ROSUVASTATINA E OMEGA 3 SPA SOCIET PRODOTTI ANTIBIOTICI - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Rosuvastatina e Omega 3 SPA Società Prodotti Antibiotici 5 mg/1000 mg capsule molli.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula molle contiene 5 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio) e 1000 mg di acidi omega-3 esteri etilici 90 (che comprendono 460 mg di acido eicosapentaenoico (EPA), 380 mg di acido docosaesaenoico (DHA) e 4 mg di alfa tocoferolo).

Eccipienti con effetto noto

L’antiossidante alfa tocoferolo deriva dalla soia. La capsula molle può quindi contenere tracce di olio di soia.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsula molle.

Capsule molli, bianche, rivestite con film, oblunghe, dimensione 23,5±2,0 mm x 9,5±1,0 mm, contenenti olio di colore giallo chiaro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Rosuvastatina e Omega 3 SPA Società Prodotti Antibiotici è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento dell’iperlipidemia mista (tipo IIb) in pazienti adulti adeguatamente controllati con rosuvastatina e acidi omega-3 esteri etilici 90 somministrati simultaneamente allo stesso livello di dose.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è di 4 capsule al giorno.

Rosuvastatina e Omega 3 SPA Società Prodotti Antibiotici non deve essere utilizzato per il trattamento iniziale dell’iperlipidemia mista (tipo IIb).

I pazienti devono essere adeguatamente controllati con i singoli componenti somministrati simultaneamente, prima di iniziare il trattamento con Rosuvastatina e Omega 3 SPA Società Prodotti Antibiotici

Per evitare disturbi gastrointestinali, somministrare le capsule con il cibo.

Pazienti anziani

I dati clinici relativi all’uso di acidi omega-3 esteri etilici 90 in pazienti anziani di età superiore a 70 anni sono limitati (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di rosuvastatina in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. L’uso di rosuvastatina in pazienti con compromissione renale grave è controindicato a tutte le dosi

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(vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

I dati clinici relativi all’uso di acidi omega-3 esteri etilici 90 in pazienti con compromissione renale sono limitati (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

In soggetti con punteggio Child-Pugh ≤ 7 non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina. Tuttavia è stata riscontrata un’aumentata esposizione sistemica nei soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti deve essere considerata una valutazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh > 9. Rosuvastatina è controindicata nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Non vi sono informazioni relative all’impiego di acidi omega-3 esteri etilici 90 in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4).

Terapia concomitante

La rosuvastatina è un substrato per diverse proteine di trasporto (ad es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) aumenta quando la rosuvastatina viene somministrata in concomitanza con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa delle interazioni con questi trasportatori proteici (ad es. ciclosporina e certi inibitori delle proteasi che includono combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir, e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Quando possibile, devono essere presi in considerazione medicinali alternativi, e, se necessario, la temporanea interruzione della terapia con rosuvastatina. In situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con rosuvastatina è inevitabile, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante e gli adeguamenti del dosaggio di rosuvastatina devono essere considerati con attenzione (vedere paragrafo 4.5).

Rosuvastatina e Omega 3 SPA Società Prodotti Antibiotici è per uso orale. Rosuvastatina e Omega 3 SPA Società Prodotti Antibiotici può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, preferibilmente con il cibo per evitare disturbi gastrointestinali.

4.3 controindicazioni

Rosuvastatina e Omega 3 SPA Società Prodotti Antibiotici è controindicato in caso di:

– Ipersensibilità ai principi attivi, alla soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Rosuvastatina e Omega 3 SPA Società Prodotti Antibiotici può contenere tracce di olio di soia. In caso di allergia alle arachidi o alla soia, non usare questo medicinale.

– Pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalità (ULN).

– Pazienti con miopatia.

– Pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina.

– Pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min).

– Durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano idonee misure contraccettive.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiegoeffetti a carico della muscolatura scheletrica

Nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi maggiori di 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Sono stati riportati casi molto rari di rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in associazione con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere una interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e si raccomanda cautela

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nell’uso di questa associazione. Ci sono state segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata durante o dopo il trattamento con rosuvastatina. La miopatia necrotizzante immuno-mediata è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e da creatinchinasi sierica elevata, che persistono nonostante la sospensione del trattamento con statine.

Dosaggio della creatinchinasi

Il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo intensa attività fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al baseline (> 5×ULN), deve essere effettuato un test di conferma entro 5–7 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CK > 5×ULN, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima del trattamento

Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdo­miolisi. Tali fattori includono:

– compromissione renale;

– ipotiroidismo;

– storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;

– storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati;

– abuso di alcool;

– età > 70 anni;

– casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2);

– uso concomitante di fibrati.

In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al baseline (> 5×ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (> 5×ULN), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono ≤ 5×ULN). La ripresa della terapia con rosuvastatina o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, utilizzando la dose più bassa e sotto stretto controllo medico. Nei pazienti asintomatici non è necessario il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. L’IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e da creatin chinasi sierica elevata, che persistono nonostante la sospensione del trattamento con statine.

La somministrazione contemporanea di rosuvastatina ed altri farmaci in un piccolo numero di pazienti trattati negli studi clinici, non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell’acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si è registrato un aumento dell’incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di rosuvastatina e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l’uso combinato di rosuvastatina con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano.

Rosuvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso sistemico di acido fusidico è considerato indispensabile, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti trattati con acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare

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immediatamente il medico se avverte qualsiasi sintomo di debolezza, dolore o indolenzimento muscolare. La terapia con statine può essere reintrodotta 7 giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, qualora sia necessario un uso prolungato di acido fusidico sistemico, per esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di rosuvastatina e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (per esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate).

Effetti a carico del fegato

Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, rosuvastatina deve essere usata con cautela nei pazienti che consumano eccessive quantità di alcool e/o hanno una storia di malattia epatica.

Si raccomanda di effettuare i test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli dopo 3 mesi dall’inizio del trattamento. Se il livello delle transaminasi sieriche è di oltre 3 volte il limite superiore di normalità, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o da sindrome nefrosica, la patologia sottostante deve essere trattata prima di iniziare la terapia con rosuvastatina.

Etnia

Gli studi di farmacocinetica dimostrano un aumento dell’esposizione nei soggetti asiatici confrontati con i caucasici (vedere paragrafo 5.2).

Inibitori delle proteasi

È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina nei soggetti trattati con rosuvastatina in concomitanza con diversi inibitori delle proteasi in combinazione con ritonavir. Occorre valutare sia il beneficio della riduzione dei lipidi con l'uso di rosuvastatina nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori delle proteasi sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina quando si inizia la terapia con rosuvastatina o se ne aumenta il dosaggio nei pazienti trattati con inibitori delle proteasi. L’uso concomitante con inibitori delle proteasi non è raccomandato a meno che la dose di rosuvastatina non sia adeguata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Malattia interstiziale polmonare

Sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.

Popolazione pediatrica

In assenza di dati di efficacia e sicurezza, l’uso del farmaco nei bambini non è raccomandato.

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Sensibilità al pesce

Gli acidi omega-3 esteri etilici devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con nota sensibilità o allergia al pesce.

Anticoagulanti

A causa del moderato aumento del tempo di sanguinamento causato dagli acidi omega-3 esteri etilici (con dosi elevate, ad es. 4 capsule), i pazienti in trattamento con anticoagulanti devono essere monitorati e il dosaggio del farmaco anticoagulante deve essere aggiustato ove necessario (vedere paragrafo 4.5). L’impiego di questo medicinale non esclude la necessità della sorveglianza richiesta solitamente per pazienti di questo tipo.

Tenere conto dell’aumento del tempo di sanguinamento nei pazienti ad alto rischio di emorragia (a causa di traumi gravi, interventi chirurgici, ecc.).

Nel corso del trattamento con gli acidi omega-3 esteri etilici 90, è stata rilevata una riduzione della produzione di trombossano A2. Non sono stati osservati effetti significativi sugli altri fattori di coagulazione. Alcuni studi con acidi omega-3 hanno dimostrato un aumento del tempo di sanguinamento, ma il tempo di sanguinamento riportato in questi studi non è risultato superiore ai limiti normali e non ha prodotto episodi di sanguinamento clinicamente significativi.

Effetti renali ed epatici

Sono disponibili solo informazioni limitate sull’impiego in pazienti con compromissione renale.

In alcuni pazienti è stato riportato un piccolo ma significativo aumento (entro i valori normali) di ASAT e ALAT, ma non ci sono dati che indichino un aumentato rischio per i pazienti con compromissione epatica.

È necessario un monitoraggio regolare della funzionalità epatica (ASAT e ALAT) nei pazienti con compromissione epatica (in particolare con dosaggi elevati, ad es. 4 capsule).

Ipertrigliceri­demia esogena

Rosuvastatina e Omega 3 SPA Società Prodotti Antibiotici non è indicato nell’ipertrigli­ceridemia esogena (iperchilomicro­nemia di tipo I). Vi è solo un’esperienza limitata relativamente all’ipertrigli­ceridemia endogena secondaria (in particolare diabete non controllato). Non c’è esperienza relativamente all’ipertrigli­ceridemia in associazione con i fibrati.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione tra Rosuvastatina e Omega 3 SPA Società Prodotti Antibiotici ed altri farmaci. Sono riportati di seguito i dati di interazione tra farmaci relativi ai componenti individuali, rosuvastatina e acidi omega-3 esteri etilici 90.

Per rosuvastatina

Inibitori dei trasportatori proteici: rosuvastatina è un substrato per determinati trasportatori proteici inclusi il trasportatore di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che sono inibitori di questi trasportatori proteici può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1).

Ciclosporina : durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina, i valori di AUC di rosuvastatina sono stati, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere Tabella 1). Rosuvastatina e Omega 3 SPA Società Prodotti Antibiotici è controindicato nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina.

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Inibitori delle proteasi : sebbene non sia noto l’esatto meccanismo dell’interazione, l’uso concomitante degli inibitori delle proteasi può aumentare fortemente l’esposizione a rosuvastatina (vedere Tabella1). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea nei volontari sani di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) è stata associata con un aumento approssimativo rispettivamente di tre volte e sette volte dell’AUC e della Cmax di rosuvastatina. L'uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori delle proteasi può essere preso in considerazione dopo un'attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell’aumento previsto dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1).

Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti : l’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte della Cmax e dell’AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).

Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono dare miopatia anche quando vengono somministrati da soli.

Ezetimibe: l’uso concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg ha determinato un aumento di 1,2 volte dell’AUC di rosuvastatina nei soggetti ipercolesterolemici (Tabella 1). Un’interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra rosuvastatina ed ezetimibe, non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4).

Antiacidi: la somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo rosuvastatina. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata.

Eritromicina: l’uso concomitante di rosuvastatina e di eritromicina ha causato una diminuzione dell’AUC di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della Cmax del 30%. Tale interazione può essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450: i risultati degli studi condotti in vitro e in vivo dimostrano che rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): quando è necessario somministrare contemporaneamente rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentare l'esposizione alla rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere adattate. Iniziare con una dose giornaliera di rosuvastatina da 5 mg se il previsto aumento dell'esposizione (AUC) è approssimativamente di 2 volte o superiore.

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Antagonisti della vitamina K: come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di rosuvastatina in pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarina o altri anticoagulanti cumarinici) può provocare un aumento dei valori di INR

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(International Normalized Ratio). La sospensione del trattamento o una riduzione del dosaggio di rosuvastatina possono comportare una diminuzione dell’INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR.

Gli acidi omega-3 esteri etilici 90 sono stati somministrati in associazione a warfarin senza complicanze emorragiche. Tuttavia, il tempo di protrombina deve essere controllato quando gli acidi omega-3 esteri etilici 90 sono associati a warfarin o quando il trattamento con gli acidi omega-3 esteri etilici 90 viene interrotto.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS ): l’uso contemporaneo di rosuvastatina e di contraccettivi orali ha causato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di etinil estradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e farmaci per la terapia ormonale sostitutiva e pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata.

Digossina: sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con digossina.

Acido Fusidico: non sono stati condotti studi di interazione fra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione contemporanea di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (se sia farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) nei pazienti trattati con questa combinazione.

Se è necessario il trattamento con acido fusidico sistemico, il trattamento con Rosuvastatina e Omega 3 SPA Società Prodotti Antibiotici deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Per acidi omega-3 esteri etilici

Anticoagulanti orali: vedere paragrafo 4.4.

Gli acidi omega-3 esteri etilici sono stati somministrati in associazione a warfarin senza complicanze emorragiche. Tuttavia, il tempo di protrombina deve essere controllato quando gli acidi omega-3 esteri etilici sono associati a warfarin o quando il trattamento con gli acidi omega-3 esteri etilici viene interrotto.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

La sicurezza di rosuvastatina durante la gravidanza e l’allattamento non è stata stabilita, pertanto Rosuvastatina e Omega 3 SPA Società Prodotti Antibiotici è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive.

Gravidanza

Rosuvastatina

Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sull’animale hanno fornito prove di limitata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente in terapia con Rosuvastatina e Omega 3 SPA Società Prodotti Antibiotici risulta in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso.

Acidi omega-3 esteri etilici 90

Non vi sono dati adeguati sull’impiego degli acidi omega-3 esteri etilici 90 in donne in gravidanza. Studi condotti su animali non hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale nell’uomo non è noto, pertanto gli acidi omega-3 esteri etilici 90 non devono essere assunti durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario.

Allattamento

Rosuvastatina

Rosuvastatina è escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull’escrezione del farmaco nel latte materno umano. Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del lattante, il rischio potenziale derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Acidi omega-3 esteri etilici 90

Non vi sono dati sull’escrezione degli acidi omega-3 esteri etilici 90 nel latte animale e umano.

Fertilità

Rosuvastatina

Non sono disponibili dati clinici sull’effetto di rosuvastatina sulla fertilità umana. Rosuvastatina non ha effetto sulla fertilità di maschi o femmine di ratto.

Acidi omega-3 esteri etilici 90

Non sono disponibili dati sull’effetto degli acidi omega-3 esteri etilici 90 sulla fertilità animale e umano.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di rosuvastatina e acidi omega-3 esteri etilici 90 sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari. Tuttavia, considerate le proprietà farmacodinamiche, è improbabile che rosuvastatina abbia effetti su tali capacità e si ritiene che gli acidi omega-3 esteri etilici 90 non influiscano o influiscano in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. Quando si guida o si utilizzano macchinari, si deve considerare che durante il trattamento possono verificarsi capogiri.

4.8 effetti indesiderati

Rosuvastatina

Le reazioni avverse segnalate con rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie. Durante gli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

La seguente tabella riporta il profilo delle reazioni avverse per la rosuvastatina, sulla base dei dati provenienti da studi clinici e da un'ampia esperienza post-marketing. Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per organi e sistemi (SOC).

Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2. Reazioni avverse sulla base dei dati provenienti da studi clinici e dall’esperienza post-marketing

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1 La frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente

Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con rosuvastatina è stata riscontrata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test. Il passaggio delle proteine nelle urine da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre è stato riscontrato in meno dell’1% dei pazienti talora durante il trattamento con 10 e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un minore aumento nel passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. Dall’analisi dei dati provenienti da studi clinici o dall’esperienza post-marketing non è stato identificato alcun nesso di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Ematuria è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi è basso.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi >20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta.

Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK (> 5×ULN), il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.4).

Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibitori della HMGCoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si trattava di un aumento lieve, asintomatico e transitorio.

Con alcune statine sono stati riportati i seguenti eventi avversi:

– disfunzioni sessuali

– casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

La frequenza di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg.

Acidi omega-3 esteri etilici 90

Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3. Reazioni avverse sulla base dei dati provenienti da studi clinici e dall’esperienza post-marketing

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non è disponibile un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In tale evenienza, si deve instaurare un trattamento sintomatico e necessarie misure di supporto. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. L’emodialisi non è ritenuta essere di utilità.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Documento reso disponibile da AIFA il 19/03/2021

Categoria farmacoterapeutica: Rosuvastatina e acidi grassi omega-3; codice ATC: C10BA07.

Meccanismo d’azione

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione da 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito primario di azione della rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per l’abbassamento del colesterolo. Rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL e inibisce la sintesi epatica di VLDL, riducendo di conseguenza il numero totale di particelle VLDL ed LDL.

Gli acidi grassi polinsaturi della serie omega-3, l’acido eicosapentaenoico (EPA) e l’acido docosaesaenoico (DHA), sono acidi grassi essenziali. Gli acidi omega-3 esteri etilici 90 sono attivi sui lipidi plasmatici in quanto abbassano i livelli dei trigliceridi in conseguenza della riduzione delle VLDL (lipoproteine a bassissima densità); gli acidi omega-3 esteri etilici 90 agiscono inoltre sull’emostasi e sulla pressione arteriosa.

Effetti farmacodinamici

Rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, di colesterolo totale e dei trigliceridi e aumenta il colesterolo HDL. Inoltre riduce i livelli di ApoB, colesterolo non HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta l’ApoA-I. Rosuvastatina inoltre diminuisce i rapporti di LDL-C/HDL-C, colesterolo totale/HDL-C, colesterolo non HDL/HDL-C e ApoB/ApoA-I.

La risposta terapeutica viene ottenuta entro 1 settimana dall’inizio della terapia e il 90% della risposta massima viene raggiunto in 2 settimane. La risposta massima è generalmente raggiunta entro 4 settimane e viene mantenuta in seguito.

Gli acidi omega-3 esteri etilici 90 riducono la sintesi dei trigliceridi nel fegato in quanto l’EPA e il DHA non sono buoni substrati per gli enzimi responsabili della sintesi dei trigliceridi e inibiscono l’esterificazione di altri acidi grassi. Anche l’aumento della β-ossidazione degli acidi grassi nel fegato a opera dei perossisomi contribuisce alla riduzione dei trigliceridi, diminuendo la quantità di acidi grassi liberi disponibili per la loro sintesi. L’inibizione di questa sintesi riduce le VLDL.

Gli acidi omega-3 esteri etilici 90 aumentano il colesterolo LDL in alcuni pazienti affetti da ipertrigliceri­demia. L’aumento del colesterolo HDL è limitato, significativamente inferiore rispetto a quanto osservato in seguito alla somministrazione di fibrati, e non ricorrente. L’effetto ipolipemizzante a lungo termine (dopo oltre un anno) non è noto. Al contrario, manca una chiara evidenza del fatto che l’abbassamento dei trigliceridi riduca il rischio di cardiopatia ischemica. Nel corso del trattamento con gli acidi omega-3 esteri etilici 90, è stata rilevata una riduzione della produzione di trombossano A2 e un lieve aumento del tempo di sanguinamento. Non sono stati osservati effetti significativi sugli altri fattori di coagulazione.

Efficacia e sicurezza clinica

Associazione di rosuvastatina e acidi omega-3 esteri etilici 90

Uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, per gruppi paralleli è stato condotto in pazienti coreani ad alto rischio di malattia coronarica, non adeguatamente controllati per i livelli di trigliceridi, per valutare la sicurezza e l’efficacia di Rosuvastatina e Omega 3 SPA Società Prodotti Antibiotici.

In questo studio, i pazienti sono stati trattati per un periodo di 4 settimane con 20 mg al giorno di rosuvastatina, prima della randomizzazione, ed il livello del colesterolo-LDL era adeguatamente controllato (< 1,2 mmol/l). I pazienti sono stati randomizzati al gruppo test (4 capsule di Rosuvastatina e Omega 3 SPA Società Prodotti Antibiotici o al gruppo di controllo (20 mg di rosuvastatina). La riduzione del colesterolo non HDL è stata significativamente maggiore nel gruppo test rispetto al gruppo di controllo.

Le modifiche, dopo 8 settimane, dei livelli dei principali lipidi sono riportate di seguito:

Gruppo test (N=97)

Gruppo di controllo (N=104)

p-value

Modifica percentuale: Media ± Deviazione Standard, p-value: Wilcoxon’s rank sum test

Rosuvastatina

Rosuvastatina è efficace negli adulti affetti da ipercolesterolemia, con e senza ipertrigliceri­demia, indifferentemente dalla razza, dal sesso o dall’età e in popolazioni particolari quali i diabetici o i pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare.

Acidi omega-3 esteri etilici 90

Gli acidi grassi polinsaturi della serie omega-3, l’acido eicosapentaenoico (EPA) e l’acido docosaesaenoico (DHA), sono acidi grassi essenziali.

Gli acidi omega-3 esteri etilici 90 sono attivi sui lipidi plasmatici in quanto abbassano i livelli dei trigliceridi in conseguenza della riduzione delle VLDL (lipoproteine a bassissima densità); il principio attivo agisce inoltre sull’emostasi e sulla pressione arteriosa.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Rosuvastatina

Assorbimento

La massima concentrazione plasmatica di rosuvastatina viene raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione

Rosuvastatina è ampiamente estratta dal circolo a livello del fegato, che rappresenta il sito primario di sintesi del colesterolo e di eliminazione dell’LDL-C. Il volume di distribuzione di rosuvastatina è di circa 134 L. Circa il 90% di rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all’albumina.

Metabolismo

Rosuvastatina viene metabolizzata in maniera limitata (circa il 10%). Studi sul metabolismo (in vitro ) su epatociti umani indicano che rosuvastatina non è un buon substrato per il citocromo P450. Il principale isoenzima coinvolto è il CYP2C9, mentre 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore. I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetil e lattone. Il metabolita N-desmetil è di circa il 50% meno attivo di rosuvastatina, mentre la forma lattonica è considerata clinicamente inattiva. Rosuvastatina è responsabile per più del 90% dell’attività di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi circolante.

Escrezione

Rosuvastatina viene eliminata in forma immodificata nelle feci per circa il 90% (comprendente sia la parte di sostanza attiva assorbita che quella non assorbita), mentre la parte rimanente viene escreta nelle urine. Circa il 5% viene escreto nelle urine in forma immodificata. L’emivita è di circa 19 ore. L’emivita non si modifica con l’aumentare del dosaggio. La media geometrica della clearance plasmatica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di rosuvastatina

Documento reso disponibile da AIFA il 19/03/2021

coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è importante per l’eliminazione epatica di rosuvastatina.

Linearità

L’esposizione sistemica di rosuvastatina aumenta in proporzione alla dose. I parametri farmacocinetici non si modificano dopo somministrazione di dosi multiple.

Popolazioni speciali

Età e sesso: non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età o del sesso sulla farmacocinetica di rosuvastatina negli adulti.

Etnia: studi di farmacocinetica dimostrano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC e C max nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) confrontati con i soggetti caucasici. I soggetti asiatici-indiani mostrano un innalzamento di circa 1,3 volte dei valori mediani di AUC e Cmax. Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti nelle farmacocinetiche tra i gruppi caucasici e neri.

Insufficienza renale: in uno studio condotto in soggetti con diverso grado di compromissione renale, la presenza di una patologia renale da lieve a moderata non ha avuto alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil. In soggetti affetti da grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) si è riscontrato un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco di 3 volte e del metabolita N-desmetil di 9 volte rispetto ai volontari sani. In soggetti in emodialisi, le concentrazioni plasmatiche allo steady-state erano circa il 50% maggiori rispetto a quelle dei volontari sani.

Insufficienza epatica: in uno studio condotto su soggetti con diverso grado di compromissione della funzionalità epatica, non è stata rilevata alcuna evidenza di un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina in soggetti con punteggio Child-Pugh < 7; in due soggetti affetti da epatopatia molto grave (punteggio Child- Pugh di 8 e 9) è stato riscontrato un aumento dell’esposizione a rosuvastatina di 2 volte rispetto ai soggetti con punteggi Child-Pugh più bassi. Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh > 9.

Polimorfismi genetici: L’assorbimento epatico degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge i trasportatori proteici OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismi genetici SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) vi è il rischio di un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina. Polimorfismi individuali di SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati ad una maggiore esposizione alla rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questa specifica genotipizzazione non è stabilita nella pratica clinica, ma per i pazienti che risultano avere questi tipi di polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina.

Acidi omega-3 esteri etilici 90

Durante e dopo l’assorbimento, vi sono tre vie principali per il metabolismo degli acidi grassi omega-3:

La concentrazione di acidi grassi omega-3, EPA e DHA, nei fosfolipidi plasmatici corrisponde all’EPA e al DHA incorporati nelle membrane cellulari.

Studi di farmacocinetica negli animali hanno mostrato che si ha un’idrolisi completa dell’estere etilico, accompagnata da un assorbimento soddisfacente e dall’incorporazione dell’EPA e del DHA nei fosfolipidi plasmatici e negli esteri del colesterolo.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Rosuvastatina

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, potenziale carcinogenico. Test specifici per gli effetti sull’hERG non sono stati valutati. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma viste negli animali a livelli di esposizione simili a quelli clinici, sono state le seguenti: in studi di tossicità a dosi ripetute sono state osservate modifiche istopatologiche del fegato, probabilmente a causa dell’azione farmacologica di rosuvastatina, nel topo, nel ratto ed in minor misura effetti sulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. In aggiunta è stata osservata tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani ai dosaggi più alti. La tossicità riproduttiva è stata evidente nei ratti, con cucciolate di ridotte dimensioni, peso e sopravvivenza del cucciolo, osservata alle dosi tossiche materne, dove esposizioni sistemiche sono state decisamente sopra il livello terapeutico di esposizione.

Acidi omega-3 esteri etilici 90

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogenico, tossicità della riproduzione. Inoltre, i dati di letteratura preclinica sulla sicurezza farmacologica indicano che non ci sono rischi per l’uomo.

Associazione di rosuvastatina e acidi omega-3 esteri etilici 90

In uno studio di tossicità a dosi ripetute nei ratti, nessun nuovo dato di tossicità è stata osservato con l’associazione di rosuvastatina e acidi omega-3 esteri etilici 90 in confronto alle stesse dosi dei componenti separati.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della capsula molle

Gelatina

Glicerolo (E422)

Rivestimento della capsula

Ipromellosa 2910

Poli(butil metacrilato-co(2-dimetil-aminoetil) metacrilato-co-metil metacrilato) 1:2:1 (=Eudragit® E PO)

Ossido di magnesio (E530)

Trietilcitrato (E1505).

Può contenere tracce di olio di soia.

6.2 incompatibilità

Non applicabile.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in oPA/Al/PVC-Al in astuccio di cartone.

Confezione: 28 o 32 capsule molli.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

SPA – Società Prodotti Antibiotici S.p.A. – Via Biella , 8 – 20143 Milano

8.

10. Data di revisione del testo

048417012 – „5 Mg/1000 Mg Capsule Molli“ 28 Capsule In Blister OPA/Al/PVC-Al

048417024 – „5 Mg/1000 Mg Capsule Molli“ 32 Capsule In Blister OPA/Al/PVC-Al

9.