SILDENAFIL ZENTIVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Sildenafil Zentiva 25 mg compresse rivestite con film

Sildenafil Zentiva 50 mg compresse rivestite con film

Sildenafil Zentiva 100 mg compresse rivestite con film

2.

Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di sildenafil, come 35,12 mg di sildenafil citrato).

Eccipienti con effetto noto: ogni compressa rivestita con film di Sildenafil 25 mg contiene 1,86 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di sildenafil, come 70,24 mg di sildenafil citrato).

Eccipienti con effetto noto: ogni compressa rivestita con film di Sildenafil Zentiva 50 mg contiene 3,72 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di sildenafil, come 140,48 mg di sildenafil citrato).

Eccipienti con effetto noto: ogni compress a rivestita con film di Sildenafil Zentiva 100 mg contiene 7,44 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3.

Compressa rivestita con film

Sildenafil Zentiva 25 mg

Compresse rivestite con film di colore blu, rotonde, biconvesse di diametro approssimativamente di 7,20 mm con impresso 124 su un lato e J sull’altro lato.

Sildenafil Zentiva 50 mg

Compresse rivestite con film di colore blu, rotonde, biconvesse, incise con diametro approssimativamente di 9,00 mm, con impresso 125 su un lato e J sull’altro lato con la linea di incisione. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

Sildenafil Zentiva 100 mg

Compresse rivestite con film di colore blu, rotonde, biconvesse incise con un diametro approssimativamente di 12 mm con impresso 126 su un lato e J sull’altro lato con la linea di incisione. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

4.

4.1 indicazioni terapeutiche

Sildenafil Zentiva è indicato negli uomini adulti con disfunzione erettile, che consiste nell’incapacità di raggiungere o mantenere un' erezione del pene idonea per una attività sessuale soddisfacente.

E’ necessaria una stimolazione sessuale affinché Sildenafil Zentiva sia efficace.

4.2 posologia e modo di somministrazione

2

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

– In accordo ai suoi effetti noti sulla via ossido di azoto/ guanosin monofosfato ciclico (cGMP)

(vedere paragrafo 5.1), sildenafil ha mostrato di potenziare l’effetto ipotensivo dei nitrati, e la sua somministrazione con donatori di ossido di azoto (come il nitrito di amile) o nitrati in qualunque forma è quindi controindicata.

– La somministrazione concomitante di inibitori della PDE5, sildenafil incluso, con stimolanti della guanilato ciclasi, come riociguat, è controindicata poichè può potenzialmente portare a ipotensione sintomatica (vedere paragrafo 4.5)

– Agenti per la disfunzione erettile, incluso sildenafil, non devono essere usati negli uomini per i quali è sconsigliata l’attività sessuale (come pazienti con gravi disturbi cardiovascolari come angina instabile o insufficienza cardiaca grave).

– Sildenafil è controindicato nei pazienti che hanno perso la vista in un occhio a causa di una neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), indipendentemente che questo evento sia o meno correlato ad una precedente esposizione ad inibitori della PDE5 (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza di sildenafil non è stata studiata nei seguenti sottogruppi di pazienti, quindi il suo uso è controindicato: compromissione epatica grave, ipotensione (pressione sanguigna <90/50 mmHg), storia recente di ictus o infarto del miocardio e una patologia degenerativa ereditaria della retina nota come retinite pigmentosa (una minoranza di questi pazienti ha una patologia genetica della fosfodiesterasi della retina).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

3

Non è stata studiata la sicurezza e l’efficacia di silfenafil in associazione ad altri inibitori PDE5, o altri trattamenti per l’ipertensione polmonare (PAH) contenenti sildenafil o altri trattamenti per la disfunzione erettile. Quindi l’uso combinato non è raccomandato.

Casi di difetti visivi sono stati segnalati spontaneamente in relazione all’assunzione di sildenafil e altri inibitori della PDE5 (vedere paragrafo 4.8). Sono stati riportati spontaneamente e in studi osservazionali casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica in concomitanza con l’uso di sildenafil e altri inibitori della PDE5 (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati nel caso si verifichino improvvisi eventi legati a difetti visivi, devono interrompere l’assunzione di sildenafil e contattare immediatamente il medico (vedere paragrafo 4.3).

Uso in associazione a ritonavir

La co-somministrazione di sildenafil con ritonavir non è consigliata (vedere paragrafo 4.5).

Uso in associazione a alfa-bloccanti

Si deve prestare attenzione quando sildenafil è somministrato a pazienti che assumono alfa bloccanti, dato che la co-somministrazione porta a sintomi di ipotensione in poche persone sensibili (vedere paragrafo 4.5). Questo è più probabile che si verifichi entro 4 ore dalla dose di sildenafil.

Al fine di minimizzare il rischio potenziale di sviluppare ipotensione posturale, i pazienti devono essere stabilizzati emodinamicamente con terapia alfa-bloccante prima di iniziare il trattamento con sildenafil. Si deve prendere in considerazione di iniziare con una dose di 25 mg (vedere paragrafo 4.2). Inoltre, il medico deve avvisare il paziente su cosa fare in caso di sintomi da ipotensione posturale.

Effetti sul sanguinamento

Studi con piastrine umane indicano che il sildenafil potenzia l’effetto antiaggregante del nistroprussiato di sodio in vitro. Non ci sono informazioni di sicurezza sulla somministrazione di sildenafil in pazienti con disturbi della coagulazione o ulcera peptica in fase attiva. Quindi, sildenafil deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo attenta valutazione rischio – beneficio.

Il film di rivestimento di Sildenafil Zentiva compresse rivestite con film contiene lattosio. Sildenafil Zentiva non deve essere somministrato a uomini affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento glucosio-galattosio.

4

Donne

Sildenafil Zentiva non è indicato per l’uso nelle donne.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali sul sildenafil

Studi in vitro

Il sildenafil è metabolizzato principalmente dagli isoenzimi 3A4 (via principale) e 2C9 (via secondaria) del citocromo P450 (CYP). Pertanto, gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre la clearance del sildenafil, e induttori di questi enzimi possono aumentare la clearance di sildenafil.

Studi in vivo

L'analisi farmacocinetica eseguita negli studi clinici indica una riduzione della clearance del sildenafil quando somministrato insieme agli inibitori del CYP3A4 (es. ketoconazolo. eritromicina, cimetidina). Sebbene in questi pazienti non sia stato rilevato un aumento di incidenza degli eventi avversi, quando il sildenafil viene somministrato insieme agli inibitori del CYP3A4 si deve prendere in considerazione una dose iniziale da 25 mg.

Quando il ritonavir, un inibitore delle proteasi dell'HIV ed inibitore altamente potente del citocromo P450, è stato somministrato insieme al sildenafil (100 mg in dose singola), allo stato stazionario (500 mg due volte al giorno) è stato rilevato un incremento del 300% (pari a 4 volte) della Cmax del sildenafil ed un incremento del 1.000% (pari a 11 volte) della AUC plasmatica del sildenafil. A distanza di 24 ore, i livelli plasmatici del sildenafil erano ancora circa 200 ng/ml, rispetto ai circa 5 ng/ml rilevati quando il sildenafil è stato somministrato da solo. Questo dato è in accordo con gli effetti marcati che il ritonavir esplica su una vasta gamma di substrati del citocromo P450. Il sildenafil non ha alterato la farmacocinetica del ritonavir. Sulla base di questi risultati di farmacocinetica , la co-somministrazione di sildenafil e ritonavir non è consigliata (vedere paragrafo 4.4.), ed in ogni caso la dose massima di sildenafil non deve superare i 25 mg nell'arco di 48 ore.

Quando il saquinavir, un inibitore delle proteasi dell'HIV ed inibitore del CYP3A4, è stato somministrato insieme al sildenafil (100 mg in dose singola), allo stato stazionario (1200 mg tre volte al giorno) è stato rilevato un incremento del 140% della Cmax del sildenafil ed un incremento del 210% della AUC del sildenafil. Il sildenafil non ha alterato la farmacocinetica del saquinavir (vedere paragrafo 4.2). È prevedibile che gli inibitori più potenti del CYP3A4, come il ketoconazolo e l'itraconazolo, possano avere degli effetti maggiori.

Quando una singola dose di sildenafil da 100 mg è stata somministrata insieme all'eritromicina , inibitore moderato del CYP3A4, allo stato stazionario (500 mg due volte al giorno per 5 giorni) è stato rilevato un incremento del 182% dell'esposizione sistemica al sildenafil (AUC). Nei volontari sani maschi non è stato riscontrato alcun effetto dell'azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) su AUC, Cmax, tmax, costante di eliminazione o emivita del sildenafil o del suo principale metabolita in circolo. La somministrazione concomitante di cimetidina (800 mg), inibitore del citocromo P450 ed inibitore non specifico del CYP3A4, e sildenafil (50 mg) in volontari sani, ha causato un aumento del 56% delle concentrazioni plasmatiche del sildenafil.

Il succo di pompelmo è un debole inibitore del metabolismo della parete intestinale del CYP3A4 e pertanto può portare a modesti incrementi dei livelli plasmatici del sildenafil.

La somministrazione di dosi singole di antiacido (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio) non ha modificato la biodisponibilità del sildenafil.

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Sebbene non siano stati condotti specifici studi di interazione con tutti i prodotti medicinali, l'analisi farmacocinetica eseguita sulla popolazione non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica del sildenafil in seguito alla somministrazione concomitante con gli inibitori del CYP2C9 (es. tolbutamide, warfarin, fenitoina), gli inibitori del CYP2D6 (es. inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici), i diuretici tiazidici e simili, i diuretici dell'ansa e i diuretici risparmiatori di potassio, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, i calcio-antagonisti , gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici o gli induttori del metabolismo del CYP450 (es. rifampicina e barbiturici). In uno studio su volontari sani maschi, la co-somministrazione di un antagonista dell’endotelina, bosentan, ( un induttore di CYP3A4 (moderato), CYP2C9 e probabilmente CYP2C19) allo steady state (125 mg due volte al giorno) con sildenafil allo steady state (80 mg tre volte al giorno) ha prodotto una diminuizione del 62,6% e del 55,4% dell’AUC e della Cmax di sildenafil rispettivamente. Pertanto, la somministrazione in associazione a forti induttori del CYP3A4, come la rifampicina, può causare diminuizioni più ampie delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil.

Nicorandil é un ibrido che ha effetto come nitrato e come farmaco che attiva i canali di potassio. In qualità di nitrato può potenzialmente causare gravi interazioni quando somministrato insieme al sildenafil.

Effetti del sildenafil su altri medicinali

Studi in vitro

Il sildenafil è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50 > 150 µM).

Poiché alle dosi raccomandate si raggiungono concentrazioni plasmatiche di picco di circa 1 µM, è improbabile che sildenafil possa alterare la clearance dei substrati di questi isoenzimi.

Non ci sono dati sulle interazioni tra il sildenafil e gli inibitori non specifici delle fosfodiesterasi, come teofillina o dipiridamolo.

Studi in vivo

In accordo con gli effetti accertati sulla via ossido di azoto/cGMP (vedere paragrafo 5.1), è stato osservato che il sildenafil potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati e pertanto la co-somministrazione con i donatori di ossido di azoto o con i nitrati in qualsiasi forma è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Riociguat: Studi preclinici hanno mostrato un effetto sistemico additivo ipotensivo quando gli inibitori della PDE5 sono associati a riociguat. In studi clinici, riociguat ha mostrato di aumentare gli effetti ipotensivi degli inibitori della PDE5. Non c'è stata evidenza di un effetto clinico favorevole dell’ associazione nella popolazione studiata. L'uso concomitante di riociguat con gli inibitori della PDE5, compreso sildenafil, è controindicato (vedere paragrafo 4.3).La somministrazione concomitante di sildenafil in pazienti in terapia con alfa-bloccanti può causare ipotensione sintomatica in alcuni soggetti sensibili. Ciò si verifica con maggiore probabilità entro le 4 ore successive all'assunzione di sildenafil (vedere paragrafi 4.2 e 4.4.). In tre studi specifici di interazione diretta l'alfa-bloccante doxazosin (4 mg e 8 mg) ed il sildenafil (25 mg, 50 mg o 100 mg) sono stati somministrati contemporaneamente in pazienti con iperplasia prostatica benigna (BPH) stabilizzati con la terapia a base di doxazosin. In questi studi di popolazione sono state osservate riduzioni aggiuntive medie della pressione in posizione supina rispettivamente di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg e riduzioni aggiuntive medie della pressione in posizione eretta rispettivamente di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg. Quando sildenafil e doxazosin sono stati somministrati insieme a pazienti stabilizzati con la terapia a base di doxazosin raramente sono stati segnalati casi di pazienti che hanno manifestato ipotensione posturale sintomatica. Questi casi hanno incluso capogiri e stordimento, ma non sincope.

Non sono state osservate interazioni significative quando il sildenafil (50 mg) è stato somministrato insieme alla tolbutamide (250 mg) o al warfarin (40 mg), entrambi metabolizzati dal CYP2C9.

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Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato l'incremento del tempo di sanguinamento causato dall'acido acetilsalicilico (150 mg).

Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato gli effetti ipotensivi dell'alcool in volontari sani con livelli ematici massimi di alcool corrispondenti in media a 80 mg/dl.

L'analisi dei dati relativi alle seguenti classi di farmaci antipertensivi non ha evidenziato alcuna differenza nel profilo di tollerabilità degli effetti indesiderati tra i pazienti che hanno assunto il sildenafil e quelli trattati con placebo: diuretici, beta-bloccanti, ACE-inibitori, antagonisti dell'angiotensina II, antipertensivi (vasodilatatori e ad azione centrale), bloccanti neuroadrenergici, calcioantagonisti e bloccanti degli alfa-adrenocettori. Nel corso di uno studio specifico di interazione, in cui il sildenafil (100 mg) è stato somministrato insieme ad amlodipina in pazienti ipertesi, la riduzione aggiuntiva sulla pressione sistolica in posizione supina è stata di 8 mmHg. La corrispondente riduzione aggiuntiva sulla pressione diastolica in posizione supina è stata di 7 mmHg. Queste riduzioni pressorie aggiuntive sono state sovrapponibili a quelle riscontrate quando il sildenafil è stato somministrato in monoterapia nei volontari sani (vedere paragrafo 5.1).

Il sildenafil (100 mg) non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario degli inibitori delle proteasi dell'HIV, il saquinavir e il ritonavir, che sono entrambi substrati del CYP3A4.

In volontari sani maschi, il sildenafil allo steady state (80 mg tre volte al giorno) ha aumentato del 49,8% l’AUC del bosentan e 42% la Cmax del bosentan (125 mg due volte al giorno).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Sildenafil Zentiva non è indicato per l’uso nelle donne.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza o in allattamento.

Negli studi sulla riproduzione condotti sui ratti e conigli in seguito alla somministrazione orale di sildenafil non sono stati riscontrati eventi avversi importanti.

Non ci sono effetti sulla motilità o morfologia dello sperma dopo una singola dose orale di 100 mgdi sildenafil in volontari sani (vedere paragrafo 5.1).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Poiché nel corso degli studi clinici con sildenafil sono stati segnalati episodi di capogiro e disturbi della vista, prima di guidare e di usare macchinari i pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono al Sildenafil Zentiva.

4.8 effetti indesideratiil profilo di sicurezza di sildenafil è basato su 9570 pazienti trattati al regime posologico raccomandato in 74 studi clinici in doppio cieco controllati verso placebo. le reazioni avverse più comunemente segnalate

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Nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse clinicamente importanti, che si sono verificate negli studi clinici con un'incidenza superiore a quella del placebo e sono suddivise attraverso una classificazione per sistemi e organi e per frequenza (molto comune (≥1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune ( ≥ 1/1000, <1/100), raro ( ≥ 1/10.000, <1/1000).

Nell'ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 1: Reazioni avverse clinicamente importanti segnalate con un'incidenza superiore a quella del placebo nell'ambito degli studi clinici controllati e reazioni avverse clinicamente importanti segnalate nel corso della sorveglianza post-marketing.

Infezioni ed infestazioni

Non comune

Rinite

Disturbi del sistema immunitario

Non comune

Ipersensibilità

Patologie del sistema nervoso

Molto comune Comune Non comune

Raro

Cefalea

Capogiri

Sonnolenza, ipoestesia

Accidente cerebrovascolare,

Attacco ischemico transitorio, convulsioni*,con­vulsioni ricorrenti*, sincope

Patologie dell’occhio

Comune

Non comune

Raro

Disturbi della vista, disturbi nella percezione dei colori, visione offuscata.

Disturbi della lacrimazione, dolore agli occhi fotofobia, fotopsia, iperemia oculare, aumentata percezione della luce, congiuntivite. Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), occlusione vascolare della retina, emorragia retinica, retinopatia arteriosclerotica, alterazioni della retina, glaucoma, difetti del campo visivo,diplopia, riduzione dell’acuità visiva, miopia, astenopia, corpi vitreali mobili, alterazioni dell’iride, midriasi, visione con alone, edema oculare, gonfiore degli occhi, alterazioni degli

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*Segnalati solo durante la sorveglianza post-marketing

Alterazione dei colori: cloropsia,cro­matopsia,cianop­sia, eritropsia e xantopsia

Disturbi della lacrimazione: occhio secco, alterazione della lacrimazione e aumento della lacrimazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

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4.9 Sovradosaggio

Negli studi condotti sui volontari con dosi singole fino a 800 mg, le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate con dosi più basse, ma l’incidenza e la gravità degli eventi è aumentata. La somministrazione di dosi da 200 mg non ha determinato un aumento di efficacia, ma l'incidenza delle reazioni avverse (cefalea, vampate di calore, capogiro, dispepsia, congestione nasale, disturbi della vista) è aumentata.

In caso di sovradosaggio dovranno essere adottate le necessarie misure standard di supporto. L'emodialisi non accelera la clearance renale perché il sildenafil è altamente legato alle proteine plasmatiche e non viene eliminato nelle urine.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Urologici; Farmaci impiegati per la disfunzione erettile.

Codice ATC: G04B E03

Meccanismo d’azione

Il sildenafil rappresenta una terapia orale per la disfunzione erettile. In condizioni normali, ovvero in presenza di una stimolazione sessuale, il sildenafil ripristina una funzione erettile compromessa mediante un aumento del flusso sanguigno al pene.

Il meccanismo fisiologico responsabile dell'erezione del pene implica il rilascio di ossido di azoto (NO) nel corpo cavernoso durante la stimolazione sessuale. L 'ossido di azoto a sua volta attiva l'enzima guanilato ciclasi che provoca un aumento dei livelli di guanosin monofosfato ciclico (cGMP), producendo il rilassamento della muscolatura liscia nel corpo cavernoso e consentendo quindi l'afflusso di sangue.

Il sildenafil é un potente inibitore selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 cGMP-specifica (PDE5) nel corpo cavernoso, dove la PDE5 è responsabile della degradazione di cGMP. Il sildenafil agisce perifericamente sulle erezioni. Il sildenafil non ha un effetto rilassante diretto sul corpo cavernoso isolato dall'uomo, ma aumenta in modo efficace l'effetto rilassante dell'ossido di azoto (NO) su questo tessuto. Quando la via NO/cGMP viene attivata, come avviene con la stimolazione sessuale, l'inibizione della PDE5 da parte del sildenafil provoca un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Pertanto è necessaria la stimolazione sessuale affinché il sildenafil possa produrre i suoi benefici effetti farmacologici previsti.

Effetti farmacodinamici

Gli studi in vitro hanno dimostrato che il sildenafil ha una selettività per la PDE5, la quale è coinvolta nel processo di erezione. Il suo effetto è superiore per la PDE5 rispetto alle altre fosfodiesterasi. Ha una selettività 10 volte superiore per la PDE6 coinvolta nella fototrasduzione della retina. Alle massime dosi raccomandate, ha una selettività 80 volte superiore rispetto alla PDE1 e oltre 700 volte rispetto alla PDE2, 3, 4, 7. 8, 9, 10 e 11. In particolare, la selettività del sildenafil per la PDE5 è 4.000 volte superiore a quella per la PDE3, l'isoenzima della fosfodiesterasi cAMP-specifico coinvolto nel controllo della contrattilità cardiaca.

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Efficacia clinica e sicurezza

Sono stati condotti due studi clinici specifici per valutare appositamente l'intervallo di tempo successivo all'assunzione del farmaco entro il quale il sildenafil può produrre un'erezione in risposta allo stimolo sessuale. In uno studio condotto con pletismografia penienia (RigiScan) in pazienti a digiuno, il tempo medio di insorgenza nei soggetti in trattamento con sildenafil che hanno avuto erezioni con una rigidità del 60% (sufficiente per un rapporto sessuale) è stato di 25 minuti (range 12–37 minuti). In un altro studio con RigiScan, ancora a distanza di 4–5 ore dalla somministrazione il sildenafil ha prodotto un'erezione in risposta allo stimolo sessuale.

Il sildenafil causa riduzioni lievi e transitorie della pressione sanguigna che, nella maggior parte dei casi, non si traducono in effetti clinici. La media delle massime riduzioni sulla pressione sistolica in posizione supina dopo somministrazione orale di 100 mg di sildenafil è stata di 8.4 mmHg. La corrispondente variazione della pressione diastolica in posizione supina è stata di 5.5 mmHg. Queste riduzioni pressorie rientrano negli effetti vasodilatatori del sildenafil, probabilmente dovuti ai maggiori livelli di cGMP nella muscolatura vascolare liscia. La somministrazione di dosi singole orali di sildenafil fino a 100 mg in volontari sani non ha prodotto effetti clinicamente rilevanti sull'ECG.

In uno studio sugli effetti emodinamici di una singole dose orale di sildenafil 100 mg condotto su 14 pazienti con grave coronaropatia (CAD) (stenosi di almeno un'arteria coronarica> 70%), i valori della pressione sistolica e diastolica media a riposo sono diminuiti rispettivamente del 7% e del 6% rispetto al basale. La pressione polmonare sistolica media è diminuita del 9%. Il sildenafil non ha alterato la gittata cardiaca e non ha compromesso la circolazione sanguigna attraverso le arterie coronariche stenotiche.

Uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo valutava 144 pazienti con disfunzione erettile ed angina cronica stabile che ricevevano regolarmente farmaci antianginosi (ad eccezione dei nitrati).

I risultati hanno dimostrato che non ci sono differenze clinicamente rilevanti tra sildenafil e placebo nel tempo di insorgenza dell’angina.

In alcuni soggetti, con l'ausilio del test di Famsworth-Munsell 100 HUE, a distanza di un'ora dalla somministrazione di una dose da 100 mg sono state rilevate alterazioni lievi e transitorie della percezione cromatica (blu/verde), senza effetti evidenti a distanza di 2 ore dalla somministrazione. Si suppone che il meccanismo alla base di questa alterazione nella percezione dei colori sia correlato alla inibizione della PDE6, la quale è coinvolta nella fototrasduzione a cascata nella retina. Il sildenafil non altera l'acutezza visiva o la sensibilità al contrasto. In uno studio controllato verso placebo condotto su un esiguo numero di pazienti (n=9) con degenerazione maculare documentata in fase iniziale correlata all’età, l'impiego del sildenafil (singola dose da 100 mg) non ha evidenziato alterazioni clinicamente significative ai test della vista (acutezza visiva, reticolo di Amsler, capacità di discriminare i colori con simulazione delle luci del semaforo, perimetria di Humprey e fotostress).

Non è stato osservato alcun effetto sulla motilità o sulla morfologia dello sperma in seguito alla somministrazione di singole dosi orali di sildenafil da 100 mg in volontari sani (vedere sezione 4.6).

Ulteriori informazioni sugli studi clinici

Negli studi clinici il sildenafil è stato somministrato ad oltre 8000 pazienti di età compresa tra 19 e 87 anni. Sono stati inclusi i seguenti gruppi di pazienti: anziani (19,9%), pazienti con ipertensione (30,9%), diabete mellito (20.3%), cardiopatia ischemica (5,8%), iperlipidemia (19,8%), lesioni del midollo spinale (0.6%), depressione (5,2%), resezione transuretrale della prostata (3,7%), prostatectomia radicale (3,3%). I seguenti gruppi di pazienti non sono stati significativamente rappresentati oppure sono stati esclusi dagli studi clinici: pazienti sottoposti a chirurgia pelvica, pazienti post-radioterapia, pazienti con grave compromissione renale o epatica e pazienti con specifiche condizioni cardiovascolari (vedere paragrafo 4.3).

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Negli studi clinici con dosi fisse, la percentuale dei pazienti che ha riportato un miglioramento è stata del 62% (25 mg), 74% (50 mg) e 82% (100 mg), rispetto al 25% riportato con il placebo. Negli studi clinici controllati, la percentuale di interruzione dovuta al sildenafil è stata bassa e simile a quella riportata con il placebo. In tutti gli studi clinici la percentuale dei pazienti che ha riportato un miglioramento durante il trattamento con sildenafil è stata la seguente: disfunzione erettile psicogena (84%), disfunzione erettile mista (77%), disfunzione erettile organica (68%), anziani (67%), diabete mellito (59%), cardiopatia ischemica (69%), ipertensione (68%), TURP (61 %), prostatectomia radicale (43%), lesioni del midollo spinale (83%), depressione (75%). La sicurezza e l'efficacia del sildenafil si è mantenuta negli studi a lungo termine.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con sildenafil in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della disfunzione erettile. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Sildenafil viene assorbito rapidamente. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 30–120 minuti (mediana 60 minuti) dalla somministrazione orale a digiuno. La biodisponibilità media assoluta dopo somministrazione orale è del 41% (range 25–63%). Dopo somministrazione orale di sildenafil, quando il farmaco viene impiegato al range posologico raccomandato (25–100 mg), la AUC e la Cmax aumentano in proporzione alla dose nell’ambito dell’intervallo di dosi raccomandato.

Quando il sildenafil viene assunto insieme ai pasti, la velocità di assorbimento si riduce con un ritardo medio nel tmax di 60 minuti ed una riduzione media della Cmax del 29%.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione del sildenafil allo stato stazionario (Vd), ovvero la distribuzione nei tessuti, è pari a 105 1. In seguito all'impiego di una singola dose orale da 100 mg, la concentrazione plasmatica totale massima media di sildenafil è di circa 440 ng/ml (CV 40%). Poiché il sildenafil (ed il suo principale metabolita in circolo N-desmetil) è legato alle proteine plasmatiche per il 96%, questo determina una concentrazione plasmatica massima media del sildenafil libero pari a 18 ng/ml (38 nM). Il legame proteico è indipendente dalle concentrazioni totali del farmaco.

Nei volontari sani che hanno ricevuto sildenafil (dose singola da 100 mg), nell’eiaculato ottenuto 90 minuti dopo la somministrazione sono state rilevate quantità inferiori allo 0,0002% (media 188 ng) della dose somministrata.

Biotrasformazione

Il sildenafil viene metabolizzato principalmente dagli isoenzimi microsomiali epatici CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via secondaria). Il metabolita principale deriva dalla N-demetilazione del sildenafil. Questo metabolita ha un profilo di selettività per la fosfodiesterasi simile a quello del sildenafil ed una potenza in vitro per la PDE5 pari a circa il 50% di quella del farmaco immodificato. Le concentrazioni plasmatiche di questo metabolita sono circa il 40% di quelle osservate per il sildenafil. Il metabolita N-desmetil viene ulteriormente metabolizzato, con un'emivita terminale di circa 4 ore.

Eliminazione

La clearance corporea totale del sildenafil è di 41 l/h e l'emivita terminale è di 3–5 ore. Dopo somministrazione orale o endovenosa il sildenafil viene eliminato sotto forma di metaboliti, principalmente nelle feci (circa 1'80% della dose orale somministrata) ed in misura minore nelle urine (circa il 13% della dose orale somministrata).

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Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Anziani

Nei volontari sani anziani (≥ 65 anni) è stata osservata una riduzione nella clearance del sildenafil, con concentrazioni plasmatiche del sildenafil e del metabolita attivo N-desmetil di circa il 90% superiori a quelle rilevate nei volontari sani più giovani (18–45 anni). A causa delle differenze età-correlate nel legame con le proteine plasmatiche, il corrispondente incremento nelle concentrazioni plasmatiche del sildenafil libero è stato di circa il 40%.

Insufficienza renale

Nei volontari con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina = 30–80 ml/min) non sono state rilevate alterazioni nella farmacocinetica del sildenafil dopo somministrazione di una singola dose orale da 50 mg. La AUC e la Cmax medie del melabolita N-desmetil sono aumentate rispettivamente del 126% e del 73%, rispetto ai volontari di età confrontabile che non presentavano compromissione renale. Tuttavia, a causa dell'elevata variabilità inter-soggetto, queste differenze non sono risultate statisticamente significative. Nei volontari con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) è stata osservata una riduzione della clearance del sildenafil, con conseguenti incrementi medi della AUC (100%) e della Cmax (88%) rispetto ai volontari di età confrontabile che non presentavano compromissione renale. Inoltre, la AUC e la Cmax del metabolita N-desmetil sono aumentate significativamente, rispettivamente del 200% e 79%.

Insufficienza epatica

Nei volontari con cirrosi epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) è stata osservata una riduzione della clearance del sildenafil, con un conseguente aumento della AUC (84%) e della Cmax (47%), rispetto a volontari di età confrontabile che non presentavano compromissione epatica. La farmacocinetica del sildenafil nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non è stata studiata.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva e sviluppo.

6. proprieta’ farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina

Calcio idrogeno fosfato (anidro)

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa:

Lattosio monoidrato

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Triacetina

Indigotina lacca di alluminio (E132)

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6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitoreblister pvc/foglio di alluminio in cartone da 1, 2, 4, 8, 12 o 24 compresse rivestite con film.

Blister PVC/ foglio di alluminio in cartone da 1, 2, 4, 8 , 12, 24, compresse rivestite con film.

Blister PVC/ foglio di alluminio in cartone da 1, 2, 4, 8, 12 , 24, compresse rivestite con film.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.

Zentiva Italia Srl

Viale L. Bodio n. 37/B

20158 Milano

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

25 mg compresse rivestite con film

1 compressa in blister PVC/AL AIC n. 041040015

2 compresse in blister PVC/AL AIC n. 041040027

4 compresse in blister PVC/AL AIC n. 041040039

8 compresse in blister PVC/AL AIC n. 041040041

12 compresse in blister PVC/AL AIC n. 041040130

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

50 mg compresse rivestite con film

1 compressa in blister PVC/AL AIC n. 041040054

2 compresse in blister PVC/AL AIC n. 041040066

4 compresse in blister PVC/AL AIC n. 041040078

8 compresse in blister PVC/AL AIC n. 041040080

12 compresse in blister PVC/AL AIC n. 041040142

100 mg compresse rivestite con film

1 compressa in blister PVC/AL AIC n. 041040092

2 compresse in blister PVC/AL AIC n. 041040104

4 compresse in blister PVC/AL AIC n. 041040116

8 compresse in blister PVC/AL AIC n. 041040128

12 compresse in blister PVC/AL AIC n. 041040155

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Determinazione n. 575/2013 del 14/06/2013 – Gazzetta Ufficiale n.158 del 08/07/2013

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO