ROSUASA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

ROSUASA 5 mg/100 mg capsule rigide

ROSUASA 10 mg/100 mg capsule rigide

ROSUASA 20 mg/100 mg capsule rigide

2. composizione qualitativa e quantitativa

5 mg/100 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 5 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio) e 100 mg di acido acetilsalicilico.

10 mg/100 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio) e 100 mg di acido acetilsalicilico.

20 mg/100 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio) e 100 mg di acido acetilsalicilico.

Eccipienti con effetto noto:

Ogni capsula rigida 5 mg/100 mg contiene 25,92 mg di lattosio monoidrato, vedere sezione 4.4.

Ogni capsula rigida 10 mg/100 mg contiene 51,84 mg di lattosio monoidrato, vedere sezione 4.4.

Ogni capsula rigida 20 mg/100 mg contiene 103,68 mg di lattosio monoidrato, vedere sezione 4.4.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsule rigide.

5 mg/100 mg: capsule rigide di gelatina, dimensione 2, con un corpo bianco opaco e un cappuccio verde scuro opaco. Ogni capsula contiene una compressa non rivestita, di colore bianco o quasi bianco, biconvessa, ovale di acido acetilsalicilico e una compressa rivestita con film di colore marrone, biconvessa, rotonda di rosuvastatina 5 mg.

10 mg/100 mg: capsule rigide di gelatina, dimensione 1, con un corpo bianco opaco con impresso in nero “ASA 100” e un cappuccio verde chiaro opaco con impresso in nero “RSV 10 mg”. Ogni capsula contiene una compressa non rivestita, di colore bianco o quasi bianco, biconvessa, ovale di acido acetilsalicilico e una compressa rivestita con film di colore marrone, biconvessa, rotonda di rosuvastatina 10 mg.

20 mg/100 mg: capsule rigide di gelatina, dimensione 0, con un corpo bianco opaco con impresso in nero “ASA 100” e un cappuccio verde opaco con impresso in nero “RSV 20 mg”. Ogni capsula contiene una compressa non rivestita, di colore bianco o quasi bianco, biconvessa, ovale di acido acetilsalicilico e due compresse rivestite con film di colore marrone, biconvesse, rotonde di rosuvastatina 10 mg.

4. informazioni cliniche

Documento reso disponibile da AIFA il 14/07/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

4.1 indicazioni terapeutiche

ROSUASA è indicato per la prevenzione secondaria di eventi cardiovascolari, come terapia di sostituzione nei pazienti adulti adeguatamente controllati con i monocomponenti somministrati in concomitanza a dosi terapeutiche equivalenti.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose giornaliera raccomandata di ROSUASA è di una capsula al giorno.

L’associazione fissa non è adatta per la terapia iniziale.

Prima di passare a ROSUASA i pazienti devono essere controllati con dosi stabili dei monocomponenti assunti contemporaneamente. La dose di ROSUASA dovrebbe essere basata sulle dosi dei singoli componenti della combinazione al momento del cambio.

Qualora sia necessario un aggiustamento della dose per una delle sostanze attive dell’associazione fissa, per una qualsiasi ragione (ad esempio una nuova diagnosi di patologia correlata, una variazione della condizione del paziente o interazione con altri farmaci), la posologia deve essere determinata utilizzando i singoli componenti

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

L’uso di ROSUASA in pazienti con compromissione renale grave è controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio nei pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità epatica

L’uso di ROSUASA in pazienti con danno epatico grave è controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Non è stato riscontrato aumento di esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti con punteggio Child-Pugh di 7 o inferiore. Tuttavia un aumento di esposizione sistemica è stato osservato in soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9. In questi pazienti deve essere eseguita una valutazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4) Non vi è esperienza nei soggetti con punteggio Child-Pugh superiore a 9. ROSUASA è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina è stata osservata nei soggetti asiatici (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

È noto che specifici tipi di polimorfismi genetici possono portare ad un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per quei pazienti che hanno questi specifici tipi di polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina.

La rosuvastatina è un substrato per diverse proteine di trasporto (ad es. OATP1B1 e BCRP).

Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) è maggiore quando rosuvastatina viene somministrato in

2

concomitanza con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa delle interazioni con questi trasportatori proteici (ad es. ciclosporina e certi inibitori delle proteasi che includono combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir, e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Quando possibile, devono essere presi in considerazione medicinali alternativi, e, se necessario, la temporanea interruzione della terapia con rosuvastatina. In situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con ROSUASA è inevitabile, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante e gli adeguamenti del dosaggio di rosuvastatina devono essere considerati con attenzione (vedere paragrafo 4.5).

Più elevate dosi di acido acetilsalicilico diminuiscono gli effetti terapeutici di rosuvastatina, pertanto deve essere evitata l’assunzione di dosi aggiuntive di acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 4.5).

La sicurezza e l’efficacia di rosuvastatina/acido acetilsalicilico nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Pertanto l’uso di rosuvastatina/acido acetilsalicilico non è raccomandata in soggetti di età inferiore a 18 anni.

Modo di somministrazione

Le capsule di ROSUASA possono essere assunte in qualsiasi momento della giornata e devono essere assunte con il cibo.. Le capsule devono essere inghiottite con abbondante liquido e non devono essere masticate.

4.3 controindicazioni

Associate a rosuvastatina:

– Malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalità (ULN).

– Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min).

– Miopatia

– Trattamento concomitante di ciclosporina

– Gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano idonee misure contraccettive.

– Ipersensibilità al principio attivo rosuvastatina

Associate a acido acetilsalicilico:

– Ipersensibilità al principio attivo acido acetilsalicilico. Ipersensibilità ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS); pazienti con asma, rinite e polipi nasali; pazienti con mastocitosi preesistente, in cui l'uso di acido acetilsalicilico può indurre gravi reazioni di ipersensibilità (incluso shock circolatorio con vampate di calore, ipotensione, tachicardia e vomito).

– Presenza o storia di ulcera peptica ricorrente e/o emorragia gastrica/intes­tinale o altri tipi di sanguinamento come emorragie cerebrovascolari

– Diatesi emorragica, disordine della coagulazione, come emofilia e trombocitopenia.

– Grave compromissione epatica e renale

– Grave insufficienza cardiaca non compensata

– Trattamento concomitante con metotrexato a un dosaggio di 15 mg o più alla settimana (vedere paragrafo 4.5)

– Trattamento concomitante con acido acetilsalicilico a un dosaggio di 150 mg o più al giorno durante il terzo trimestre di gravidanza (v. paragrafo 4.6)

Associate a ROSUASA:

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego3

Effetti a carico del rene

In pazienti trattati con più alte dosi di rosuvastatina, in particolare con 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test e che nella maggior parte dei casi è stata transitoria e intermittente. La proteinuria non è risultata predittiva di danno renale acuto o progressivo (vedere paragrafo 4.8). L’incidenza di gravi danni renali è maggiore alla dose di 40 mg.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica

Nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi maggiori di 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Sono stati riportati casi molto rari di rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in associazione agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non può essere esclusa una interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e deve essere prestata la massima cautela in caso di uso combinato.

Dosaggio della creatinchinasi

Il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo intensa attività fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5×ULN), deve essere effettuato un test di conferma entro 5–7 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CK > 5×ULN, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima del trattamento

Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, ROSUASA deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdo­miolisi dovuta alla rosuvastatina. Tali fattori includono:

– compromissione renale;

– ipotiroidismo;

– storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;

– storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati;

– abuso di alcool;

– età > 70 anni;

– casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2);

– uso concomitante di fibrati.

In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5×ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (> 5×ULN), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono ≤ 5×ULN). La ripresa della terapia con ROSUASA o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, utilizzando la dose più bassa e sotto stretto controllo medico. Nei pazienti asintomatici non è necessario il monitoraggio di routine dei livelli di CK.

Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da creatinchinasi sierica elevata, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.

La somministrazione contemporanea di rosuvastatina ed altri farmaci in un piccolo numero di pazienti trattati negli studi clinici, non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell’acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle

4

proteasi e antibiotici macrolidi, si è registrato un aumento dell’incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di rosuvastatina/acido acetilsalicilico e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l’uso combinato di ROSUASA con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

ROSUASA non deve essere co-somministrato con formulazioni sistemiche di acido fusidico o nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. In pazienti nei quali l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (incluse alcuni fatali) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in associazione (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi immediatamente al medico in caso manifestino qualsiasi sintomo come debolezza muscolare, dolore o dolorabilità (vedere paragrafo 4.8).

La terapia con statine può essere reintrodotta dopo 7 giorni dall’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario un trattamento prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad es. per il trattamento di gravi infezioni, la necessità della somministrazione concomitante di ROSUASA e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretta sorveglianza medica.

ROSUASA non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (per es. sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate).

Effetti a carico del fegato

Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, ROSUASA deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano considerevoli quantità di alcol e/o con storia positiva di patologie epatiche.

Si raccomanda di eseguire un test di funzionalità epatica prima e 3 mesi dopo l’inizio del trattamento con rosuvastatina. Il trattamento con ROSUASA deve essere interrotto o la dose ridotta se il livello delle transaminasi sieriche risulta essere 3 volte maggiore il normale limite superiore.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria, causata da ipotiroidismo o da sindrome nefrosica, la patologia primaria deve essere trattata prima di iniziare la terapia con ROSUASA.

Differenze etniche Gli studi di farmacocinetica dimostrano un aumento dell’esposizione nei soggetti asiatici confrontati con i caucasici (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Inibitori delle proteasi

È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina nei soggetti trattati con rosuvastatina in concomitanza con diversi inibitori delle proteasi in combinazione con ritonavir. Occorre valutare sia il beneficio della riduzione dei lipidi con l'uso di ROSUASA nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori delle proteasi, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina quando si inizia la terapia con ROSUASA o se ne aumenta il dosaggio nei pazienti trattati con inibitori delle proteasi. L’uso concomitante con inibitori delle proteasi non è raccomandato a meno che la dose di ROSUASA non sia adeguata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Malattia interstiziale polmonare

Sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta.

5

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito riportata è stata 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e 2,3% nel gruppo con placebo, soprattutto nei pazienti con glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/L.

Popolazione pediatrica

La valutazione di crescita lineare (altezza), peso, indice di massa corporea (BMI) e caratteristiche secondarie della maturazione sessuale mediante la stadiazione di Tanner in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni che assumono rosuvastatina è limitata a un periodo di due anni. Dopo due anni di trattamento in studio, non è stato rilevato alcun effetto su crescita, peso, BMI o maturazione sessuale (vedere paragrafo 5.1).

In uno studio clinico su bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, sono stati osservati più frequentemente aumenti di CK> 10×ULN e sintomi muscolari a seguito di esercizio fisico o aumento dell'attività fisica rispetto alle osservazioni condotte negli studi clinici negli adulti (vedere paragrafo 4.8).

Il trattamento concomitante con anticoagulanti (derivati cumarinici, eparina) è sconsigliato e deve essere generalmente evitato. Se l’uso concomitante non può essere evitato, si raccomanda il frequente monitoraggio di INR (International Normalized Ratio) e i pazienti devono prestare attenzione ai segni di sanguinamento, soprattutto nel tratto gastrointestinale.

Deve essere prestata cautela in pazienti con ipersensibilità ad altri analgesici/an­tinfiammatori/an­tireumatici o altre sostanze allergeniche (vedere paragrafo 4.3). E’ necessario un attento monitoraggio medico anche nei pazienti con allergie pre-esistenti (ad es. allergie cutanee come prurito, orticaria), asma, febbre da fieno, rigonfiamento della mucosa nasale (polipi nasali) o malattia respiratoria cronica.

I pazienti con storia di ulcera gastrointestinale e/o emorragie gastrointestinali devono evitare l’uso di acido acetilsalicilico (che può causare irritazione e sanguinamento della mucosa gastrica).

Deve essere prestata cautela nei pazienti con insufficienza epatica (poiché l’acido acetilsalicilico viene metabolizzato principalmente attraverso la via epatica, vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa o con circolazione cardiovascolare compromessa (es. patologia renovascolare, insufficienza cardiaca congestizia, deplezione di volume, interventi chirurgici maggiori, sepsi o importanti eventi emorragici), l’acido acetilsalicilico può aumentare il rischio di ridotta funzionalità renale o insufficienza renale acuta.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di questo principio attivo con agenti uricosurici come benzbromarone, probenecid, sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.5).

L’acido acetilsalicilico deve essere usato con cautela in caso di sanguinamento mestruale molto abbondante.

E’ preferibile interrompere l’uso di acido acetilsalicilico prima di un intervento chirurgico (inclusa l’estrazione dentale) a causa del rischio di un prolungamento tempo di sanguinamento o ad un peggioramento del sanguinamento. Il periodo di sospensione del trattamento deve essere determinato caso per caso, ma abitualmente è di una settimana.

Esiste una possibile correlazione tra l’acido acetilsalicilico e la sindrome di Reye se dato ai bambini. La

6

sindrome di Reye è una malattia molto rara che colpisce il cervello e il fegato e può essere mortale. Per questo motivo, ROSUASA non deve essere somministrato a bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni con malattia febbrile tranne quando specificamente prescritto da un medico e solo se altre misure risultano inefficaci (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti con grave deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, l’acido acetilsalicilico può indurre emolisi o anemia emolitica. I fattori che possono aumentare il rischio di emolisi, comprendono il dosaggio elevato, febbre o infezioni acute.

L'alcool può aumentare il rischio di lesioni gastrointestinali se assunto con ASA. I pazienti devono essere informati sui rischi di lesioni gastrointestinali e sanguinamento durante l'assunzione di Rosuvastatina più ASA con alcool, specialmente se il consumo di alcol è cronico o pesante.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Associate a rosuvastatina

Effetto della co-somministrazione di medicinali sulla rosuvastatina

Inibitori delle proteine di trasporto: la rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto inclusi il trasportatore di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che sono inibitori di queste proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e la Tabella 1 al paragrafo 4.5).

Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina i valori di AUC di rosuvastatina sono stati, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere tabella 1).

La rososuvastatuna è controindicata nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di rosuvastatina e di ciclosporina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina.

Inibitori delle proteasi: sebbene non sia noto l’esatto meccanismo dell’interazione, l’uso concomitante degli inibitori delle proteasi può aumentare fortemente l’esposizione a rosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea nei volontari sani di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) è stata associata con un aumento approssimativo rispettivamente di tre volte e sette volte dell’AUC e della Cmax di rosuvastatina allo stato stazionario. L'uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori delle proteasi può essere preso in considerazione dopo un'attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell’aumento previsto dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1).

Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte della Cmax e AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).

Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono dare miopatia anche quando vengono somministrati da soli.

7

Ezetimibe: l’uso concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe ha provocato un aumento di 1.2 volte dell’AUC di rosuvastatina nei soggetti ipercolesterolemici (Tabella 1). Comunque non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica, in termini di eventi avversi, tra ROSUASA e ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Antiacidi: la somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata.

Eritromicina: l’uso concomitante di rosuvastatina e di eritromicina ha causato una diminuzione dell’AUC di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della Cmax del 30%. Tale interazione può essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450: i risultati degli studi condotti in vitro e in vivo dimostrano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti tra la rosuvastatina e il fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): Quando è necessario somministrare contemporaneamente rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentare l'esposizione alla rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere adattate. Iniziare con una dose giornaliera di rosuvastatina da 5 mg se l’aumento atteso dell'esposizione (AUC) è approssimativamente di 2 volte o superiore. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere adeguata in modo che l'esposizione attesa di rosuvastatina non superi quella che si avrebbe verosimilmente con una dose da 40 mg al giorno di rosuvastatina assunta senza medicinali potenzialmente interagenti, ad esempio una dose da 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1.9 volte), e una dose da 10 mg di rosuvastatina con combinazione di atazanavir/ri­tonavir (aumento di 3.1 volte).

8

Documento reso disponibile da AIFA il 14/07/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Effetto di rosuvastatina sui medicinali somministrati contemporaneamente

Antagonisti della vitamina K : come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di rosuvastatina in pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarina o altri anticoagulanti cumarinici) può provocare un aumento dei valori di INR (International Normalized Ratio). La sospensione del trattamento o una riduzione del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione dell’INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l’uso concomitante di rosuvastatina e di contraccettivi orali ha causato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di etinil estradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e farmaci per la terapia ormonale sostitutiva e pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina: s ulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti tra la rosuvastatina e la digossina.

Acido Fusidico: non sono stati condotti studi di interazione con rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti trattati con questa associazione.

9

Documento reso disponibile da AIFA il 14/07/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere anche paragrafo 4.4).

Associate ad acido acetilsalicilico

L’uso dei vari inibitori dell’aggregazione piastrinica, quali acido acetilsalicilico (ASA), FANS, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatide aumenta il rischio di sanguinamento, allo stesso modo del loro uso combinato con eparina e i suoi derivati (irudina, fondaparinux), anticoagulanti orali e trombolitici. I parametri clinici e biologici dell’emostasi devono essere regolarmente monitorati nei pazienti che stanno per ricevere la terapia trombolitica.

Associazioni controindicate

Metotrexato (usato a dosi > 15 mg/settimana) : l’associazione di metotrexato e ASA aumenta la tossicità ematologica del metotrexato a causa della riduzione della clearance renale del metotrexato da parte di ASA. Pertanto, l’uso concomitante di metotrexato con ROSUASA è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Associazioni non raccomandate

Agenti uricosurici (benzbromarone, probenecid and sulfinpirazone): ridotto effetto dell’escrezione dell’acido urico per competizione dell’eliminazione renale tubulare dell’acido urico. Pertanto, l’uso concomitante di ROSUASA con agenti uricosurici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Acido valproico : aumento del rischio di effetti avversi dovuti allo spostamento dal legame con le proteine plasmatiche da parte dei salicilati.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) : aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale a causa di effetti sinergici.

Digossina : aumento della concentrazione plasmatica

Antidiabetici : aumento del rischio di effetto ipoglicemico.

Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso

– Diuretici: rischio di insufficienza renale acuta a causa di una ridotta filtrazione glomerulare attraverso la ridotta sintesi delle prostaglandine renali. Si raccomanda di idratare il paziente e monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento. La riduzione dell'effetto può essere causata dagli antagonisti dell'aldosterone (spironolattone e canrenoato di potassio) o dai diuretici dell'ansa (ad es. Furosemide).

– Glucocorticos­teroidi sistemici: la somministrazione concomitante di steroidi (eccetto l’idrocortisone usato come terapia sostitutiva nella malattia di Addison) aumenta il rischio di eventi avversi gastrointestinali.

– Metotrexato usato a dosi inferiori a 15 mg/settimana): l’associazione di metotrexato e ASA aumenta la tossicità ematologica del metotrexato a causa della riduzione della clearance renale del metotrexato da parte di ASA. Devono essere effettuati controlli settimanali dell’emocromo durante le prime settimane di trattamento e un monitoraggio potenziato in presenza anche di lieve insufficienza renale e negli anziani.

– Eparina usata a dosi terapeutiche o nei pazienti anziani: quando ASA è somministrata insieme ad eparina a dosi terapeutiche o in pazienti anziani, esiste un aumentato rischio di sanguinamento. In caso di somministrazione concomitante di entrambi i medicinali, deve essere effettuato un attento monitoraggio di INR, aPTT e/o del tempo di sanguinamento.

Associazioni da prendere in considerazione

– Altri anticoagulanti (derivati cumarinici, eparina a dosaggi preventivi)

– Altri antiaggreganti piastrinici e altri trombolitici: aumentato rischio di sanguinamento

– FANS: aumentato rischio di sanguinamento e di danno alla mucosa gastrointestinale e incremento del prolungamento del tempo di sanguinamento.

– Antiacidi: gli antiacidi possono aumentare l’escrezione renale di ASA mediante alcalinizzazione delle urine.

10

– Alcol: peggioramento del danno alla mucosa gastrointestinale e incremento del prolungamento del tempo di sanguinamento.

Dati sperimentali suggeriscono che l'ibuprofene può inibire l'effetto dell'acido acetilsalicilico a basse dosi sull'aggregazione piastrinica quando somministrato in concomitanza con acido acetilsalicilico. Tuttavia, i limiti di questi dati e le incertezze riguardanti l'estrapolazione dei dati ex vivo alla situazione clinica implicano che non è possibile trarre conclusioni definitive per l'uso regolare dell'ibuprofene. Nessun effetto clinicamente rilevante è considerato probabile per l'uso occasionale di ibuprofene (vedere paragrafo 5.1).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

ROSUASA è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento (v. paragrafo 4.3).

Gravidanza

Rosuvastatina

Le donne in età fertile dovrebbero usare misure contraccettive appropriate.

Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno fornito prove di limitata tossicità riproduttiva di rosuvastatina (vedere paragrafo 5.3).

Se una paziente in terapia con ROSUASA risulta in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso.

Acido acetilsalicilico

La sicurezza di acido acetilsalicilico durante la gravidanza non è stata stabilita.

L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o lo sviluppo embriofetale. I dati rilevati dagli studi epidemiologici suggeriscono che esiste un aumento del rischio di aborto spontaneo e malformazioni cardiache e gastroschisi, dopo la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza.

L’esperienza precedente con dosi giornaliere di 50–150 mg di acido acetilsalicilico somministrato a donne in gravidanza nel secondo e terzo trimestre non ha evidenziato tocolisi, aumentata tendenza al sanguinamento o chiusura prematura del dotto arterioso.

Allattamento

L’allattamento è controindicato durante l’assunzione di ROSUASA.

Rosuvastatina è escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull’escrezione del farmaco nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3).

Piccole quantità di acido acetilsalicilico e dei suoi metaboliti passano nel latte materno.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ROSUASA può avere un’influenza minore o moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi al fine di valutare l’effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, sulla base delle sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che la rosuvastatina possa avere effetti sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Quando si guida o si utilizzano macchinari, si deve considerare che durante il trattamento si possono verificare capogiri.

L’acido acetilsalicilico non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

11

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate secondo la classificazione per organi e sistemi (SOC).

Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Elenco tabellare delle reazioni avverse

Frequenza

Rosuvastatina

Acido Acetilsalicilico

Patologie del sistema emolinfopoietico

Sanguinamento come sanguinamento dal naso, sanguinamento gengivale, ecchimosi o sanguinamento nel tratto urogenitale con un possibile prolungamento del tempo di coagulazione (vedere paragrafo 4.4)

Comune

Sanguinamento intracranico, sangue nelle urine

Non Comune

Sanguinamento grave come emorragia cerebrale, particolarmente in pazienti con scompenso pressorio elevato e/o trattamento concomitante con anticoagulanti, che in alcuni casi singoli può essere pericoloso per la vita

Raro

Trombocitopenia

Raro

–

Emolisi ed anemia emolitica in pazienti con deficit grave di glucoso-6-fosfato deidrogenasi

Non noto

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità della cute, del tratto respiratorio, del tratto gastrointestinale e del sistema cardiovascolare, soprattutto in pazienti asmatici

I possibili sintomi sono: abbassamento della pressione sanguigna, attacchi di respiro corto, rinite, congestione nasale, shock anafilattico o edema di Quincke.

–

Raro

Reazioni di ipersensibilità incluso angioedema

Rare

–

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Ipoglicemia

–

Molto raro

Ridotta escrezione di acido urico che può portare ad attacchi di gotta in pazienti suscettibili

Molto raro

Disturbi del sistema endocrino

Diabete mellito1

Comune

–

Disturbi psichiatrici

Depressione

Non noto

–

Confusione mentale

–

Raro

Disturbi del sistema nervoso

Capogiri, cefalea

Comune

Raro

Compromissione dell’udito

Raro

Polineuropatia, perdita di memoria

Molto raro

–

12

Documento reso disponibile da AIFA il 14/07/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

13

Documento reso disponibile da AIFA il 14/07/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

1La frequenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno 2: 5,6 mmol/L, BMI >30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione) –.

Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Effetti a carico del rene : in pazienti trattati con rosuvastatina è stata riscontrata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test. Il passaggio delle proteine nelle urine da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre è stato riscontrato in meno dell’1% dei pazienti talora durante il trattamento con 10 e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg.

Un minore aumento nel passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. Dall’analisi dei dati provenienti da studi clinici o dall’esperienza post-marketing non è stato identificato alcun nesso di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Ematuria è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi è basso.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi >20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta.

Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK (> 5×ULN), il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.4).

Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si trattava di un aumento lieve, asintomatico e transitorio.

Con alcune statine sono stati riportati i seguenti eventi avversi:

La frequenza di segnalazione di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.

4.9 sovradosaggiorosuvastatina

Ad oggi c’è un’esperienza limitata relativa al sovradosaggio di rosuvastatina e non è disponibile un trattamento specifico in caso di sovradosaggio.

Il paziente deve essere trattato sui sintomi e devono essere istituite le misure di supporto necessarie. La

14

funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. È improbabile che l'emodialisi sia di beneficio.

Acido acetilsalicilico

E’ improbabile che si verifichi sovradosaggio a causa del basso contenuto di ASA in ROSUASA.

Tuttavia, si può manifestare intossicazione (sovradosaggio accidentale) nei bambini o sovradosaggio terapeutico negli anziani, con i seguenti sintomi: in caso di intossicazione lieve: capogiri, cefalea, tinnito, confusione e disturbi gastrointestinali (nausea, vomito e dolore gastrico); in caso di intossicazione grave si verifica una grave alterazione dell’equilibrio acido-base. L’iperventilazione provoca alcalosi respiratoria. Di conseguenza si verifica acidosi respiratoria come risultato di un effetto soppressivo sul sistema respiratorio. A causa della presenza di salicilati insorge anche acidosi metabolica. Considerato che nei bambini, neonati e lattanti l’intossicazione viene riscontrata in una fase tardiva, generalmente questi soggetti hanno già raggiunto lo stadio di acidosi.

I seguenti sintomi possono inoltre insorgere: ipertermia e sudorazione, che conduce a disidratazione, agitazione, convulsioni, allucinazioni e ipoglicemia. La depressione del sistema nervoso può provocare coma, collasso cardiovascolare e arresto respiratorio. La dose letale di ASA è di 25–30 grammi. Le concentrazioni plasmatiche di salicilato superiori a 300 mg/l (1,67 mmol/l) mostrano la presenza di intossicazione.

Se si verifica sovradosaggio, il trattamento con ROSUASA deve essere interrotto e deve essere istaurata una terapia di supporto e sintomatica.

Se è stata ingerita una dose tossica, è necessario il ricovero ospedaliero. Nei casi di lieve intossicazione si può tentare di indurre il vomito e in caso di fallimento, è indicata la lavanda gastrica.

Vengono quindi somministrati carbone attivo (assorbente) e solfato di sodio (lassativo).

Il valore di pH delle urine deve essere basico, per aumentare il grado di ionizzazione di acido salicilico e, di conseguenza, ridurre il riassorbimento tubulare. E’ indicata l’alcalinizzazione delle urine (250 mmol NaHCO3 per 3 ore) mentre si monitora il pH. L’emodialisi è il trattamento preferito per l’intossicazione grave. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della HMG-CoA reduttasi, altre associazioni, Codice ATC: C10BX05.

Rosuvastatina

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione da 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito primario di azione della rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per l’abbassamento del colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumento della captazione e del catabolismo delle LDL e inibisce la sintesi epatica di VLDL, riducendo di conseguenza il numero totale di particelle VLDL e LDL.

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, di colesterolo totale e dei trigliceridi e aumenta il colesterolo HDL. Inoltre riduce i livelli di ApoB, colesterolo non HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta l’ApoA-I. La rosuvastatina inoltre diminuisce i rapporti di LDL-C/HDL-C, colesterolo totale/HDL-C, colesterolo non HDL/HDL-C e rapporto ApoB/ApoA-I.

Un effetto terapeutico si ottiene entro 1 settimana dall'inizio del trattamento e il 90% della risposta massima si ottiene in 2 settimane. La risposta massima viene generalmente raggiunta entro 4 settimane e successivamente viene mantenuta.

Acido acetilsalicilico

15

L’acido acetilsalicilico (ASA) inibisce in maniera irreversibile l’aggregazione piastrinica. Questo effetto sulle piastrine è dovuto all’acetilazione della ciclossigenasi. Ciò inibisce in modo irreversibile la sintesi del trombossano A2 (una prostaglandina che promuove l’aggregazione piastrinica e la vasocostrizione) nelle piastrine. Questo effetto è permanente e di solito dura per tutti gli altri 8 giorni di vita della piastrina. Paradossalmente, l’acido acetilsalicilico inibisce anche la sintesi della prostaciclina (una prostaglandina che inibisce l’aggregazione piastrinica ma con effetti dilatatori) nelle cellule endoteliali dei vasi sanguigni. Questo effetto è transitorio. Non appena l’acido acetilsalicilico viene eliminato dal sangue, le cellule endoteliali nucleate sintetizzano nuovamente la prostaciclina. Di conseguenza, una singola dose giornaliera bassa di acido acetilsalicilico (<100 mg/die) provoca l’inibizione del trombossano A2 nelle piastrine, senza influire considerevolmente sulla sintesi della prostaciclina.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con ROSUASA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l'indicazione autorizzata (vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento, distribuzione

Rosuvastatina

La massima concentrazione plasmatica di rosuvastatina viene raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

La rosuvastatina è ampiamente estratta dal circolo a livello del fegato, che rappresenta il sito primario di sintesi del colesterolo e di eliminazione dell’LDL-C. Il volume di distribuzione di rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90% di rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all’albumina.

Polimorfismi genetici: l’assorbimento degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge le proteine trasportatrici di OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismi genetici SLCO1B1 (OATP1B1) e / o ABCG2 (BCRP) esiste il rischio di aumento dell'esposizione alla rosuvastatina. I polimorfismi individuali di SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a una maggiore esposizione alla rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questa specifica genotipizzazione non è stabilita nella pratica clinica, ma per i pazienti che sono noti per avere questi tipi di polimorfismi, si raccomanda una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina.

Acido acetilsalicilico

Dopo la somministrazione orale, ASA è rapidamente assorbito nella parte prossimale dell’intestino tenue. La massima concentrazione plasmatica è raggiunta dopo 0,5–2 ore. Tuttavia una parte considerevole della dose viene idrolizzata nella parete gastrica durante l’assorbimento.

L’assorbimento dell’acido acetilsalicilico è generalmente rapido e completo dopo la somministrazione orale. Il cibo riduce il tasso, ma non l’estensione, di assorbimento di acido acetilsalicilico.

Il volume di distribuzione di ASA è approssimativamente 0,20 l/kg di peso corporeo. Il primo prodotto di conversione formato da ASA, acido salicilico ad effetto antinfiammatorio, si lega alle proteine plasmatiche, principalmente albumina, fino al 90%.

L’acido salicilico si diffonde lentamente nella sinovia e nel liquido sinoviale. Attraversa la placenta e passa nel latte materno.

Biotrasformazione, eliminazione

Rosuvastatina

La rosuvastatina viene metabolizzata in maniera limitata (circa il 10%). Studi sul metabolismo (in vitro) su epatociti umani indicano che rosuvastatina non è un buon substrato per il citocromo P450. Il principale isoenzima coinvolto è il CYP2C9, mentre 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore.

16

I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetil e lattone. Il metabolita N-desmetil è di circa il 50% meno attivo di rosuvastatina, mentre la forma lattonica è considerata clinicamente inattiva. Rosuvastatina è responsabile per più del 90% dell’attività di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi circolante.

La rosuvastatina viene eliminata in forma immodificata nelle feci per circa il 90% (comprendente sia la parte di sostanza attiva assorbita che quella non assorbita), mentre la parte rimanente viene escreta nelle urine. Circa il 5% viene escreto nelle urine in forma immodificata. L’emivita è di circa 20 ore e non si modifica con l’aumentare del dosaggio. La media geometrica della clearance plasmatica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è importante per l’eliminazione epatica di rosuvastatina.

Acido acetilsalicilico

ASA è primariamente convertito in acido salicilico per idrolisi. L’emivita di ASA è breve, circa 15–20 minuti. L’acido salicilico viene poi convertito in coniugati di acido glicinico e glucoronico e tracce di acido gentisico. A dosi terapeutiche più elevate la capacità di conversione di acido salicilico è già superata e la farmacocinetica non è lineare. Questo provoca un prolungamento dell’emivita apparente di eliminazione dell’acido salicilico da poche ore a circa 24 ore. L’eliminazione avviene prevalentemente per via renale. Il riassorbimento tubulare di acido salicilico dipende dal pH. Attraverso l’alcalinizzazione delle urine, la proporzione di acido salicilico immodificato nell’eliminazione aumenta da circa 10% a 80%.

Linearità/ non linearità:

l’esposizione sistemica di rosuvastatina aumenta in proporzione alla dose. I parametri farmacocinetici non si modificano dopo somministrazione di dosi multiple.

Popolazioni speciali

Età e sesso : non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età o del sesso sulla farmacocinetica di rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sembra essere simile a quella dei soggetti adulti.

Etnia: studi di farmacocinetica dimostrano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC e Cmax nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) confrontati con i soggetti caucasici. I soggetti asiatici-indiani mostrano un innalzamento di circa 1,3 volte dei valori mediani di AUC e Cmax. Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti nelle farmacocinetiche tra i gruppi caucasici e neri.

Compromissione renale: in uno studio condotto in soggetti con diverso grado di compromissione renale, la presenza di una patologia renale da lieve a moderata non ha avuto alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil. In soggetti affetti da grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) si è riscontrato un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco di 3 volte e del metabolita N-desmetil di 9 volte rispetto ai volontari sani. In soggetti in emodialisi, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario erano circa il 50% maggiori rispetto a quelle dei volontari sani.

Compromissione epatica: in uno studio condotto su soggetti con diverso grado di compromissione epatica, non è stata rilevata alcuna evidenza di un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina in soggetti con punteggio Child-Pugh ≤ 7. Tuttavia, in due soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 è stato riscontrato un aumento dell’esposizione sistemica di almeno 2 volte rispetto ai soggetti con punteggi Child-Pugh più bassi. Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh > 9.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Rosuvastatina

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, potenziale carcinogenico. Test specifici per gli effetti sull’hERG non sono stati

17

valutati. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma viste negli animali a livelli di esposizione simili a quelli clinici, sono state le seguenti: in studi di tossicità a dosi ripetute sono state osservate modifiche istopatologiche del fegato, probabilmente a causa dell’azione farmacologica di rosuvastatina, nel topo, nel ratto ed in minor misura effetti sulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. In aggiunta è stata osservata tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani ai dosaggi più alti.

La tossicità riproduttiva è stata evidente nei ratti, con cucciolate di ridotte dimensioni, peso e sopravvivenza del cucciolo, osservata alle dosi tossiche materne, dove esposizioni sistemiche sono state decisamente sopra il livello terapeutico di esposizione.

Acido acetilsalicilico

Il profilo di sicurezza preclinica dell'acido acetilsalicilico è ben documentato. Negli studi sugli animali, i salicilati non hanno mostrato altri danni agli organi oltre al danno renale. L'acido acetilsalicilico è stato ampiamente esaminato per i possibili effetti mutageni e cancerogeni; non è stata determinata alcuna evidenza rilevante di effetti mutageni o cancerogeni.

È stato riferito che i salicilati hanno effetti teratogeni su diverse specie animali (come malformazioni cardiache e scheletriche, gastroschisi). Le alterazioni dell’impianto, gli effetti embrionali e fetotossici e la ridotta capacità di apprendimento sono stati descritti nella prole esposta durante la gestazione.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Compressa rivestita con film contenente rosuvastatina :

Lattosio monoidrato,

Cellulosa microcristallina

Magnesio ossido pesante

Crospovidone tipo A

Silice colloidale anidra, magnesio stearato

Sistema di rivestimento con film:

Alcol polivinilico

Titanio diossido (E 171)

Talco

Ossido ferro giallo (E 172)

Lecitina (soia)

Ossido ferro rosso

Gomma xantano (E 172)

Ossido ferro nero (E 172)

Compressa contenente acido acetilsalicilico:

Cellulosa microcristallina

Amido di mais

Silice colloidale anidra

Acido stearico

Guscio della capsula :

Gelatina,

Titanio diossido (E 171), Indigotina (E132)

Ossido ferro giallo (E 172)

Inchiostro nero :

Gommalacca,

18

Documento reso disponibile da AIFA il 14/07/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Glicole propilenico, soluzione concentrata di ammoniaca, Ossido di ferro nero (E 172), Potassio idrossido.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in Poliammide-Alluminio-PVC (laminato) e foglio di alluminio di copertura da 28 capsule, in astuccio

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

PIAM Farmaceutici S.p.A.

Via Fieschi 8

16121 Genova

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO