Riassunto delle caratteristiche del prodotto - SUPREFACT
1. denominazione del medicinale
SUPREFACT 6,3 mg impianto a rilascio prolungato
2. composizione qualitativa e quantitativa
Un impianto, composto da 2 barrette cilindriche a cessione regolata, contiene: Principio attivo : buserelin acetato 6,6 mg corrispondente a buserelin 6,3 mg.
Eccipienti:
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Impianto biodegradabile composto da 2 barrette cilindriche a cessione regolata. L'impianto è contenuto in una siringa sterile, monouso, per iniezione sottocutanea.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Carcinoma della prostata ormono-dipendente in fase avanzata; in ogni caso non dopo orchiectomia bilaterale, non potendo buserelin provocare ulteriore riduzione di testosterone.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Il Suprefact 6,3 mg impianto a rilascio prolungato va somministrato per via sottocutanea a livello della parete addominale anteriore, alla dose di un impianto (costituito da due barrette cilindriche per complessivi 6,6 mg di buserelin acetato) ogni due mesi.
Per l'iniezione sottocutanea dell'impianto, la siringa deve essere mantenuta orizzontale.
E' importante osservare la regolare cadenza bimestrale nella somministrazione di Suprefact 6,3 mg impianto a rilascio prolungato.
L'intervallo di somministrazione può essere accorciato o prolungato di alcuni giorni.
A giudizio del medico o a richiesta del paziente, prima dell'iniezione sottocutanea può essere utilizzato un anestetico locale.
La durata del trattamento è stabilita dal medico.
L'efficacia del trattamento può essere accertata misurando il livello sierico del testosterone, della fosfatasi acida e dell'antigene prostatico specifico (PSA). La testosteronemia aumenta all'inizio del trattamento per poi abbassarsi durante le successive due settimane. Dopo 4 settimane la testosteronemia si abbassa nel range da castrazione e rimane a questi livelli per tutta la durata del trattamento.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
A partire da circa 5 giorni prima dell'inizio del trattamento con il Suprefact 6,3 mg impianto a rilascio prolungato e per le successive 3–4 settimane (periodo entro il quale in genere la testosteronemia si abbassa nel range da castrazione), si consiglia fortemente di somministrare un antiandrogeno secondo le modalità d'impiego indicate dal fabbricante.
Nel corso degli studi clinici con Suprefact 6,3 mg impianto a rilascio prolungato sono stati utilizzati efficacemente il ciproterone acetato (150 mg/die), la flutamide (750 mg/die) e la nilutamide (300 mg/die).
Nei pazienti con metastasi note (ad esempio alla colonna vertebrale) questa terapia aggiuntiva di un antiandrogeno è indispensabile per prevenire complicazioni iniziali come la
Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2020
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
compressione dei nervi spinali e la paralisi, dovuti alla transitoria attivazione del tumore e delle sue metastasi (vedere anche paragrafo 4.8).
L’effetto può essere monitorato clinicamente e tramite determinazione dell’antigene specifico della prostata (PSA) e del testosterone nel siero. All’inizio del trattamento i livelli di testosterone aumentano e quindi diminuiscono durante due settimane. Dopo 2–4 settimane i livelli di testosterone diminuiscono fino al livello di castrazione.
Vi è un aumentato rischio di episodi di depressione (che possono essere anche gravi) nei pazienti in trattamento con agonisti del GnRH come burselin. I pazienti devono essere informati in proposito e trattati adeguatamente se compaiono i sintomi.
I pazienti con anamnesi di depressione o di umore depresso devono essere tenuti sotto stretto controllo per individuare precocemente eventuali cambiamenti d'umore che vanno trattati di conseguenza (rischio di recidiva o di peggioramento della depressione).
Nei pazienti con ipertensione si deve controllare regolarmente la pressione sanguigna (rischio di peggioramento dei livelli di pressione sanguigna).
Nei pazienti trattati con GnRH-agonisti si osservano modifiche nella tolleranza al glucosio (vedere anche paragrafo 4.8). Nei pazienti diabetici si devono controllare regolarmente i livelli di glucosio nel sangue (rischio di peggioramento del controllo metabolico).
L’utilizzo di LH-RH-agonisti può essere associato ad una riduzione della densità ossea e può portare ad osteoporosi e ad un aumento del rischio di fratture ossee (vedere anche paragrafo 4.8). E’ necessario prestare particolare attenzione nei pazienti con fattori di rischio addizionali per l’osteoporosi (per esempio abuso cronico di alcol, fumatori, terapia a lungo termine con anticonvulsivanti o corticosteroidi, anamnesi familiare di osteoporosi). Si raccomanda di monitorare periodicamente la densità minerale ossea (BMD) e di utilizzare misure preventive, durante la terapia, per prevenire osteopenia/osteoporosi.
Gli studi epidemiologici pubblicati suggeriscono una correlazione tra il trattamento con agonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e aumento del rischio di malattie cardiovascolari (quali infarto miocardico, morte cardiaca improvvisa e ictus) e di diabete mellito. Tali rischi devono essere valutati prima di iniziare la terapia e durante il trattamento ed i pazienti devono essere monitorati e trattati di conseguenza.
A causa della soppressione del testosterone, la terapia con agonisti del GnRH può aumentare il rischio di anemia. I pazienti devono essere valutati per tale rischio e gestiti di conseguenza.
La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT.
Nei pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), prima di iniziare il trattamento con Suprefact i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio inclusa la possibilità di Torsioni di punta.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Durante la terapia con buserelin, l'efficacia degli antidiabetici può ridursi (vedere anche paragrafo 4.8).
Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, deve essere attentamente valutato l’uso concomitante di Suprefact con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o con medicinali in grado di indurre Torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc (vedere paragrafo 4.4).
4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento
Non pertinente.
Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2020
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Alcuni effetti indesiderati (come ad esempio i capogiri) possono diminuire le capacità di reazione e di concentrazione del paziente e quindi costituire un rischio in tutte le situazioni in cui tali capacità siano indispensabili (come guidare veicoli e usare macchinari).
4.8 effetti indesiderati
All'inizio il trattamento determina un transitorio aumento della testosteronemia che può indurre una temporanea attivazione del tumore con reazioni collaterali come:
– dolore osseo o sua esacerbazione nei pazienti con metastasi ossee;
– sintomi di disturbi neurologici da compressione del tumore (ad esempio debolezza muscolare degli arti inferiori);
– minzione difficoltosa, ritenzione urinaria o stasi linfatica;
– trombosi con embolia polmonare.
Tali reazioni possono essere largamente evitate somministrando contemporaneamente un antiandrogeno all'inizio del trattamento con Suprefact 6,3 mg impianto a rilascio prolungato (vedere anche paragrafo 4.4).
Alcuni pazienti possono ciò nonostante presentare lieve, anche se transitorio, aumento del dolore e/o peggioramento dello stato di benessere.
A seguito della soppressione della sintesi degli ormoni sessuali nella maggior parte dei pazienti si manifestano, in aggiunta, vampate di calore, atrofia dei testicoli e perdita della potenza sessuale o della libido. Occasionalmente ginecomastia non dolorosa così come edema delle caviglie e dei polpacci.
Il trattamento con buserelin può provocare:
Esami diagnostici:
modifiche della lipidemia, aumento degli enzimi epatici sierici (ad esempio le transaminasi), aumento della bilirubinemia, variazioni ponderali (aumento o riduzione);
Patologie cardiache:
palpitazioni
prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) (frequenza non nota)
Patologie del sistema emolinfopoietico:
piastrinopenia e leucopenia.
Patologie del sistema nervoso:
cefalea, disturbi del sonno, sonnolenza, disturbi della memoria e della concentrazione, capogiri;
Patologie dell’occhio:
disturbi della visione (visione sfuocata), sensazione di pressione dietro agli occhi;
Patologie dell’orecchio e del labirinto:
tinnito, disturbi dell’udito.
Patologie gastrointestinali:
nausea, vomito, diarrea, stipsi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
modificazione dei capelli e dei peli cutanei (aumento o diminuzione);
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
disturbi e dolori muscoloscheletrici. L’utilizzo di LH-RH-agonisti può essere associato ad una riduzione della densità ossea e può portare ad osteoporosi e ad un aumentato rischio di fratture. Il rischio di fratture ossee aumenta con la durata della terapia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
aumento della sete, variazioni dell’appetito, ridotta tolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici ciò può portare ad un peggioramento del controllo metabolico.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi):
sono stati riportati casi molto rari di adenomi ipofisari durante il trattamento con LHRH-agonisti, compreso il buserelin.
Patologie vascolari:
peggioramento nei livelli della pressione arteriosa in pazienti ipertesi.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: spossatezza.
Disturbi del sistema immunitario:
reazioni di ipersensibilità come, ad esempio, arrossamento, prurito, rash cutaneo (inclusa l'orticaria) e asma allergica con dispnea che in rari casi può progredire sino allo shock anafilattico o anafilattoide.; in caso di reazioni anafilattiche/anafilattoidi può essere necessario rimuovere chirurgicamente l’impianto, secondo la normale prassi.
Disturbi psichiatrici
nervosismo, instabilità emotiva, ansia.
Cambiamento d’umore, depressione (comune:per trattamenti a lungo termine, non comune : per trattamenti a breve termine)
Il 3% dei pazienti cui è stato somministrato l'impianto ha lamentato dolore o reazione locale nel sito dell'iniezione.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9 sovradosaggio
Un eventuale sovradosaggio provoca astenia, mal di testa, nervosismo, vampate di calore, capogiri, nausea, dolori addominali, edemi agli arti inferiori, mastodinia.
In caso di sovradosaggio la terapia è sintomatica.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Terapia endocrina; codice A.T.C.: L02AE01
Il buserelin è un analogo dell'ormone naturale gonadorelina (GnRH), dotato di potenza biologica molto aumentata.
Dopo somministrazioni ripetute il buserelin inibisce la funzionalità ipofisaria, ossia la secrezione delle gonadotropine (FSH e LH) e quella gonadica
Il suo effetto farmacodinamico è attribuibile alla „down regulation“ dei recettori LH-RH dell'ipofisi.
Nell'uomo la soppressione del rilascio delle gonadotropine si traduce in una riduzione duratura della sintesi e della secrezione di testosterone.
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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Nella donna l'eliminazione del ciclico rilascio delle gonadotropine inibisce la secrezione degli estrogeni.
L'effetto soppressivo del buserelin sulla secrezione di testosterone e degli estrogeni dipende dalla dose giornaliera, dalla frequenza di assunzione e dalla durata del trattamento.
Anche se le concentrazioni di buserelin risultano inferiori ai limiti analitici, il rilascio delle gonadotropine continua per circa altre 3 ore, tempo durante il quale il buserelin rimane ancora legato ai recettori dell’ipofisi anteriore.
Durante il trattamento a lungo termine con buserelin, mentre viene inibito il rilascio di gonadotropine, non è direttamente influenzata la secrezione degli altri ormoni ipofisari (ormone della crescita, prolattina, ACTH, TSH). Tuttavia la deficienza di estrogeni può determinare una ridotta secrezione dell'ormone della crescita e della prolattina. La secrezione degli steroidi surrenalici si mantiene invariata.
Nel trattamento del carcinoma prostatico il buserelin, relativamente all'inibizione della sintesi di testosterone testicolare, risulta efficace al pari di una orchiectomia. Rispetto a questa il buserelin offre il vantaggio della reversibilità e di minore stress psicologico per il paziente.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Il buserelin è solubile in acqua; somministrato per via sottocutanea viene assorbito in maniera adeguata.
Per via nasale, se somministrato correttamente, viene assorbito in quantità sufficiente a garantire elevati livelli plasmatici. L'attività biologica di buserelin, in prove sperimentali, non viene ridotta neppure a seguito di rinite provocata con istamina.
L'assorbimento nasale di buserelin applicando la soluzione nasale è pari all'1–3%. Dopo iniezione sottocutanea di 200 mcg, il buserelin è biodisponibile per il 70%; al contrario, per via orale il buserelin non è efficace.
Il buserelin si accumula preferibilmente nel fegato e nei reni così come nel lobo anteriore dell'ipofisi, suo organo bersaglio biologico.
La sua emivita di eliminazione è all'incirca di 50–80 minuti per via endovenosa, di 80–120 minuti per via sottocutanea e di circa 1–2 ore per via intranasale.
Il buserelin si trova nel siero prevalentemente in forma attiva. Per il 15% circa si trova legato alle proteine plasmatiche. Insieme ai suoi metaboliti inattivi esso viene eliminato per via renale e biliare. I profili temporali della concentrazione nel siero e della eliminazione urinaria sono praticamente uguali. Nell'uomo il buserelin eliminato con le urine è per il 50% immodificato.
Il buserelin viene metabolizzato dalle peptidasi (la piroglutamil peptidasi e le endopeptidasi chimotripsina-simili) presenti nel fegato, nei reni e anche nell'intestino dove, per questo motivo, esso viene inattivato. Nell'ipofisi, il buserelin legato ai recettori viene inattivato dagli enzimi presenti nella membrana dei recettori stessi.
Il buserelin viene escreto in piccole quantità nel latte materno, che, stando alle attuali conoscenze, non provocano effetti ormonali nel bambino allattato.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Negli studi a lungo termine di farmacologia e di tossicologia condotti sul ratto, sul cane e sulla scimmia, non sono stati rilevati segni o sintomi tossici, né modificazioni istopatologiche; gli effetti endocrini osservati erano limitati alle gonadi.
Nel ratto trattato a lungo termine si sono evidenziati adenomi all'ipofisi; ciò non si è verificato nel cane e nella scimmia.
Tossicità riproduttiva
Il buserelin non ha provocato effetti né embriotossici né teratogeni. In nessuno degli studi nell'animale sono stati osservati segni di tossicità materna e fetale, rilevanti per l'uomo.
Immunotossicologia
Nell'animale e nell'uomo non è stata osservata formazione di anticorpi specifici per il buserelin, anche a seguito di trattamenti a lungo termine.
Potere mutageno
Il buserelin non ha manifestato attività mutagena in nessuno degli studi eseguiti.
Potere cancerogeno
Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2020
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Il buserelin non ha manifestato attività cancerogena in nessuno degli studi eseguiti. Tollerabilità locale
La tollerabilità locale di buserelin in soluzione acquosa è eccellente sia dopo iniezione che dopo applicazione sulla mucosa nasale. La tollerabilità dell'impianto sottocute è buona; le reazioni tessutali nel luogo di iniezione sono minime.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Acidi poliglicolico e polilattico nel rapporto 25:75.
6.2 incompatibilità
Non sono note incompatibilità chimico-fisiche.
6.3 periodo di validità
3 anni.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Siringa formata da corpo e cappucci protettivi di propionato di cellulosa, ago da iniezione di 1,7 mm di acciaio inox, pulsante di polietilene bianco, pistone di acciaio inox; sterilizzata con raggi gamma.
6.6 Precauzioni particolari per l’impiego e la manipolazione
Attenzione. Per evitare la fuoriuscita dell'impianto dall'ago, mantenere la siringa in posizione verticale fino ad un momento prima della puntura, con l'ago puntato verso l'alto.
1. Estrarre la siringa dall'imballaggio e assicurarsi che le due barrette che formano l'impianto siano visibili nel loro alloggiamento alla base dell'ago. Se necessario dare un colpetto leggero sul cappuccio protettore dell'ago per ricollocare le barrette nel loro alloggiamento.
2. Disinfettare il punto di iniezione che sarà scelto nella parete addominale laterale. Quindi togliere la protezione del pistone e poi quella dell'ago.
3. Procedere quindi all'iniezione tenendo la siringa in posizione orizzontale o con la punta dell'ago leggermente verso l'alto; introdurre l'ago in una plica cutanea spingendolo fino a circa 3 centimetri in profondità nel tessuto sottocutaneo. Prima di iniettare, far retrarre la siringa di circa 1 o 2 centimetri.
4. Spingere il pistone fino in fondo per iniettare i bastoncini nel tessuto sottocutaneo. Premere sul punto di iniezione mentre si estrae l'ago per permettere all'impianto di rimanere nel tessuto.
5. Per assicurarsi che entrambi i bastoncini siano stati iniettati, verificare che la punta del pistone sia visibile sulla punta dell'ago.
7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH – Ziegelhof 24, 17489 Greifswald – Germania
8. numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio
Suprefact 6,3 mg impianto a rilascio prolungato, 1 siringa preriempita: A.I.C.n. 025540030
9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione aprile 1993 / giugno 2010
10. data di revisione del testo:
1. denominazione del medicinale
SUPREFACT 1 mg/ ml soluzione iniettabile
SUPREFACT 0,1 mg/erogazione spray nasale, soluzione
2. composizione qualitativa e quantitativa
SUPREFACT 1 mg/ml soluzione iniettabile
Un ml di soluzione contiene:
Principio attivo : buserelin acetato 1,05 mg corrispondente a buserelin 1 mg.
Eccipiente con effetti noti: alcol benzilico 10 mg.
SUPREFACT 0,1 mg/erogazione spray nasale, soluzione
Il flacone contiene:
Principio attivo : buserelin acetato 10,5 mg corrispondente a buserelin 10 mg.
Eccipiente con effetti noti: benzalconio cloruro 1 mg.
La singola erogazione è dosata a 0,1 mg di buserelin.
Eccipienti:
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORME FARMACEUTICHE
Soluzione iniettabile. Spray nasale, soluzione.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Carcinoma della prostata in cui risulti indicata la soppressione della produzione di testosterone.
4.2 posologia e modo di somministrazione
SUPREFACT 1 mg/ ml soluzione iniettabile
Il Suprefact soluzione iniettabile va somministrato per via sottocutanea alla dose di 0,5 ml (= 0,5 mg di buserelin) 3 volte al giorno, qualunque sia il peso corporeo, per il periodo di 7 giorni; le singole dosi devono essere intervallate di 8 ore.
Per la somministrazione sottocutanea si stringe delicatamente la cute nel punto d'iniezione (ad esempio coscia) in modo che si formi una plica; si introduce l'ago sotto la cute, accertandosi che non abbia invaso un capillare; così che se compare sangue nella siringa, si prova in altra zona; in caso contrario si inietta lentamente la soluzione. Dopo l'iniezione si rimuove l'ago e si tiene per breve tempo il batuffolo di cotone sul punto d'iniezione.
Il Suprefact soluzione iniettabile va somministrato per 7 giorni; dall'8° giorno in poi si prosegue la terapia con la preparazione di Suprefact spray nasale.
SUPREFACT 0,1 mg/erogazione spray nasale, soluzione
La terapia soppressiva, avviata nei primi 7 giorni con Suprefact soluzione iniettabile, prosegue dall'8° giorno in poi con l'impiego di Suprefact spray nasale alla dose giornaliera di 1,2 mg di buserelin, qualunque sia il peso corporeo.
La singola erogazione di 0,1 mg deve essere ripetuta nel corso della giornata 6 volte, in ciascuna narice, secondo il seguente schema:
narice sinistra
narice destra
| 1a applicazione prima di colazione | 1 spruzzata | 1 spruzzata |
| 2a applicazione dopo colazione | 1 spruzzata | 1 spruzzata |
| 3a applicazione prima di pranzo | 1 spruzzata | 1 spruzzata |
| 4a applicazione dopo pranzo | 1 spruzzata | 1 spruzzata |
| 5a applicazione prima di cena | 1 spruzzata | 1 spruzzata |
| 6a applicazione dopo cena | 1 spruzzata | 1 spruzzata |
Il Suprefact spray nasale può essere somministrato in altri momenti della giornata, purché gli intervalli fra le applicazioni siano mantenuti costanti.
La durata del trattamento è stabilita dal medico curante.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Tumori che si è accertato non essere sensibili alla terapia ormonale oppure dopo orchiectomia.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Il trattamento iniettabile con Suprefact è destinato alla terapia d'inizio; dall'8° giorno in poi si prosegue con la somministrazione intranasale.
Poiché la testosteronemia non si abbassa immediatamente dopo l'inizio del trattamento, a causa dell'iniziale stimolazione, l'efficacia clinica comincia a manifestarsi successivamente; inoltre, l'iniziale stimolazione può accompagnarsi in numero limitato di pazienti ad accentuazione della sintomatologia algica od urologica che, di solito, scompare spontaneamente con il proseguimento della terapia. Tale evenienza può essere evitata associando al Suprefact terapia antiandrogenica; pertanto si consiglia fortemente di somministrare un antiandrogeno a partire da circa 5 giorni prima dell'inizio del trattamento con Suprefact e quindi per le successive 3–4 settimane (periodo entro il quale in genere la testosteronemia si abbassa nel „range“ da castrazione).
Nei pazienti con metastasi note (ad esempio alla colonna vertebrale) la terapia aggiuntiva con un antiandrogeno è indispensabile per prevenire complicazioni iniziali come la compressione dei nervi spinali e la paralisi, dovuti alla transitoria attivazione del tumore e delle sue metastasi (vedere anche paragrafo 4.8).
L’effetto può essere monitorato clinicamente e tramite determinazione dell’antigene specifico della prostata (PSA) e del testosterone nel siero. All’inizio del trattamento i livelli di testosterone aumentano e quindi diminuiscono durante due settimane. Dopo 2–4 settimane i livelli di testosterone diminuiscono fino al livello di castrazione.
Il successo della terapia con Suprefact spray nasale è strettamente legato al rigoroso rispetto della posologia indicata.
Allorché venga somministrato correttamente, l'assorbimento del principio attivo attraverso la mucosa nasale è garantito e non risulta compromesso nemmeno in caso di raffreddore.
Per valutare l'effetto endocrino del Suprefact spray nasale è consigliabile determinare la concentrazione plasmatica di testosterone, che dovrebbe rimanere nel „range“ ritenuto da castrazione dal laboratorio. La testosteronemia dovrebbe essere determinata dopo 4–6 settimane e successivamente ad intervalli di 3 mesi; infatti il „range“ terapeutico (da castrazione) viene raggiunto, al più tardi, dopo 4 settimane.
In caso contrario bisogna verificare il rispetto da parte del paziente dello schema posologico indicato e quindi ripetere, dopo altre 2–4 settimane, la determinazione della testosteronemia. Se i valori di questa non sono ancora nel „range“ da castrazione, bisogna prendere in considerazione forme alternative di terapia.
Se la malattia progredisce nonostante il sufficiente abbassamento della testosteronemia, c'è da presumere che il carcinoma della prostata non sia sensibile agli ormoni. In tal caso non è indicato il proseguimento della terapia con Suprefact spray nasale.
Il contenuto del flacone spray è calcolato per il trattamento di una settimana alla posologia prescritta; l'eventuale minimo residuo non deve essere più utilizzato.
Vi è un aumentato rischio di episodi di depressione (che possono essere anche gravi) nei pazienti in trattamento con agonisti del GnRH come burselin. I pazienti devono essere informati in proposito e trattati adeguatamente se compaiono i sintomi.
I pazienti con anamnesi di depressione o di umore depresso devono essere tenuti sotto stretto controllo per individuare precocemente eventuali cambiamenti d'umore che vanno trattati di conseguenza (rischio di recidiva o di peggioramento della depressione).
Nei pazienti con ipertensione si deve controllare regolarmente la pressione sanguigna (rischio di peggioramento dei livelli di pressione sanguigna).
Nei pazienti trattati con GnRH-agonisti si osservano modifiche nella tolleranza al glucosio (vedere anche 4.8). Nei pazienti diabetici si devono controllare regolarmente i livelli di glucosio nel sangue (rischio di peggioramento del controllo metabolico).
L’utilizzo di LH-RH-agonisti può essere associato ad una riduzione della densità ossea e può portare ad osteoporosi e ad un aumento del rischio di fratture ossee (vedere anche paragrafo 4.8). E’ necessario prestare particolare attenzione nei pazienti con fattori di rischio addizionali per l’osteoporosi (per esempio abuso cronico di alcol, fumatori, terapia a lungo termine con anticonvulsivanti o corticosteroidi, anamnesi familiare di osteoporosi). Si raccomanda di monitorare periodicamente la densità minerale ossea (BMD) e di utilizzare misure preventive, durante la terapia, per prevenire osteopenia/osteoporosi.
Gli studi epidemiologici pubblicati suggeriscono una correlazione tra il trattamento con agonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e aumento del rischio di malattie cardiovascolari (quali infarto miocardico, morte cardiaca improvvisa e ictus) e di diabete mellito. Tali rischi devono essere valutati prima di iniziare la terapia e durante il trattamento ed i pazienti devono essere monitorati e trattati di conseguenza.
A causa della soppressione del testosterone, la terapia con agonisti del GnRH può aumentare il rischio di anemia. I pazienti devono essere valutati per tale rischio e gestiti di conseguenza.
Suprefact 1 mg/ml soluzione iniettabile contiene:
alcol benzilico: grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se necessario, specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale a causa del rischio di accumulo e tossicita (acidosi metabolica). sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.Benzalconio cloruro (BAC) contenuto come conservante in Suprefact 0,1 mg/erogazione spray nasale, soluzione, specie quando usato per lunghi periodi, può provocare un rigonfiamento della mucosa nasale. Se si sospetta tale reazione (congestione nasale persistente), deve essere usato, se possibile, un medicinale per uso nasale senza BAC. Se tali medicinali per uso nasale senza BAC non fossero disponibili, dovrà essere considerata un’altra forma farmaceutica.
Può causare broncospasmo.
La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT.
Nei pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), prima di iniziare il trattamento con
Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2020
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Suprefact i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio inclusa la possibilità di Torsioni di punta.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Durante la terapia con buserelin, l’effetto dei farmaci antidiabetici può ridursi (vedere anche paragrafo 4.8).
Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, deve essere attentamente valutato l’uso concomitante di Suprefact con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o con medicinali in grado di indurre Torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc (vedere paragrafo 4.4)
4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento
Non pertinente.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Alcuni effetti indesiderati (come ad esempio i capogiri), possono diminuire le capacità di concentrazione e di reazione del paziente e, quindi, costituire un rischio in tutte le situazioni in cui tali capacità siano indispensabili (come guidare veicoli e usare macchinari).
4.8 effetti indesiderati
All'inizio il trattamento determina un transitorio aumento della testosteronemia che può indurre una temporanea attivazione del tumore con reazioni collaterali come:
– dolore osseo o sua esacerbazione nei pazienti con metastasi ossee;
– sintomi di disturbi neurologici da compressione determinata dal tumore (ad esempio debolezza muscolare degli arti inferiori);
– minzione difficoltosa, ritenzione urinaria o stasi linfatica;
– trombosi con embolia polmonare.
Tali reazioni possono essere in gran parte evitate somministrando contemporaneamente un antiandrogeno all'inizio del trattamento con buserelin (vedere paragrafo 4.4).
Alcuni pazienti possono ciò nonostante presentare lieve, anche se transitorio, aumento del dolore e/o peggioramento dello stato di benessere.
A seguito della soppressione della sintesi degli ormoni sessuali nella maggior parte dei pazienti si manifestano, in aggiunta, vampate di calore, atrofia dei testicoli e perdita della potenza sessuale o della libido. Occasionalmente ginecomastia non dolorosa così come edema delle caviglie e dei polpacci.
Il trattamento con buserelin può provocare:
Esami diagnostici:
modifiche della lipidemia, aumento degli enzimi epatici sierici (ad esempio le transaminasi), aumento della bilirubinemia, variazioni ponderali (aumento o riduzione);
Patologie cardiache:
palpitazioni
prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) (frequenza non nota)
Patologie del sistema emolinfopoietico:
piastrinopenia e leucopenia
Patologie del sistema nervoso:
cefalea, disturbi del sonno, sonnolenza, disturbi della memoria e della concentrazione, capogiri.
Patologie dell’occhio:
disturbi della visione (visione sfuocata), sensazione di pressione dietro agli occhi;
Patologie dell’orecchio e del labirinto: tinnito, disturbi dell’udito.
Patologie gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, stipsi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
modificazione dei capelli e dei peli cutanei (aumento o diminuzione);
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
disturbi e dolori muscoloscheletrici. L’utilizzo di LH-RH-agonisti può essere associato ad una riduzione della densità ossea e può portare ad osteoporosi e ad un aumentato rischio di fratture ossee. Il rischio di fratture ossee aumenta con la durata della terapia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
aumento della sete, variazioni dell’appetito, ridotta tolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici ciò può portare ad un peggioramento del controllo metabolico.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi):
sono stati riportati casi molto rari di adenomi ipofisari durante il trattamento con LHRH-agonisti, compreso il buserelin.
Patologie vascolari:
peggioramento nei livelli della pressione arteriosa in pazienti ipertesi.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: spossatezza.
Disturbi del sistema immunitario:
reazioni di ipersensibilità come, ad esempio, arrossamento, prurito, rash cutaneo (inclusa l'orticaria) e asma allergica con dispnea che in rari casi può progredire sino allo shock anafilattico o anafilattoide.
Disturbi psichiatrici
nervosismo, instabilità emotiva, ansia.
Cambiamenti di umore e depressione (comune:per trattamenti a lungo termine, non comune: per trattamenti a breve termine)
Si possono verificare dolore o reazioni locali al sito d’iniezione.
La somministrazione nasale può irritare la mucosa nasofaringea. Ciò può determinare epistassi e raucedine nonché alterazioni del gusto e dell’olfatto.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9 sovradosaggio
Un eventuale sovradosaggio provoca astenia, mal di testa, nervosismo, vampate di calore, capogiri, nausea, dolori addominali, edemi agli arti inferiori, mastodinia.
Con la preparazione iniettabile si possono verificare reazioni locali al sito d’iniezione quali dolore, emorragie ed indurimento.
In caso di sovradosaggio la terapia è sintomatica.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Terapia endocrina – Analoghi dell’ormone liberatore delle
Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2020
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
gonadotropine.
Codice A.T.C. : L02AE01
Il buserelin è un analogo dell'ormone naturale gonadorelina (GnRH), dotato di potenza biologica molto aumentata.
Dopo somministrazioni ripetute il buserelin inibisce la funzionalità ipofisaria, ossia la secrezione delle gonadotropine (FSH e LH) e quella gonadica.
Il suo effetto farmacodinamico è attribuibile alla „down regulation“ dei recettori LH-RH dell'ipofisi.
Nell'uomo la soppressione del rilascio delle gonadotropine si traduce in una riduzione duratura della sintesi e della secrezione di testosterone.
Nella donna l'eliminazione del ciclico rilascio delle gonadotropine inibisce la secrezione degli estrogeni.
L'effetto soppressivo del buserelin sulla secrezione di testosterone e degli estrogeni dipende dalla dose giornaliera, dalla frequenza di assunzione e dalla durata del trattamento.
Anche se le concentrazioni di buserelin risultano inferiori ai limiti analitici, il rilascio delle gonadotropine continua per circa altre 3 ore, tempo durante il quale il buserelin rimane ancora legato ai recettori della ipofisi anteriore.
Durante il trattamento a lungo termine con buserelin, mentre viene inibito il rilascio di gonadotropine, non è direttamente influenzata la secrezione degli altri ormoni ipofisari (ormone della crescita, prolattina, ACTH, TSH). Tuttavia la deficienza di estrogeni può determinare una ridotta secrezione dell'ormone della crescita e della prolattina. La secrezione degli steroidi surrenalici si mantiene invariata.
Nel trattamento del carcinoma prostatico il buserelin, relativamente all'inibizione della sintesi di testosterone testicolare, risulta efficace al pari di una orchiectomia. Rispetto a questa il buserelin offre il vantaggio della reversibilità e di minore stress psicologico per il paziente.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Il buserelin è solubile in acqua; somministrato per via sottocutanea viene assorbito in maniera adeguata.
Per via nasale, se somministrato correttamente, viene assorbito in quantità sufficiente a garantire elevati livelli plasmatici. L'attività biologica di buserelin, in prove sperimentali, non viene ridotta neppure a seguito di rinite provocata con istamina.
L'assorbimento nasale di buserelin applicando la soluzione nasale è pari all'1–3%. Dopo iniezione sottocutanea di 200 mcg, il buserelin è biodisponibile per il 70%; al contrario, per via orale il buserelin non è efficace.
Il buserelin si accumula preferibilmente nel fegato e nei reni così come nel lobo anteriore dell'ipofisi, suo organo bersaglio biologico.
La sua emivita di eliminazione è all'incirca di 50–80 minuti per via endovenosa, di 80–120 minuti per via sottocutanea e di circa 1–2 ore per via intranasale.
Il buserelin si trova nel siero prevalentemente in forma attiva. Per il 15% circa si trova legato alle proteine plasmatiche. Insieme ai suoi metaboliti inattivi esso viene eliminato per via renale e biliare. I profili temporali della concentrazione nel siero e della eliminazione urinaria sono praticamente uguali. Nell'uomo il buserelin eliminato con le urine è per il 50% immodificato.
Il buserelin viene metabolizzato dalle peptidasi (la piroglutamil peptidasi e le endopeptidasi chimotripsina-simili) presenti nel fegato, nei reni e anche nell'intestino dove, per questo motivo, esso viene inattivato. Nell'ipofisi, il buserelin legato ai recettori viene inattivato dagli enzimi presenti nella membrana dei recettori stessi.
Il buserelin viene escreto in piccole quantità nel latte materno, che, stando alle attuali conoscenze, non provocano effetti ormonali nel bambino allattato.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Negli studi a lungo termine di farmacologia e di tossicologia condotti sul ratto, sul cane e sulla scimmia, non sono stati rilevati segni o sintomi tossici, né modificazioni istopatologiche; gli effetti endocrini osservati erano limitati alle gonadi.
Nel ratto trattato a lungo termine si sono evidenziati adenomi all'ipofisi; ciò non si è verificato
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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
nel cane e nella scimmia.
Tossicità riproduttiva
Il buserelin non ha provocato effetti né embriotossici né teratogeni. In nessuno degli studi nell'animale sono stati osservati segni di tossicità materna e fetale, rilevanti per l'uomo.
Immunotossicologia
Nell'animale e nell'uomo non è stata osservata formazione di anticorpi specifici per il buserelin, anche a seguito di trattamenti a lungo termine.
Potere mutageno
Il buserelin non ha manifestato attività mutagena in nessuno degli studi eseguiti.
Potere cancerogeno
Il buserelin non ha manifestato attività cancerogena in nessuno degli studi eseguiti. Tollerabilità locale
La tollerabilità locale di buserelin in soluzione acquosa è eccellente sia dopo iniezione che dopo applicazione sulla mucosa nasale. La tollerabilità dell'impianto sottocute è buona; le reazioni tessutali nel luogo di iniezione sono minime.
Dati preclinici suggeriscono che benzalconio cloruro è in grado di produrre un effetto tossico-concentrazione e tempo dipendente-sulle ciglia vibranti dell’epitelio della mucosa nasale, compresa immobilità irreversibile e può indurre cambiamenti istopatologici della mucosa nasale
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
SUPREFACT 1 mg/ml soluzione iniettabile
alcool benzilico, sodio cloruro, sodio fosfato monosodico, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili.
SUPREFACT 0,1 mg/erogazione spray nasale, soluzione
sodio cloruro, sodio citrato, acido citrico monoidrato, benzalconio cloruro ed acqua per preparazioni iniettabili.
6.2 incompatibilità
Non sono note incompatibilità chimico-fisiche.
6.3 periodo di validità
2 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
SUPREFACT 1 mg/ml soluzione iniettabile.
Conservare a temperatura inferiore a +25°C. Non congelare. Conservare al riparo dalla luce.
SUPREFACT 0,1 mg/erogazione spray nasale, soluzione
Conservare a temperatura inferiore a +25°C. Non congelare.
6.5 natura e contenuto del contenitore
SUPREFACT 1 mg/ml soluzione iniettabile
Flacone di vetro tipo I con tappo in gomma; flacone da 5,5 ml.
SUPREFACT 0,1 mg/erogazione spray nasale, soluzione
Flacone di vetro tipo III colorato, con erogatore e tappo a vite in polietilene ad alta densità;
flacone da 10 g con erogatore.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
SUPREFACT 1 mg/ml soluzione iniettabile
Prima di prelevare la soluzione dal flacone si pulisce con alcool al 70% il tappo di gomma.
Una volta aperto, il flacone va conservato adeguatamente; la data del primo prelievo va indicata sull'etichetta ai fini del calcolo esatto del periodo di trattamento.
SUPREFACT 0,1 mg/erogazione spray nasale, soluzione
1. Svitare il tappo del flacone di vetro.
2. Prelevare l'erogatore e togliere il cappuccio protettivo.
3. Liberare il tubicino dalla sua posizione, evitando di toccarlo; avvitare l'erogatore sul flacone di vetro.
4. Solo in occasione del primo impiego, per il corretto funzionamento, spingere più volte l'erogatore verso il basso fino alla fuoriuscita di una erogazione uniforme, tenendo il flacone in posizione verticale.
5. Con il flacone sempre in posizione verticale, erogare la soluzione nella narice tenendo il capo leggermente piegato in avanti. Se necessario, prima della somministrazione, pulire il naso.
6. Dopo l'uso riapplicare il cappuccio sull'erogatore e conservare la confezione in posizione verticale.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH – Ziegelhof 24, 17489 Greifswald – Germania
8. numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
SUPREFACT 1 mg/ml soluzione iniettabile AIC n.: 025540016
SUPREFACT 0,1 mg/erogazione spray nasale, soluzione AIC n.: 025540028
9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione
1. denominazione del medicinale
Suprefact Depot 9,45 mg impianto
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni siringa pre-riempita con tre barrette cilindriche identiche, contiene, come principio attivo, 9,9 mg di buserelin acetato, corrispondenti a 9,45 mg di buserelin.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Impianto.
Ogni impianto è composto da 3 barrette cilindriche di color crema.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Suprefact Depot 9,45 mg impianto trova impiego negli adulti nella terapia del carcinoma della prostata ormono-dipendente in fase avanzata. In ogni caso non è indicato dopo orchiectomia bilaterale, non potendo buserelin provocare ulteriore riduzione di testosterone.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
Suprefact Depot 9,45 mg impianto è utilizzato per il trattamento a lungo termine del carcinoma della prostata in fase avanzata.
Popolazione pediatrica
Suprefact Depot 9,45 mg impianto non deve essere impiegato nei bambini. La sicurezza e l’efficacia di Suprefact Depot 9,45 mg impianto nei bambini non sono state stabilite.
Modo di somministrazione
Il contenuto della siringa (3 barrette cilindriche corrispondenti a 9,45 mg di buserelin) va somministrato per via sottocutanea, a livello della parete addominale, ogni tre mesi (vedere paragrafo 6.6). Comunque, l’intervallo di tre mesi tra due iniezioni di Suprefact Depot 9,45 mg impianto può essere occasionalmente prolungato di ulteriori tre settimane.
Prima dell’iniezione può essere utilizzato un anestetico locale.
Si raccomanda di cominciare la somministrazione di un anti-androgeno, come terapia aggiuntiva, circa 5 giorni prima di iniziare con Suprefact Depot 9,45 mg impianto (vedere anche paragrafo 4.4).
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo , a LHRH analoghi o a qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Circa 5 giorni prima dell’inizio del trattamento con il Suprefact Depot 9,45 mg impianto, si raccomanda di iniziare una terapia con un antiandrogeno. Questo trattamento supplementare deve essere continuato in parallelo alla terapia con buserelin per 3–4 settimane. Dopo questo periodo i livelli di testosterone di norma rientrano nel range desiderato in risposta alla terapia con buserelin.
Nei pazienti con diagnosi di metastasi, ad esempio alla colonna vertebrale, la terapia aggiuntiva con un antiandrogeno è indispensabile per prevenire complicanze iniziali come la compressione dei nervi spinali e la paralisi, dovute alla transitoria attivazione del tumore e delle sue metastasi (vedere anche paragrafo 4.8).
La risposta al trattamento può essere accertata misurando il livello sierico dell’antigene prostatico specifico (PSA) e del testosterone. I livelli di testosterone aumentano all’inizio del trattamento per poi ridursi durante le successive due settimane. Dopo 2–4 settimane i livelli di testosterone diminuiscono, portandosi a livelli compatibili con la castrazione. L’assenza di un miglioramento clinico o di cambiamenti nell’antigene prostatico specifico PSA di fronte ad una adeguata riduzione del testosterone è diagnostico di una insensibilità ormonale del tumore.
I pazienti con riconosciute metastasi alla colonna vertebrale o a rischio di complicazioni neurologiche o di ostruzione urinaria devono essere strettamente monitorati durante le prime settimane di terapia, se l’inizio del trattamento non è accompagnato da una contemporanea somministrazione di un anti-androgeno.
Gli studi epidemiologici pubblicati suggeriscono una correlazione tra il trattamento con agonisti dell’ormone rilasciante le gonadotropine (GnRH) e l’aumento del rischio di malattie cardiovascolari (quali infarto miocardico, morte cardiaca improvvisa e ictus) e di diabete mellito. Tali rischi devono essere valutati prima di iniziare la terapia e durante il trattamento ed i pazienti devono essere monitorati e trattati di conseguenza (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti ipertesi è opportuno effettuare un regolare monitoraggio della pressione arteriosa (rischio di peggioramento del controllo pressorio).
Prolungamento dell’intervallo QT
La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT.
Nei pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), prima di iniziare il trattamento con Suprefact Depot 9.45 mg impianto i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio inclusa la possibilità di torsioni di punta.
In alcuni pazienti trattati con GnRH agonisti si è osservato un cambiamento nella tolleranza al glucosio (vedere paragrafo 4.8). Per i pazienti diabetici si raccomanda un regolare controllo dei valori glicemici (rischio di peggioramento del controllo metabolico).
A causa della soppressione del testosterone, la terapia con agonisti del GnRH può aumentare il rischio di anemia. I pazienti devono essere valutati per tale rischio e gestiti di conseguenza (vedere paragrafo 4.8).
L’uso di LHRH agonisti può essere associato ad una diminuzione della densità ossea e può portare a osteoporosi e ad un aumento del rischio di fratture ossee (vedere paragrafo 4.8). E’ necessario prestare particolare attenzione nei pazienti con fattori di rischio addizionali per l’osteoporosi (per esempio abuso cronico di alcol, fumatori, terapia a lungo termine con anticonvulsivanti o corticosteroidi, anamnesi familiare di osteoporosi). Si raccomanda di monitorare periodicamente la densità minerale ossea (BMD) e di usare misure preventive, durante la terapia, per prevenire osteopenia/osteoporosi.
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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Vi è un aumentato rischio di episodi di depressione (che possono essere gravi) nei pazienti in trattamento con agonisti del GnRH, quali buserelin. I pazienti devono essere informati in proposito e trattati adeguatamente se compaiono i sintomi.
Pazienti con anamnesi di depressione devono essere controllati attentamente e, se necessario, sottoposti a terapia antidepressiva (rischio di recidiva o di peggioramento della depressione).
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi specifici in merito alle interazioni.
Durante il trattamento con buserelin l’effetto degli antidiabetici può essere attenuato (vedere anche paragrafo 4.8).
Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, deve essere attentamente valutato l’uso concomitante di Suprefact Depot 9.45 impianto con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o con medicinali in grado di indurre torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc (vedere paragrafo 4.4).
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Vista l’indicazione terapeutica, Suprefact Depot 9,45 mg impianto non deve essere somministrato alle donne.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari. Alcuni effetti indesiderati (per esempio capogiri) possono diminuire le capacità di concentrazione e reazione del paziente e quindi costituire un rischio nelle situazioni in cui tali capacità rivestono particolare importanza (per esempio guidare veicoli o usare macchinari o in situazioni analoghe). Pertanto, i pazienti devono essere avvisati circa il potenziale effetto di questi eventi sulla capacità di guidare o usare macchinari.
4.8 effetti indesiderati
All’inizio del trattamento, in genere, si osserva un aumento transitorio della testosteronemia che può indurre una temporanea attivazione del tumore con reazioni collaterali come:
– insorgenza di dolore osseo o sua esacerbazione nei pazienti con metastasi.
– sintomi di disturbi neurologici da compressione del tumore con ad esempio debolezza muscolare degli arti inferiori.
– minzione difficoltosa, idronefrosi o stasi linfatica.
– trombosi con embolia polmonare.
Tali reazioni possono essere largamente evitate somministrando contemporaneamente un antiandrogeno all’inizio del trattamento con buserelin (vedere anche paragrafo 4.4).
Elenco delle reazioni avverse
La frequenza è stata definita utilizzando la seguente convenzione MedDRA: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Molto raro: durante il trattamento con LHRH agonisti incluso buserelin sono stati riportati casi di ingrandimento di adenoma ipofisario. Anche con la somministrazione concomitante di una terapia anti-androgena, lieve e transitorio aumento del dolore correlato al tumore.
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro: trombocitopenia, leucopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: reazioni di ipersensibilità come arrossamento della pelle, prurito, eruzione cutanea (inclusa l’orticaria).
Raro: gravi reazioni di ipersensibilità con broncospasmo e asma allergica anche con dispnea che in casi isolati hanno condotto a reazioni di shock anafilattico/anafilattoide.
Nei casi di reazioni anafilattiche/anafilattoidi può essere necessario rimuovere chirurgicamente l’impianto.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto raro: aumento della sete, aumento o diminuzione dell’appetito, riduzione della tolleranza al glucosio (con possibile peggioramento del controllo metabolico nel paziente diabetico).
Disturbi psichiatrici
Comune: perdita della libido; cambiamenti d’umore, depressione (trattamenti a lungo termine)
Non comune: cambiamenti d’umore, depressione (trattamenti a breve termine)
Raro: nervosismo, instabilità emotiva, ansia.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea.
Non comune: sonnolenza, capogiri.
Raro: disturbi del sonno, disturbi della memoria e della concentrazione.
In casi isolati, con altre formulazioni di buserelin, è stata osservata parestesia.
Patologie dell’occhio
Molto raro: disturbi della visione (ad es. visione offuscata) e sensazione di pressione dietro gli occhi.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Molto raro: tinnito, disturbi dell’udito
Patologie cardiache
Raro: palpitazioni.
Esperienza post-marketing con frequenza non nota: prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo
4.4 e 4.5)
Patologie vascolari
Comune: vampate di calore.
Raro: peggioramento dei valori pressori in pazienti ipertesi.
Patologie gastrointestinali
Non comune: stipsi.
Raro: Nausea, vomito, diarrea.
Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2020
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro: aumento o perdita dei capelli e dei peli del corpo.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto raro: disturbi e dolori a carico del sistema muscoloscheletrico.
L’uso di LHRH agonisti può essere associato ad una diminuzione della densità ossea e può portare a osteoporosi ed ad un aumento del rischio di fratture ossee. Il rischio di fratture dello scheletro aumenta con la durata della terapia.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune: impotenza ed atrofia dei testicoli
Non comune: ginecomastia (non dolorosa)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: dolore od altre reazioni locali (ad es. arrossamento, gonfiore) nel sito dell’iniezione.
Non comune: edema (lieve) delle caviglie e delle parti inferiori delle gambe, stanchezza.
Molto raro: peggioramento dello stato di benessere.
Esami diagnostici
Non comune: aumento della concentrazione sierica degli enzimi epatici (ad es. le transaminasi), incremento o diminuzione del peso corporeo.
Raro: aumento o diminuzione della lipidemia, iperbilirubinemia.
La maggior parte degli effetti sopra elencati sono correlati, direttamente od indirettamente, alla soppressione della sintesi di testosterone indotta da buserelin (sintomi da deficit androgeno).
Dati farmacoepidemiologici indicano che la privazione di androgeni può aumentare il rischio di malattie cardiovascolari, diabete mellito e anemia (frequenza non nota) (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale stesso. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9 Sovradosaggi o
Sintomi
Finora non sono stati osservati casi di intossicazione con buserelin. Ci si aspetta che le reazioni dovute a sovradosaggio siano simili a quelle osservate con il normale impiego della specialità come astenia, mal di testa, nervosismo, vampate, capogiri, nausea, dolore addominale, edema nella parte bassa delle gambe e mastodinia così come reazioni nel sito di iniezione (vedere paragrafo 4.8).
Gestione
In caso di sovradosaggio la terapia è sintomatica.
5. proprieta’ farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmaco-terapeutica: analoghi dell’ormone rilasciante gonadotropina
Codice ATC: L02AE01
Meccanismo d’azione
Buserelin è l’analogo superagonista dell’ormone naturale rilasciante gonadotropina (gonadorelina; GnRH, LHRH). La sua azione farmacologica consiste, inizialmente, nello stimolare la liberazione di gonadotropina e la secrezione di testosterone: successivamente, si instaura una riduzione progressiva della concentrazione di testosterone, fino al raggiungimento di livelli compatibili con la castrazione.
Mentre la liberazione di gonadotropina risulta inibita nel corso di un trattamento a lungo termine con buserelin, la secrezione di altri ormoni ipofisari (ormone della crescita, prolattina, ACTH, TSH), invece, non viene influenzata direttamente. Nessuna modificazione è evidenziata nella secrezione di adrenocorticosteroidi.
Per quanto concerne l’inibizione della stimolazione dovuta al testosterone nel tessuto tumorale, l’efficacia di buserelin ai fini del trattamento del carcinoma della prostata è sovrapponibile a quella dell’orchiectomia.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento e distribuzione
La cessione di buserelin dall’impianto viene controllata in base alla degradazione della matrice polimerica. Il profilo del rilascio è di tipo bifasico: alla liberazione iniziale (tmax< 1 giorno) segue una fase entro la quale ha luogo la cessione lenta e continuata nell’arco dei 3 mesi che rappresentano l’intervallo posologico (dose totale pari a 9,9 mg). La biodisponibilità dell’impianto di buserelin dopo iniezione sottocutanea è approssimativamente del 50%. L’esposizione sistemica al buserelin è in grado di indurre la soppressione della sintesi di testosterone per tutto l’intervallo posologico, riducendone la concentrazione a valori compatibili con la castrazione.
Buserelin è presente nel siero prevalentemente in forma immodificata. Circa il 15% della quantità somministrata si lega alle proteine. Dati preclinici evidenziano accumulo di buserelin, in prevalenza, a livello epatico e renale, nonché nel lobo anteriore dell’ipofisi che rappresenta l’organo bersaglio.
Biotrasformazione
Mediante studi in-vitro è stato possibile osservare che buserelin è inattivato nel fegato e nel rene dalle peptidasi (peptidasi piroglutamilica ed endopeptidasi chimotripsina-simili). Nell’ipofisi il buserelin legato al recettore viene inattivato dagli enzimi di membrana.
Eliminazione
L’eliminazione di buserelin e dei suoi metaboliti inattivi avviene per via renale; studi su modelli animali indicano che l’escrezione avviene anche attraverso la bile.
5.3 dati preclinici di sicurezza
I risultati di studi preclinici possono essere correlati agli effetti farmacologici ed endocrinologici già noti per buserelin acetato. Nei test effettuati in-vitro od in-vivo non è stata dimostrata induzione di genotossicità. In studi condotti su modelli animali l’impianto di buserelin acetato è risultato essere localmente ben tollerato.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Poli (D,L–lattide–co–glicolide) con un rapporto molare lattide:glicolide di 75:25..
Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2020
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
6.2 incompatibilità
Non pertinente, in quanto il prodotto è presentato in uno speciale applicatore.
6.3 periodo di validità
3 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.6.5 Natura e contenuto del contenitore
Siringa pre-riempita contenente un impianto costituito da tre barrette cilindriche in un annesso applicatore in propionato di cellulosa e acciaio inossidabile sigillato in una busta composta da un foglio di polietilene tereftalato, alluminio, polietilene a bassa densità.
Ogni confezione contiene 1 o 2 siringhe pre-riempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Instruzioni per la manipolazione
Attenzione: per evitare la fuoriuscita dell’impianto dall’ago (A), mantenere la siringa in posizione verticale fino al momento dell’iniezione, tenendo l’ago puntato verso l’alto.
A: Ago
B: Cappuccio di protezione dell’ago
C: Pistone
D: Impianto
E: Cappuccio di protezione del pistone
1. Dopo aver aperto la confezione ed estratto l’applicatore dall’imballo, controllare che gli impianti siano posizionati nella finestrella di ispezione alla base dell’ago. Se necessario, con le dita dare un colpetto sul cappuccio di protezione dell’ago in modo da riportare gli impianti in corrispondenza della finestrella di ispezione. La siringa deve essere utilizzata immediatamente dopo l’apertura dell’imballaggio.
2. Disinfettare il punto di iniezione, scelto nella parete addominale laterale. Quindi togliere prima il cappuccio di protezione del pistone (E) e, poi, quello dell’ago (B).
3. Formata una plica cutanea, introdurre l’ago per circa 3 cm nel tessuto sottocutaneo (cioè ad una profondità leggermente superiore ad 1 pollice) tenendo l’applicatore – immediatamente prima dell’iniezione – in posizione orizzontale o con la punta dell’ago rivolta leggermente verso l’alto. Prima di iniettare, far retrarre la siringa di circa 1–2 cm.
4. Spingere il pistone in modo da iniettare le barrette cilindriche (impianti) nel tessuto sottocutaneo. Mentre si estrae l’ago, premere sul punto di iniezione, in modo che gli impianti rimangano all’interno del tessuto in cui sono stati iniettati.
5. Per assicurarsi che tutte le 3 barrette siano state iniettate, controllare che la punta del pistone sia visibile sulla punta dell’ago.
Smaltimento
Il prodotto non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH – Ziegelhof 24, 17489 Greifswald – Germania