SLOREMINA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

SLOREMINA 2 mg compresse a rilascio prolungato.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 2 mg di melatonina.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 80 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato.

Compresse ovali, biconvesse, di colore da bianco a biancastro, dimensioni 5,2 mm x 10 mm, con “A6” impresso su un lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

SLOREMINA è indicato come monoterapia per il trattamento a breve termine dell'insonnia primaria caratterizzata da una qualità del sonno scadente in pazienti da 55 anni di età in poi.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è di 2 mg una volta al giorno, 1–2 ore prima di coricarsi e dopo aver mangiato. Tale dosaggio può essere mantenuto per un periodo fino a tredici settimane.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia della melatonina nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite.

Per questa popolazione di pazienti possono essere più appropriate altre forme farmaceutiche/do­saggi. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1.

Compromissione renale

Non è stato studiato l'effetto della compromissione renale a qualunque stadio sulla farmacocinetica della melatonina. Di conseguenza è necessario usare particolare cautela durante la somministrazione di melatonina a questa categoria di pazienti.

Compromissione epatica

Non c’è esperienza sull’uso della melatonina nei pazienti con compromissione epatica. I dati pubblicati dimostrano livelli marcatamente elevati di melatonina endogena durante le ore diurne a causa della clearance ridotta nei pazienti con compromissione epatica. Pertanto, l'uso di questo medicinale non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica.

Modo di somministrazione

Uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere per conservare le proprietà di rilascio prolungato. Evitare lo schiacciamento o la masticazione per agevolare l’ingestione.

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4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La melatonina può causare sonnolenza. Pertanto il medicinale deve essere utilizzato con cautela qualora gli effetti della sonnolenza possano rappresentare un rischio per la sicurezza del paziente.

Non esistono dati clinici circa l'uso della melatonina in pazienti con malattie autoimmuni. Pertanto, l'uso di SLOREMINA non è raccomandato nei pazienti con malattie autoimmuni.

SLOREMINA contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Interazioni farmacocinetiche

– È stato osservato che la melatonina induce il CYP3A in vitro se somministrata in concentrazioni sovraterapeutiche. La rilevanza clinica di tale osservazione non è nota. In caso di induzione enzimatica, si può determinare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di altri medicinali somministrati contemporaneamente.

– La melatonina non induce gli enzimi CYP1A in vitro se somministrata in concentrazioni sovraterapeutiche. Pertanto, le interazioni tra melatonina ed altri principi attivi dovute all'effetto della melatonina sugli enzimi CYP1A probabilmente non sono significative.

– Il metabolismo della melatonina è mediato principalmente dagli enzimi CYP1A. Pertanto, è possibile un'interazione tra la melatonina ed altri principi attivi dovuta al loro effetto sugli enzimi CYP1A.

– È necessario usare particolare cautela nei pazienti trattati con fluvoxamina, che aumenta i livelli di melatonina (fino a 17 volte l'AUC e 12 volte la Cmax sierica) attraverso l'inibizione del suo metabolismo da parte degli isoenzimi epatici CYP1A2 e CYP2C19 del citocromo P450 (CYP). L'associazione tra queste sostanze deve essere evitata.

– È necessario usare particolare cautela nei pazienti trattati con 5– o 8-metossipsoralene (5 e 8– MOP), poiché aumentano i livelli di melatonina attraverso l'inibizione del suo metabolismo.

– È necessario usare particolare cautela nei pazienti trattati con cimetidina, un inibitore del CYP2D, poiché aumenta i livelli plasmatici di melatonina attraverso l'inibizione del suo metabolismo.

– Il fumo di sigaretta può diminuire i livelli di melatonina attraverso l'induzione del CYP1A2.

– È necessario usare particolare cautela nei pazienti trattati con estrogeni (ad esempio contraccettivi o terapia ormonale sostitutiva), poiché aumentano i livelli di melatonina attraverso l'inibizione del suo metabolismo da parte del CYP1A1 e del CYP1A2.

– Gli inibitori del CYP1A2 come i chinoloni possono determinare un'aumentata esposizione alla melatonina.

– Gli induttori del CYP1A2 come carbamazepina e rifampicina possono determinare ridotte concentrazioni plasmatiche di melatonina.

– Sono disponibili molti dati di letteratura circa gli effetti degli agonisti/anta­gonisti adrenergici, degli agonisti/anta­gonisti oppiacei, degli antidepressivi, degli inibitori delle prostaglandine, delle benzodiazepine, del triptofano e dell’alcool sulla secrezione di melatonina endogena. Non è stato studiato se questi principi attivi interferiscano con gli effetti dinamici o cinetici della melatonina o viceversa.

Interazioni farmacodinamiche

– Non deve essere consumato alcool in associazione con la melatonina, poiché questo riduce l'efficacia della melatonina sul sonno.

– La melatonina può potenziare le proprietà sedative delle benzodiazepine e degli ipnotici non benzodiazepinici quali zaleplon, zolpidem e zopiclone. In uno studio clinico è emersa una chiara evidenza di interazione farmacodinamica transitoria tra la melatonina e zolpidem un'ora dopo la loro somministrazione concomitante. La somministrazione concomitante si è tradotta in una maggiore

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compromissione dell'attenzione, della memoria e della coordinazione rispetto alla somministrazione di zolpidem da solo.

– In altri studi, la melatonina è stata somministrata in associazione con tioridazina ed imipramina, principi attivi che agiscono sul sistema nervoso centrale. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative in nessuno dei due studi. Tuttavia, la contemporanea somministrazione della melatonina ha comportato un maggior senso di tranquillità ed una maggiore difficoltà a svolgere compiti rispetto ad imipramina da sola, ed una maggiore sensazione di stordimento (“muzzy-headedness”) rispetto alla tioridazina da sola.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici relativi all’assunzione di melatonina durante la gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). A causa della mancanza di dati clinici, non si raccomanda l'uso del medicinale in donne in gravidanza o che intendono intraprendere una gravidanza.

Allattamento

La melatonina endogena è stata rilevata nel latte materno, quindi probabilmente la melatonina esogena è escreta nel latte materno. Esistono dati su modelli animali, tra cui roditori, ovini, bovini e primati, che indicano un passaggio di melatonina dalla madre al feto attraverso la placenta o nel latte. Pertanto, l'allattamento non è raccomandato per le donne trattate con melatonina.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La melatonina altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

La melatonina può causare sonnolenza, pertanto deve essere utilizzata con cautela qualora gli effetti della sonnolenza possano rappresentare un rischio per la sicurezza.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici (nei quali, complessivamente, 1.931 pazienti sono stati trattati con melatonina e 1.642 pazienti hanno ricevuto placebo), il 48,8% dei pazienti trattati con melatonina ha riportato una reazione avversa rispetto al 37,8% dei pazienti trattati con placebo. Se si confronta la percentuale dei pazienti che hanno riportato una reazione avversa rispetto alle 100 settimane-paziente, il valore è più alto per il placebo che per la melatonina (5,743 – placebo vs. 3,013 – melatonina). Le reazioni avverse più comuni sono state cefalea, nasofaringite, dolore dorsale ed artralgia, reazioni considerate comuni, secondo la classificazione MedDRA, sia nel gruppo trattato con melatonina sia in quello trattato con placebo.

Elenco in forma tabellare delle reazioni avverse

Negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni avverse.

All’interno degli studi clinici, complessivamente il 9,5% dei pazienti trattati con melatonina ha segnalato una reazione avversa rispetto al 7,4% dei pazienti trattati con placebo. Si riportano di seguito soltanto reazioni avverse verificatesi durante gli studi clinici nei pazienti, con frequenza pari o superiore a quanto osservato nei pazienti trattati con placebo.

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Le frequenze sono definite come Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, <1/10); Non comune (≥ 1/1.000, <1/100); Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

Sono stati riferiti diversi casi di sovradosaggio dopo la commercializzazione del medicinale. La sonnolenza ha rappresentato l’evento avverso riferito con maggiore frequenza. Nella maggior parte dei casi l’intensità di tale evento è stata da lieve a moderata.

In studi clinici, la melatonina è stata somministrata al dosaggio di 5 mg al giorno per 12 mesi senza alterare significativamente la natura delle reazioni avverse segnalate.

È riportata in letteratura la somministrazione di dosi quotidiane fino a 300 mg di melatonina senza causare reazioni avverse clinicamente significative.

In caso di sovradosaggio è prevedibile che si verifichi sonnolenza. La clearance del principio attivo si verifica entro 12 ore dall’ingestione. Non è richiesto alcun trattamento specifico.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, agonisti dei recettori della melatonina, codice ATC: N05CH01.

La melatonina è un ormone naturale prodotto dalla ghiandola pineale e strutturalmente correlata alla serotonina. Da un punto di vista fisiologico, la secrezione di melatonina aumenta poco dopo l’esordio del buio, raggiunge il massimo tra le ore 2 e 4 del mattino e diminuisce nella seconda metà della notte. La melatonina è associata al controllo del ritmo circadiano ed alla sincronizzazione al ciclo luce-buio. Essa è anche associata ad un effetto ipnotico e ad un’aumentata propensione al sonno.

Meccanismo d’azione

Si ritiene che l'attività della melatonina a livello dei recettori MT1, MT2 e MT3 contribuisca alle sue proprietà di favorire il sonno, in quanto tali recettori (soprattutto MT1 e MT2) svolgono un ruolo nella regolazione del ritmo circadiano e del sonno.

Razionale d’uso

Considerando sia il ruolo della melatonina nel sonno e nella regolazione del ritmo circadiano, sia la diminuzione della secrezione di melatonina endogena in relazione all’età, la melatonina può migliorare in maniera efficace la qualità del sonno in particolar modo nei pazienti d'età pari o superiore a 55 anni che soffrono di insonnia primaria.

Efficacia e sicurezza clinica

Negli studi clinici nei quali i pazienti che soffrivano di insonnia primaria hanno ricevuto 2 mg di melatonina ogni sera per 3 settimane sono stati osservati dei miglioramenti nei pazienti trattati rispetto al placebo, in termini di latenza del sonno (misurata con strumenti sia obiettivi sia soggettivi), qualità soggettiva del sonno e funzionalità durante il giorno (sonno ristoratore) senza alcun deficit della vigilanza durante il giorno.

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In uno studio polisonnografico (PSG) con un periodo di run-in di 2 settimane (studio singolo-cieco con placebo), seguito da un periodo di trattamento di 3 settimane (doppio-cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli) ed un periodo di sospensione di 3 settimane, la latenza del sonno è risultata accorciata di 9 minuti rispetto a quanto osservato con placebo. Con la melatonina non sono state osservate alterazioni nell’architettura del sonno e nessun effetto sulla durata del sonno REM (Rapid Eye Movement). Con melatonina 2 mg non si è verificata alcuna modifica nelle funzioni diurne.

In uno studio su pazienti ambulatoriali con un periodo basale di run-in di 2 settimane con placebo, un periodo di 3 settimane di trattamento randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli ed un periodo di sospensione di 2 settimane con placebo, la percentuale di pazienti che hanno manifestato un miglioramento clinicamente significativo sia della qualità del sonno sia nella vigilanza al mattino è stata del 47% nel gruppo trattato con melatonina contro il 27% nel gruppo trattato con placebo. Inoltre, la qualità del sonno e la vigilanza al mattino sono risultate significativamente migliorate con melatonina rispetto a placebo. Le variabili del sonno sono ritornate gradualmente ai valori iniziali, senza effetto rebound , e senza alcun aumento delle reazioni avverse o sintomi da sospensione.

In un secondo studio su pazienti ambulatoriali con un periodo basale di run-in di 2 settimane con placebo, seguito da un periodo di 3 settimane di trattamento randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, la percentuale di pazienti che ha manifestato un miglioramento clinicamente significativo sia della qualità del sonno sia nella vigilanza al mattino è stata del 26% nel gruppo trattato con melatonina contro il 15% nel gruppo trattato con placebo. La melatonina ha diminuito la latenza del sonno riferita dai pazienti di 24,3 minuti contro 12,9 minuti per i pazienti trattati con placebo. Inoltre, la qualità del sonno, il numero di risvegli e lo stato di vigilanza al mattino riferiti dai pazienti sono migliorati significativamente con melatonina rispetto a placebo. La qualità della vita è migliorata in misura significativa con melatonina 2 mg rispetto a quanto osservato con placebo.

Un’altra sperimentazione clinica randomizzata (n=600) ha confrontato gli effetti di melatonina e placebo per un massimo di 6 mesi. I pazienti sono stati nuovamente randomizzati alla settimana 3. Lo studio ha dimostrato dei miglioramenti nella latenza del sonno, nella qualità del sonno e nello stato di vigilanza al mattino, senza alcun sintomo da sospensione né insonnia rebound. Lo studio ha dimostrato che i benefici osservati dopo 3 settimane venivano mantenuti fino a 3 mesi, ma il set di analisi primaria a 6 mesi non è stato superato. A 3 mesi, il numero di pazienti responsivi nel gruppo trattato con melatonina era di circa il 10% in più.

Popolazione pediatrica

Uno studio pediatrico (n=125) con dosi di melatonina a rilascio prolungato da 2, 5 o 10 mg in minicompresse da multipli di 1 mg (forma farmaceutica appropriata per l’età), con un periodo basale di run- in con placebo di 2 settimane e un periodo di trattamento di 13 settimane a gruppi paralleli, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha dimostrato un miglioramento del tempo di sonno totale (TST) dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco; i partecipanti hanno dormito più a lungo con il trattamento attivo (508 minuti) rispetto al placebo (488 minuti).

Dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco, si è anche verificata una riduzione della latenza del sonno con il trattamento attivo (61 minuti) rispetto al placebo (77 minuti), senza anticipare l’ora del risveglio.

Inoltre, si sono verificati meno ritiri nel gruppo con il trattamento attivo (9 pazienti; 15,0%) rispetto al gruppo con placebo (21 pazienti; 32,3%). Eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati riportati dall’85% dei pazienti nel gruppo con trattamento attivo e dal 77% dei pazienti nel gruppo con placebo. Le patologie del sistema nervoso sono state più comuni nel gruppo con trattamento attivo (42%), rispetto al gruppo con placebo (23%); tale differenza era riconducibile principalmente a sonnolenza e cefalea, più frequenti nel gruppo con trattamento attivo.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’assorbimento della melatonina assunta per via orale è completo negli adulti e può diminuire fino al 50% nei pazienti anziani. La cinetica della melatonina è lineare nel range 2–8 mg.

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La biodisponibilità è nell’ordine del 15%. Vi è un significativo effetto di primo passaggio con un metabolismo di “primo passaggio” stimato nell’ordine del 85%. La Tmax si raggiunge dopo 3 ore in stato di nutrizione. La velocità dell’assorbimento della melatonina e la Cmax dopo la somministrazione orale di melatonina 2 mg sono influenzate dal cibo. La presenza di cibo ha ritardato l’assorbimento della melatonina con conseguente ritardo (Tmax=3,0 h vs. Tmax=0,75 h) e diminuzione della massima concentrazione plasmatica in stato di nutrizione (Cmax=1020 pg/ml vs. Cmax=1176 pg/ml).

Distribuzione

In vitro il legame della melatonina con le proteine plasmatiche è circa del 60%. La melatonina si lega principalmente all’albumina, alla glicoproteina alfa1-acida ed alle lipoproteine ad alta densità.

Biotrasformazione

Dati sperimentali suggeriscono che nel metabolismo della melatonina sono coinvolti gli isoenzimi CYP1A1, CYP1A2 e forse anche CYP2C19 del sistema del citocromo P450. Il metabolita principale è 6-sulfatossi melatonina (6-S-MT), che è inattiva. La biotrasformazione avviene nel fegato. L’eliminazione del metabolita si completa entro 12 ore dall’ingestione.

Eliminazione

L’emivita terminale (t½) è di 3,5–4 ore. L’eliminazione avviene per escrezione renale dei metaboliti. L'89% viene eliminato sotto forma di coniugati glucuronidi e solfati di 6-idrossimelatonina ed il 2% come melatonina (principio attivo immodificato).

Sesso

È evidente un aumento della Cmax di 3–4 volte per le donne rispetto agli uomini. È stata osservata anche una variabilità di 5 volte della Cmax tra soggetti diversi dello stesso sesso.

Tuttavia, non è stata riscontrata alcuna differenza farmacodinamica tra uomini e donne nonostante le differenze nei livelli ematici.

Popolazioni speciali

Anziani

È noto che il metabolismo della melatonina diminuisce con l'avanzare dell'età. Con vari dosaggi sono stati segnalati livelli maggiori nell'AUC e nel Cmax in pazienti più anziani rispetto ai più giovani, a conferma di un minore metabolismo della melatonina nei soggetti anziani. I livelli della Cmax erano intorno a 500 pg/ml negli adulti (18–45 anni) rispetto a 1200 pg/ml negli anziani (55–69 anni); i livelli dell'AUC erano di circa 3000 pg*h/mL negli adulti contro 5000 pg*h/ml negli anziani.

Compromissione renale

I dati dell’azienda indicano che non si verifica accumulo di melatonina dopo somministrazioni ripetute. Tale osservazione è compatibile con la breve emivita della melatonina nell’uomo.

I livelli riscontrati nel sangue dei pazienti alle ore 23:00 (2 ore dopo la somministrazione), dopo 1 e 3 settimane di somministrazione quotidiana, sono stati rispettivamente di 411,4 ± 56,5 e 432,00 ± 83,2 pg/ml e sono simili a quelli riscontrati in volontari sani dopo la somministrazione di una dose singola di melatonina 2 mg.

Compromissione epatica

Il fegato rappresenta la sede principale del metabolismo della melatonina e di conseguenza la compromissione epatica determina livelli più elevati di melatonina endogena.

I livelli plasmatici di melatonina in pazienti con cirrosi sono risultati significativamente aumentati durante le ore diurne. I pazienti hanno presentato un'eliminazione totale di 6-sulfatossimela­tonina significativamente ridotta rispetto ai controlli.

5.3 dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.

Lo studio sul potenziale cancerogeno condotto sui ratti non ha rilevato alcun effetto significativo per l’uomo.

In studi di tossicità riproduttiva, la somministrazione orale di melatonina a femmine gravide di topo, ratto o coniglio non si è tradotta in alcun evento avverso sulla prole, misurato in termini di vitalità del feto, anomalie scheletriche o organiche, rapporto numerico dei sessi, peso alla nascita e successivo sviluppo fisico, funzionale e sessuale. Un lieve effetto sulla crescita post-natale e sulla vitalità è stato riscontrato soltanto in ratti trattati con dosaggi molto elevati, pari ad un dosaggio di circa 2000 mg/die nell'uomo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Ammonio metacrilato copolimero tipo B

Calcio fosfato dibasico diidrato

Lattosio monoidrato

Silice colloidale anidra

Talco

Magnesio stearato

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Blisters

Pvc/Pe/Pvdc/P­e/Pvc/Al

18 mesi

Pvc/Pvdc/Al

24 mesi

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Blisters

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister (Pvc/Pvdc/Al o Pvc/Pe/Pvdc­/Pe/Pvc/Al):

30 compresse a rilascio prolungato

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

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Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

PIAM Farmaceutici S.p.A.

Via Fieschi, 8 – 16121 GENOVA

Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 049568013 – „2 Mg Compresse A Rilascio Prolungato“ 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

AIC n. 049568025 – „2 Mg Compresse A Rilascio Prolungato“ 30 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/P­e/Pvc/Al