SUFENTANIL PIRAMAL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

SUFENTANIL PIRAMAL 0,05 mg/ml soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 fiala da 5 ml contiene:

Principio attivo : sufentanil citrato 0,375 mg (pari a 0,250 mg di sufentanil)

Eccipienti con effetti noti:

sodio meno di 1 mmol (23 mg)

1 fiala da 1 ml contiene:

Principio attivo : sufentanil citrato 0,075 mg (pari a 0,05 mg di sufentanil)

Eccipienti con effetti noti:

sodio meno di 1 mmol (23 mg)

1 fiala da 20 ml contiene:

Principio attivo : sufentanil citrato 1,50 mg (pari a 1,00 mg di sufentanil)

Eccipienti con effetti noti:

sodio 3,08 mmol (o 70,84 mg)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile per uso endovenoso o epidurale.

SUFENTANIL PIRAMAL è una soluzione acquosa, priva di conservanti, sterile ed isotonica per uso endovenoso e/o epidurale.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

SUFENTANIL PIRAMAL per via endovenosa è usato sia come adiuvante analgesico al protossido di azoto/ossigeno che come unico agente anestetico in pazienti ventilati.

SUFENTANIL PIRAMAL è particolarmente adatto in interventi prolungati e particolarmente dolorosi dove è richiesto un potente analgesico al fine di mantenere una buona stabilità cardiovascolare.

SUFENTANIL PIRAMAL è anche adatto per somministrazione epidurale nell’anestesia spinale.

USO NEGLI ADULTI

SUFENTANIL PIRAMAL PER VIA ENDOVENOSA è indicato:

– come adiuvante analgesico per l’induzione e il mantenimento dell’anestesia generale bilanciata.

– come agente anestetico durante l’induzione e il mantenimento dell’anestesia in pazienti sottoposti a interventi chirurgici maggiori.

SUFENTANIL PIRAMAL PER VIA EPIDURALE è indicato:

– per il controllo post-operatorio del dolore in seguito ad interventi di chirurgia generale, interventi toracici o ortopedici e taglio cesareo;

– come adiuvante analgesico insieme alla bupivacaina per via epidurale durante il travaglio e il parto per via vaginale.

USO NEI BAMBINI

SUFENTANIL PIRAMAL PER VIA ENDOVENOSA è indicato come agente analgesico per l’induzione e il mantenimento dell’anestesia generale bilanciata nei bambini di età superiore ad 1 mese.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

SUFENTANIL PIRAMAL PER VIA EPIDURALE è indicato nei bambini da 1 anno in su per il controllo post-operatorio del dolore in seguito ad interventi di chirurgia generale, interventi toracici o ortopedici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il dosaggio di SUFENTANIL PIRAMAL deve essere determinato individualmente sulla base dell’età, del peso corporeo, delle condizioni generali del paziente, della condizione patologica di base, dell’uso di altri farmaci, del tipo di procedura chirurgica e di anestesia. Si deve tener conto dell’effetto della dose iniziale nel determinare le dosi supplementari.

Posologia

SOMMINISTRAZIONE PER VIA ENDOVENOSA

Per evitare bradicardia si raccomanda di somministrare una piccola dose endovena di un anticolinergico appena prima dell’induzione.

- Uso come adiuvante analgesico

In pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia generale, dosi di SUFENTANIL PIRAMAL di 0,5–5 µg/Kg procurano analgesia profonda, riducendo la risposta simpatica alla stimolazione chirurgica e mantenendo stabilità cardiovascolare. La durata dell’attività è correlata alla dose. Una dose di 0,5 µg/Kg ha una durata attesa di 50 minuti. Dosi supplementari di 10–25 µg devono essere adattate alle esigenze di ciascun paziente e al restante tempo previsto di durata dell’intervento.

- Uso come agente anestetico

Quando viene usato in dosi ≥ 8 µg/Kg SUFENTANIL PIRAMAL induce sonno e mantiene un livello profondo di analgesia correlato alla dose senza uso di anestetici aggiuntivi. Inoltre, vengono attenuate le risposte simpatiche ed ormonali allo stimolo chirurgico.

Dosi supplementari di 25–50 µg sono generalmente sufficienti a mantenere stabilità cardiovascolare durante l’anestesia.

Popolazioni Speciali

Anziani ( ≥ 65 anni di età)

Come per gli altri oppioidi la dose deve essere ridotta negli anziani e nei pazienti debilitati.

Popolazione Pediatrica

Data la variabilità dei parametri farmacocinetici nei neonati non è possibile fissare una dose sicura (vedere anche 4.4 e 5.2).

Bambini > 1 mese

Il pretrattamento con un anticolinergico come atropina è raccomandata per tutti i dosaggi, a meno di specifiche controindicazioni.

Induzione dell’anestesia

SUFENTANIL PIRAMAL può essere somministrato mediante infusione lenta di 0,2–0,5 µg/kg in 30 secondi o in un tempo più lungo in combinazione con un agente che induce anestesia. Per interventi maggiori (ad esempio interventi cardiaci) è possibile somministrare dosi fino a 1 µg/kg.

Mantenimento dell’anestesia in pazienti ventilati

SUFENTANIL PIRAMAL può essere somministrato come parte di anestesia bilanciata. Il dosaggio dipende dalla dose degli agenti anestetici usati in concomitanza, dal tipo e durata dell’intervento.

Una dose iniziale di 0,3–2 µg/ kg somministrata mediante infusione lenta oltre i 30 secondi può essere seguita da una dose addizionale di 0,1–1 µg/kg come richiesto fino a un massimo totale di 5 µg/kg negli interventi cardiaci.

Prima di iniettare SUFENTANIL PIRAMAL si deve verificare il posizionamento appropriato di un ago o di un catetere nello spazio epidurale.

- Uso per il controllo post-operatorio del dolore

E’ previsto che una dose iniziale di 30–50 µg procuri un adeguato sollievo dal dolore per 4–6 ore. Nel caso in cui si rilevi diminuzione dell’effetto analgesico, si possono somministrare dosi addizionali di 25 µg in bolo.

- Uso come adiuvante analgesico durante il travaglio ed il parto per via vaginale

L’aggiunta di 10 µg di SUFENTANIL PIRAMAL alla bupivacaina epidurale (0,125%-0,25%) procura una analgesia di durata più lunga e di qualità migliore. Se necessario, possono essere somministrate due dosi successive dell’associazione. Si raccomanda di non superare la dose complessiva di 30 µg di sufentanil.

Popolazioni speciali

A nziani (( ≥ 65 anni di età ) Come con altri oppiacei, la dose deve essere ridotta negli anziani e nei pazienti debilitati

Popolazione Pediatrica

SUFENTANIL PIRAMAL deve esse somministrato ai bambini per via epidurale solo da anestesisti specializzati nell’anestesia epidurale pediatrica e nel trattamento degli effetti depressivi respiratori degli oppioidi.

Devono essere prontamente disponibili attrezzature appropriate per la rianimazione, compresi i dispositivi di sicurezza delle vie aeree e un antagonista degli oppioidi.

I pazienti pediatrici devono essere monitorati per le funzioni respiratorie per almeno 2 ore dopo la somministrazione epidurale di SUFENTANIL PIRAMAL.

L’uso epidurale di SUFENTANIL PIRAMAL nella popolazione pediatrica è stato documentato solo in un numero limitato di casi.

Bambini < 1 anno:

Non ci sono dati disponibili per la somministrazione epidurale di SUFENTANIL PIRAMAL in neonati e gli infanti al di sotto dei 3 mesi.

Pochi dati sono disponibili per bambini di età compresa tra 3 mesi e 1 anno (vedere paragrafo 5.1). La sicurezza e l’efficacia in bambini al di sotto di 1 anno di età non sono state stabilite (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1). Pertanto non ci sono dosi raccomandate che possono essere somministrate a bambini in questa fascia di età. Bambini > 1 anno:

Una dose singola di 0,25–0,75µg/kg di SUFENTANIL PIRAMAL somministrata durante un intervento induce sollievo al dolore per un periodo che va da 1 a 12 ore.

La durata effettiva dell’analgesia è influenzata dall’intervento chirurgico e dall’uso concomitante di un anestetico locale amidico per via epidurale.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilià al principio attivo a ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Rischio dall’uso concomitante di farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: l’uso concomitante di SUFENTANIL PIRAMAL e farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati può portare a sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi farmaci sedativi dovrebbe essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili trattamenti alternativi. Se è stata presa la decisione di prescrivere SUFENTANIL PIRAMAL insieme a medicinali sedativi, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato informare i pazienti e i loro familiari di tener conto di questi sintomi (vedere sezione 4.5).

Come per tutti gli oppioidi potenti:

la depressione respiratoria è dose-dipendente e può essere risolta da specifici antagonisti degli oppioidi ma può essere necessario procedere alla somministrazione di dosi ripetute di questi ultimi, dal momento che la depressione respiratoria può durare più a lungo dell'azione dell'antagonista oppiaceo. Depressione respiratoria marcata si associa a profonda analgesia. Può persistere nel periodo postoperatorio, e può ricorrere se SUFENTANIL PIRAMAL viene somministrato per via endovenosa. Per questi motivi s’impone un’accurata sorveglianza del paziente e si debbono avere sempre a disposizione apparecchiature per rianimazione e farmaci antagonisti degli oppioidi.

L’iperventilazione durante l’anestesia può alterare la sensibilità del paziente alla CO2 e così influire sulla respirazione dopo l’intervento.

Si può manifestare rigidità muscolare che può anche interessare i muscoli toracici, ma che può essere evitata adottando i seguenti accorgimenti: iniettare lentamente il farmaco in vena (sufficiente in genere per i dosaggi più bassi), premedicazione con benzodiazepine e uso di miorilassanti.

Si possono manifestare movimenti mioclonici non epilettici.

Se il paziente riceve una dose insufficiente di anticolinergico o se SUFENTANIL PIRAMAL viene associato a miorilassanti non vagolitici, possono insorgere bradicardia e perfino arresto cardiaco. La bradicardia può essere trattata con atropina.

Gli oppiacei possono indurre ipotensione arteriosa, specialmente in pazienti ipovolemici; per questo motivo si debbono adottare accorgimenti adeguati per mantenere una pressione arteriosa stabile.

La somministrazione rapida in bolo di oppiacei va evitata in pazienti con condizioni endocraniche compromesse; in tali pazienti la diminuzione transitoria nella pressione arteriosa media viene accompagnata occasionalmente da una riduzione di breve durata della pressione di perfusione cerebrale.

I pazienti in terapia cronica con oppiacei o con storia di narcodipendenza possono richiedere dosaggi più elevati.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: l’uso concomitante di oppioidi con medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto additivo depressivo sul SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante deve essere limitata (vedere sezione 4.4).

Farmaci quali barbiturici, benzodiazepine, neurolettici, anestetici gassosi alogenati ed altre sostanze che possono deprimere non selettivamente il SNC (ad es. l’alcool), possono aumentare la depressione respiratoria degli oppiodi.

Nel caso in cui i pazienti abbiano assunto questi farmaci, la dose di SUFENTANIL PIRAMAL dovrà essere minore di quella utilizzata abitualmente. Nello stesso modo, in seguito alla somministrazione di SUFENTANIL PIRAMAL, dovrà essere ridotto il dosaggio degli altri farmaci deprimenti il SNC, eventualmente in uso.

Sebbene il sufentanil sia metabolizzato soprattutto a carico del citocromo umano P450 3A4, non è stata osservata alcuna inibizione in vivo da parte dell’eritromicina (un noto inibitore del citocromo P450 3A4). Anche se mancano dei dati clinici, i dati in vitro suggeriscono che altri potenti inibitori del citocromo P450 3A4 (ad es. chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir) possono inibire il metabolismo del sufentanil, con conseguente aumento del rischio di depressione respiratoria prolungata o ritardata. L’uso concomitante di tali farmaci richiede quindi speciali cure e osservazione del paziente; in particolare, potrebbe essere necessario diminuire la dose di SUFENTANIL PIRAMAL.

Viene solitamente raccomandato di interrompere un trattamento con inibitori delle MAO (IMAO) due settimane prima di ogni procedura chirurgica o anestetica.

4.6

Gravidanza

Sebbene gli studi sull'animale non abbiano evidenziato alcun effetto teratogeno, la sicurezza di sufentanil per via endovenosa nella donna gravida non é stata fino ad oggi sufficientemente documentata (vedere paragrafo 5.3).

Come per altri farmaci i rischi devono essere valutati rispetto ai potenziali benefici per il paziente. Studi clinici controllati, effettuati durante il travaglio del parto, hanno dimostrato che SUFENTANIL PIRAMAL associato alla bupivacaina epidurale in dosi complessive fino a 30 µg non ha effetti nocivi sulla madre o sul neonato, tuttavia l’uso per la via endovenosa è controindicato durante il travaglio del parto.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Sufentanil supera la placenta. Dopo somministrazione epidurale di una dose completa non superiore a 30 µg, è stata riscontrata nella vena ombelicale una concentrazione plasmatica media pari a 0,016 ng/ml.

Dovrà comunque essere sempre disponibile un antidoto per il neonato.

Allattamento

Sufentanil è escreto nel latte materno. Deve essere usata cautela quando il sufentanil viene somministrato a donne in allattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso macchinari

Dopo somministrazione di sufentanil si richiede un opportuno intervallo di tempo prima di mettersi alla guida dell’auto e di usare macchinari complessi.

4.8 effetti indesiderati

La sicurezza del sufentanil è stata valutata in 650 soggetti trattati con sufentanil che hanno partecipato a 6 studi clinici.

Di questi, 78 soggetti hanno partecipato a 2 studi su sufentanil somministrato per via endovenosa come agente anestetico per l’induzione e il mantenimento dell’anestesia in soggetti sottoposti ad interventi chirurgici importanti (bypass dell’arteria coronarica o interventi a cuore aperto).

I restanti 572 pazienti hanno partecipato a 4 studi su sufentanil per somministrazione epidurale come analgesico post-operatorio o come analgesico aggiunto alla bupivacaina epidurale durante il travaglio e il parto per via vaginale.

Questi soggetti hanno preso almeno una dose di sufentanil e fornito i dati di sicurezza.

Sulla base dei dati aggregati di sicurezza provenienti da questi studi clinici, le reazioni avverse più comunemente riportate (≥ 5% incidenza) includevano (con % incidenza): sedazione (19,5); prurito (15,2); nausea (9,8); e vomito (5,7).

Includendo le reazioni avverse sopramenzionate, la seguente tabella illustra le reazioni avverse che sono state riportate con l’uso di sufentanil sia negli studi clinici che nell’esperienza post commercializza­zione.

Le categorie di frequenza indicate utilizzano la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a <1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Popolazione pediatrica

La frequenza, il tipo e la severità degli effetti indesiderati attesi nei bambini sono gli stessi attesi negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9un sovradosaggio di sufentanil piramal si manifesta come estensione delle sue azioni farmacologiche. a seconda della sensibilità individuale, del quadro clinico si può verificare una depressione respiratoria, che può variare in gravità dalla bradipnea all’apnea.

In presenza di ipoventilazione o apnea, occorre somministrare ossigeno e la respirazione deve essere assistita e controllata secondo quanto indicato. Per controllare la depressione farmacologica deve essere usato, secondo le sue indicazioni, uno specifico antagonista degli oppioidi come il naloxone. Questo non preclude l’uso di contromisure più immediate. La durata della depressione respiratoria può essere superiore alla durata d’azione dell’antagonista oppioide, possono essere richieste, quindi, dosi aggiuntive di quest’ultimo. Se la depressione respiratoria è associata a rigidità muscolare si suggerisce la somministrazione di un bloccante neuromuscolare al fine di facilitare la ventilazione controllata o assistita. Il paziente deve essere controllato attentamente; devono essere mantenuti la temperatura corporea ed una adeguata introduzione di liquidi. Se l’ipotensione è severa o se persiste, deve essere considerata la possibilità di una ipovolemia che, se presente, deve essere controllata con una adeguata somministrazione parenterale di liquidi.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria Farmacoterapeutica: Anestetico oppioide, Codice ATC: N01AH03

Meccanismo d’azione

Il sufentanil è un analgesico oppiaceo molto potente (7–10 volte più potente del fentanil nell’uomo) con un notevole margine di sicurezza (DL50 /DE50 per il più basso livello di analgesia) nei ratti; con un valore di 25.211, questo rapporto è più elevato di quello del fentanil (277) e della morfina (69,5).

L“onset” per via endovenosa è molto rapido. Rapido è anche il recupero a causa dell’accumulo limitato e della rapida eliminazione dai tessuti di deposito. L’entità dell’analgesia è dose-dipendente e può essere opportunamente adeguata all’intensità del dolore durante l’intervento chirurgico.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Sufentanil è un oppioide sintetico con effetti farmacologici µ-agonista

Distribuzione

In studi condotti con dosi endovenose da 250 a 1500 µg di sufentanil per via endovenosa, che hanno consentito un prolungato campionamento ematico con conseguenti misurazioni farmacologiche, è stato riscontrato quanto segue: emi-vite di distribuzione sequenziale di 2,3–4,5 min e 35–73 min, volume di distribuzione del compartimento centrale di 14,2 l, volume di distribuzione allo stato stazionario di 344 l e clearance di 917 ml/min. A causa dei limiti di titolazione, l’emivita di eliminazione con la dose di 250 µg è più breve (240 min) di quella con 1500 µg. La distribuzione sequenziale di emivite, ma non quella terminale (compresa tra 4.1 h dopo 250 µg e 1016 h dopo 500–1500 µg), determina il declino delle concentrazioni plasmatiche di sufentanil dai livelli terapeutici a quelli di risveglio. La farmacocinetica del sufentanil ha un andamento lineare entro i dosaggi studiati.

Con l’impiego epidurale i picchi delle concentrazioni plasmatiche vengono raggiunti entro 10 minuti e sono da 4 a 6 volte più bassi di quelli che si raggiungono dopo somministrazione endovenosa. L’aggiunta di adrenalina (50–75 µg) riduce inoltre il rapido assorbimento iniziale del 25–50%.

Il legame del sufentanil alle proteine plasmatiche è circa del 92,5%.

Biotrasformazione

Il fegato e l’intestino tenue sono i siti più importanti di biotrasformazione.

Il sufentanil è principalmente metabolizzato dal citocromo umano P450 3A 4.

Eliminazione

L’emivita media di eliminazione terminale è di 784 min (656–938). A causa dei limiti nella sensibilità delle analisi utilizzate, l’emivita di eliminazione con la dose 250 µg è risultata significativamente più breve (240 min) di quella ottenuta con 1500 µg.

La clearance plasmatica è di 917 ml/min. Circa l’80% della dose somministrata viene escreta entro 24 ore e solo il 2% della dose viene eliminata come farmaco immodificato.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Nei pazienti con cirrosi è stato notato un leggero aumento del volume di distribuzione e una leggera diminuzione della clearance totale. Ciò comporta un significativo aumento dell’emivita di circa il 30% che comporta un più lungo periodo di sorveglianza postoperatoria (vedere anche paragrafo 4.4).

Il volume di distribuzione allo stato stazionario, la clearance totale, l’emivita di eliminazione terminale in pazienti sottoposti a dialisi o che hanno subito un trapianto di rene non sono diversi da quelli riscontrati in soggetti sani. La frazione libera di sufentanil in questa popolazione non è differente da quella riscontrata in pazienti sani.

Le informazioni farmacocinetiche nei bambini sono limitate.

Il legame alle proteine plasmatiche nei bambini è più basso se comparato con gli adulti e aumenta con l’età. Nei neonati è pari a 80,5%, nei bambini 88,5%, 91,9% nei ragazzi e 92,5% negli adulti.

Dopo somministrazione di sufentanil per via endovenosa di 10–15 µg/kg in pazienti pediatrici sottoposti ad interventi cardiaci, la farmacocinetica di sufentanil può essere descritta da una curva triesponenziale come negli adulti (Tabella 4). E’ stato dimostrato che la clearance normalizzata al peso corporeo è nei bambini e ragazzi più alta se comparata con quella degli adolescenti, il cui valore è comparabile a quello degli adulti. Nei neonati la clearance è significativamente ridotta e dimostra una larga variabilità (range 1,2 a 8,8 ml/min/kg e un picco di 21,4 ml/min/kg). I neonati hanno evidenziato di avere un più grande volume di distribuzione allo stato stazionario e una prolungata emivita di distribuzione. Le differenze farmacodinamiche dovute a parametri farmacocinetici possono essere più grandi se si prende in considerazione la frazione non legata.

Cl = clearance, normalizzata al peso corporeo; N=numero di pazienti inclusi nell’analisi; SD = deviazione standard; T1/2β = emivita di eliminazione; Vdss= volume di distribuzione allo stato stazionario. I range di età sono quelli dei bambini coinvolti nello studio.

Dopo somministrazione epidurale di 0,75 µg/kg di sufentanil in 15 bambini di età compresa tra 4 e 12 anni i livelli plasmatici a 30, 60, 120, 240 minuti dopo l’iniezione erano nel range da 0,08±0,01 a 0,10±0,01 ng/ml.

In 6 bambini di età compresa tra 5 e 12 anni che avevano ricevuto 0,6 µg/kg di sufentanil seguito da infusione epidurale continua, contenente 0,08 µg/kg/h di sufentanil e bupivacaina 0,2 mg/kg/h per 48h, le massime concentrazioni sono state raggiunte approssimativamente 20 minuti dopo l’iniezione e variavano da sotto il limite di quantificazione (< 0,02 ng/ml) a 0,074 ng/ml.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica

CARCINOGENICITA’ E MUTAGENICITA’

SUFENTANIL PIRAMAL è stato testato in una batteria di studi preclinici di sicurezza che includono: tossicità per dose singola dopo somministrazione di un bolo endovenoso (in topi, ratti, cavie, cani); dopo infusione endovenosa (in ratti), dopo somministrazione intra-arteriosa (nei conigli) e somministrazione epidurale (in ratti); tossicità per dosi ripetute fino ad 1 mese nei cani (via endovenosa, epidurale e intratecale), fino ad 1 mese nella cavia (via epidurale), fino a 6 mesi nei ratti (via sottocutanea, endovenosa ed epidurale). La tossicità è stata anche valutata in studi di riproduzione, dopo somministrazione endovenosa, che testavano la fertilità e la performance riproduttiva in generale nei ratti, la teratogenicità e la embriotossicità in ratti e conigli, la riproduzione nelle fasi perinatali e postnatali nei ratti e in seguito alla somministrazione sottocutanea la teratogenicità e la embriotossicità nei ratti.

La mutagenicità è stata valutata in studi sia in vitro (nelle cellule batteriche, nelle cellule V-79 di criceto cinese e negli epatociti di ratto) e/o in studi di mutazione genetica nella Salmonella typhimurium sia in vivo attraverso test nel micronucleo del ratto per valutare le aberrazioni delle strutture cromosomiche

Non sono stati effettuati studi di carcinogenesi visto il breve periodo di esposizione terapeutica.

I valori medi della DL50 di Sufentanil somministrato in bolo per via endovenosa sono stati, approssimativa­mente, nel topo di 17,5 mg/kg, nel ratto circa 11 mg/kg, nella cavia 12.4 mg/kg e nel cane circa 15 mg/kg.

La DL50 di Sufentanil dopo infusione endovenosa di 4 ore nel ratto è stata ≥ 145 mg/kg. In tutti questi studi, come prevedibile con un analgesico oppioide, la morte è sopraggiunta per depressione respiratoria.

Non sono state osservate variazioni patologiche specifiche relative al farmaco.

Questi dati indicano un ampio margine di sicurezza del Sufentanil se comparati alla dose massima clinica raccomandata di 30µg/kg.

Analogamente, la DL50 del Sufentanil dopo somministrazione epidurale nel ratto è stata > 320 µg/ratto e, se paragonata alla DE50 pari a 0,59 µg/ratto, appare evidente, di nuovo, che il margine di sicurezza è molto ampio (> 542 volte).

La somministrazione epidurale si è dimostrata equivalente alle altre via di iniezione sistemica, soprattutto endovenosa e sottocutanea.

Studi di tossicità subcronica nei ratti (fino a 5.000 µg IV/kg/die) e nei cani (fino a 1.250 µg IV/kg/die), hanno evidenziato come molti degli effetti osservati siano stati dovuti alla ripetuta analgesia giornaliera e alle scadenti condizioni fisiche che sono un effetto comune nei casi di sovradosaggio da oppioidi. Nessun organo o tessuto è apparso essere direttamente compromesso.

Sufentanil non è risultato teratogeno o in grado di compromettere la fertilità o lo sviluppo embrionale o fetale, secondo quanto indicato da studi sull’attività riproduttiva condotti in ratti e conigli con dosaggi fino a 80–100µg/kg/die.

Gli effetti embriocidi sono stati considerati secondari alla tossicità materna.

I test di mutagenesi non hanno evidenziato attività mutagenica.

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio cloruro

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti. Se necessario, SUFENTANIL PIRAMAL può essere aggiunto a soluzioni di cloruro di sodio o glucosate per infusione endovenosa. Tali soluzioni sono compatibili con i deflussori in plastica e devono essere utilizzate entro 24 ore dalla preparazione.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale, per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Astuccio da 5 fiale di vetro tipo I da 1, 5 o 20 ml (0,05 mg/ml) contenente soluzione sterile isotonica iniettabile, priva di conservanti, per uso endovenoso o epidurale.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

7 titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Piramal Critical Care Italia S.p.A, sede legale Via XXIV Maggio, 62/a 37057 San Giovanni Lupatoto

Verona, Italia

8

SUFENTANIL PIRAMAL 0,05 mg/ml soluzione iniettabile, 5 fiale 5 ml: AIC 028347019 SUFEN­TANIL PIRAMAL 0,05 mg/ml soluzione iniettabile, 5 fiale 1 ml: AIC 028347021 SUFEN­TANIL PIRAMAL 0,05 mg/ml soluzione iniettabile, 5 fiale 20 ml: AIC 028347045

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’ autorizzazione

Rinnovo autorizzazione: 29.10.2009