ROCURONIO SANDOZ - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Rocuronio Sandoz 10 mg/ml soluzione iniettabile/con­centrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione contiene 10 mg di rocuronio bromuro.

Ogni flaconcino da 5 ml contiene 50 mg di rocuronio bromuro.

Ogni flaconcino da 10 ml contiene 100 mg di rocuronio bromuro.

Eccipiente/i con effetto noto: 0,07 mmol di sodio (1,6 mg) per ml.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile/con­centrato per soluzione per infusione.

Soluzione trasparente, da incolore a giallo/arancio (pH circa 4).

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Il rocuronio bromuro è indicato nei pazienti adulti e pediatrici (da neonati a termine ad adolescenti [da 0 a <18 anni]) come coadiuvante all’anestesia generale per agevolare l’intubazione tracheale durante l’induzione di routine e in sequenza, e per procurare il rilassamento della muscolatura scheletrica durante gli interventi chirurgici.

Negli adulti è inoltre indicato per facilitare l’intubazione endotracheale durante l’induzione in sequenza rapida e come coadiuvante nelle unità di terapia intensiva (UTI), (per esempio per agevolare l’intubazione) per usi a breve termine.

4.2 posologia e modo di somministrazionecome per altri agenti bloccanti neuromuscolari , la somministrazione di rocuronio bromuro deve essere praticata soltanto da un medico esperto o supervisionata da un medico esperto che conosca l’azione e le modalità di uso di questi farmaci.

Come per gli altri agenti bloccanti neuromuscolari, il dosaggio del rocuronio bromuro deve essere stabilito su base individuale per ogni paziente. In fase di determinazione del dosaggio devono essere prese in considerazione il tipo di anestesia, la durata prevista dell’intervento chirurgico, il metodo di sedazione, la durata prevista della ventilazione meccanica, la possibile interazione con altri farmaci che vengono somministrati in modo concomitante e le condizioni

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del paziente. Per la valutazione del blocco neuromuscolare e il ripristino delle funzioni muscolari si raccomanda l’uso di un’adeguata tecnica di monitoraggio.

Gli anestetici inalatori potenziano gli effetti del blocco neuromuscolare del rocuronio bromuro. Tuttavia, questo potenziamento diventa clinicamente rilevante nel corso dell’anestesia, quando le sostanze volatili hanno raggiunto le concentrazioni tissutali necessarie a questa interazione. Di conseguenza, l’aggiustamento con rocuronio bromuro deve essere effettuato somministrando dosi di mantenimento inferiori a intervalli meno frequenti o utilizzando velocità di infusione più basse in caso di interventi di lunga durata (oltre 1 ora) in anestesia inalatoria (vedere paragrafo 4.5).

Negli adulti le raccomandazioni di dosaggio descritte di seguito possono essere usate come guida per l’intubazione tracheale e per il miorilassamento nel corso di interventi chirurgici di durata da breve a lunga e per l’utilizzo nelle unità di terapia intensiva.

Intubazione tracheale

La dose normale per intubazione nel corso di un’anestesia di routine è pari a 0,6 mg/kg, in seguito alla somministrazione della quale, entro 60 secondi in quasi tutti i pazienti, si ottengono adeguate condizioni di intubazione Per facilitare l’ intubazione tracheale nel corso dell’induzione di anestesia in sequenza rapida si raccomanda una dose di 1,0 mg/kg di rocuronio bromuro, in seguito alla somministrazione della quale, entro 60 secondi in quasi tutti i pazienti, si ottengono adeguate condizioni di intubazione. Se per l'induzione dell'anestesia in sequenza rapida si somministra rocuronio bromuro alla dose di 0,6 mg/kg di peso corporeo, si raccomanda di attendere 90 secondi prima di intubare il paziente.

Per l'impiego del rocuronio bromuro durante l'induzione dell'anestesia in sequenza rapida nelle pazienti sottoposte al taglio cesareo, vedere il paragrafo 4.6.

Dosi elevate

Se in particolari pazienti dovesse rendersi necessaria la somministrazione di dosi più elevate di rocuronio bromuro, è bene sapere che in sede operatoria sono state somministrate dosi iniziali fino a 2 mg/kg di peso corporeo senza che venissero osservati effetti avversi a livello cardiovascolare. L'impiego di dosaggi elevati di rocuronio bromuro riduce il tempo di latenza e prolunga la durata d'azione (vedere il paragrafo 5.1).

Dose di mantenimento

La dose di mantenimento raccomandata di rocuronio bromuro è pari a 0,15 mg/kg, in caso di anestesia inalatoria a lungo termine, questa deve essere ridotta a 0,075–0,1 mg/kg. Le dosi di mantenimento devono essere somministrate quando il valore di recupero della risposta neuromuscolare dopo stimolazione ha raggiunto il 25% del valore di controllo, oppure quando sono presenti da 2 a 3 risposte dopo un treno di quattro impulsi).

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Infusione continua

Se il rocuronio bromuro viene somministrato mediante infusione continua, si raccomanda di dare una dose di carico pari a 0,6 mg/kg di peso corporeo e, ai primi segni di recupero dal blocco neuromuscolare, di iniziare la somministrazione per infusione. La velocità di infusione deve essere corretta in modo da mantenere il valore di recupero della risposta neuromuscolare al 10% del valore di controllo, oppure da 1 a 2 risposte dopo un treno di quattro impulsi. Negli adulti sottoposti ad anestesia endovenosa la velocità di infusione necessaria a mantenere il blocco neuromuscolare a questi livelli varia da 0,3 a 0,6 mg/kg/h (300–600 microgrammi/kg/h), mentre nel caso di anestesia inalatoria gli intervalli di tasso di infusione variano da 0,3 a 0,4 mg/kg per ora. È fondamentale monitorare continuamente il blocco neuromuscolare, poiché la velocità di infusione richiesta varia da paziente a paziente e dipende dal tipo di anestesia utilizzato.

Popolazione pediatrica

Per i neonati (0–27 giorni), i lattanti (28 giorni-2 mesi), i bambini piccoli (3–23 mesi), i bambini (2–11 anni) e gli adolescenti (12–17 anni) i dosaggi di intubazione raccomandati nel corso di anestesia di routine e i dosaggi di mantenimento sono simili a quelli per gli adulti.

Tuttavia, la durata di azione della singola dose per l'intubazione sarà più lunga nei neonati e nei lattanti rispetto a quanto avviene nei bambini (vedere paragrafo 5.1).

Per quanto riguarda l’infusione continua nella popolazione pediatrica, a eccezione dei bambini (2–11 anni), per i quali potrebbero essere necessari velocità più elevate, le velocità di infusione sono le stesse usate per gli adulti.

Quindi, per i bambini (2–11 anni) si raccomandano le stesse velocità iniziali di infusione degli adulti, che dovranno essere aggiustate in modo da mantenere nel corso dell’intervento il valore di recupero della risposta neuromuscolare al 10% del valore di controllo, oppure da 1 a 2 risposte dopo un treno di quattro stimolazioni.

L’esperienza con rocuronio bromuro nell’induzione in sequenza rapida nei pazienti pediatrici è limitata. Pertanto il rocuronio bromuro non è raccomandato per agevolare le condizioni di intubazione tracheale nel corso di induzione in sequenza rapida.

Pazienti anziani e pazienti con malattia epatica e/o del tratto biliare e/o con insufficienza re­nale

La dose di intubazione standard per gli anziani e per i pazienti con malattia epatica e/o del tratto biliare e/o con insufficienza renale durante anestesia di routine è pari a 0,6 mg di rocuronio bromuro per kg di peso corporeo. Nel caso di induzione di anestesia in sequenza rapida nei pazienti per i quali è prevista una durata d’azione prolungata, è possibile considerare la somministrazione di una dose di rocuronio bromuro pari a 0,6 mg/kg. Indipendentemente dalla tecnica anestetica utilizzata, la dose di mantenimento raccomandata per questi pazienti è pari a 0,075–0,1 mg/kg di rocuronio bromuro e la velocità di infusione raccomandata è pari a 0,3–0,4 mg/kg/h (vedere anche Infusione continua ).

Pazienti obesi e in sovrappeso

Quando viene utilizzato nei pazienti in sovrappeso od obesi (definiti come pazienti con un peso corporeo superiore del 30% o più al peso corporeo ideale), i dosaggi devono essere ridotti prendendo in considerazione una massa corporea magra.

Intubazione tracheale

Per l’intubazione tracheale devono essere utilizzate le stesse dosi descritte sopra nelle Procedure chirurgiche.

Dosi di mantenimento

Si raccomanda la somministrazione di una dose di carico iniziale di rocuronio bromuro pari a 0,6 mg/kg di peso corporeo, seguita dall'infusione continua non appena l'ampiezza della risposta si riporta al 10% o a partire dal momento della ricomparsa di 1 o 2 risposte al treno di 4 impulsi. Il dosaggio deve sempre essere titolato in relazione all'effetto osservato in ogni singolo paziente. Nei pazienti adulti, la velocità di infusione iniziale consigliata per il mantenimento di un blocco neuromuscolare dell'80–90% (presenza di 1 o 2 risposte alla stimolazione TOF) è pari a 0,3–0,6 mg/kg/h di peso corporeo per la prima ora di somministrazione, e dovrà poi essere ridotta nelle successive 6–12 ore in base alla risposta individuale. Trascorso questo periodo, la dose individuale necessaria rimane relativamente costante in ciascun paziente individuale.

Da studi clinici controllati è emersa una spiccata variabilità individuale della velocità oraria di infusione, che varia in media da 0,2 a 0,5 mg/kg/h di peso corporeo a seconda della natura e dell'estensione dell'insufficienza d'organo(i), dei medicinali somministrati in concomitanza e delle caratteristiche del singolo paziente. Per assicurare il controllo ottimale del paziente è vivamente consigliato il monitoraggio della trasmissione neuromuscolare. È stata studiata la somministrazione per un periodo fino a 7 giorni.

Speciali popolazioni di pazienti

Rocuronio Sandoz non è indicato per facilitare la ventilazione meccanica in terapia intensiva nei pazienti pediatrici e geriatrici, poichè mancano dati su sicurezza ed efficacia.

Il rocuronio bromuro viene somministrato per via endovenosa sotto forma di iniezione in bolo oppure sotto forma di infusione continua (vedere paragrafo 6.6).

La soluzione iniettabile/con­centrato per soluzione per infusione deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. La soluzione deve essere utilizzata solo se è limpida e priva di particelle.

4.3 controindicazioni

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Ipersensibilità al rocuronio o agli ioni bromuro o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il rocuronio bromuro deve essere somministrato solo da medici esperti nell’uso di agenti bloccanti neuromuscolari, e solo quando sono disponibili, per un uso immediato, apparecchiature per la ventilazione controllata, per l’insufflazione di ossigeno e per l’intubazione tracheale.

Poiché il rocuronio bromuro provoca una paralisi dei muscoli respiratori, per i pazienti trattati con questo medicinale è essenziale l’adozione di un supporto ventilatorio fino al ripristino di un’adeguata respirazione spontanea. Come con tutti i miorilassanti, è importante prevedere possibili difficoltà di intubazione, in particolare quando viene usato come parte di una tecnica di induzione in rapida sequenza.

Come per altri miorilassanti, è stata riportata curarizzazione residua per il rocuronio bromuro. Per evitare complicazioni provocate da curarizzazione residua, si raccomanda di estubare solo dopo che il paziente si è sufficientemente ripreso dal blocco neuromuscolare. Devono essere considerati anche altri fattori che possono causare curarizzazione residua dopo l'estubazione nella fase post-operatoria (ad esempio interazioni con altri farmaci o condizioni del paziente). Se non utilizzato come parte di pratica clinica standard, si deve considerare l'uso di agenti antagonisti (come sugammadex o inibitori dell'acetilco­linesterasi), soprattutto in quei casi in cui è più probabile che si verifichi curarizzazione residua.

In seguito alla somministrazione di agenti bloccanti neuromuscolari possono verificarsi reazioni anafilattiche e devono quindi essere sempre adottate precauzioni per il trattamento di eventuali reazioni di questo tipo, in particolare nel caso di precedenti reazioni anafilattiche agli agenti bloccanti neuromuscolari. Devono inoltre essere adottate precauzioni speciali, poiché in seguito all’uso di agenti bloccanti neuromuscolari sono state riportate reazioni allergiche crociate.

Rocuronio bromuro può determinare un aumento della frequenza cardiaca.

In generale, in seguito a un impiego a lungo termine di agenti bloccanti neuromuscolari nei reparti di terapia intensiva, sono state osservate paralisi prolungata e/o debolezza della muscolatura scheletrica. Al fine di aiutare a precludere un possibile prolungamento del blocco neuromuscolare e/o un sovradosaggio, si raccomanda vivamente di monitorare la trasmissione neuromuscolare nell’intero corso di utilizzo di agenti bloccanti neuromuscolari. Inoltre, i pazienti devono ricevere un’analgesia e una sedazione adeguate. Oltre a questo, i dosaggi di agenti bloccanti neuromuscolari devono essere aggiustati fino a raggiungere gli effetti ottimali nei singoli pazienti da parte di (o sotto la supervisione di) medici esperti, che abbiano familiarità con i loro meccanismi di azione e con le opportune tecniche di monitoraggio neuromuscolare.

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Dopo somministrazione a lungo termine nelle UTI di altri agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti, combinati con corticosteroidi, è stata riportata regolarmente miopatia. Pertanto, per i pazienti che assumono agenti bloccanti neuromuscolari e corticosteroidi, il periodo di utilizzo di un agente bloccante neuromuscolare deve essere limitato il più possibile.

Se viene utilizzato succinilcolina per l'intubazione, la somministrazione di rocuronio bromuro deve essere ritardata fino a quando il paziente non si è clinicamente ripreso dal blocco neuromuscolare indotto da succinilcolina.

Malattia epatica e/o del tratto biliare e insufficienza re­nale

Poiché il rocuronio viene escreto nelle urine e nella bile, deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia epatica e/o delle vie biliari e/o insufficienza renale clinicamente significative. In questi gruppi di pazienti è stato osservato un prolungamento dell’azione del rocuronio bromuro con dosi pari a 0,6 mg/kg.

Tempo di circolazione prolungato

Disturbi associati a un tempo di circolazione prolungato, come malattie cardiovascolari, vecchiaia e stato edematoso, provocando un aumento del volume di distribuzione, possono contribuire ad una lenta insorgenza d’azione. La durata di azione può essere prolungata anche a causa della ridotta clearance del plasma.

Malattie neuromuscolari

Come altri agenti bloccanti neuromuscolari, il rocuronio bromuro deve essere utilizzato con estrema cautela nei pazienti con una malattia neuromuscolare o in seguito a poliomielite, poiché in questi casi la risposta agli agenti bloccanti neuromuscolari può essere alterata in modo notevole. L’entità e la direzione di questa alterazione può variare in modo considerevole. Nei pazienti con miastenia grave o con sindrome miastenica (sindrome di Lambert-Eaton), piccole dosi di rocuronio bromuro possono esercitare effetti notevoli e il rocuronio bromuro deve essere aggiustato in funzione della risposta.

Ipotermia

In chirurgia in condizioni ipotermiche, l’effetto di blocco neuromuscolare del rocuronio bromuro risulta aumentato e la sua durata viene prolungata.

Obesità

Come altri agenti bloccanti neuromuscolari, nei pazienti obesi, quando le dosi somministrate vengono calcolate sulla base del peso corporeo effettivo, il rocuronio bromuro può mostrare un prolungamento della durata e del recupero spontaneo.

Ustioni

I pazienti con ustioni sviluppano notoriamente resistenza ai bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti. Si raccomanda un aggiustamento del dosaggio in funzione della risposta.

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Disturbi che possono aumentare gli effetti del rocuronio bromuro Ipopotassiemia (per esempio dopo forte vomito, diarrea e terapia diuretica), ipermagnesemia, ipocalcemia (in seguito a trasfusioni massicce), ipoproteinemia, disidratazione, acidosi, ipercapnia, cachessia.

Laddove possibile, devono pertanto essere corretti gravi disturbi elettrolitici, alterazioni del pH sanguigno o disidratazione.

Avvertenze speciali relative agli eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino (vedere paragrafo 2) e, ai dosaggi raccomandati, può essere considerato essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I seguenti farmaci hanno dimostrato di influenzare l’entità e/o la durata d’azione degli agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti.

Effetti di altri medicinali su rocuronio bromuro

Aumento dell’effetto:

Altri farmaci

Diminuzione dell’effetto:

Effetto variabile:

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Succinilcolina somministrata dopo la somministrazione di rocuronio può produrre potenziamento o attenuazione dell'effetto blocco neuromuscolare di rocuronio bromuro.

Rocuronio combinato con lidocaina può provocare una rapida insorgenza di azione della lidocaina.

Popolazione pediatrica

Non sono stati effettuati studi formali di interazione. Per i pazienti pediatrici devono essere prese in considerazione le interazioni di cui sopra per gli adulti e le loro avvertenze speciali e precauzioni per l'uso (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Per il rocuronio bromuro, non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Si deve usare cautela nel prescrivere il rocuronio bromuro a donne in gravidanza.

Parto cesareo

Nelle pazienti sottoposte a parto cesareo, rocuronio bromuro può essere utilizzato come parte di una tecnica di induzione in sequenza rapida, quando non sono previste difficoltà di intubazione e viene somministrata una dose sufficiente di anestetico o viene facilitata l’intubazione dopo iniezione di succinilcolina.

È stato dimostrato che l’uso del rocuronio bromuro durante il parto cesareo a dosi pari a 0,6 mg/kg1 è sicuro nelle pazienti che hanno un parto cesareo. Rocuronio bromuro non influenza il punteggio di Apgar, il tono muscolare o l’adattamento cardiorespiratorio fetale. Da un campione di sangue del cordone ombelicale è evidente che si verifica solo un limitato trasferimento placentare di rocuronio bromuro, il quale non determina l’osservazione clinica di alcun effetto negativo per il neonato.

Nota 1: dosaggi pari a 1,0 mg/kg-1 di rocuronio bromuro sono stati valutati nel corso di induzione di anestesia in sequenza rapida, ma non nelle pazienti con taglio cesareo. Pertanto, in questo gruppo di pazienti è raccomandata solo una singola dose di 0,6 mg/kg1

Nota 2: inversione del blocco neuromuscolare indotto da agenti di blocco neuromuscolare può essere inibita o non soddisfacente in pazienti trattati con sali di magnesio per tossiemia della gravidanza, perché i sali di magnesio potenziano il blocco neuromuscolare. Pertanto, in tali pazienti il dosaggio di rocuronio bromuro deve essere ridotto ed essere titolato alla risposta della contrazione.

Allattamento

Non è noto se il rocuronio bromuro venga escreto nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno mostrato escrezione di rocuronio bromuro in quantità

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insignificanti nel latte materno. Rocuronio bromuro deve essere somministrato a donne che stanno allattando solo quando il medico ritiene che i benefici superano i rischi.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Dal momento che il rocuronio bromuro è usato come terapia aggiuntiva alla anestesia generale, per i pazienti ambulatoriali devono essere prese le misure di sicurezza usuali dopo una anestesia generale.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni verificatesi includono dolore al sito di iniezione/reazione, cambiamenti dei segni vitali e prolungato blocco neuromuscolare. Le reazioni avverse gravi più frequentemente riportate durante la sorveglianza post-marketing sono „reazioni anafilattiche ed anafilattoidi“ e sintomi associati. Vedere anche le spiegazioni sotto la tabella.

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1 Le frequenze sono derivate da segnalazioni post-marketing di sorveglianza e da dati della letteratura in generale.

2 Dati post-marketing di sorveglianza non possono fornire incidenza precisa. Per questo motivo, la frequenza di riferimento è stata suddivisa in due anziché cinque categorie.

3 Dopo uso a lungo termine in terapia intensiva

Anafilassi

Sebbene molto rare, sono state segnalate gravi reazioni anafilattiche agli agenti bloccanti neuromuscolari, ivi compreso il rocuronio bromuro. Reazioni anafilattiche/a­nafilattoidi sono: broncospasmo, alterazioni cardiovascolari (ad esempio, ipotensione, tachicardia, collasso circolatorio – shock), e alterazioni cutanee (ad esempio angioedema, orticaria).

In alcuni casi queste reazioni si sono rivelate fatali. A causa della possibile gravità di queste reazioni, si deve sempre supporre che possano verificarsi e occorre adottare pertanto le precauzioni necessarie.

Poiché gli agenti bloccanti neuromuscolari sono noti per essere in grado di indurre rilascio di istamina a livello sia locale al sito di iniezione sia sistemico, durante la somministrazione di questi medicinali deve essere sempre tenuta in considerazione la possibile comparsa di prurito e di reazioni eritematose nella sede di iniezione e/o di reazioni istaminoidi (anafilattoidi) generalizzate (vedere anche reazioni anafilattoidi sopra).

Nel corso di studi clinici, in seguito alla somministrazione rapida in bolo di 0,30,9 mg/kg di rocuronio bromuro, è stato osservato solo un leggero aumento dei livelli plasmatici medi di istamina.

Prolungamento del blocco neuromuscolare

La reazione avversa più frequente degli agenti bloccanti non depolarizzanti come classe consiste in una estensione di azione farmacologica del farmaco al di là del periodo di tempo necessario. Questa reazione può variare da debolezza dei muscoli scheletrici a una profonda e prolungata paralisi del muscolo scheletrico con conseguente insufficienza respiratoria o apnea.

Miopatia

Miopatia è stata riportata dopo l'uso di vari agenti bloccanti neuromuscolari in terapia intensiva in combinazione con corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4).

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Reazioni locali nella sede di iniezione

Durante induzione di anestesia in rapida sequenza, è stato riportato dolore all’atto dell’iniezione, specialmente quando il paziente non aveva ancora perso conoscenza completamente, e in particolare quando è stato usato propofol come agente di induzione. Nel corso di studi clinici il dolore all’atto dell’iniezione è stato osservato nel 16% dei pazienti che erano stati sottoposti a induzione di anestesia in sequenza rapida con propofol e in meno dello 0,5% dei pazienti che erano stati sottoposti a induzione di anestesia in sequenza rapida con fentanil e tiopental.

Popolazione pediatrica

Una meta-analisi di 11 studi clinici in pazienti pediatrici (n=704) con rocuronio bromuro (fino a 1 mg/kg) ha mostrato che la tachicardia è stata identificata come reazione avversa al farmaco con una frequenza del 1,4%.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

In caso di sovradosaggio e di prolungamento del blocco neuromuscolare, il paziente deve continuare a ricevere supporto ventilatorio e sedazione. Ci sono due opzioni per l'inversione del blocco neuromuscolare: (1) Negli adulti, sugammadex può essere utilizzato per l'inversione del blocco intenso e profondo. La dose di sugammadex da somministrare dipende dal livello di blocco neuromuscolare. (2) Possono essere utilizzati una sola volta all’inizio del recupero spontaneo un inibitore dell’acetilco­linesterasi (per esempio neostigmina, edrofonio, piridostigmina) o sugammadex e devono essere somministrati in dosi adeguate. Qualora la somministrazione di un agente inibitore dell’acetilco­linesterasi non riesca a annullare gli effetti neuromuscolari di rocuronio bromuro, la ventilazione deve essere continuata fino al ripristino della respirazione spontanea. Il dosaggio ripetuto di un inibitore dell’acetilco­linesterasi può essere pericoloso.

Nel corso degli studi sugli animali, una grave depressione della funzionalità cardiovascolare, che alla fine determina il collasso cardiaco, non si è verificata fino a quando non è stata somministrata una dose cumulativa pari a 750 x ED90 (135 mg/kg di rocuronio bromuro).

5. proprietà farmacologiche

Categoria farmacoterapeutica: miorilassanti, agenti che agiscono in modo periferico; altri composti di ammonio quaternario.

Codice ATC: M03A C09

Meccanismo d’azione

Il rocuronio bromuro è un agente bloccante neuromuscolare non depolarizzante ad azione intermedia e rapida latenza, che possiede tutte le azioni farmacologiche caratteristiche di questa classe di principi attivi (curariformi). Esso agisce tramite competizione con i recettori colinergici nicotinici situati sulla placca motrice.

Questa azione viene antagonizzata dagli inibitori dell’acetilco­linesterasi, come neostigmina, edrofonio e piridostigmina.

Effetti farmacodinamici

La ED90 (dose necessaria a produrre il 90% del blocco alla risposta stimolatoria del pollice dopo stimolazione del nervo ulnare) durante anestesia intravenosa è pari a circa 0,3 mg/kg di peso corporeo. La ED95 nel lattante è inferiore a quelle dell'adulto e del bambino (rispettivamente 0,25, 0,35 e 0,40 mg/kg di peso corporeo).

La durata clinica (tempo intercorso fino al recupero spontaneo del 25% della risposta di controllo) è pari a 30–40 minuti con 0,6 mg/kg di peso corporeo di rocuronio bromuro. La durata totale (tempo intercorso fino al recupero spontaneo del 90% della risposta di controllo) è pari a 50 minuti. Il tempo medio di recupero spontaneo dal 25 al 75% della risposta (indice di recupero) è di 14 minuti dopo somministrazione in bolo di 0,6 mg/kg di peso corporeo di rocuronio bromuro.

Con dosaggi inferiori, pari a 0,3–0,45 mg/kg di peso corporeo (1–1½ x ED90), il tempo di latenza aumenta mentre la durata d'azione diminuisce. Con dosi elevate, pari a 2 mg/kg di peso corporeo, la durata clinica è di 110 minuti.

Intubazione durante l'anestesia di routine

Entro 60 secondi dalla somministrazione endovenosa di una dose di 0,6 mg/kg di peso corporeo (2 x ED90 in anestesia intravenosa) si possono ottenere adeguate condizioni di intubazione in quasi tutti i pazienti, nell’80% dei quali le condizioni di intubazione sono state classificate eccellenti. Entro 2 minuti viene stabilita una paralisi muscolare generale adatta a ogni tipo di intervento chirurgico.

In seguito alla somministrazione di 0,45 mg/kg di peso corporeo, dopo 90 secondi si verificano condizioni di intubazione accettabili.

Sequenza rapida di induzione

Durante induzione di anestesia in sequenza rapida sotto anestesia con propofol o fentanil/ti­opental, in seguito alla somministrazione di una dose di rocuronio bromuro pari a 1,0 mg/kg, entro 60 secondi vengono raggiunte adeguate condizioni di intubazione rispettivamente nel 93% e nel 96% dei pazienti. Il 70% di queste condizioni viene valutato come eccellente. La durata clinica con questa dose si avvicina a 1 ora, momento in cui il blocco neuromuscolare può essere invertito in sicurezza. Durante induzione in sequenza rapida con propofol o fentanil/ti­opental, in seguito alla somministrazione di una dose di rocuronio bromuro pari a 0,6 mg/kg, entro 60 secondi vengono raggiunte adeguate condizioni di intubazione rispettivamente nell’81% e nel 75% dei pazienti.

Pazienti pediatrici

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Il tempo di insorgenza medio nei lattanti, nei bambini piccoli e nei bambini alla dose di 0,6 mg/kg di peso corporeo usata per l'intubazione è leggermente più breve che nell'adulto. La comparazione tra gruppi di pazienti in età pediatrica ha rilevato che il tempo di insorgenza nei neonati e negli adolescenti (1,0 minuti) è leggermente più lungo che nei lattanti, nei bambini piccoli e nei bambini (0,4, 0,6 e 0,8 minuti rispettivamente). Nel bambino, la durata del rilassamento e il tempo di recupero tendono ad essere più brevi rispetto al lattante e all'adulto. Nella comparazione tra gruppi di pazienti in età pediatrica ha rilevato che il tempo medio di ricomparsa della T3 era prolungato nei neonati e nei lattanti (56,7 e 60,7 minuti, rispettivamente) rispetto ai bambini piccoli, bambini e adolescenti (45,4, 37,6 e 42,9, rispettivamente).

Tempo medio (DS) d'insorgenza e durata clinica in seguito alla somministrazione di una dose* iniziale per l'intubazione di 0,6 mg/kg di rocuronio durante l'anestesia con sevoflurano/ossido nitroso e isoflurano/ossido nitroso (mantenimento) nel gruppo PP (pazienti pediatrici)

* Dose di rocuronio somministrata entro 5 secondi.

** Calcolato a partire dal termine della somministrazione della dose per l'intubazione di rocuronio

Pazienti geriatrici e pazienti con malattie epatiche e/o biliare e/o con disfunzione renale

Sotto anestesia con enflurano ed isoflurano la durata di azione di dosi di mantenimento pari a 0,15 mg/kg di peso corporeo potrebbe essere in qualche modo più lunga (circa 20 minuti) nei pazienti anziani e nei pazienti con malattia epatica e/o renale rispetto ai pazienti senza compromissione della funzionalità degli organi escretori sotto anestesia endovenosa (circa 13 minuti). Ai dosaggi raccomandati non sono stati osservati effetti di accumulo (aumento progressivo della durata di azione) in seguito alla somministrazione di dosi di mantenimento ripetute.

Chirurgia Cardiovascolare

Nei pazienti per i quali è prevista chirurgia cardiovascolare, durante il tempo di latenza di un blocco massimo in seguito alla somministrazione di 0,6–0,9 mg/kg di rocuronio bromuro le alterazioni cardiovascolari più comuni sono un aumento

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016 13/18

lieve e clinicamente insignificante della frequenza cardiaca (fino al 9%) e un aumento della pressione arteriosa media rispetto ai valori di controllo (fino al 16%).

Unità di terapia intensiva

In seguito all'infusione continua in Unità di Terapia Intensiva, il tempo necessario per ritornare a un treno di 4 impulsi ratio pari a 0,7 dipende dal livello di blocco al termine dell'infusione. Dopo infusione continua per 20 o più ore il valore mediano (intervallo) del tempo intercorrente fra la ricomparsa della risposta T2 alla stimolazione treno di 4 impulsi e il ritorno a un treno di 4 impulsi ratio di 0,7 è pari a circa 1,5 (1–5) ore nei pazienti che non presentano un quadro di insufficienza multiorgano e a 4 ore (1–25) nei pazienti con insufficienza multiorgano.

Reversibilità del mio rilassamento

La somministrazione di inibitori dell’acetilco­linesterasi (neostigmina, piridostigmina o edrofonio) alla ricomparsa della risposta T2 o ai primi segni di recupero clinico, antagonizza l’azione di rocuronio bromuro.

5.2 proprietà farmacocinetiche

In seguito a somministrazione endovenosa di una singola dose in bolo di rocuronio bromuro, il decorso del tempo di concentrazione plasmatica si verifica in tre fasi esponenziali. Negli adulti normali l’emivita di eliminazione media (95% CI) è pari a 73 (66–80) minuti, il volume (apparente) di distribuzione in condizioni di stato stazionario è pari a 203 (193–214) ml/kg e la clearance plasmatica è pari a 3,7 (3,5–3,9) ml/kg/min.

Rocuronio bromuro è escreto nelle urine e nella bile. L'escrezione nelle urine è circa del 40% in 12–24 ore. Dopo l'iniezione di una dose radiomarcata di rocuronio bromuro, l'escrezione del prodotto radiomarcato è in media del 47% nelle urine e il 43% nelle feci dopo 9 giorni. Circa il 50% viene recuperato come composto principale. Nessun metabolita viene rilevato nel plasma.

Pazienti pediatrici

Le proprietà farmacocinetiche del rocuronio bromuro in pazienti pediatrici (n=146) di età compresa tra 0 e 17 anni sono state valutate da analisi per popolazione dei dati di farmacocinetica risultanti da due studi clinici con anestesia sotto sevoflurano (induzione) e isoflurano/ossido nitroso (mantenimento). Tutti i parametri di farmacocinetica si sono dimostrati linearmente proporzionali al peso corporeo come indicato da una clearance simile (l/ora/kg). Il volume di distribuzione (l/kg) e l'emivita di eliminazione (h) diminuiscono con l'età (anni). I parametri di farmacocinetica per i soggetti pediatrici per ciascun gruppo di età sono riportati nella tabella sottostante:

Parametri farmacocinetici stimati (media [DS]) di rocuronio bromuro in pazienti pediatrici tipici durante sevoflurano e ossido nitroso (induzione) e isoflurano/ossido nitroso (anestesia di mantenimento)

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Pazienti geriatrici e pazienti con malattie epatiche e/o biliare e/o con disfunzione renale

In studi controllati la clearance plasmatica nei pazienti anziani e nei pazienti con disfunzione renale è stata ridotta, pur non avendo raggiunto comunque un livello statistico significativo in molti studi. Nei pazienti con malattia epatica l’emivita di eliminazione media risulta prolungata di 30 minuti e la clearance plasmatica media è ridotta di 1 ml/kg/min (vedere anche paragrafo 4.2).

Unità di terapia intensiva

Quando il farmaco viene somministrato in infusione continua per facilitare la ventilazione meccanica per 20 o più ore, si assiste a un aumento dell'emivita media di eliminazione e del volume (apparente) medio di distribuzione allo stato stazionario. Negli studi clinici controllati è stata riscontrata una notevole variabilità individuale, correlata alla natura e all'estensione dell'insufficienza di organo (o multiorgano) e alle caratteristiche del singolo paziente. Nei pazienti con insufficienza multiorgano sono stati osservati un'emivita media (± DS) di eliminazione pari a 21,5 (± 3,3) ore, un volume (apparente) di distribuzione allo stato stazionario di 1,5 (± 0,8) 1/kg e una clearance plasmatica pari a 2,1 (± 0,8) ml/kg/min (vedere paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta

Nel corso di studi di tossicità acuta il rocuronio bromuro è stato somministrato per via endovenosa a gatti e cani rispettivamente fino a dosaggi pari a 350 x ED90 e 750 x ED90. Quest’ultimo dosaggio è stato somministrato in 4 dosi consecutive a intervalli di 30 minuti (9, 18, 36 e 72 mg/kg) e ha determinato la morte per collasso cardiaco.

Tossicità subacuta

Nel corso di studi di tossicità subacuta il rocuronio bromuro è stato somministrato per via endovenosa a gatti e cani rispettivamente fino a dosaggi pari a 37 x ED90 e 60 x ED90 due volte alla settimana per un periodo di 4 settimane. In tre dei sette cani che avevano ricevuto il dosaggio di 60 x ED90 (10,8 mg/kg) si è verificata mortalità imprevista. Non è stato possibile stabilire la causa della morte, ma si ritiene essere connessa alle interazioni tra il trattamento con il rocuronio bromuro e le procedure sperimentali e/o la strumentazione e l’anestesia.

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Tossicità cronica

Non sono stati effettuati studi di tossicità cronica con rocuronio bromuro.

Mutagenesi e carcinogenesi

Studi di mutagenesi effettuati in vitro e in vivo non hanno rivelato alcun potenziale mutageno di rocuronio bromuro.

Non sono stati effettuati studi di carcinogenesi con rocuronio bromuro.

Tossicità riproduttiva

Studi sui ratti, effettuati mediante somministrazione di rocuronio bromuro durante l’organogenesi utilizzando dosi endovenose sub-farmacologiche, non hanno rivelato alcun effetto letale per l’embrione né alterazioni teratologiche né soppressione della crescita fetale.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio acetato triidrato

sodio cloruro

acido acetico glaciale

sodio idrossido (per la regolazione del pH)

acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

Per il rocuronio bromuro è stata documentata incompatibilità fisica quando il prodotto medicinale viene aggiunto a soluzioni contenenti i seguenti medicinali: amfotericina, amoxicillina, azatioprina, cefazolina, cloxacillina, desametasone, diazepam, enoximone, eritromicina, famotidina, furosemide, idrocortisone sodio succinato, insulina, intralipid, metoesital, metilprednisolone, prednisolone sodio succinato, tiopental, trimetoprim e vancomicina.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali a eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Se il rocuronio bromuro viene somministrato attraverso la stessa linea di infusione utilizzata anche per altri medicinali, è importante che questa linea di infusione venga lavata in modo adeguato (per esempio con una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml [0,9%]) tra la somministrazione di rocuronio bromuro e quella di prodotti medicinali per i quali è stata dimostrata incompatibilità con il rocuronio bromuro, oppure per i quali la compatibilità con il rocuronio bromuro non è stata stabilita.

6.3 periodo di validità

18 mesi

Flacone aperto:

Il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la prima apertura del flacone.

Dopo diluizione:

La stabilità chimica e fisica del medicinale in uso è stata dimostrata per 24 ore a temperatura inferiore a 25°C. Da un punto di vista microbiologico il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni precedenti l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non superano le 24 ore a 2–8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2–8°C).

Per la conservazione dopo la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 5 ml in vetro trasparente di tipo I, contenente 5 ml di soluzione, chiuso con un tappo in gomma in clorobutile e un sigillo in alluminio con chiusura flip-off grigia.

Dimensione delle confezioni: 1, 10, 12 e 60 flaconcini.

Flaconcino da 10 ml in vetro trasparente di tipo I, contenente 10 ml di soluzione, chiuso con un tappo in gomma in clorobutile e un sigillo in alluminio con chiusura flip-off grigia.

Dimensione delle confezioni: 1, 10, 12 e 20 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale è esclusivamente per uso singolo. Vedere il paragrafo 6.3 per il periodo di validità dopo prima apertura o diluizione.

Rocuronio Sandoz può essere diluito con i seguenti diluenti sterili (per concentrazioni nominali pari a 0,5 e 2 mg/ml la compatibilità con rocuronio bromuro è stata dimostrata):

Le soluzioni diluite si intendono esclusivamente per uso singolo.

Le eventuali quantità di medicinale non utilizzato o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A.

Largo U. Boccioni, 1

21040 Origgio (VA)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

10 mg/ml soluzione iniettabile/con­centrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 5 ml

AIC n. 038998011

10 mg/ml soluzione iniettabile/con­centrato per soluzione per infusione 10 flaconcini in vetro da 5 ml

AIC n. 038998023

10 mg/ml soluzione iniettabile/con­centrato per soluzione per infusione 12 flaconcini in vetro da 5 ml

AIC n. 038998035

10 mg/ml soluzione iniettabile/con­centrato per soluzione per infusione 60 flaconcini in vetro da 5 ml

AIC n. 038998047

10 mg/ml soluzione iniettabile/con­centrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 10 ml

AIC n. 038998050

10 mg/ml soluzione iniettabile/con­centrato per soluzione per infusione 10 flaconcini in vetro da 10 ml AIC n. 038998062

10 mg/ml soluzione iniettabile/con­centrato per soluzione per infusione 12 flaconcini in vetro da 10 ml AIC n. 038998074

10 mg/ml soluzione iniettabile/con­centrato per soluzione per infusione 20

flaconcini in vetro da 10 ml AIC n. 038998086

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione:16 Luglio 2009

Data dell’ultimo rinnovo: 23 Febbraio 2012