presentano un rischio di 1:1000 di sviluppare un carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice.
Solo un piccolo numero di pazienti è stato esposto a tamoxifene in corso di gravidanza. Non è stato riportato che tale esposizione abbia causato una successiva adenosi vaginale o carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice nelle donne giovani che avevano subito l’esposizione a tamoxifene nella vita intrauterina.
Prima dell’inizio del trattamento dovrà pertanto essere esclusa una possibile gravidanza. Le pazienti devono essere informate della necessità di evitare una gravidanza durante il trattamento con Tamoxifene e se, sessualmente attive, devono usare contraccettivi di barriera o altri metodi contraccettivi non ormonali durante il trattamento e per minimo due mesi dalla conclusione del trattamento (vedere anche paragrafo 4.5).
Le pazienti in premenopausa, prima di iniziare il trattamento, devono essere sottoposte ad attenti controlli per escludere la possibilità di una gravidanza in atto.
Le pazienti devono essere informate dei rischi potenziali per il feto qualora si instaurasse una gravidanza durante il trattamento con Tamoxifene o nei due mesi successivi all’interruzione della terapia.
Allattamento
Una dose di tamoxifene da 20 mg due volte al giorno induce un’inibizione della lattazione umana. La produzione di latte non ricomincia alla sospensione del trattamento. Non è inoltre noto se il tamoxifene viene escreto nel latte materno umano. Il tamoxifene è pertanto controindicato durante l’allattamento. Se il trattamento è necessario bisogna evitare di allattare il proprio figlio al seno.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi relativamente agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchinari. Quando si guida o si opera su macchinari bisogna tenere presente che il tamoxifene può causare problemi alla vista e sonnolenza.
4.8 effetti indesiderati
Dai risultati dello studio clinico NSABP P-1, un vasto studio della durata di 5 anni che ha coinvolto circa 13.000 donne ad alto rischio per insorgenza di cancro del seno che hanno assunto tamoxifene o placebo, è emerso nelle donne trattate con il tamoxifene un aumento dell'incidenza delle seguenti reazioni avverse rispetto al gruppo di controllo:
– cancro dell'utero: adenocarcinoma endometriale (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 2.20 nel gruppo delle donne trattate contro 0.71 nel gruppo di controllo), sarcoma uterino, incluso il sarcoma misto di tipo mulleriano (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 0.17 nel gruppo delle donne trattate contro 0.00 nel gruppo di controllo);
– stroke (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 1.43 nel gruppo delle donne trattate contro 1.00 nel gruppo di controllo);
– embolia polmonare (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 0.75 nel gruppo delle donne trattate contro 0.25 nel gruppo di controllo).
Alcuni dei casi di tumori maligni uterini, di ictus e di embolia polmonare hanno avuto esito fatale. Quando alcuni effetti collaterali sono gravi, è possibile controllarli attraverso una semplice riduzione del dosaggio senza influenzare la risposta al trattamento. E’ necessario consultare lo specialista per valutare l’opportunità del proseguimento o della sospensione del trattamento o di eventuali modifiche dello stesso.
All’inizio della terapia con Tamoxifene si possono verificare episodi di recrudescenza sintomatologica della malattia (flare). Tali manifestazioni sono transitorie e spesso associate ad una buona risposta alla terapia.
Altri effetti indesiderati riportati sono: vertigini, cefalea, depressione, confusione, stanchezza e crampi muscolari.
In questo paragrafo le frequenze degli effetti indesiderati vengono definite come segue: Molto comune (> 1/10); comune (> 1/100 – <1/10); non comune (> 1/1.000 – <1/100); rara (> 1/10.000 – <1/1.000); molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).
Comune: Anemia transitoria.
Non comune: Neutropenia, leucopenia, trombocitopenia transitoria (conta di solito tra 80.000 e 90.000 / µl, insolitamente ancora inferiore).
Molto rara: Grave neutropenia, pancitopenia.
Non nota: Agranulocitosi.
Comune: Sonnolenza, cefalea.
Comune: Cataratta1, opacità corneale, retinopatie
Rara: Neuropatia ottica e neurite ottica. Perdita della vista.
Molto rara: Polmonite interstiziale.
Comune: Nausea.
Non comune: Vomito
Comune: Eruzione cutanea, alopecia.
Non comune: Reazioni di ipersensibilità, edema angioneurotico.
Moto rara: Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, pemfigo bolloso.
Non nota: Vasculite cutanea.
Non comune: Ipercalcemia.
Comune: Ritenzione di liquidi, ipertrigliceridemia.
Molto rara: Grave ipertrigliceridemia2.
Comune: Eventi ischemici cerebrovascolari, eventi tromboembolici, trombosi venosa profonda e embolia polmonare3. Non comune: Ictus.
Molto comune: Vampate.
Comune: Ostealgia, dolore.
Non comune: Alterazione delle tranaminasi.
Rara: Steatosi epatica, colestasi, epatite, ittero.
Non nota: Agranulocitosi associata a necrosi delle cellule epatiche.
Molto comune: Fluor vaginale, alterazioni del ciclo mestruale.
Comune: Prurito vulvare, sanguinamenti vaginali, ingrossamento di un mioma uterino, alterazioni proliferative dell'endometrio (neoplasia dell'endometrio, fibroma, iperplasia endometriale, endometriosi, polipi endometriali).
Non comune: Carcinoma dell’endometrio4.
Rara: Cisti ovariche, sarcoma uterino.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
1Il rischio di cataratta aumenta con l'aumentare della durata del trattamento con tamoxifene.
2 L’ipertrigliceridemia può essere associata a pancreatite.
3 La frequenza di trombosi venosa aumenta in caso di chemioterapia concomitante.
4Sulla base dei risultati disponibili il rischio di carcinoma endometriale aumenta da 2 a 4 volte con l'aumentare della durata della terapia nelle donne in trattamento con tamoxifene rispetto a quelle non trattate con tamoxifene.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi di intossicazione
Sono disponibili pochi dati. In seguito alla somministrazione di dosi da 160 mg/m 2 al giorno e superiori si sono verificate alterazioni elettrocardiografiche (prolungamento dell’intervallo QT). La somministrazione di 300 mg/m2/die ha causato la comparsa di neurotossicità (tremori, iperreflessia, andatura instabile e capogiri).
Teoricamente un sovradosaggio dovrebbe manifestarsi con un’esaltazione degli effetti collaterali di tipo antiestrogenico. Studi condotti in animali da esperimento hanno dimostrato che un sovradosaggio elevato (100–200 volte la dose giornaliera consigliata) può provocare effetti di tipo estrogenico.
Trattamento dell’intossicazione
Non esiste un antidoto specifico.Il trattamento pertanto deve essere sintomatico.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti ormonali e sostanze correlate Codice ATC: L02BA01
Il Tamoxifene è un farmaco non steroideo, derivato del trifeniletilene, che mostra un complesso spettro di effetti farmacologici antiestrogenici e simil-estrogenici nei diversi tessuti.
Nelle pazienti con carcinoma mammario, a livello del tumore, il tamoxifene agisce principalmente come un antiestrogeno, inibendo il legame dell’estrogeno al recettore estrogenico. Tuttavia, in studi clinici è stato evidenziato un certo beneficio nei tumori con recettori per gli estrogeni negativi, il che può indicare altri meccanismi di azione.
Nell’esperienza clinica, è riconosciuto che il tamoxifene induce riduzione dei livelli ematici di colesterolo totale e delle lipoproteine a bassa densità nell’ordine del 10–20% nelle donne in post-menopausa. Inoltre, è stato riportato che il tamoxifene induce il mantenimento della densità minerale ossea nelle donne in post-menopausa.
La condizione di polimorfismo di CYP2D6 può essere associata ad una variabilità della risposta clinica al tamoxifene. La condizione di metabolizzatore lento può essere associata ad una riduzione della risposta. Le conseguenze delle evidenze per il trattamento dei metabolizzatori lenti di CYP2D6 non sono state pienamente analizzate (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).
Genotipo CYP2D6
I dati clinici disponibili indicano che le pazienti omozigote per gli alleli non funzionali di CYP2D6 possono presentare un minore effetto del tamoxifene nel trattamento del carcinoma della mammella.
Gli studi disponibili sono stati per lo più effettuati in donne in post-menopausa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
5.2 proprietà farmacocinetiche
Tamoxifene dopo somministrazione orale è rapidamente assorbito. La concentrazione sierica massima viene raggiunta tra 4 e 7 ore. Le concentrazioni allo stato di equilibrio (steady state – circa 300 ng/ml) vengono raggiunte dopo 4 settimane a 40 mg/die.
Il farmaco dimostra un elevato legame all'albumina plasmatica (> 99%). Viene metabolizzato per idrossilazione, demetilazione e coniugazione dando origine a numerosi metaboliti che hanno un profilo farmacologico simile a quello del farmaco immodificato e che contribuiscono all'effetto terapeutico.
L'escrezione del tamoxifene avviene principalmente per via fecale e un'emivita di eliminazione è stata calcolata pari a circa 7 gg per il farmaco immodificato mentre per l'N-desmetiltamoxifene, il principale metabolita in circolo, è risultata pari a 14 gg.
Il tamoxifene viene metabolizzato prevalentemente tramite CYP3A4 in N-desmetil-tamoxifene, che viene ulteriormente metabolizzato da CYP2D6 dando origine ad un altro metabolita attivo, l’endoxifene. Nelle pazienti con carenza dell’enzima CYP2D6 le concentrazioni di endoxifene sono all'incirca del 75% più basse che nelle pazienti con normale attività di CYP2D6. La somministrazione di forti inibitori di CYP2D6 riduce i livelli dell’endoxifene circolante in misura analoga.
5.3 dati preclinici di sicurezza
In una serie di test di mutagenesi in vitro e in vivo il tamoxifene non si è dimostrato mutageno. Tamoxifene è risultato genotossico in test di genotossicità in vitro e in vivo nel roditore. In studi a lungo termine con tamoxifene sono stati riportati tumori delle gonadi nel
topo e tumori epatici nel ratto; non è stata stabilita la rilevanza clinica di queste osservazioni.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Lattosio , Amido di mais, Gelatina, Croscarmellosa sodica, Magnesio stearato.
Componenti della filmatura:
Ipromellosa, Macrogol 300, Titanio diossido.
6.2 incompatibilità
6.3 Periodo di validità
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 30°C e al riparo dalla luce.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Blister termosaldato bianco opaco in accoppiata PVC/PVDC/alluminio.
TAMOXIFENE EG 10 mg astuccio da 30 compresse da 10 mg
TAMOXIFENE EG 20 mg astuccio da 20 compresse da 20 mg
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EG S.p.A. Via Pavia, 6 – 20136 Milano
8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Tamoxifene EG 10 mg compresse AIC n. 033688019
Tamoxifene EG 20 mg compresse AIC n. 033688021
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
13 settembre 1999
Rinnovo AIC: 16–10–2004