TALZENNA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Talzenna 0,25 mg capsule rigide

Talzenna 1 mg capsule rigide

2. composizione qualitativa e quantitativa

Talzenna 0,25 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene talazoparib tosilato equivalente a 0,25 mg di talazoparib.

Talzenna 1 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene talazoparib tosilato equivalente a 1 mg di talazoparib.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsula rigida (capsula).

Talzenna 0,25 mg capsule rigide

Capsula rigida opaca, di circa 14,30 mm x 5,32 mm con cappuccio color avorio (con impresso “Pfizer” in nero) e corpo bianco (con impresso “TLZ 0.25” in nero).

Talzenna 1 mg capsule rigide

Capsula rigida opaca, di circa 14,30 mm x 5,32 mm con cappuccio rosso chiaro (con impresso “Pfizer” in nero) e corpo bianco (con impresso “TLZ 1” in nero).

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Talzenna è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con mutazioni germinali BRCA1/2, affetti da carcinoma mammario HER2-negativo localmente avanzato o metastatico. I pazienti devono essere stati precedentemente trattati con una antraciclina e/o un taxano nel contesto (neo)adiuvante, localmente avanzato o metastatico, ad eccezione dei pazienti non idonei per tali trattamenti (vedere paragrafo 5.1).

I pazienti con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali (HR) devono essere stati precedentemente trattati con terapia endocrina o ritenuti non idonei alla terapia endocrina.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Talzenna deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali.

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I pazienti devono essere selezionati per il trattamento del carcinoma mammario con Talzenna sulla base della presenza di mutazioni germinali BRCA patogene o sospette patogene, riscontrate da un laboratorio qualificato mediante un metodo di analisi validato.

La consulenza genetica per i pazienti con mutazioni BRCA deve essere eseguita secondo la normativa locale, ove applicabile.

Posologia

La dose raccomandata è 1 mg di talazoparib una volta al giorno. I pazienti devono essere trattati fino a progressione di malattia o comparsa di tossicità inaccettabile.

Dose dimenticata

Se il paziente vomita o salta una dose, non deve assumere una dose supplementare. La successiva dose prescritta deve essere assunta all’orario previsto.

Aggiustamenti della dose

Al fine di gestire eventuali reazioni avverse al farmaco, è necessario prendere in considerazione l’interruzione del trattamento o una riduzione della dose sulla base della severità e della presentazione clinica (tabella 2). Le riduzioni della dose raccomandate sono indicate nella tabella 1.

Tabella 1. Aggiustamenti della dose per tossicità

Prima di iniziare la terapia con Talzenna è necessario eseguire un emocromo completo e continuare a monitorarlo mensilmente e quando clinicamente indicato (vedere tabella 2 e paragrafo 4.4).

Tabella 2. Modifica e gestione della dose

Trattamento concomitante con inibitori della P-glicoproteina (P -gp)

Forti inibitori della P-gp possono portare a una maggiore esposizione al talazoparib. Evitare l’utilizzo concomitante di forti inibitori della P-gp durante il trattamento con talazoparib. La somministrazione concomitante deve essere considerata solo dopo attenta valutazione dei benefici e dei rischi potenziali. Se la somministrazione concomitante di un forte inibitore della P-gp non può essere evitata, la dose di Talzenna deve essere ridotta alla dose inferiore successiva. Quando il forte inibitore della P-gp viene interrotto, la dose di Talzenna deve essere aumentata (dopo 3–5 emivite dell’inibitore della P-gp) alla dose usata prima dell’inizio della somministrazione del forte inibitore della P-gp (vedere paragrafo 4.5).

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Popolazioni particolari

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale ≤ 1 × limite superiore di normalità [ULN] e aspartato aminotransferasi [AST] > ULN, o bilirubina totale da > 1,0 a 1,5 × ULN e AST qualsiasi), compromissione epatica moderata (bilirubina totale da > 1,5 a 3,0 × ULN e AST qualsiasi) o compromissione epatica severa (bilirubina totale > 3,0 × ULN e AST qualsiasi) (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve (60 ml/min ≤ clearance della creatinina [CrCl] < 90 ml/min). Per i pazienti con compromissione renale moderata (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min), la dose iniziale raccomandata di Talzenna è di 0,75 mg una volta al giorno. Per i pazienti con compromissione renale severa (15 ml/min ≤ CrCl < 30 ml/min), la dose iniziale raccomandata di Talzenna è di 0,5 mg una volta al giorno. Talzenna non è stato studiato in pazienti con CrCl < 15 ml/min o che necessitino di emodialisi (vedere paragrafo 5

paragrafo

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (≥ 65 an 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Talzenna nei bambini e negli adolescenti < 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Talzenna è per uso orale. Per evitare il contatto con il contenuto della capsula, le capsule devono

essere ingerite intere e non devono essere aperte o disciolte. Possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Mielosoppressione

Sono stati riportati casi di mielosoppressione inclusa anemia, leucopenia/ne­utropenia e/o trombocitopenia in pazienti trattati con talazoparib (vedere paragrafo 4.8). La terapia con talazoparib non deve essere iniziata prima che i pazienti abbiano recuperato dalla tossicità ematologica causata dalla precedente terapia (≤ Grado 1).

È necessario adottare le opportune precauzioni per il monitoraggio di routine dei parametri ematologici e dei segni e sintomi associati ad anemia, leucopenia/ne­utropenia e/o trombocitopenia in pazienti trattati con talazoparib. Se si verifica uno di questi eventi, si raccomanda di apportare modifiche della dose (riduzione o interruzione) (vedere paragrafo 4.2). Trattamenti di supporto con o senza trasfusione di sangue e/o piastrine e/o somministra­zione di fattori di crescita delle colonie possono essere usati quando appropriato.

Sindrome mielodisplasti­ca/Leucemia mieloide acuta

Sono stati riportati casi di sindrome mielodisplasti­ca/leucemia mieloide acuta (SMD/LMA) in pazienti che hanno ricevuto PARP-inibitori (inibitori della poli [adenosina difosfato-ribosio] polimerasi),

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incluso il talazoparib. Complessivamente, sono stati riportati casi di SMD/LMA in 2 pazienti su 584 (0,3%) con tumori solidi trattati con talazoparib nell’ambito di studi clinici. Potenziali fattori contribuenti allo sviluppo di SMD/LMA includono: precedente chemioterapia a base di platino, altri agenti che danneggiano il DNA o radioterapia. È necessario eseguire un emocromo completo al basale, seguito da monitoraggio su base mensile volto a rilevare eventuali segni di tossicità ematologica durante il trattamento. In caso di diagnosi di SMD/LMA, è necessario interrompere l’assunzione di talazoparib.

Contraccezione in donne in età fertile

Talazoparib è risultato clastogenico in un test di aberrazione cromosomica in vitro condotto su linfociti del sangue periferico umano e in un test in vivo del micronucleo nel midollo osseo di topo, ma non mutageno nel test di Ames (vedere paragrafo 5.3), e può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. Le donne in gravidanza devono essere messe al corrente del rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.6). Le donne in età fertile non devono iniziare una gravidanza durante la terapia con Talzenna e non devono essere in stato di gravidanza all’inizio del trattamento. Tutte le donne in età fertile devono sottoporsi a test di gravidanza prima di iniziare il trattamento.

Le pazienti di sesso femminile devono usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento con Talzenna e per almeno 7 mesi dopo il completamento della terapia. Poiché la contraccezione ormonale non è raccomandata nelle pazienti con carcinoma mammario, devono essere usati 2 metodi contraccettivi non-ormonali e complementari tra di loro (vedere paragrafo 4.6).

È necessario informare gli uomini con partner femminili in età fertile, o in stato di gravidanza, della necessità di usare una misura contraccettiva efficace (persino in seguito a vasectomia), durante il trattamento con Talzenna e per almeno 4 mesi dopo la dose finale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Talazoparib è un substrato delle proteine di trasporto del farmaco P-gp e BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, proteina di resistenza del carcinoma mammario) e viene eliminato principalmente per escrezione renale come composto immodificato.

Agenti che possono influire sulle concentrazioni di talazoparib nel plasma

Inibitori della P-gp

I dati ottenuti da uno studio di interazione farmaco-farmaco in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato hanno evidenziato che la somministrazione concomitante di dosi giornaliere multiple di un inibitore della P-gp, itraconazolo 100 mg due volte al giorno, e una singola dose di 0,5 mg di talazoparib ha incrementato l’esposizione complessiva a talazoparib (AUCinf) e la concentrazione di picco (Cmax) rispettivamente del 56% e del 40% circa, rispetto a una singola dose di 0,5 mg di talazoparib somministrata da sola. L’analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione ha inoltre mostrato che l’uso concomitante di forti inibitori della P-gp ha incrementato l’esposizione al talazoparib del 45% rispetto al talazoparib somministrato da solo.

L’uso concomitante di forti inibitori della P-gp (inclusi ma non limitati a amiodarone, carvedilolo, claritromicina, cobicistat, darunavir, dronedarone, eritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lapatinib, lopinavir, propafenone, chinidina, ranolazina, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir e verapamil) deve essere evitato. Se la somministrazione concomitante di un forte inibitore della P-gp non può essere evitata, la dose di Talzenna deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).

Induttori della P-gp

I dati ottenuti da uno studio di interazione farmaco- farmaco in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato hanno evidenziato che la somministrazione concomitante di una singola dose di 1 mg di talazoparib e di dosi giornaliere multiple di un induttore della P-gp, rifampina 600 mg, somministrato 30 minuti prima del talazoparib nel giorno della dose del talazoparib, ha incrementato la Cmax di circa il 37%, lasciando invariata la AUCinf rispetto a una singola dose di 1 mg di talazoparib somministrata da

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sola. Questo è probabilmente l’effetto combinato di entrambe le azioni di induzione e di inibizione della P-gp indotte dalla rifampina, osservate nelle condizioni sperimentali durante lo studio di interazione farmaco-farmaco. Non sono necessari aggiustamenti della dose di talazoparib in caso di somministrazione concomitante con rifampina. Tuttavia, gli effetti di altri induttori della P-gp sull’esposizione al talazoparib non sono stati studiati. Altri induttori della P-gp (inclusi ma non limitati a carbamazepina, fenitoina e Erba di San Giovanni, o iperico) possono ridurre l’esposizione al talazoparib.

Inibitori della BCRP

L’effetto degli inibitori della BCRP sulla PK di talazoparib non è stato studiato in vivo. La somministrazione concomitante di talazoparib e inibitori della BCRP può incrementare l’esposizione a talazoparib. L’uso concomitante di forti inibitori della BCRP (inclusi ma non limitati a curcumina e ciclosporina) deve essere evitato. Se la somministrazione concomitante di forti inibitori della BCRP non può essere evitata, il paziente deve essere monitorato al fine di rilevare eventuali incrementi delle reazioni avverse.

Effetto degli agenti antiacidi

L’analisi di farmacocinetica di popolazione indica che la somministrazione concomitante di agenti antiacidi, inclusi inibitori di pompa protonica e antagonisti dei recettori H2 dell’istamina (H2RA) o altri agenti antiacidi, non ha avuto un impatto rilevante sull’assorbimento di talazoparib.

Contraccezione ormonale per via sistemica

Non sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco tra talazoparib e contraccettivi o­rali.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contrac­cezione in uomini e donne

Le donne in età fertile non devono iniziare una gravidanza durante la terapia con Talzenna e non devono essere in stato di gravidanza all’inizio del trattamento. Tutte le donne in età fertile devono sottoporsi a test di gravidanza prima di iniziare il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive altamente efficaci (vedere paragrafo 4.4) prima di iniziare il trattamento con talazoparib, durante il trattamento e per 7 mesi dopo l’interruzione del trattamento con talazoparib. Poiché la contraccezione ormonale non è raccomandata nelle pazienti con carcinoma mammario, devono essere usati 2 metodi contraccettivi non-ormonali e complementari tra di loro. È necessario informare gli uomini con partner femminili in età fertile o in stato di gravidanza della necessità di usare misure contraccettive efficaci (persino in seguito a vasectomia) durante il trattamento con Talzenna e per almeno 4 mesi dopo la dose finale (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Talzenna in donne in gravidanza non sono disponibili. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità embrio-fetale (vedere paragrafo 5.3). Talzenna può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. Talzenna non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento

Non è noto se talazoparib sia escreto nel latte materno umano. Il rischio per i neonati allattati al seno non può essere escluso, pertanto non è raccomandato l’allattamento al seno durante il trattamento con Talzenna e per almeno 1 mese dopo la dose finale.

Fertilità

Non sono disponibili informazioni sulla fertilità nei pazienti. Sulla base dei risultati preclinici ottenuti su testicoli (parzialmente reversibili) e ovaie (reversibili), Talzenna può compromettere la fertilità

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negli uomini in età fertile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Talzenna può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In seguito all’assunzione di talazoparib si possono avvertire stanchezza/astenia o capogiri.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di Talzenna è basato sui dati aggregati di 494 pazienti che hanno ricevuto talazoparib ad una dose di 1 mg al giorno in studi clinici sui tumori solidi, inclusi 286 pazienti di uno studio randomizzato di Fase 3 affetti da carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, HER2-negativo con mutazione germinale BRCA (gBRCAm) e 83 pazienti di uno studio di Fase 2 non randomizzato, affetti da carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico con mutazione germinale BRCA.

Le reazioni avverse più comuni (≥ 25%) in pazienti trattati con talazoparib in questi studi clinici sono state stanchezza (57,1%), anemia (49,6%), nausea (44,3%), neutropenia (30,2%), trombocitopenia (29,6%) e cefalea (26,5%). Le reazioni avverse di Grado ≥ 3 più comuni (≥ 10%) di talazoparib sono state anemia (35,2%), neutropenia (17,4%) e trombocitopenia (16,8%).

Modifiche della dose (riduzioni o interruzioni della dose) a causa di reazioni avverse si sono verificate nel 62,3% dei pazienti trattati con Talzenna. Le reazioni avverse più comuni, che hanno reso necessarie modifiche della dose, sono state anemia (33,0%), neutropenia (15,8%) e trombocitopenia (13,4%).

L’interruzione definitiva dovuta a una reazione avversa si è verificata nel 3,6% dei pazienti trattati con Talzenna. La durata mediana dell’esposizione è stata di 5,4 mesi (intervallo 0,03–61,1).

Tabella con elenco delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono riepilogate nella tabella 3 sulla base di un set di dati aggregati ed elencate per sistemi e organi e categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10) e comune (≥ 1/100, < 1/10). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3. Reazioni avverse sulla base del set di dati aggregati da 5 studi (N=494)

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Abbreviazioni: n = numero di pazienti; N.A. = non applicabile.

* Non si sono verificate reazioni avverse al farmaco di Grado 5.

a. Include i termini preferiti trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita.

b. Include i termini preferiti anemia, ematocrito diminuito ed emoglobina diminuita.

c. Include i termini preferiti neutropenia e conta dei neutrofili diminuita.

d. Include i termini preferiti leucopenia e conta dei leucociti diminuita.

e. Include i termini preferiti conta linfocitaria diminuita e linfopenia.

f. Include i termini preferiti dolore addominale, dolore addominale superiore, fastidio addominale e dolore addominale inferiore.

g. Per talazoparib, il Grado 1 è pari al 21% e il Grado 2 al 2%.

h. Include i termini preferiti stanchezza e astenia.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Mielosoppressione

Sono stati riportati casi molto frequenti di reazioni avverse correlate alla mielosoppressione quali anemia, neutropenia e trombocitopenia in pazienti trattati con talazoparib 1 mg/giorno. Sono stati riportati eventi di Grado 3 e Grado 4 correlati alla mielosoppressione: anemia 34,8% e 0,4%, neutropenia 15,6% e 1,8% e trombocitopenia 12,8% e 4,0%. Non sono stati riportati decessi dovuti a reazioni avverse correlate alla mielosoppressione. Sono stati riportati eventi avversi correlati alla mielosoppressione associati alle modifiche della dose in circa il 30% dei pazienti nella popolazione trattata con talazoparib 1 mg/giorno, mentre quelli associati all’interruzione definitiva del farmaco in studio sono stati riportati in meno dell’1% dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’.

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4.9 sovradosaggio

Le informazioni note sul sovradosaggio di talazoparib sono limitate. Non sono state riportate reazioni avverse in un paziente che ha accidentalmente assunto trenta capsule da 1 mg di talazoparib il giorno 1 e che è stato immediatamente trattato con decontaminazione gastrica. I sintomi del sovradosaggio non sono stati determinati. In caso di sovradosaggio, è necessario interrompere il trattamento con talazoparib e il medico deve prendere in considerazione la decontaminazione gastrica, adottare misure di supporto generali e trattare il paziente in base ai sintomi.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX60

Meccanismo d’azione

Talazoparib è un inibitore degli enzimi PARP (PARP1 e PARP2). Gli enzimi PARP sono coinvolti nelle vie di segnalazione della risposta cellulare al danno del DNA quali la riparazione del DNA, la trascrizione genica e la morte cellulare. I PARP-inibitori (PARPi) esercitano effetti citotossici sulle cellule tumorali mediante 2 meccanismi, inibizione dell’attività catalitica di PARP e cattura di PARP, laddove il legame delle proteine PARP a un PARPi non si dissocia rapidamente dal DNA danneggiato, impedendo quindi la riparazione, la replicazione e la trascrizione del DNA, determinando quindi l’apoptosi e/o la morte cellulare. Il trattamento di linee cellulari tumorali che presentano difetti nei geni di riparazione del DNA con l’agente singolo talazoparib porta a un incremento dei livelli di γH2AX, un marker delle rotture del doppio filamento del DNA, con conseguente riduzione della proliferazione cellulare e incremento dell’apoptosi. L’attività antitumorale del talazoparib è stata osservata anche in un modello di xenotrapianto di carcinoma mammario con mutazione BRCA paziente derivato (PDX), in cui il paziente era stato precedentemente trattato con regime a base di platino. In questo modello di PDX il talazoparib ha ridotto la crescita tumorale e incrementato i livelli di γH2AX e l’apoptosi nei tumori.

Elettrofisiologia cardiaca

L’effetto del talazoparib sulla ripolarizzazione cardiaca è stato analizzato mediante ECG programmati volti a valutare il rapporto tra la variazione dell’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) al basale e le concentrazioni corrispondenti di talazoparib nel plasma in 37 pazienti con tumori solidi in stadio avanzato. Non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti del talazoparib sul prolungamento del QTc alla dose massima clinicamente raccomandata di 1 mg una volta al giorno.

Efficacia e sicurezza clinica

Studio di Fase 3 randomizzato EMBRACA

EMBRACA è uno studio multicentrico, a 2 bracci, in parallelo, randomizzato, in aperto con Talzenna verso la chemioterapia (capecitabina, eribulina, gemcitabina, vinorelbina) condotto su pazienti affetti da carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HER2-negativo con mutazione germinale BRCA, precedentemente sottoposti a non più di 3 regimi chemioterapici citotossici per il trattamento del carcinoma metastatico o localmente avanzato. I pazienti dovevano aver ricevuto un trattamento con antracicline e/o un taxano (ad eccezione dei casi in cui tale trattamento era controindicato) nel contesto neoadiuvante, adiuvante e/o metastatico. I pazienti precedentemente sottoposti a terapia a base di platino per il trattamento di tumori in stadio avanzato non dovevano aver mostrato segni di progressione della malattia durante la terapia a base di platino. Non erano ammessi trattamenti precedenti con PARP-inibitori.

Dei 431 pazienti randomizzati nello studio EMBRACA, per 408 (95%) è stato confermato in un laboratorio centrale il riscontro di una gBRCAm patogena o sospetta patogena mediante un test del

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trial clinico; di questi, 354 (82%) sono stati confermati mediante l’uso di BRACAnalysis CDx®. Lo stato della mutazione BRCA (positivo al gene di suscettibilità al carcinoma mammario 1 [BRCA1] o positivo al gene di suscettibilità al carcinoma mammario 2 [BRCA2]) è risultato simile nei due bracci di trattamento.

Un totale di 431 pazienti è stato randomizzato 2:1 a ricevere capsule di Talzenna 1 mg una volta al giorno o dosi standard di chemioterapia fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Dei 431 pazienti randomizzati in EMBRACA, 287 sono stati randomizzati al braccio di trattamento con Talzenna e 144 al braccio di trattamento con chemioterapia. La randomizzazione è stata stratificata in base al precedente utilizzo di chemioterapia per il trattamento di tumori metastatici (0 rispetto a 1, 2 o 3), allo stato della malattia triplo-negativo (carcinoma mammario triplo-negativo [TNBC] rispetto a non-TNBC) e alla storia di metastasi nel sistema nervoso centrale (presente rispetto ad assente).

Le caratteristiche demografiche dei pazienti, quelle relative al basale e alla malattia sono state generalmente simili nei due bracci di trattamento (vedere tabella 4).

Tabella 4. Caratteristiche demografiche, al basale e della malattia – Studio EMBRACA

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Tabella 4. Caratteristiche demografiche, al basale e della malattia – Studio EMBRACA

Abbreviazioni: BRCA = gene di suscettibilità al carcinoma mammario; ER = recettore estrogenico; HER2=recettore del fattore di crescita epidermico umano 2; N=numero di pazienti; n=numero di pazienti nella categoria; PgR = recettore per il progesterone.

L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata in accordo ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1, da una Revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR). Gli obiettivi secondari erano il tasso di risposta obiettiva (ORR), la sopravvivenza complessiva (OS), la sicurezza e la PK.

Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS, outcome primario di efficacia, con Talzenna rispetto alla chemioterapia. Non è stato rilevato alcun effetto statisticamente significativo sull’OS al momento dell’analisi finale dell’OS. I dati sull’efficacia per EMBRACA sono riepilogati nella tabella 5. Le curve di Kaplan-Meier per la PFS e l’OS sono rappresentate rispettivamente nella figura 1 e nella figura 3.

Tabella 5. Riepilogo dei risultati sull’efficacia – Studio EMBRACA*

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Abbreviazioni: BICR=Revisione centralizzata indipendente in cieco; IC=intervallo di confidenza; CMH=Cochran-Mantel-Haenszel; CR=risposta completa; IQR=intervallo interquartile; ITT=intent-to-treat; ORR=tasso di risposta obiettiva; OS=sopravvivenza globale; PARP=poli [adenosina difosfato-ribosio] polimerasi; PFS=sopravvivenza libera da progressione; PR=risposta parziale; RECIST 1.1=Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1.

* PFS, ORR e durata della risposta si basano sulla data di cutoff dei dati del 15 settembre 2017 e su un follow-up mediano per la PFS di 13,0 mesi (IC 95%: 11,1; 18,4) nel braccio di trattamento con talazoparib e 7,2 mesi (IC 95%: 4,6; 11,1) nel braccio di trattamento con chemioterapia. La OS si basa sulla data di cutoff dei dati del 30 settembre 2019 e su un follow-up mediano di 44,9 mesi (IC 95%: 37,9; 47,0) nel braccio di trattamento con talazoparib e 36,8 mesi (IC 95%: 34,3; 43,0) nel braccio di trattamento con chemioterapia.

a. L’hazard ratio era basato sul modello di regressione di Cox stratificato con il trattamento come unica covariata (fattori di stratificazione: numero di regimi di chemioterapia citotossica precedente, stato triplonegativo, storia di metastasi nel sistema nervoso centrale) ed era relativo alla chemioterapia complessiva con < 1 a favore del talazoparib.

b Test log-rank stratificato.

c. Al momento dell’analisi finale dell’OS, il 46,3% e il 41,7% dei pazienti randomizzati rispettivamente nei bracci di trattamento con talazoparib e chemioterapia è stato successivamente sottoposto a una terapia a base di platino e il 4,5% e il 32,6% è stato successivamente sottoposto a un trattamento con un inibitore di PARP.

d. Condotta sull’ITT con popolazione con malattia misurabile che aveva mostrato una risposta obiettiva. Il tasso di risposta completa è stato del 5,5% con talazoparib rispetto allo 0% del braccio di trattamento con chemioterapia.

e. Secondo RECIST 1.1, la conferma di CR/PR non era necessaria.

f. Test CMH stratificato.

Figura 1. Curve di Kaplan-Meier della PFS – Studio EMBRACA

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Numero di pazienti a rischio

Talazoparib 287 229 148 91

Chemioterapia 144 68 34 22

0369

Talazoparib

PFS mediana = 8,6 mesi

IC 95% (7,2; 9,3)

Chemioterapia

PFS mediana = 5,6 mesi

IC 95% (4,2; 6,7)

Hazard Ratio = 0,54

IC 95% (0,41, 0,71) p<0.0001

12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Tempo (Mese)

55 42 29 23 16 12 5 3 1

984221

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; PFS = sopravvivenza libera da progressione.

È stata effettuata una serie di analisi per sottogruppi pre-specificati sulla PFS sulla base dei fattori prognostici e delle caratteristiche al basale per studiare la coerenza interna dell’effetto del trattamento. Coerentemente con i risultati complessivi, è stata osservata una riduzione del rischio di progressione della malattia e di decesso a favore del braccio trattato con talazoparib in tutti i sottogruppi di pazienti (Figura 2).

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Hazard Ratio (95% IC)

ITT e Sottogruppo

Numero di pazienti n (%)

 A favore di Talazoparib   A favore del PCT 

Abbreviazioni: aBC=carcinoma mammario avanzato; IC=intervallo di confidenza; SNC=sistema nervoso centrale; HR+=positivo al recettore ormonale; ITT=intent-to-treat; PCT=trattamento scelto dal medico (chemioterapia); PFS=sopravvivenza libera da progressione; TNBC=carcinoma mammario triplo-negativo.

Figura 3 Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza complessiva – Studio EMBRACA

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; OS = sopravvivenza complessiva. Il valore p dell’analisi primaria è stato basato su un test log-rank stratificato.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con talazoparib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel carcinoma mammario (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

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del talazoparib successivamente all’assunzione orale ripetuta di 1 mg una volta al giorno rientrava nell’intervallo da 2,3 a 5,2. Talazoparib è un substrato dei trasportatori P-gp e BRCP.

Assorbimento

Successivamente all’assunzione orale del talazoparib, il tempo mediano a Cmax (Tmax) rientrava generalmente tra 1 e 2 ore dopo l’assunzione della dose. Lo studio sulla biodisponibilità assoluta non è stato condotto nell’essere umano. Tuttavia, sulla base dei dati sull’escrezione urinaria, la biodisponibilità assoluta è pari almeno al 41% con una frazione assorbita di almeno il 69% (vedere Eliminazione). Non è atteso alcun effetto significativo degli agenti antiacidi sull’esposizione al talazoparib, considerata la solubilità sufficiente del talazoparib a tutti i livelli di pH tra 1 e 6,8. Il ventotto percento (28%) dei pazienti nello studio pivotal assumeva agenti antiacidi, principalmente inibitori della pompa protonica.

Effetto del cibo

L’assunzione di cibo ha ridotto il tasso ma non il grado di assorbimento del talazoparib. In seguito all’assunzione orale di una singola dose di talazoparib con cibo altamente calorico ad alto contenuto di grassi (circa 827 calorie, 57% di grasso), la Cmax media del talazoparib è diminuita di circa il 46% e il Tmax mediano è stato dilazionato da 1 a 4 ore, mentre la AUCinf è rimasta invariata. Sulla base di questi risultati, Talzenna può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio apparente (Vss/F) di talazoparib della popolazione era di 420 L. In vitro , talazoparib si lega per il 74% circa alle proteine del plasma senza dipendenza della concentrazione dall’intervallo di concentrazione compreso tra 0,01 µM e 1 µM. La compromissione renale o epatica non sembra influire sul legame di talazoparib alle proteine in quanto non è stata individuata alcuna evidenza di associazione tra la frazione media di talazoparib del farmaco non legato (fu) nel plasma umano in vivo e il peggioramento della funzionalità renale o epatica.

Biotrasformazione

Il talazoparib viene metabolizzato a livello epatico in misura minima nelle persone. In seguito alla somministrazione orale di una singola dose da 1 mg di [C]talazoparib nelle persone, non è stato rilevato alcun metabolita principale circolante nel plasma e il talazoparib era l’unica entità derivata da farmaci circolante rilevata. Nessun metabolita che singolarmente rappresentasse oltre il 10% della dose somministrata è stato individuato nelle urine o nelle feci.

In vitro , talazoparib non è risultato essere un inibitore dei citocromi (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4/5 né un induttore di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

In vitro , talazoparib non ha inibito nessuno dei principali trasportatori di membrana intestinale, epatica e renale (P-gp, BCRP, polipeptidi trasportatori di anioni organici [OATP]1B1, OATP1B3, trasportatori di cationi organici [OCT]1, OCT2, trasportatori di anioni organici [OAT]1, OAT3, pompa di esportazione dei sali biliari [BSEP], proteine di estrusione di farmaci e tossine [MATE]1 e MATE2-K) a concentrazioni clinicamente rilevanti.

In vitro , talazoparib non ha inibito nessuna delle principali isoforme UGT (uridin difosfato glucuronosiltran­sferasi) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 e 2B15) a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Eliminazione

L’eliminazione renale del farmaco immodificato (filtrazione passiva e secrezione attiva) è la principale via di eliminazione del talazoparib. P-gp è probabilmente coinvolta nella secrezione renale attiva del talazoparib. L’emivita (±la deviazione standard) del talazoparib nel plasma era di 90 (±58) ore, mentre la clearance orale apparente (variabilità interindividuale) media della popolazione (CL/F) era di 6,5

(31%) L/ora in pazienti con carcinoma. In 6 pazienti donne a cui è stata somministrata oralmente una singola dose di [14C]talazoparib, è stata rilevata, rispettivamente nelle urine e nelle feci, una media del 69% (±8,6%) e del 20% (±5,5%) della dose radioattiva totale assunta. L’escrezione urinaria del talazoparib immodificato era la via di eliminazione del 55% della dose somministrata, mentre il talazoparib immodificato rilevato nelle feci era pari al 14%.

Età, sesso e peso corporeo

È stata condotta un’analisi di farmacocinetica di popolazione usando dati di 490 pazienti con carcinoma al fine di valutare l’impatto dell’età (dai 18 agli 88 anni), del sesso (53 uomini e 437 donne) e del peso corporeo (dai 35,7 kg ai 162 kg) sulla farmacocinetica di talazoparib. I risultati hanno evidenziato che età, sesso e peso corporeo non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di talazoparib.

Appartenenza etnica

Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 490 pazienti, di cui 41 pazienti asiatici e 449 non asiatici (361 bianchi, 16 neri, 9 di altra etnia e 63 di etnia non indicata), la CL/F del talazoparib era maggiore nei pazienti asiatici rispetto ai non asiatici, con una riduzione del 19% dell’esposizione (AUC) nei pazienti asiatici.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di talazoparib non è stata valutata in pazienti < 18 anni di età.

Compromissione renale

I dati provenienti da uno studio di farmacocinetica, in pazienti con cancro in stadio avanzato e vari gradi di compromissione renale, hanno indicato che l’esposizione totale a talazoparib (AUC0–24) dopo dosi multiple di talazoparib somministrate una volta al giorno è aumentata, rispettivamente, del 92% e del 169% nei pazienti con compromissione renale moderata (eGFR 30 – < 60 ml/min) e severa (eGFR < 30 ml/min), rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (eGFR ≥ 90 ml/min). La Cmax di talazoparib è aumentata, rispettivamente, del 90% e del 107% nei pazienti con compromissione renale moderata e severa rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. L’esposizione a talazoparib è risultata simile nei pazienti con compromissione renale lieve (eGFR 60 – < 90 ml/min) e con funzionalità renale normale. Inoltre, sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 490 pazienti, di cui 132 pazienti con compromissione renale lieve (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min), 33 pazienti con compromissione renale moderata (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) e 1 paziente con compromissione renale severa (CrCl < 30 ml/min), la CL/F del talazoparib era diminuita rispettivamente del 14% e del 37% nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata, corrispondente a un aumento del 17% e del 59% nell’AUC, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (CrCl ≥ 90 ml/min). La farmacocinetica del talazoparib nei pazienti con necessità di emodialisi non è stata studiata (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 490 pazienti, di cui 118 pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale ≤ 1,0 × ULN e AST > ULN o bilirubina totale da > 1,0 a 1,5 × ULN e AST qualsiasi), la compromissione epatica lieve non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di talazoparib. La farmacocinetica di talazoparib in pazienti con funzione epatica normale, compromissione epatica lieve, compromissione epatica moderata (bilirubina totale da > 1,5 a 3,0 × ULN e AST qualsiasi) o compromissione epatica severa (bilirubina totale > 3,0 × ULN e AST qualsiasi) è stata studiata in uno studio di farmacocinetica.

L’analisi di farmacocinetica di popolazione che è stata condotta utilizzando i dati di questo studio di farmacocinetica, ha indicato che la compromissione epatica lieve, moderata o severa

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non ha avuto alcun impatto significativo sulla farmacocinetica di talazoparib (vedere paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con talazoparib.

Genotossicità

Talazoparib non è risultato mutageno in un test condotto sulla mutazione batterica inversa (test di Ames). Talazoparib è risultato clastogenico in un test di aberrazione cromosomica in vitro condotto su linfociti di sangue periferico umano e in un test in vivo del micronucleo di ratto a esposizioni simili a dosi clinicamente rilevanti. Questa clastogenicità è coerente con l’instabilità genomica derivante dalla farmacologia primaria del talazoparib, a indicare il potenziale di genotossicità nell’uomo.

Tossicità a dosi ripetute

In alcuni studi di tossicità a dosi ripetute condotti su ratti e cani, i risultati principali a esposizioni subterapeutiche includevano l’ipocellularità del midollo osseo con riduzione dose-dipendente delle cellule ematopoietiche, deplezione del tessuto linfonodale in più organi e atrofia e/o alterazioni degenerative in testicoli, epididimi e tubuli seminiferi. Ulteriori risultati a esposizioni maggiori includevano l’incremento dose-dipendente di apoptosi/necrosi di tratto gastrointestinale (GI), fegato e ovaie. La maggior parte dei risultati istopatologici erano generalmente reversibili, mentre i risultati relativi ai testicoli erano parzialmente reversibili dopo 4 settimane dalla cessazione della dose. Questi risultati sulla tossicità sono coerenti con la farmacologia di talazoparib e la relativa distribuzione tissutale.

Tossicità dello sviluppo

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale condotto sui ratti, il talazoparib ha portato a morte embrio-fetale, malformazione fetale (microftalmia, dimensioni oculari ridotte, separazione delle sternebre, fusione dell’arco vertebrale cervicale) e alterazioni strutturali ossee a un’esposizione AUC24 sistemica materna di circa 0,09 volte l’esposizione umana rilevante alla dose raccomandata.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Cellulosa microcristallina silicizzata (sMCC) (cellulosa microcristallina e diossido di silicone)

Rivestimento capsula da 0,25 mg

Ipromellosa (HPMC)

Ferro ossido giallo (E172)

Titanio diossido (E171)

Rivestimento capsula da 1 mg

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Ipromellosa (HPMC)

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido giallo (E172)

Titanio diossido (E171)

Inchiostro di stampa

Gommalacca (E904)

Glicole propilenico (E1520) Idrossido di ammonio (E527)

Ferro ossido nero (E172) Idrossido di potassio (E525)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Talzenna 0,25 mg capsule rigide

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) e chiusura in polipropilene (PP) con rivestimento termico. Dimensioni confezione: scatole da 30 capsule in un flacone in HDPE.

Blister monodose perforato in cloruro di polivinile/po­livinildenclo­ruro (PVC/PVdC) con lamina adesiva in alluminio. Dimensioni confezione: scatole da 30 × 1, 60 × 1 o 90 × 1 capsule in blister monodose.

Talzenna 1 mg capsule rigide

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) e chiusura in polipropilene (PP) con rivestimento termico. Dimensioni confezione: scatole da 30 capsule in un flacone in HDPE.

Blister monodose perforato in cloruro di polivinile/po­livinildenclo­ruro (PVC/PVdC) con lamina adesiva in alluminio. Dimensioni confezione: scatole da 30 × 1 capsule in blister monodose.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

17

1050 Bruxelles

Belgio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Talzenna 0,25 mg capsule rigide

EU/1/19/1377/001

EU/1/19/1377/002

EU/1/19/1377/003

EU/1/19/1377/004

Talzenna 1 mg capsule rigide

EU/1/19/1377/005

EU/1/19/1377/006

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20 giugno 2019

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,.

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Documento reso disponibile da AIFA il 05/06/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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A.

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Excella GmbH & Co. KG

Nürnberger Str. 12

90537 Feucht

Germania

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZA­ZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE