Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Ronapreve 300 mg + 300 mg soluzione iniettabile o per infusione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Flaconcini monouso da 300 mg in un’unica confezione

Ogni flaconcino di casirivimab contiene 300 mg di casirivimab in 2,5 mL (120 mg/mL).

Ogni flaconcino di imdevimab contiene 300 mg di imdevimab in 2,5 mL (120 mg/mL).

Casirivimab e imdevimab sono due anticorpi monoclonali IgG1 umani ricombinanti, prodotti mediante tecnologia del DNA ricombinante in una linea cellulare di ovaio di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary , CHO).

Eccipienti con effetti noti

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile o per infusione.

Soluzione da limpida a leggermente opalescente e da incolore a giallo chiaro, con un pH di 6,0.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ronapreve è indicato per:

L'uso di Ronapreve deve tenere conto delle informazioni sull'attività di Ronapreve contro le varianti di preoccupazione. Vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La somministrazione deve avvenire in condizioni che rendano possibile la gestione delle reazioni da ipersensibilità severe, come l’anafilassi. Il monitoraggio dei pazienti dopo la somministrazione deve essere effettuato in base alla pratica clinica locale.

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Posologia

Trattamento

Il dosaggio in pazienti adulti e in pazienti adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg è di 600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab somministrati insieme in un’unica infusione endovenosa o tramite iniezione sottocutanea (vedere Tabella 1). Vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

La somministrazione di casirivimab e imdevimab deve essere effettuata entro 7 giorni dall’insorgenza dei sintomi di COVID-19.

Profilassi

Profilassi post-esposizione

Il dosaggio in pazienti adulti e in pazienti adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg è di 600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab somministrati in un’unica infusione endovenosa oppure mediante iniezione sottocutanea (vedere Tabelle 1 e 2). La somministrazione di casirivimab e imdevimab deve essere effettuata il prima possibile dopo un contatto con un caso di COVID-19.

Profilassi pre-esposizione

La dose iniziale in pazienti adulti e in pazienti adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg è 600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab somministrati in un’unica infusione endovenosa oppure mediante iniezione sottocutanea (vedere Tabelle 1 e 2). La somministrazione delle dosi successive da 300 mg di casirivimab e 300 mg di imdevimab in un’unica infusione endovenosa o mediante iniezione sottocutanea può essere effettuata ogni 4 settimane fino a quando la profilassi non risulterà più necessaria. Non esistono dati sulla somministrazione a dosi ripetute oltre le 24 settimane (6 dosi).

Dose dimenticata

In caso di profilassi pre-esposizione con dosi ripetute, se una dose di Ronapreve viene dimenticata, deve essere somministrata non appena possibile. Successivamente, il programma di somministrazione deve essere aggiustato in modo da mantenere un intervallo appropriato tra le dosi.

Popolazioni particolari

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di casirivimab e imdevimab nei bambini al di sotto dei 12 anni di età non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

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Modo di somministrazione

Ronapreve è solo per uso endovenoso o sottocutaneo.

Infusione endovenosa

Per istruzioni dettagliate sulla preparazione e sulla somministrazione di Ronapreve, vedere paragrafo 6.6.

L’infusione deve essere somministrata nell’arco di 20–30 minuti. La velocità di infusione può essere rallentata oppure l’infusione può essere sospesa o interrotta definitivamente se il paziente sviluppa qualsiasi segno di eventi correlati all’infusione o altre reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).

Iniezione sottocutanea

Per istruzioni dettagliate sulla preparazione e sulla somministrazione di Ronapreve, vedere paragrafo 6.6.

Le iniezioni sottocutanee di casirivimab e imdevimab devono essere somministrate consecutivamente in sedi corporee distinte (nella regione superiore delle cosce, nella parte superiore esterna delle braccia o nell’addome, evitando i 5 cm intorno all’ombelico e il girovita).

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Tabella 2 . Preparazione di Ronapreve (casirivimab e imdevimab) per iniezione

sottocutanea

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Attività contro le varianti di SARS-CoV-2

Le decisioni relative all'uso di Ronapreve per il trattamento o la profilassi devono tenere conto delle caratteristiche note dei virus SARS-CoV-2 circolanti, comprese le differenze regionali o geografiche e le informazioni disponibili sui modelli di suscettibilità a Ronapreve. Vedere paragrafo 5.1.

Quando si seleziona la terapia antivirale, se sono disponibili test molecolari o dati di sequenziamento, questi devono essere utilizzati per escludere varianti di SARS-CoV-2 che hanno dimostrato di avere una ridotta suscettibilità a Ronapreve.

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Somministrazione sottocutanea per il trattamento di COVID-19

L'efficacia clinica di Ronapreve quando somministrato per via sottocutanea per il trattamento di COVID-19 non è stata valutata negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). La farmacocinetica di casirivimab e imdevimab nelle prime 48 ore dopo la somministrazione sottocutanea di 600 mg di ciascun anticorpo monoclonale indica concentrazioni sieriche inferiori rispetto alla somministrazione endovenosa della stessa dose. Non è noto se le differenze nell'esposizione sistemica iniziale determinino differenze nell'efficacia clinica.

Si raccomanda di utilizzare la via di somministrazione sottocutanea solo se la somministrazione endovenosa non sia fattibile e comporti un ritardo nel trattamento.

Reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi

Con la somministrazione di casirivimab e imdevimab sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi (vedere paragrafo 4.8). Se dovessero insorgere segni o sintomi di una reazione di ipersensibilità clinicamente significativa o di anafilassi, interrompere immediatamente la somministrazione e iniziare un’appropriata terapia farmacologica e/o di supporto.

Reazioni correlate all’infusione

Con la somministrazione endovenosa di casirivimab e imdevimab sono state osservate reazioni correlate all’infusione (Infusion-Related Reaction , IRR).

Le IRR riscontrate nell’ambito degli studi clinici condotti sono risultate per la maggior parte di severità moderata e sono state generalmente osservate durante l’infusione o nelle 24 ore successive. I segni e sintomi frequentemente segnalati in relazione a queste reazioni hanno incluso nausea, brividi, capogiro (o sincope), eruzione cutanea, orticaria e rossore. Le IRR possono tuttavia presentarsi come eventi severi o potenzialmente letali e possono includere altri segni e sintomi.

In caso di insorgenza di una IRR, la velocità di infusione può essere rallentata oppure l’infusione può essere sospesa o interrotta definitivamente.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi formali di interazione farmacologica. Casirivimab e imdevimab sono anticorpi monoclonali che non vengono escreti per via renale né metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450; pertanto interazioni con farmaci concomitanti che siano escreti per via renale o che siano substrati, induttori o inibitori degli enzimi del citocromo P450 sono improbabili.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di casirivimab e imdevimab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva sui modelli animali. È noto che gli anticorpi IgG1 (immunoglobuline G1) umani attraversano la barriera placentare. Non è noto se il trasferimento potenziale di casirivimab e imdevimab rappresenti un beneficio o un rischio per il feto in via di sviluppo. Tuttavia, data l’azione di casirivimab e imdevimab mirata direttamente alla proteina spike del virus SARS-CoV-2 e in considerazione dell’assenza di reattività crociata con tessuti riproduttivi o fetali nell’ambito degli studi di reattività crociata tissutale, non si prevedono effetti negativi sul feto in via di sviluppo. Ronapreve deve essere utilizzato durante la gravidanza soltanto se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per la madre e il feto, prendendo in considerazione tutti i fattori di salute associati. Se una donna inizia una gravidanza durante il trattamento con Ronapreve, deve essere informata che i potenziali rischi per il feto non sono noti.

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Allattamento

Benché non sia noto se casirivimab e imdevimab siano escreti nel latte materno umano, le IgG materne vi sono notoriamente trasferite durante i primi giorni dopo la nascita. Data l’azione di casirivimab e imdevimab mirata direttamente alla proteina spike del virus SARS-CoV-2 e in considerazione del basso assorbimento sistemico dopo assunzione orale di anticorpi, la somministrazione di Ronapreve durante l’allattamento può essere valutata laddove clinicamente indicata.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ronapreve non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Complessivamente, 7116 soggetti (4666 mediante somministrazione endovenosa e 2450 mediante somministrazione sottocutanea) sono stati trattati con l’associazione casirivimab e imdevimab nell’ambito degli studi clinici.

Le reazioni avverse al farmaco segnalate con maggiore frequenza riguardano reazioni di ipersensibilità che includono reazioni correlate all’infusione (IRR) e reazioni nel sito di iniezione (Injection Site Reaction , ISR).

Tabella delle reazioni avverse

Nella Tabella 3 vengono elencate le reazioni avverse suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. La frequenza viene definita come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), rara (≥ 1/10.000, 1/1.000), molto rara (< 1/10.000).

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Tabella 3. Tabella delle reazioni avverse identificate negli studi clinici

1 Le ISR comprendono eritema, prurito, ecchimosi, edema, dolore, dolorabilità e orticaria. * In alcuni casi i sintomi delle IRR e delle ISR sono stati riportati come ADR individuali.

Popolazione pediatrica

Somministrazione endovenosa

Non sono disponibili dati per i pazienti pediatrici di età < 18 anni.

Somministrazione sottocutanea

Nello studio COV-2069 sono stati trattati con l’associazione casirivimab e imdevimab 66 adolescenti di età ≥ 12 anni e < 18 anni. Il profilo di sicurezza osservato è risultato simile a quello rilevato nei pazienti adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Nell’ambito degli studi clinici sono state somministrate dosi fino un massimo di 4000 mg di casirivimab e 4000 mg di imdevimab (circa 7 volte la dose raccomandata). Il profilo di sicurezza emerso per la dose endovenosa da 8000 mg non ha presentato differenze sostanziali rispetto a quello della dose raccomandata.

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Non esiste alcun antidoto specifico noto per il sovradosaggio di casirivimab e imdevimab. Il trattamento del sovradosaggio deve consistere in misure di supporto generali, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Casirivimab

Categoria farmacoterapeutica: non ancora assegnata. Codice ATC: non ancora assegnato.

Imdevimab

Categoria farmacoterapeutica: non ancora assegnata. Codice ATC: non ancora assegnato.

Meccanismo d’azione

Casirivimab (IgG1κ) e imdevimab (IgG1λ) sono due anticorpi monoclonali umani ricombinanti, non modificati nelle regioni Fc. Casirivimab e imdevimab si legano a epitopi non sovrapposti nel dominio di legame del recettore (RBD) della proteina spike del virus SARS-CoV-2, impedendo così l’interazione tra RBD e il suo recettore umano ACE2 (enzima di conversione dell’angiotensina 2) e bloccando conseguentemente l’entrata del virus nelle cellule.

Attività antivirale in vitro

In un saggio di neutralizzazione del virus SARS-CoV-2 in cellule Vero E6, casirivimab, imdevimab e l’associazione dei due anticorpi monoclonali hanno neutralizzato il virus SARS-CoV-2 (isolato USA-WA1/2020) con valori EC50 rispettivamente pari a 37,4 pM (0,006 μg/mL), 42,1 pM (0,006 μg/mL) e 31,0 pM (0,005 μg/mL).

Resistenza

Esiste un possibile rischio di insuccesso del trattamento dovuto all’emergere di varianti virali resistenti all’associazione casirivimab e imdevimab.

L’attività di neutralizzazione del solo casirivimab, del solo imdevimab e dell’associazione dei due anticorpi monoclonali è stata valutata rispetto alle diverse varianti della proteina spike, tra cui le varianti di interesse/pre­occupazione (Variant of Interest , VOI/Variant of Concern , VOC), le varianti identificate negli studi in vitro sulle mutazioni e le varianti genetiche disponibili nel database pubblico internazionale GISAID (Global Initiative on Sharing All Influenza Data), principale fonte di informazioni sulla sequenza del genoma di SARS-CoV-2. L’attività di neutralizzazione di casirivimab e imdevimab contro le VOC/VOI è riportata nella Tabella 4.

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Tabella 4. Dati di neutralizzazione sulle particelle simil-virali (VLP) pseudotipizzate per la sequenza completa o le principali sostituzioni della proteina spike di SARS-CoV-2 presenti nelle VOC/VOI* con casirivimab e imdevimab da soli o in associazione

a Testata VLP pseudotipizzata esprimente l’intera proteina spike della variante. Nella variante sono riscontrate le seguenti alterazioni rispetto alla proteina spike wild-type : del69–70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H. b Testata VLP pseudotipizzata esprimente l’intera proteina spike della variante. Nella variante sono riscontrate le seguenti alterazioni rispetto alla proteina spike wild-type : D80Y, D215Y, del241–243, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V.

c Testata VLP pseudotipizzata esprimente l’intera proteina spike della variante. Nella variante sono riscontrate le seguenti alterazioni rispetto alla proteina spike wild-type : L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F.

dPer AY.1: testata VLP pseudotipizzata esprimente l’intera proteina spike della variante. Nella variante sono state riscontrate le seguenti alterazioni rispetto alla proteina spike wild-type : T19R, G142D, E156G, F157-, F158-, K417N, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N.

eNessuna variazione: riduzione della suscettibilità ≤ 5 volte.

f Non tutti gli isolati del lineage New York portano la sostituzione E484K (a febbraio 2021).

g Nota comunemente come “Delta Plus”.

h Testata VLP pseudotipizzata esprimente l’intera proteina spike della variante. Nella variante sono riscontrate le seguenti alterazioni rispetto alla proteina spike wild-type : A67V, del69–70, T95I, G142D/del143–145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

*Varianti di interesse/pre­occupazione (Variant of Interest , VOI/Variant of Concern , VOC) come definite dai Centers for Disease Control and Prevention (CDC, 2021) {

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Per un elenco esaustivo delle VOC/VOI autentiche di SARS-CoV-2, valutate per la suscettibilità a casirivimab e imdevimab da soli e in associazione, si rimanda alla Tabella 5.

aNessuna variazione: riduzione della suscettibilità ≤ 5 volte.

Efficacia clinica

Trattamento di COVID-19

Lo studio clinico COV-2067, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo ha valutato casirivimab e imdevimab per il trattamento di pazienti affetti da COVID-19 (sintomatica con rilevamento del virus SARS-CoV-2 mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa a trascrizione inversa [RT-qPCR]) che non necessitavano di ossigenoterapia supplementare.

Nella Coorte 1 della fase III di questo studio i pazienti non vaccinati in precedenza contro il virus SARS-CoV-2 sono stati randomizzati, entro 7 giorni dall’insorgenza dei sintomi, a ricevere una singola infusione endovenosa da 600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab (n = 1347), da 1 200 mg di casirivimab e 1200 mg di imdevimab (n = 236) oppure a ricevere il placebo (n = 2009).

I pazienti inclusi nella Coorte 1 della fase III presentavano almeno uno dei fattori di rischio per lo sviluppo di forme severe di COVID-19 elencati nel protocollo (nei fattori di rischio rientravano età > 50 anni, obesità definita come BMI ≥ 30 kg/m2, cardiovasculopatia tra cui ipertensione, pneumopatia cronica tra cui asma, diabete mellito di tipo 1 e 2, nefropatia cronica incluso stato di dialisi, epatopatia cronica, gravidanza e stato di immunosoppres­sione).

L’età mediana era di 50 anni (con il 13,1% dei soggetti di età pari o superiore a 65 anni) e il 51,4% dei pazienti era di sesso femminile. Al basale i dati demografici e le caratteristiche della malattia erano ben bilanciati tra i gruppi di trattamento con l’associazione casirivimab più imdevimab e con placebo.

L’endpoint primario era la percentuale di pazienti con ≥ 1 ricoveri ospedalieri correlati a COVID-19 o decesso per qualsiasi causa fino al giorno 29.

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mFAS (modified Full Analysis Set ): serie di analisi completa modificata che ha incluso i pazienti con risultato positivo per SARS-CoV-2 alla RT-qPCR da campione rinofaringeo alla randomizzazione e con almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di forme severe di COVID-19.

Il tempo mediano alla risoluzione dei sintomi, registrato in un diario giornaliero dei sintomi specificamente previsto dalla sperimentazione clinica, si è ridotto da 13 giorni con il placebo a 10 giorni con entrambe le posologie dell’associazione casirivimab più imdevimab (p<0,0001).

Profilassi di COVID-19

Lo studio COV-2069 randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo ha valutato la somministrazione sottocutanea di 600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab rispetto al placebo per la profilassi di COVID-19 in soggetti asintomatici che hanno avuto dei contatti con familiari con infezione sintomatica da SARS-CoV-2 (casi indice). I soggetti non erano stati precedentemente sottoposti a vaccinazione anti-SARS-CoV-2.

I soggetti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere l’associazione casirivimab e imdevimab o il placebo nelle 96 ore successive alla raccolta del primo campione del caso indice con risultato positivo al test diagnostico per SARS-CoV-2 (RT-qPCR).

I soggetti randomizzati con risultato negativo per SARS-CoV-2 alla RT-qPCR al basale sono stati assegnati alla Coorte A, mentre quelli con risultato positivo per SARS-CoV-2 alla RT-qPCR sono stati assegnati alla Coorte B.

Coorte A

La popolazione oggetto dell’analisi primaria ha compreso soggetti con risultato negativo per SARS-CoV-2 alla RT-qPCR e sieronegatività al basale. I soggetti sieropositivi o che presentavano una sierologia indeterminata/man­cante sono stati esclusi dall’analisi primaria di efficacia.

Per quanto riguarda la popolazione basale oggetto dell’analisi primaria, l’età mediana era pari a 44 anni (con il 9% dei soggetti di età pari o superiore a 65 anni) e il 54% dei soggetti era di sesso femminile. Al basale i dati demografici e le caratteristiche della malattia erano ben bilanciati tra i gruppi di trattamento con l’associazione casirivimab più imdevimab e con placebo.

L’endpoint primario era la percentuale di soggetti con sviluppo di una forma sintomatica di COVID-19 confermata mediante RT-qPCR fino al giorno 29. Rispetto al placebo, con il trattamento di associazione casirivimab più imdevimab è stata osservata una riduzione statisticamente significativa pari all’81% del rischio di sviluppare COVID-19 sintomatica. In un’analisi di sensibilità comprensiva di tutti i soggetti che al basale, indipendentemente dallo stato sierologico, presentavano un risultato negativo alla RT-qPCR, è stata osservata una riduzione statisticamente significativa pari all’82% del rischio di sviluppare COVID-19 sintomatica con il trattamento di associazione casirivimab più imdevimab rispetto al placebo.

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Tabella 7 . Analisi primaria dello studio COV-2069 (Coorte A)

1. L’intervallo di confidenza (IC) con rispettivo valore di p si basa sull’odds ratio (gruppo casirivimab e imdevimab versus gruppo placebo) utilizzando un modello di regressione logistica in cui gruppo di trattamento, fascia di età (età in anni: da ≥12 a <50 e ≥50) e area geografica (USA versus paesi extra USA) rappresentano gli effetti categoriali fissi.

Coorte B

La popolazione oggetto dell’analisi primaria ha compreso soggetti asintomatici con risultato positivo per SARS-CoV-2 alla RT-qPCR e sieronegatività al basale.

Per quanto riguarda la popolazione basale oggetto dell’analisi primaria, l’età mediana era pari a 40 anni (con l’11% dei soggetti di età pari o superiore a 65 anni) e il 55% dei soggetti era di sesso femminile. Al basale i dati demografici e le caratteristiche della malattia erano ben bilanciati tra i gruppi di trattamento con casirivimab più imdevimab e con placebo.

L’endpoint primario di efficacia era la percentuale di soggetti con sviluppo di COVID-19 confermata mediante RT-qPCR fino al giorno 29. Rispetto al placebo, con il trattamento di associazione casirivimab più imdevimab è stata osservata una riduzione del 31% del rischio di sviluppare COVID-19. In un’analisi di sensibilità che ha compreso tutti i soggetti con risultato positivo alla RT-qPCR al basale, indipendentemente dallo stato sierologico basale, è emersa una riduzione del 35% del rischio di sviluppare COVID-19 confermata mediante PT-qPCR con il trattamento di associazione casirivimab più imdevimab rispetto al placebo.

1. L’intervallo di confidenza (IC) con rispettivo valore di p si basa sull’odds ratio (gruppo casirivimab e imdevimab versus gruppo placebo) utilizzando un modello di regressione logistica in cui gruppo di trattamento, fascia di età (età in anni: da ≥12 a <50 e ≥50) e area geografica (USA versus paesi extra USA) rappresentano gli effetti categoriali fissi.

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5.2 proprietà farmacocinetiche

In tutti gli intervalli di dose per via endovenosa (da 150 a 4000 mg per ciascun anticorpo monoclonale) e di dose per via sottocutanea (300 e 600 mg per ciascun anticorpo monoclonale) valutati nell’ambito degli studi clinici, casirivimab e imdevimab hanno entrambi mostrato una farmacocinetica (PK) lineare e proporzionale alla dose.

La concentrazione massima (Cmax) media, l’area sottesa alla curva concentrazione sierica-tempo dal giorno 0 al giorno 28 (AUC0–28) e la concentrazione sierica 28 giorni dopo la somministrazione (C28) relative a casirivimab e imdevimab sono risultate sovrapponibili dopo una dose singola per via endovenosa da 1200 mg (600 mg di ciascun anticorpo monoclonale; rispettivamente 182,7 mg/L, 1754,9 mg.die/L e 37,9 mg/L per casirivimab, e rispettivamente 181,7 mg/L, 1600,8 mg.die/L e 27,3 mg/L per imdevimab) o una dose singola sottocutanea da 1200 mg (600 mg di ciascun anticorpo monoclonale; rispettivamente 52,5 mg/L, 1121,7 mg.die/L e 30,5 mg/L per casirivimab, e rispettivamente 49,2 mg/L, 1016,9 mg.die/L e 25,9 mg/L per imdevimab).

Per quanto riguarda la profilassi pre-esposizione con regimi endovenosi e sottocutanei con somministrazione mensile di casirivimab e imdevimab alla dose di 300 mg ciascuno che seguono una dose iniziale (di carico) da 600 mg per ciascuno dei due anticorpi monoclonali, le mediane delle concentrazioni sieriche minime allo stato stazionario attese per casirivimab e imdevimab sono simili alle concentrazioni sieriche medie osservate il giorno 29 per una dose singola per via sottocutanea da 1 200 mg dei due anticorpi monoclonali in associazione (600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab).

Assorbimento

La somministrazione di casirivimab e imdevimab in una dose singola per via endovenosa da 600 mg per ciascuno dei due anticorpi monoclonali determina concentrazioni sieriche di picco al termine dell’infusione. Il tempo mediano (range ) al raggiungimento della concentrazione massima sierica (Tmax) di casirivimab e imdevimab dopo la somministrazione di una dose singola per via sottocutanea da 600 mg di ciascuno dei due anticorpi monoclonali è stimato in 6,7 (range : 3,4 – 13,6) giorni per casirivimab e in 6,6 (range : 3,4 – 13,6) giorni per imdevimab. Dopo la somministrazione di una dose singola per via sottocutanea da 600 mg di ciascuno dei due anticorpi monoclonali, casirivimab e imdevimab presentavano una biodisponibilità stimata rispettivamente del 71,8% e del 71,7%.

Distribuzione

Il volume totale di distribuzione stimato mediante un’analisi farmacocinetica di popolazione è di 7,161 L per casirivimab e di 7,425 L per imdevimab.

Biotrasformazione

In quanto anticorpi monoclonali umani di isotipo IgG1, casirivimab e imdevimab dovrebbero essere degradati in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso le vie cataboliche allo stesso modo delle IgG endogene.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una dose da 600 mg di ciascuno dei due anticorpi monoclonali l’emivita di eliminazione sierica è risultata in media (5o, 95o percentile) di 29,8 (16,4; 43,1) giorni per casirivimab e di 26,2 (16,9; 35,6) giorni per imdevimab.

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Popolazione pediatrica

Per i pazienti adolescenti con COVID-19 (di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg nello studio COV-2067) trattati con una singola dose per via endovenosa da 1200 mg, la concentrazione media ± DS al termine dell’infusione e 28 giorni dopo la somministrazione era pari a 172 ± 96,9 mg/L e 54,3 ± 17,7 mg/L per casirivimab, e a 183 ± 101 mg/L e 45,3 ± 13,1 mg/L per imdevimab.

Per i soggetti adolescenti senza infezione da SARS-CoV-2 (di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg nello studio COV-2069) trattati con una singola dose per via sottocutanea da 1200 mg, la concentrazione media ± DS 28 giorni dopo la somministrazione era pari a 44,9 ± 14,7 mg/L per casirivimab e a 36,5 ± 13,2 mg/L per imdevimab.

La farmacocinetica di casirivimab e imdevimab nei bambini di età < 12 anni non è stata ancora stabilita.

Anziani

Nell’analisi farmacocinetica di popolazione l’età (da 18 a 96 anni) non è stata riconosciuta come una covariata significativa in grado di influenzare la farmacocinetica di casirivimab o di imdevimab.

Compromissione renale

Dato il loro peso molecolare (> 69 kDa) non si prevede che casirivimab e imdevimab subiscano un’eliminazione renale significativa.

Compromissione epatica

Non si prevede che casirivimab e imdevimab subiscano un’eliminazione epatica significativa.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità, genotossicità e tossicità riproduttiva con casirivimab e imdevimab. Non si prevede che anticorpi quali casirivimab e imdevimab mostrino un potenziale genotossico o cancerogeno. Negli studi di reattività crociata tissutale condotti con casirivimab e imdevimab su tessuti adulti umani e di scimmia e tessuti fetali umani, non è stato rilevato alcun legame.

In uno studio di tossicologia condotto sulle scimmie cynomolgus sono stati osservati risultati considerati non avversi a livello epatico (aumenti trascurabili e transitori dei livelli di AST e ALT).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

L-istidina

L-istidina monocloridrato monoidrato

Polisorbato 80

Saccarosio

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

Flaconcino integro: 2 anni.

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Flaconcini monouso da 300 mg in un’unica confezione

Dopo la perforazione iniziale: il medicinale deve essere usato immediatamente e il prodotto inutilizzato deve essere smaltito.

Soluzione diluita per la somministrazione endovenosa

La soluzione contenuta nel flaconcino deve essere diluita prima della somministrazione. La soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente. La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 20 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C) oppure per 72 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Da un punto di vista microbiologico la soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità diretta dell’utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni di asepsi controllate e validate. Se la sacca per infusione endovenosa viene refrigerata, riportarla a temperatura ambiente attendendo circa 30 minuti prima della somministrazione.

Conservazione delle siringhe per la somministrazione sottocutanea

Le siringhe preparate devono essere somministrate immediatamente. La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C) oppure per 72 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Se le siringhe non vengono utilizzate immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità diretta dell’utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la preparazione non sia avvenuta in condizioni di asepsi controllate e validate. Se le siringhe vengono refrigerate, riportarle a temperatura ambiente attendendo circa 10–15 minuti prima della somministrazione.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Non congelare.

Non agitare.

Conservare i flaconcini nella confezione originale per proteggerli dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Ronapreve è fornito in flaconcini di vetro trasparente di tipo 1 da 6 mL.

Ronapreve 300 mg + 300 mg soluzione iniettabile o per infusione, flaconcino monouso

Ogni scatola contiene 1 flaconcino di ciascuno dei due anticorpi monoclonali.

Confezione di due flaconcini da 6 mL in vetro trasparente di tipo 1 con tappo in gomma butilica con un flaconcino contenente 300 mg di casirivimab in 2,5 mL di soluzione e un flaconcino contenente 300 mg di imdevimab in 2,5 mL di soluzione.

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6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Preparazione di Ronapreve per l’infusione endovenosa

Ronapreve deve essere preparato da un operatore sanitario con tecnica asettica.

1. Estrarre i flaconcini di casirivimab e imdevimab dal frigorifero e attendere circa 20 minuti affinché raggiungano la temperatura ambiente prima della preparazione.

– Non esporre al calore diretto.

– Non agitare i flaconcini.

2. Prima della somministrazione, ispezionare visivamente i flaconcini di casirivimab e imdevimab per escludere la presenza di particolato o alterazione del colore. Se si osserva particolato o alterazione del colore, smaltire i flaconcini e utilizzare flaconcini nuovi.

– La soluzione presente in ciascun flaconcino deve essere da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro.

3. Prendere una sacca preriempita per infusione endovenosa [in polivinilcloruro (PVC) o poliolefine (PO)] contenente 50 mL, 100 mL, 150 mL o 250 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% o di destrosio al 5%.

4. Utilizzando una siringa e un ago sterili, aspirare il volume appropriato di casirivimab e imdevimab da ogni rispettivo flaconcino e iniettarlo in una sacca preriempita per infusione contenente una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% o di destrosio al 5% (vedere paragrafo 4.2, Tabella 1).

5. Capovolgere la sacca per infusione manualmente e con delicatezza per miscelare il contenuto. Non agitare.

6. Ronapreve è privo di conservanti, pertanto la soluzione diluita per infusione deve essere somministrata immediatamente.

Somministrazione di Ronapreve mediante infusione endovenosa

– set per infusione in polivinilcloruro (PVC), PVC rivestito in polietilene (PE) o poliuretano (PU);

– filtro in linea o aggiuntivo da 0,2–5 μm con membrana in polietersulfone (PES), polisulfone (PSU) o poliammide (PA) per somministrazione endovenosa.

Preparazione di Ronapreve per iniezione sottocutanea

Estrarre i flaconcini di casirivimab e imdevimab dal frigorifero e attendere circa 20 minuti affinché raggiungano la temperatura ambiente prima della preparazione.

Non esporre al calore diretto.

Non agitare i flaconcini.

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Prima della somministrazione, ispezionare visivamente i flaconcini di casirivimab e imdevimab per escludere la presenza di particolato o alterazione del colore. Se si osserva particolato o alterazione del colore, smaltire i flaconcini e utilizzare flaconcini nuovi. La soluzione presente in ciascun flaconcino deve essere da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro.

1. Ronapreve deve essere preparato utilizzando il numero appropriato di siringhe (vedere paragrafo 4.2, Tabella 2). Prendere delle siringhe da 3 mL o 5 mL in polipropilene con raccordo Luer-Lock e degli aghi di trasferimento con calibro da 21 G.

2. Utilizzando una siringa e un ago sterili, aspirare il volume appropriato di casirivimab e imdevimab da ogni rispettivo flaconcino in ciascuna siringa (vedere paragrafo 4.2, Tabella 2) per un totale di 4 siringhe per la dose totale combinata da 1 200 mg e per un totale di 2

siringhe per la dose totale combinata da 600 mg. Conservare il prodotto residuo come indicato nel paragrafo 6.3

3. Sostituire l’ago di trasferimento da 21 G con un ago da 25 o 27 G per iniezione sottocutanea.

4. Ronapreve è privo di conservanti, pertanto le siringhe preparate devono essere somministrate immediatamente. Se non è possibile somministrarle immediatamente, conservare le siringhe preparate di casirivimab e imdevimab a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per non più di 72 ore oppure a temperatura ambiente fino a 25 °C per non più di 24 ore. Se le siringhe vengono refrigerate, riportarle a temperatura ambiente attendendo circa 10–15 minuti prima della somministrazione.

Somministrazione di Ronapreve mediante iniezione sottocutanea

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Attenersi rigorosamente ai seguenti punti riguardanti l’uso e lo smaltimento delle siringhe e di altri materiali sanitari appuntiti e taglienti:

smaltimento di oggetti appuntiti e taglienti.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/21/1601/001

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9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 12 novembre 2021

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Ronapreve 120 mg/mL + 120 mg/mL soluzione iniettabile o per infusione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Flaconcini multidose da 1332 mg in un’unica confezione

Ogni flaconcino multidose di casirivimab contiene 1332 mg di casirivimab in 11,1 mL (120 mg/mL). Ogni flaconcino multidose di imdevimab contiene 1332 mg di imdevimab in 11,1 mL (120 mg/mL).

Casirivimab e imdevimab sono due anticorpi monoclonali IgG1 umani ricombinanti, prodotti mediante tecnologia del DNA ricombinante in una linea cellulare di ovaio di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary , CHO).

Eccipienti con effetti noti

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile o per infusione.

Soluzione da limpida a leggermente opalescente e da incolore a giallo chiaro, con un pH di 6,0.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ronapreve è indicato per:

L'uso di Ronapreve deve tenere conto delle informazioni sull'attività di Ronapreve contro le varianti di preoccupazione. Vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La somministrazione deve avvenire in condizioni che rendano possibile la gestione delle reazioni da ipersensibilità severe, come l’anafilassi. Il monitoraggio dei pazienti dopo la somministrazione deve essere effettuato in base alla pratica clinica locale.

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Posologia

Trattamento

Il dosaggio in pazienti adulti e in pazienti adolescenti, di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, è di 600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab somministrati insieme in un’unica infusione endovenosa o tramite iniezione sottocutanea (vedere Tabella 1). Vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

La somministrazione di casirivimab e imdevimab deve essere effettuata entro 7 giorni dall’insorgenza dei sintomi di COVID-19.

Profilassi

Profilassi post-esposizione

Il dosaggio in pazienti adulti e in pazienti adolescenti, di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, è di 600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab somministrati in un’unica infusione endovenosa oppure mediante iniezione sottocutanea (vedere Tabelle 1 e 2).

La somministrazione di casirivimab e imdevimab deve essere effettuata il prima possibile dopo un contatto con un caso di COVID-19.

Profilassi pre-esposizione

La dose iniziale in pazienti adulti e in pazienti adolescenti, di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, è 600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab somministrati in un’unica infusione endovenosa oppure mediante iniezione sottocutanea (vedere Tabelle 1 e 2). La somministrazione delle dosi successive da 300 mg di casirivimab e 300 mg di imdevimab in un’unica infusione endovenosa o mediante iniezione sottocutanea può essere effettuata ogni 4 settimane fino a quando la profilassi non risulterà più necessaria. Non esistono dati sulla somministrazione a dosi ripetute oltre le 24 settimane (6 dosi).

Dose dimenticata

In caso di profilassi pre-esposizione con dosi ripetute, se una dose di Ronapreve viene dimenticata, deve essere somministrata non appena possibile. Successivamente, il programma di somministrazione deve essere aggiustato in modo da mantenere un intervallo appropriato tra le dosi.

Popolazioni particolari

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di casirivimab e imdevimab nei bambini al di sotto dei 12 anni di età non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Ronapreve è solo per uso endovenoso o sottocutaneo.

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Infusione endovenosa

Per istruzioni dettagliate sulla preparazione e sulla somministrazione di Ronapreve, vedere paragrafo 6.6.

L’infusione deve essere somministrata nell’arco di 20–30 minuti. La velocità di infusione può essere rallentata oppure l’infusione può essere sospesa o interrotta definitivamente se il paziente sviluppa qualsiasi segno di eventi correlati all’infusione o altre reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).

Iniezione sottocutanea

Per istruzioni dettagliate sulla preparazione e sulla somministrazione di Ronapreve, vedere paragrafo 6.6.

Le iniezioni sottocutanee di casirivimab e imdevimab devono essere somministrate consecutivamente in sedi corporee distinte (nella regione superiore delle cosce, nella parte superiore esterna delle braccia o nell’addome, evitando i 5 cm intorno all’ombelico e il girovita).

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Tabella 2. Preparazione di Ronapreve (casirivimab e imdevimab) per iniezione sottocutanea

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Attività contro le varianti di SARS-CoV-2

Le decisioni relative all'uso di Ronapreve per il trattamento o la profilassi devono tenere conto delle caratteristiche note dei virus SARS-CoV-2 circolanti, comprese le differenze regionali o geografiche e le informazioni disponibili sui modelli di suscettibilità a Ronapreve. Vedere la paragrafo 5.1.

Quando si seleziona la terapia antivirale, se sono disponibili test molecolari o dati di sequenziamento, questi devono essere utilizzati per escludere varianti di SARS-CoV-2 che hanno dimostrato di avere una ridotta suscettibilità a Ronapreve.

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Somministrazione sottocutanea per il trattamento di COVID-19

L'efficacia clinica di Ronapreve quando somministrato per via sottocutanea per il trattamento di COVID-19 non è stata valutata negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). La farmacocinetica di casirivimab e imdevimab nelle prime 48 ore dopo la somministrazione sottocutanea di 600 mg di ciascun anticorpo monoclonale indica concentrazioni sieriche inferiori rispetto alla somministrazione endovenosa della stessa dose. Non è noto se le differenze nell'esposizione sistemica iniziale determinino differenze nell'efficacia clinica.

Si raccomanda di utilizzare la via di somministrazione sottocutanea solo se la somministrazione endovenosa non sia fattibile e comporti un ritardo nel trattamento.

Reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi

Con la somministrazione di casirivimab e imdevimab sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi (vedere paragrafo 4.8). Se dovessero insorgere segni o sintomi di una reazione di ipersensibilità clinicamente significativa o di anafilassi, interrompere immediatamente la somministrazione e iniziare un’appropriata terapia farmacologica e/o di supporto.

Reazioni correlate all’infusione

Con la somministrazione endovenosa di casirivimab e imdevimab sono state osservate reazioni correlate all’infusione (Infusion-Related Reaction , IRR).

Le IRR riscontrate nell’ambito degli studi clinici condotti sono risultate per la maggior parte di severità moderata e sono state generalmente osservate durante l’infusione o nelle 24 ore successive. I segni e sintomi di queste reazioni più frequentemente segnalati sono stati nausea, brividi, capogiro (o sincope), eruzione cutanea, orticaria e rossore. Le IRR possono tuttavia presentarsi come eventi severi o potenzialmente letali e possono includere altri segni e sintomi.

In caso di insorgenza di una IRR, la velocità di infusione può essere rallentata oppure l’infusione può essere sospesa o interrotta definitivamente.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi formali di interazione farmacologica. Casirivimab e imdevimab sono anticorpi monoclonali che non vengono escreti per via renale né metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450; pertanto interazioni con farmaci concomitanti che siano escreti per via renale o che siano substrati, induttori o inibitori degli enzimi del citocromo P450 sono improbabili.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di casirivimab e imdevimab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva sui modelli animali. È noto che gli anticorpi IgG1 (immunoglobuline G1) umani attraversano la barriera placentare. Non è noto se il trasferimento potenziale di casirivimab e imdevimab rappresenti un beneficio o un rischio per il feto in via di sviluppo. Tuttavia, data l’azione di casirivimab e imdevimab mirata direttamente alla proteina spike del virus SARS-CoV-2 e in considerazione dell’assenza di reattività crociata con tessuti riproduttivi o fetali nell’ambito degli studi di reattività crociata tissutale, non si prevedono effetti negativi sul feto in via di sviluppo. Ronapreve deve essere utilizzato durante la gravidanza soltanto se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per la madre e il feto, prendendo in considerazione tutti i fattori di salute associati. Se una donna inizia una gravidanza durante il trattamento con Ronapreve, deve essere informata che i potenziali rischi per il feto non sono noti.

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Allattamento

Benché non sia noto se casirivimab e imdevimab siano escreti nel latte materno umano, le IgG materne vi sono notoriamente trasferite durante i primi giorni dopo la nascita. Data l’azione di casirivimab e imdevimab mirata direttamente alla proteina spike del virus SARS-CoV-2 e in considerazione del basso assorbimento sistemico dopo assunzione orale di anticorpi, la somministrazione di Ronapreve durante l’allattamento può essere valutata laddove clinicamente indicata.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ronapreve non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Complessivamente, 7.116 soggetti (4.666 mediante somministrazione endovenosa e 2.450 mediante somministrazione sottocutanea) sono stati trattati con l’associazione casirivimab e imdevimab nell’ambito degli studi clinici.

Le reazioni avverse al farmaco segnalate con maggiore frequenza riguardano reazioni di ipersensibilità che includono reazioni correlate all’infusione (IRR) e reazioni nel sito di iniezione (Injection Site Reaction , ISR).

Tabella delle reazioni avverse

Nella Tabella 3 vengono elencate le reazioni avverse suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. La frequenza viene definita come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), rara (≥ 1/10.000, 1/1.000), molto rara (< 1/10.000).

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Tabella 3.

Tabellare delle reazioni avverse identificate negli studi clinici

1 Le ISR comprendono eritema, prurito, ecchimosi, edema, dolore, dolorabilità e orticaria. * In alcuni casi i sintomi delle IRR e delle ISR sono stati riportati come ADR individuali.

Popolazione pediatrica

Somministrazione endovenosa

Non sono disponibili dati per i pazienti pediatrici di età < 18 anni.

Somministrazione sottocutanea

Nello studio COV-2069 sono stati trattati con l’associazione casirivimab e imdevimab 66 adolescenti di età ≥ 12 anni e < 18 anni. Il profilo di sicurezza osservato è risultato simile a quello rilevato nei pazienti adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Nell’ambito degli studi clinici sono state somministrate dosi fino un massimo di 4.000 mg di casirivimab e 4.000 mg di imdevimab (circa 7 volte la dose raccomandata). Il profilo di sicurezza riscontrato con la dose endovenosa da 8.000 mg non ha presentato differenze sostanziali rispetto a quello della dose raccomandata.

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Non esiste alcun antidoto specifico noto per il sovradosaggio di casirivimab e imdevimab. Il trattamento del sovradosaggio deve consistere in misure di supporto generali, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Casirivimab :

Categoria farmacoterapeutica: non ancora assegnata. Codice ATC: non ancora assegnato.

Imdevimab :

Categoria farmacoterapeutica: non ancora assegnata. Codice ATC: non ancora assegnato.

Meccanismo d’azione

Casirivimab (IgG1κ) e imdevimab (IgG1λ) sono due anticorpi monoclonali umani ricombinanti, non modificati nelle regioni Fc. Casirivimab e imdevimab si legano a epitopi non sovrapposti nel dominio di legame del recettore (RBD) della proteina spike del virus SARS-CoV-2, impedendo così l’interazione tra RBD e il suo recettore umano ACE2 (enzima di conversione dell’angiotensina 2) e bloccando conseguentemente l’entrata del virus nelle cellule.

Attività antivirale in vitro

In un saggio di neutralizzazione del virus SARS-CoV-2 in cellule Vero E6, casirivimab, imdevimab e l’associazione dei due anticorpi monoclonali hanno neutralizzato il virus SARS-CoV-2 (isolato USA-WA1/2020) con valori EC50 rispettivamente pari a 37,4 pM (0,006 μg/mL), 42,1 pM (0,006 μg/mL) e 31,0 pM (0,005 μg/mL).

Resistenza

Esiste un possibile rischio di insuccesso del trattamento dovuto all’emergere di varianti virali resistenti all’associazione casirivimab e imdevimab.

L’attività di neutralizzazione del solo casirivimab, del solo imdevimab e dell’associazione dei due anticorpi monoclonali è stata valutata rispetto alle diverse varianti della proteina spike, tra cui le varianti di interesse/pre­occupazione (Variant of Interest , VOI/Variant of Concern , VOC), le varianti identificate negli studi in vitro sulle mutazioni e le varianti genetiche disponibili nel database pubblico internazionale GISAID (Global Initiative on Sharing All Influenza Data), principale fonte di informazioni sulla sequenza del genoma di SARS-CoV-2. L’attività di neutralizzazione di casirivimab e imdevimab contro le VOC/VOI è riportata nella Tabella 4.

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Tabella 4. Dati di neutralizzazione sulle particelle simil-virali (VLP) pseudotipizzate per la sequenza completa o le principali sostituzioni della proteina spike di SARS-CoV-2 presenti nelle VOC/VOI* con casirivimab e imdevimab da soli o in associazione

a Testata VLP pseudotipizzata esprimente l’intera proteina spike della variante. Nella variante sono riscontrate le seguenti alterazioni rispetto alla proteina spike wild-type : del69–70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H. b Testata VLP pseudotipizzata esprimente l’intera proteina spike della variante. Nella variante sono riscontrate le seguenti alterazioni rispetto alla proteina spike wild-type : D80Y, D215Y, del241–243, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V.

c Testata VLP pseudotipizzata esprimente l’intera proteina spike della variante. Nella variante sono riscontrate le seguenti alterazioni rispetto alla proteina spike wild-type : L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F.

dPer AY.1: testata VLP pseudotipizzata esprimente l’intera proteina spike della variante. Nella variante sono state riscontrate le seguenti alterazioni rispetto alla proteina spike wild-type : T19R, G142D, E156G, F157-, F158-, K417N, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N.

e Nessuna variazione: riduzione della suscettibilità ≤ 5 volte.

f Non tutti gli isolati del lineage New York portano la sostituzione E484K (a febbraio 2021).

g Nota comunemente come “Delta Plus”.

h Testata VLP pseudotipizzata esprimente l’intera proteina spike della variante. Nella variante sono riscontrate le seguenti alterazioni rispetto alla proteina spike wild-type : A67V, del69–70, T95I, G142D/del143–145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

*Varianti di interesse/pre­occupazione (Variant of Interest , VOI/Variant of Concern , VOC) come definite dai Centers for Disease Control and Prevention (CDC, 2021) {

Per un elenco esaustivo delle VOC/VOI autentiche di SARS-CoV-2, valutate per la suscettibilità a casirivimab e imdevimab da soli e in associazione, si rimanda alla Tabella 5.

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a Nessuna variazione: riduzione della suscettibilità ≤ 5 volte.

Efficacia clinica

Trattamento di COVID-19

Lo studio clinico COV-2067, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo ha valutato casirivimab e imdevimab per il trattamento di pazienti affetti da COVID-19 (sintomatica con rilevamento del virus SARS-CoV-2 mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa a trascrizione inversa [RT-qPCR]) che non necessitavano di ossigenoterapia supplementare.

Nella Coorte 1 della fase III di questo studio i pazienti non vaccinati in precedenza contro il virus SARS-CoV-2 sono stati randomizzati, entro 7 giorni dall’insorgenza dei sintomi, a ricevere una singola infusione endovenosa da 600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab (n = 1.347), da 1.200 mg di casirivimab e 1.200 mg di imdevimab (n = 2.036) oppure a ricevere il placebo (n = 2.009).

I pazienti inclusi nella Coorte 1 della fase III presentavano almeno uno dei fattori di rischio per lo sviluppo di forme severe di COVID-19 elencati nel protocollo (nei fattori di rischio rientravano età > 50 anni, obesità definita come BMI ≥ 30 kg/m2, cardiovasculopatia tra cui ipertensione, pneumopatia cronica tra cui asma, diabete mellito di tipo 1 e 2, nefropatia cronica incluso stato di dialisi, epatopatia cronica, gravidanza e stato di immunosoppres­sione).

L’età mediana era 50 anni (con il 13,1% dei soggetti di età pari o superiore a 65 anni) ed il 51,4% dei pazienti era di sesso femminile. Al basale i dati demografici e le caratteristiche della malattia erano ben bilanciati tra i gruppi di trattamento con l’associazione casirivimab più imdevimab e con placebo.

L’endpoint primario era la percentuale di pazienti con ≥ 1 ricoveri ospedalieri correlati a COVID-19 o decesso per qualsiasi causa fino al giorno 29.

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Tabella 6. Sintesi dei risultati della fase III relativi all’endpoint primario dello studio COV-2067

mFAS (modified Full Analysis Set ): serie di analisi completa modificata che ha incluso i pazienti con risultato positivo per SARS-CoV-2 alla RT-qPCR da campione rinofaringeo alla randomizzazione e con almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di forme severe di COVID-19.

Il tempo mediano alla risoluzione dei sintomi, registrato in un diario giornaliero dei sintomi specificamente previsto dalla sperimentazione clinica, si è ridotto da 13 giorni con il placebo a 10 giorni con entrambe le posologie dell’associazione casirivimab più imdevimab (p<0,0001).

Profilassi di COVID-19

Lo studio COV-2069 randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo ha valutato la somministrazione sottocutanea di 600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab rispetto al placebo per la profilassi di COVID-19 in soggetti asintomatici che hanno avuto dei contatti con familiari con infezione sintomatica da SARS-CoV-2 (casi indice). I soggetti non erano stati precedentemente sottoposti a vaccinazione anti-SARS-CoV-2.

I soggetti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere l’associazione casirivimab e imdevimab o il placebo nelle 96 ore successive alla raccolta del primo campione del caso indice con risultato positivo al test diagnostico per SARS-CoV-2 (RT-qPCR).

I soggetti randomizzati con risultato negativo per SARS-CoV-2 alla RT-qPCR al basale sono stati assegnati alla Coorte A, mentre quelli con risultato positivo per SARS-CoV-2 alla RT-qPCR sono stati assegnati alla Coorte B.

Coorte A

La popolazione oggetto dell’analisi primaria ha compreso soggetti con risultato negativo per SARS-CoV-2 alla RT-qPCR e sieronegatività al basale. I soggetti sieropositivi o che presentavano una sierologia indeterminata/man­cante sono stati esclusi dall’analisi primaria di efficacia.

Per quanto riguarda la popolazione basale oggetto dell’analisi primaria, l’età mediana era pari a 44 anni (con il 9% dei soggetti di età pari o superiore a 65 anni) e il 54% dei soggetti era di sesso femminile. Al basale i dati demografici e le caratteristiche della malattia erano ben bilanciati tra i gruppi di trattamento con l’associazione casirivimab più imdevimab e con placebo.

L’endpoint primario era la percentuale di soggetti con sviluppo di una forma sintomatica di COVID-19 confermata mediante RT-qPCR fino al giorno 29. Rispetto al placebo, con il trattamento di associazione casirivimab più imdevimab è stata osservata una riduzione statisticamente significativa pari all’81% del rischio di sviluppare COVID-19 sintomatica. In un’analisi di sensibilità comprensiva di tutti i soggetti che al basale, indipendentemente dallo stato sierologico, presentavano un risultato negativo alla RT-qPCR, è stata osservata una riduzione statisticamente significativa dell’82% del rischio di sviluppare COVID-19 sintomatica con il trattamento di associazione casirivimab più imdevimab rispetto al placebo.

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Tabella 7. Analisi primaria dello studio COV-2069 (Coorte A)

1. L’intervallo di confidenza (IC) con rispettivo valore di p si basa sull’odds ratio (gruppo casirivimab e imdevimab versus gruppo placebo) utilizzando un modello di regressione logistica in cui gruppo di trattamento, fascia di età (età in anni: da ≥12 a <50 e ≥50) e area geografica (USA versus paesi extra USA) rappresentano gli effetti categoriali fissi.

Coorte B

La popolazione oggetto dell’analisi primaria ha compreso soggetti asintomatici con risultato positivo per SARS-CoV-2 alla RT-qPCR e sieronegatività al basale.

Per quanto riguarda la popolazione basale oggetto dell’analisi primaria, l’età mediana era pari a 40 anni (con l’11% dei soggetti di età pari o superiore a 65 anni) e il 55% dei soggetti era di sesso femminile. Al basale i dati demografici e le caratteristiche della malattia erano ben bilanciati tra i gruppi di trattamento con casirivimab più imdevimab e con placebo.

L’endpoint primario di efficacia era la percentuale di soggetti con sviluppo di COVID-19 confermata mediante RT-qPCR fino al giorno 29. Rispetto al placebo, con il trattamento di associazione casirivimab più imdevimab è stata osservata una riduzione del 31% del rischio di sviluppare COVID-19. In un’analisi di sensibilità che ha compreso tutti i soggetti con risultato positivo alla RT-qPCR al basale, indipendentemente dallo stato sierologico basale, è emersa una riduzione del 35% del rischio di sviluppare COVID-19 confermata mediante RT-qPCR con il trattamento di associazione casirivimab più imdevimab rispetto al placebo.

1. L’intervallo di confidenza (IC) con rispettivo valore di p si basa sull’odds ratio (gruppo casirivimab e imdevimab versus gruppo placebo) utilizzando un modello di regressione logistica in cui gruppo di trattamento, fascia di età (età in anni: da ≥12 a <50 e ≥50) e area geografica (USA versus paesi extra USA) rappresentano gli effetti categoriali fissi.

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5.2 proprietà farmacocinetiche

In tutti gli intervalli di dose per via endovenosa (da 150 a 4.000 mg per ciascun anticorpo monoclonale) e di dose per via sottocutanea (300 e 600 mg per ciascun anticorpo monoclonale) valutati nell’ambito degli studi clinici, casirivimab e imdevimab hanno entrambi mostrato una farmacocinetica (PK) lineare e proporzionale alla dose.

La concentrazione massima (Cmax) media, l’area sottesa alla curva concentrazione sierica-tempo dal giorno 0 al giorno 28 (AUC0–28) e la concentrazione sierica 28 giorni dopo la somministrazione (C28) relative a casirivimab e imdevimab sono risultate sovrapponibili dopo una dose singola per via endovenosa da 1.200 mg (600 mg di ciascun anticorpo monoclonale; rispettivamente 182,7 mg/L, 1.754,9 mg.die/L e 37,9 mg/L per casirivimab, e rispettivamente 181,7 mg/L, 1.600,8 mg.die/L e 27,3 mg/L per imdevimab) o una dose singola per via sottocutanea da 1.200 mg (600 mg di ciascun anticorpo monoclonale; rispettivamente 52,5 mg/L, 1.121,7 mg.die/L e 30,5 mg/L per casirivimab, e rispettivamente 49,2 mg/L, 1.016,9 mg.die/L e 25,9 mg/L per imdevimab).

Per quanto riguarda la profilassi pre-esposizione con regimi endovenosi e sottocutanei a somministrazione mensile di casirivimab e imdevimab alla dose di 300 mg ciascuno che seguono una dose iniziale (di carico) da 600 mg per ciascuno dei due anticorpi monoclonali, le mediane delle concentrazioni sieriche minime allo stato stazionario attese per casirivimab e imdevimab sono simili alle concentrazioni sieriche medie osservate il giorno 29 per una dose singola per via sottocutanea da 1.200 mg dei due anticorpi monoclonali in associazione (600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab).

Assorbimento

La somministrazione di casirivimab e imdevimab in una dose singola per via endovenosa da 600 mg per ciascuno dei due anticorpi monoclonali determina concentrazioni sieriche di picco al termine dell’infusione. Il tempo mediano (range ) al raggiungimento della concentrazione massima sierica (Tmax) di casirivimab e imdevimab dopo la somministrazione di una dose singola per via sottocutanea da 600 mg di ciascuno dei due anticorpi monoclonali è stimato in 6,7 (range: 3,4 – 13,6) giorni per casirivimab e in 6,6 (range: 3,4 – 13,6) giorni per imdevimab. Dopo la somministrazione di una dose singola per via sottocutanea da 600 mg di ciascuno dei due anticorpi monoclonali, casirivimab e imdevimab presentavano una biodisponibilità stimata rispettivamente del 71,8% e del 71,7%.

Distribuzione

Il volume totale di distribuzione stimato mediante un’analisi farmacocinetica di popolazione è di 7,161 L per casirivimab e di 7,425 L per imdevimab.

Biotrasformazione

In quanto anticorpi monoclonali umani di isotipo IgG1, casirivimab e imdevimab dovrebbero essere degradati in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso le vie cataboliche allo stesso modo delle IgG endogene.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una dose da 600 mg di ciascuno dei due anticorpi monoclonali l’emivita di eliminazione sierica è risultata in media (5o, 95o percentile) di 29,8 (16,4; 43,1) giorni per casirivimab e di 26,2 (16,9; 35,6) giorni per imdevimab.

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Popolazione pediatrica

Per i pazienti adolescenti con COVID-19 (di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg nello studio COV-2067) trattati con una singola dose per via endovenosa da 1.200 mg, la concentrazione media ± DS al termine dell’infusione e 28 giorni dopo la somministrazione era pari a 172 ± 96,9 mg/L e 54,3 ± 17,7 mg/L per casirivimab, e a 183 ± 101 mg/L e 45,3 ± 13,1 mg/L per imdevimab.

Per i soggetti adolescenti senza infezione da SARS-CoV-2 (di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg nello studio COV-2069) trattati con una singola dose per via sottocutanea da 1.200 mg, la concentrazione media ± DS 28 giorni dopo la somministrazione era pari a 44,9 ± 14,7 mg/L per casirivimab e a 36,5 ± 13,2 mg/L per imdevimab.

La farmacocinetica di casirivimab e imdevimab nei bambini di età < 12 anni non è stata ancora stabilita.

Anziani

Nell’analisi farmacocinetica di popolazione l’età (da 18 a 96 anni) non è stata riconosciuta come una covariata significativa in grado di influenzare la farmacocinetica di casirivimab o di imdevimab.

Compromissione renale

Dato il loro peso molecolare (> 69 kDa) non si prevede che casirivimab e imdevimab subiscano un’eliminazione renale significativa.

Compromissione epatica

Non si prevede che casirivimab e imdevimab subiscano un’eliminazione epatica significativa.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità, genotossicità e tossicità riproduttiva con casirivimab e imdevimab. Non si prevede che anticorpi quali casirivimab e imdevimab mostrino un potenziale genotossico o cancerogeno. Negli studi di reattività crociata tissutale condotti con casirivimab e imdevimab su tessuti adulti umani e di scimmia e tessuti fetali umani, non è stato rilevato alcun legame.

In uno studio di tossicologia condotto sulle scimmie cynomolgus sono stati osservati risultati considerati non avversi a livello epatico (aumenti trascurabili e transitori dei livelli di AST e ALT).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

L-istidina

L-istidina monocloridrato monoidrato

Polisorbato 80

Saccarosio

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

Flaconcino integro: 2 anni.

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Flaconcini multidose da 1.332 mg in un’unica confezione

Dopo la perforazione iniziale: se non usato immediatamente, il medicinale nel flaconcino può essere conservato per 16 ore a temperatura ambiente fino a 25 °C oppure per non più di 48 ore in frigorifero (a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C). L’uso in tempi e condizioni di conservazione diversi è sotto la diretta responsabilità dell’utilizzatore.

Soluzione diluita per la somministrazione endovenosa

La soluzione contenuta nel flaconcino deve essere diluita prima della somministrazione. La soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente. La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 20 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C) oppure per 72 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Da un punto di vista microbiologico la soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità diretta dell’utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni di asepsi controllate e validate. Se la sacca per infusione endovenosa viene refrigerata, riportarla a temperatura ambiente attendendo circa 30 minuti prima della somministrazione.

Conservazione delle siringhe per la somministrazione sottocutanea

Le siringhe preparate devono essere somministrate immediatamente. La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C) oppure per 72 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Se le siringhe non vengono utilizzate immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità diretta dell’utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la preparazione non sia avvenuta in condizioni di asepsi controllate e validate. Se le siringhe vengono refrigerate, riportarle a temperatura ambiente attendendo circa 10–15 minuti prima della somministrazione.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Non congelare.

Non agitare.

Conservare i flaconcini nella confezione originale per proteggerli dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Ronapreve è fornito in flaconcini di vetro trasparente di tipo 1 da 20 mL.

Ronapreve 120 mg/mL + 120 mg/mL soluzione iniettabile/per infusione, flaconcini multidose

Ogni scatola contiene 1 flaconcino di ciascuno dei due anticorpi monoclonali:

Confezione di due flaconcini da 20 mL in vetro trasparente di tipo 1 con tappo in gomma butilica con un flaconcino contenente 1.332 mg di casirivimab in 11,1 mL di soluzione e un flaconcino contenente 1.332 mg di imdevimab in 11,1 mL di soluzione.

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6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Preparazione di Ronapreve per l’infusione endovenosa

Ronapreve deve essere preparato da un operatore sanitario con tecnica asettica:

1. Estrarre i flaconcini di casirivimab e imdevimab dal frigorifero e attendere circa 20 minuti affinché raggiungano la temperatura ambiente prima della preparazione.

– Non esporre al calore diretto.

– Non agitare i flaconcini.

2. Prima della somministrazione, ispezionare visivamente i flaconcini di casirivimab e imdevimab per escludere la presenza di particolato o alterazione del colore. Se si osserva particolato o alterazione del colore, smaltire i flaconcini e utilizzare flaconcini nuovi.

– La soluzione presente in ciascun flaconcino deve essere da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro.

3. Prendere una sacca preriempita per infusione endovenosa [in polivinilcloruro (PVC) o poliolefine (PO)] contenente 50 mL, 100 mL, 150 mL o 250 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% o di destrosio al 5%.

4. Utilizzando una siringa e un ago sterili, aspirare il volume appropriato di casirivimab e

imdevimab da ogni rispettivo flaconcino e iniettarlo in una sacca preriempita per infusione contenente una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% o di destrosio al 5% (vedere paragrafo 4.2, Tabella 1).

5. Capovolgere la sacca per infusione manualmente e con delicatezza per miscelare il contenuto. Non agitare.

6. Ronapreve è privo di conservanti, pertanto la soluzione diluita per infusione deve essere somministrata immediatamente.

Somministrazione di Ronapreve mediante infusione endovenosa

– set per infusione in polivinilcloruro (PVC), PVC rivestito in polietilene (PE) o poliuretano (PU);

– filtro in linea o aggiuntivo da 0,2–5 μm con membrana in polietersulfone (PES), polisulfone (PSU) o poliammide (PA) per somministrazione endovenosa.

attraverso una linea endovenosa contenente un filtro sterile, in linea o aggiuntivo, da 0,2–5 μm con membrana in PES, PSU o PA per somministrazione endovenosa.

Preparazione di Ronapreve per iniezione sottocutanea

Estrarre i flaconcini di casirivimab e imdevimab dal frigorifero e attendere circa 20 minuti affinché raggiungano la temperatura ambiente prima della preparazione.

Non esporre al calore diretto.

Non agitare i flaconcini.

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Prima della somministrazione, ispezionare visivamente i flaconcini di casirivimab e imdevimab per escludere la presenza di particolato o alterazione del colore. Se si osserva particolato o alterazione del colore, smaltire i flaconcini e utilizzare flaconcini nuovi. La soluzione presente in ciascun flaconcino deve essere da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro.

1. Ronapreve deve essere preparato utilizzando il numero appropriato di siringhe (vedere paragrafo 4.2, Tabella 2). Prendere delle siringhe da 3 mL o 5 mL in polipropilene con raccordo Luer-Lock e degli aghi di trasferimento con calibro da 21 G.

2. Utilizzando una siringa e un ago sterili, aspirare il volume appropriato di casirivimab e imdevimab da ogni rispettivo flaconcino in ciascuna siringa (vedere paragrafo 4.2, Tabella 2) per un totale di 4 siringhe per la dose totale combinata da 1.200 mg e per un totale di 2 siringhe per la dose totale combinata da 600 mg. Conservare il prodotto residuo come indicato nel paragrafo 6.3

3. Sostituire l’ago di trasferimento da 21 G con un ago da 25 o 27 G per iniezione sottocutanea.

4. Ronapreve è privo di conservanti, pertanto le siringhe preparate devono essere somministrate immediatamente. Se non è possibile somministrarle immediatamente, conservare le siringhe preparate di casirivimab e imdevimab a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per non più di 72 ore oppure a temperatura ambiente fino a 25 °C per non più di 24 ore. Se le siringhe vengono refrigerate, riportarle a temperatura ambiente attendendo circa 10–15 minuti prima della somministrazione.

Somministrazione di Ronapreve mediante iniezione sottocutanea

di imdevimab), reperire 2 siringhe (vedere paragrafo 4.2, Tabella 2) e preparare le iniezioni sottocutanee.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Attenersi rigorosamente ai seguenti punti riguardanti l’uso e lo smaltimento delle siringhe e di altri materiali sanitari appuntiti e taglienti:

smaltimento di oggetti appuntiti e taglienti.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/21/1601/002

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9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 12 novembre 2021

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTOR(E)I DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo dei produttori dei principi attivi biologici

Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

81 Columbia Turnpike

Rensselaer

NY 12144

Stati Uniti d’America

Genentech, Inc.

1000 New Horizons Way

Vacaville

CA 95688

Stati Uniti d’America

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Roche Pharma AG

Emil Barrell Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE