Riassunto delle caratteristiche del prodotto - TAMOXENE
1. denominazione del medicinale
TAMOXENE 10 mg compresse rivestite con film
TAMOXENE 20 mg compresse rivestite con film
2. composizione qualitativa e quantitativa
TAMOXENE 10 mg compresse rivestite con film
Una compressa contiene:
Principio Attivo: tamoxifene citrato corrispondente a tamoxifene base 10 mg
TAMOXENE 20 mg compresse rivestite con film
Una compressa contiene:
Principio Attivo: tamoxifene citrato corrispondente a tamoxifene base 20 mg
Per gli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Compresse rivestite con film per uso orale
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
TAMOXENE è indicato per il trattamento del carcinoma mammario. Pazienti con una recente prova negativa per l’espressione dei recettori per gli estrogeni hanno minore probabilità di rispondere al farmaco.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Pazienti in età adulta e anziani
Da 20 a 40 mg in una o due somministrazioni giornaliere.
Bambini
L’uso nei bambini è controindicato.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità accertata verso i componenti del prodotto o sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. TAMOXENE non deve essere somministrato in caso di gravidanza (vedi anche paragrafo 4.6)
TAMOXENE non deve essere somministrato durante l’allattamento e in età pediatrica.
Terapia preventiva in pazienti ad alto rischio di cancro mammario. Carcinoma duttale in situ in donne che richiedano una concomitante terapia anticoagulante o che presentino un’anamnesi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
TAMOXENE non è indicato in donne sane e nelle condizioni di patologia mammaria benigna.
TAMOXENE deve essere impiegato con cautela in pazienti con persistente leucopenia o trombocitopenia.
Sono consigliabili periodici controlli della crasi ematica, piastrinemia inclusa.
Si può verificare arresto del flusso mestruale in pazienti in premenopausa, il che non pregiudica l’attività antitumorale del farmaco.
Durante trattamento con TAMOXENE è stata riportata un’aumentata incidenza di alterazioni dell’endometrio, comprendenti iperplasia, polipi e carcinoma.
L’incidenza e il quadro di queste alterazioni suggeriscono un meccanismo di base correlato alle proprietà estrogeniche di TAMOXENE. E’ consigliabile, quindi, che le pazienti in corso di terapia vengano sottoposte a frequenti controlli dell’apparato genitale, in particolare dell’endometrio.
Inoltre le pazienti in trattamento con TAMOXENE o che abbiano assunto il farmaco precedentemente e che presentino sanguinamento vaginale anomalo devono essere sottoposte a controlli immediati. In studi clinici con Tamoxifene nel carcinoma mammario sono stati riportati secondi tumori primari a livello di siti diversi dall’endometrio e dalla mammella controlaterale; non è stata stabilita alcuna relazione causale e il significato clinico di queste osservazioni non è chiaro.
Le pazienti in trattamento con tamoxifene devono essere istruite ad avvisare immediatamente il proprio medico qualora avvertano uno qualsiasi dei seguenti sintomi: intorpidimento del volto o debolezza delle braccia o delle gambe e problemi della parola o della visione che potrebbero indicare uno ictus cerebri. Lo stesso in caso di dolore toracico o dispnea che potrebbero essere sintomi di embolia polmonare, o se si presenta dolore addominale o un sanguinamento vaginale anormale che potrebbero indicare un possibile cancro dell’utero. Anche in caso di tosse e dispnea che potrebbero essere sintomi di una polmonite interstiziale le pazienti dovranno essere istruite ad avvisare il proprio medico. Deve essere richiesto alle pazienti se esse abbiano avuto una storia pregressa di ictus cerebri, di eventi simili all’ictus, eventi tromboembolici o cancro dell’utero.
La decisione di iniziare la terapia con tamoxifene in pazienti con carcinoma duttale in situ deve essere discussa con le pazienti, valutando insieme a loro i potenziali rischi e benefici.
In letteratura è stato dimostrato che i metabolizzatori lenti di CYP2D6 presentano un livello plasmatico più basso di endoxifene, uno dei più importanti metaboliti attivi del tamoxifene (vedi paragrafo 5.2).
La contestuale somministrazione di medicinali che inibiscono CYP2D6 può portare a concentrazioni ridotte del metabolita attivo endoxifene. Pertanto, durante il trattamento con il tamoxifene, si devono evitare il più possibile i potenti inibitori di CYP2D6 (p.es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione) (vedi paragrafi 4.5 e 5.2).
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Le pazienti che assumono contemporaneamente TAMOXENE e anticoagulanti di tipo dicumarolico devono essere attentamente seguite in quanto l’attività anticoagulante può essere significativamente potenziata. Quando TAMOXENE è somministrato in associazione a farmaci citotossici il rischio di episodi tromboembolici risulta aumentato (vedi anche paragrafo “Effetti Indesiderati”).
In letteratura è stata riportata l’interazione farmacocinetica con gli inibitori di CYP2D6, mostrando una riduzione del 65–75% dei livelli plasmatici di una delle forme più attive del farmaco, ovvero dell’endoxifene. In alcuni studi è stata riportata una riduzione dell'efficacia del tamoxifene somministrato in associazione con alcuni antidepressivi inibitori selettivi del reuptake della serotonina (p.es. paroxetina). Dato che non si può escludere una riduzione dell'effetto del tamoxifene, si deve evitare quanto più possibile la contestuale somministrazione di potenti inibitori di CYP2D6 (p. es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione) (vedi paragrafi 4.4 e 5.2).
4.6 gravidanza e allattamento
Gravidanza : TAMOXENE non deve essere somministrato in corso di gravidanza.
Negli studi di tossicità sul ciclo riproduttivo nel ratto, coniglio e scimmia il tamoxifene non ha mostrato potenziale teratogeno.
Nei modelli sperimentali di sviluppo del tratto riproduttivo fetale del roditore, tamoxifene è stato associato a modificazioni simili a quelle causate da estradiolo, etinilestradiolo, clomifene e dietilstilbestrolo (DES). Sebbene la rilevanza clinica di tali modificazioni non sia nota, alcune di queste, specialmente l’adenosi vaginale, sono simili a quelle osservate nelle donne giovani che, nella vita intrauterina, avevano subito l’esposizione a DES e che presentano un rischio di 1:1000 di sviluppare un carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice.
Solo un piccolo numero di pazienti è stato esposto a tamoxifene in corso di gravidanza. Non è stato riportato che tale esposizione abbia causato una successiva adenosi vaginale o carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice nelle donne giovani che avevano subito l’esposizione a tamoxifene nella vita intrauterina.
Le pazienti devono essere informate della necessità di evitare una gravidanza durante il trattamento con TAMOXENE e, se sessualmente attive, devono usare contraccettivi di barriera o altri metodi contraccettivi non ormonali.
Le pazienti in pre-menopausa, prima di iniziare il trattamento, devono essere sottoposte ad attenti controlli per escludere la possibilità di una gravidanza in atto.
Le pazienti devono essere informate dei rischi potenziali per il feto qualora si instaurasse una gravidanza durante il trattamento con TAMOXENE o nei due mesi successivi all’interruzione della terapia.
Allattamento : l’impiego di TAMOXENE durante l’allattamento non è consigliato in quanto non è noto se esso sia escreto nel latte materno. La decisione di interrompere l’allattamento o la terapia con TAMOXENE compresse filmate deve essere valutata in base alle necessità di trattamento.
4.7 effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari
Non sono noti interferenze sulla capacità di guidare e sull’uso di macchine.
4.8 effetti indesiderati
Nel trattamento a lungo termine, gli effetti collaterali segnalati sono meno frequenti o meno gravi rispetto a quelli osservati con androgeni ed estrogeni impiegati per il trattamento della stessa patologia. Alcuni effetti collaterali sono attribuibili all’azione anti-estrogenica del farmaco; vampate di calore, perdite ematiche vaginali, secrezione vaginale e prurito vulvare.
In alcune pazienti in pre-menopausa TAMOXENE sopprime il flusso mestruale.
Altri effetti collaterali di tipo generale sono rappresentati da intolleranza gastro-intestinale, sensazione di capogiro, rash cutanei e, in qualche caso, ritenzione di fluidi e alopecia.
Quando tali effetti collaterali sono gravi è possibile controllarli attraverso una semplice riduzione del dosaggio senza influenzare la risposta al trattamento. È necessario consultare lo specialista per valutare l’opportunità del proseguimento o della sospensione del trattamento o di eventuali modifiche dello stesso. Negli stadi iniziali della terapia, in un piccolo numero di pazienti con lesioni ossee si è sviluppata ipercalcemia.
All’inizio della terapia con TAMOXENE si possono verificare episodi di recrudescenza sintomatologica della malattia (flare). Tali manifestazioni sono transitorie e spesso associate ad una buona risposta alla terapia.
Sono stati segnalati alcuni casi di disturbi visivi tra cui rari casi di alterazioni corneali, cataratta e retinopatia.
Sono stati segnalati fibromi uterini.
In pazienti trattate con TAMOXENE si è osservata piastrinopenia, generalmente limitata a valori quali 80.000–90.000/mm3, ma a volte anche inferiori.
Nel corso di terapia con TAMOXENE è stata segnalata leucopenia talvolta associata ad anemia e/o trombocitopenia. Neutropenia, talvolta grave, è stata segnalata raramente.
Sono stati riportati gravi episodi tromboembolici nel corso di terapia con TAMOXENE.
Poiché l’incidenza di tali eventi risulta aumentata in pazienti affetti da patologie maligne, non è stata stabilita una relazione causale con TAMOXENE.
TAMOXENE è stata associata a variazioni dei livelli degli enzimi epatici e in rari casi a un quadro di più gravi anormalità epatiche, tra cui fegato steatosico, colestasi ed epatite.
Occasionalmente è stato osservato un aumento di volume di cisti ovariche in pazienti in premenopausa trattate con TAMOXENE.
Altri effetti indesiderati riportati in letteratura sono: vertigini, cefalea, depressione, confusione, facile affaticabilità e crampi muscolari.
Dai risultati dello studio clinico NSABP P-1, un vasto studio della durata di 5 anni che ha coinvolto circa 13.000 donne ad alto rischio per insorgenza di cancro del seno che hanno assunto tamoxifene o placebo, è emerso nelle donne trattate con il tamoxifene un aumento dell’incidenza delle seguenti reazioni avverse rispetto al gruppo di controllo:
– cancro dell’utero: adenocarcinoma endometriale (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 2.20 nel gruppo delle donne trattate contro 0.71 nel gruppo di controllo), sarcoma uterino, incluso il sarcoma misto di tipo mulleriano (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 0.17 nel gruppo delle donne trattate contro 0.00 nel gruppo di controllo);
– stroke (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 1.43 nel gruppo delle donne trattate contro 1.00 nel gruppo di controllo);
– embolia polmonare (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 0.75 nel gruppo delle donne trattate contro 0.25 nel gruppo di controllo).
Alcuni dei casi di tumori maligni uterini, di ictus e di embolia polmonare hanno avuto esito fatale. Nello stesso studio è stato rilevato anche un aumento dell’incidenza di trombosi venosa profonda, formazione di cataratta, operazioni chirurgiche per cataratta.
Sono stati segnalati fibromi uterini, endometriosi ed altre alterazioni endometriali inclusi iperplasia e polipi. Molto raramente sono stati riportati casi di polmonite interstiziale.
4.9 sovradosaggio
Teoricamente un sovradosaggio dovrebbe manifestarsi con un’esaltazione degli effetti collaterali di tipo antiestrogenico. Studi condotti in animali da esperimento hanno dimostrato che un sovradosaggio elevato (100 – 200 volte la dose giornaliera consigliata) può provocare effetti di tipo estrogenico.
Non esiste un antidoto specifico per il trattamento dei casi di sovradosaggio, che pertanto deve essere sintomatico.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antiestrogeno non steroideo.
Codice ATC: L02BA01
Il tamoxifene è un farmaco non steroideo, derivato del trifeniletilene, che mostra un complesso spettro di effetti farmacologici antiestrogenici e simil-estrogenici nei diversi tessuti.
Nelle pazienti con carcinoma mammario, a livello del tumore, il tamoxifene agisce principalmente come un antiestrogeno, inibendo il legame dell’estrogeno al recettore estrogenico. Tuttavia, in studi clinici è stato evidenziato un certo beneficio nei tumori con recettori per gli estrogeni negativi, il che può indicare altri meccanismi di azione.
Nell’esperienza clinica, è riconosciuto che il tamoxifene induce riduzione dei livelli ematici di colesterolo totale e delle lipoproteine a bassa densità nell’ordine del 10 – 20 % nelle donne in post – menopausa. Inoltre, è stato riportato che il tamoxifene induce il mantenimento della densità minerale ossea nelle donne in post – menopausa.
E’ stato osservato che tamoxifene mostra anche effetti di tipo estrogenico a livello osseo, endometriale, e sui lipidi ematici.
La condizione di polimorfismo di CYP2D6 può essere associata ad una variabilità della risposta clinica al tamoxifene. La condizione di metabolizzatore lento può essere associata ad una riduzione della risposta. Le conseguenze delle evidenze per il trattamento dei metabolizzatori lenti di CYP2D6 non sono state pienamente analizzate (vedi paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).
Genotipo CYP2D6
I dati clinici disponibili indicano che le pazienti omozigote per gli alleli non funzionali di CYP2D6 possono presentare un minore effetto del tamoxifene nel trattamento del carcinoma della mammella. Gli studi disponibili sono stati per lo più effettuati in donne in post-menopausa (vedi paragrafi 4.4 e 5.2).
5.2 proprietà farmacocinetiche
TAMOXENE compresse filmate dopo somministrazione orale è rapidamente assorbito. La concentrazione sierica massima viene raggiunta tra 4 e 7 ore. Le concentrazioni allo stato di equilibrio (steady state – circa 300 ng/ml) vengono raggiunte dopo 4 settimane a 40 mg/die.
Il farmaco dimostra un elevato legame all’albumina plasmatica (> 99%). Viene metabolizzato per idrossilazione, demetilazione e coniugazione dando origine a numerosi metaboliti che hanno un profilo farmacologico simile a quello del farmaco immodificato e che contribuiscono all’effetto terapeutico. L’escrezione del tamoxifene avviene principalmente per via fecale e un’emivita di eliminazione è stata calcolata pari a circa 7 gg per il farmaco immodificato mentre per l’ N-desmetiltamoxifene, il principale metabolita in circolo, è risultata pari a 14 gg.
Il tamoxifene viene metabolizzato prevalentemente tramite CYP3A4 in N-desmetil-tamoxifene, che viene ulteriormente metabolizzato da CYP2D6 dando origine ad un altro metabolita attivo, l’endoxifene. Nelle pazienti prive dell’enzima CYP2D6 le concentrazioni di endoxifene sono all'incirca del 75% più basse che nelle pazienti con normale attività di CYP2D6. La somministrazione di forti inibitori di CYP2D6 riduce i livelli dell’endoxifene circolante in misura analoga.
5.3 dati preclinici di sicurezza
In una serie di test di mutagenesi in vitro e in vivo il tamoxifene non si è dimostrato mutageno. Tamoxifene è risultato genotossico in test di genotossicità in vitro e in vivo nel roditore. In studi a lungo termine con tamoxifene sono stati riportati tumori delle gonadi nel topo e tumori epatici nel ratto; non è stata stabilita la rilevanza clinica di queste osservazioni.
Informazioni aggiuntive riguardanti la sua prescrizione sono riportate nel paragrafo 4.6.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 lista degli eccipienti
TAMOXENE 10 mg compresse rivestite con film
lattosio, amido di mais, gelatina, carbossimetilcellulosa sodica a legami incrociati , magnesio stearato, idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole 300, titanio biossido.
TAMOXENE 20 mg compresse rivestite con film
lattosio, amido di mais, gelatina, carbossimetilcellulosa sodica a legami incrociati, magnesio stearato, idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole 300, titanio biossido.
6.2 incompatibilità
A tutt’oggi non è nota alcuna incompatibilità con altri farmaci.
6.3 validità
36 mesi
6.4 speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.
6.5 natura e capacità del contenitore
TAMOXENE 10 mg compresse rivestite con film
Blister in PVC e PVDC sigillati con alluminio termosaldato – confezione 30 compresse.
TAMOXENE 20 mg compresse rivestite con film
Blister in PVC e PVDC sigillati con alluminio termosaldato – confezione 20 compresse.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
SF GROUP S.r.l. – Via Tiburtina, 1143 – 00156 Roma – Italia
8. numero dell’autorizzazione all’immisione in commercio
TAMOXENE 10 mg compresse rivestite con film – 30 compresse
A.I.C. N° 034790016
TAMOXENE 20 mg compresse rivestite con film – 20 compresse
A.I.C. N° 034790028
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 12.03.2006