RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA 0,5 mg compresse orodispersibili

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA 1 mg compresse orodispersibili

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA 2 mg compresse orodispersibili

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa orodispersibile da 0,5 mg contiene 0,5 mg di risperidone.

Ogni compressa orodispersibile da 1 mg contiene 1 mg di risperidone.

Ogni compressa orodispersibile da 2 mg contiene 2 mg di risperidone.

Eccipienti : aspartame (E951), sorbitolo (E420)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa orodispersibile.

Compresse orodispersibili rotonde, leggermente convesse, di colore rosa marmorizzato

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA è indicato per il trattamento della schizofrenia.

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA è indicato per il trattamento di episodi di mania da moderati a gravi associati a disturbi bipolari.

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA è indicato per il trattamento a breve termine (fino a 6 settimane) dell’aggressività persistente in pazienti con demenza di Alzheimer di grado da moderato a grave che non rispondono ad approcci non farmacologici, e quando esiste un rischio di nuocere a se stessi o agli altri.

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA è indicato per il trattamento sintomatico a breve termine (fino a 6 settimane) dell’aggressività persistente nel disturbo della condotta in bambini dall’età di 5 anni e adolescenti con funzionamento intellettuale al di sotto della media o con ritardo mentale, diagnosticati in accordo ai criteri del DSM-IV, nei quali la gravità dei comportamenti aggressivi o di altri comportamenti dirompenti richieda un trattamento farmacologico.

Il trattamento farmacologico deve essere parte integrante di un programma terapeutico più completo, che comprenda un intervento psicosociale ed educativo. Si raccomanda la prescrizione di risperidone da parte di specialisti in neurologia infantile ed in psichiatria infantile e adolescenziale, o da parte di medici esperti nel trattamento del disturbo della condotta in bambini e adolescenti.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Schizofrenia

Documento reso disponibile da AIFA il 09/03/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Adulti

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA può essere somministrato una o due volte al giorno.

I pazienti devono iniziare con 2 mg/die di risperidone. Il dosaggio può essere aumentato a 4 mg dal secondo giorno. Successivamente, la dose può rimanere invariata o essere ulteriormente personalizzata, a seconda delle necessità del paziente. La maggior parte dei pazienti trarrà beneficio da una dose giornaliera compresa tra 4 e 6 mg. Per alcuni pazienti può essere più appropriato ricorrere a una titolazione più lenta e a dosi iniziali e di mantenimento inferiori.

La somministrazione di dosi superiori a 10 mg/die non ha mostrato un’efficacia superiore rispetto alle dosi più basse e può causare un incremento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali. La sicurezza di dosaggi superiori a 16 mg/die non è stata valutata, pertanto non sono raccomandati.

Anziani

Si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,5 mg due volte al giorno. Tale dosaggio può essere adattato individualmente con incrementi posologici di 0,5 mg due volte al giorno fino a 1–2 mg due volte al giorno.

Pazienti pediatrici

Risperidone non è raccomandato per l’uso nei bambini al di sotto di 18 anni con schizofrenia, per la mancanza di dati sull’efficacia.

Episodi maniacali nel Disturbo Bipolare

Adulti

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA deve essere somministrato una volta al giorno, iniziando con una dose da 2 mg di risperidone. Aggiustamenti del dosaggio, se indicati, devono avvenire ad intervalli non inferiori alle 24 ore e con incrementi di 1 mg/die. Risperidone può essere somministrato in dosi flessibili in un intervallo di 1–6 mg al giorno per ottimizzare l’efficacia e la tollerabilità in ciascun paziente. In pazienti con episodi maniacali non sono state studiate dosi giornaliere superiori a 6 mg di risperidone.

Come accade per tutti i trattamenti di tipo sintomatico, l’uso continuo di RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA deve essere valutato e giustificato periodicamente.

Anziani

Si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,5 mg due volte al giorno. Tale dosaggio può essere adattato individualmente con incrementi posologici di 0,5 mg due volte al giorno fino a 1–2 mg due volte al giorno. Dal momento che l’esperienza clinica negli anziani è limitata, usare con cautela.

Pazienti pediatrici

L’uso di risperidone non è raccomandato nei bambini/adolescenti con mania bipolare al di sotto di 18 anni di età per mancanza di dati sull’efficacia.

Aggressività persistente in pazienti con demenza di Alzheimer da moderata a grave

Si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,25 mg due volte al giorno. Tale dosaggio può essere adattato individualmente, se necessario, con aumenti posologici di 0,25 mg due volte al giorno, esclusivamente a giorni alterni. Per la maggior parte dei pazienti, il dosaggio ottimale è di 0,5 mg due volte al giorno. Alcuni pazienti, tuttavia, possono trarre beneficio da dosi fino a 1 mg due volte al giorno.

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RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA non deve essere usato per più di 6 settimane nei pazienti con aggressività persistente nella demenza di Alzheimer. Nel corso del trattamento, i pazienti devono essere valutati frequentemente e regolarmente, e la necessità di continuare la terapia riesaminata.

Disturbo della condotta

Bambini e adolescenti da 5 a 18 anni di età

Nei pazienti con peso ≥50 kg si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,5 mg una volta al giorno. Tale dosaggio può essere adattato individualmente, se necessario, con aumenti posologici di 0,5 mg una volta al giorno, esclusivamente a giorni alterni. Per la maggior parte dei pazienti, la dose ottimale è di 1 mg una volta al giorno. Alcuni pazienti, tuttavia, possono trarre beneficio da una dose di 0,5 mg/die , mentre per altri può essere necessaria una dose di 1,5 mg/die. Nei pazienti con peso <50 kg si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,25 mg una volta al giorno. Tale dosaggio può essere adattato individualmente, se necessario, con aumenti posologici di 0,25 mg una volta al giorno, esclusivamente a giorni alterni. Per la maggior parte dei pazienti, la dose ottimale è di 0,5 mg una volta al giorno. Alcuni pazienti, tuttavia, possono trarre beneficio da una dose di 0,25 mg/die , mentre per altri può essere necessaria una dose di 0,75 mg/die.

Come accade per tutti i trattamenti di tipo sintomatico, l’uso continuo di RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA deve essere valutato e giustificato periodicamente.

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA non è raccomandato in bambini di età inferiore a 5 anni, poiché non c’è esperienza in bambini con questo disturbo al di sotto dei 5 anni.

Insufficienza renale ed epatica

I pazienti con insufficienza renale hanno una ridotta capacità di eliminazione della frazione antipsicotica attiva rispetto agli adulti con funzione renale normale. I pazienti con insufficienza epatica hanno aumenti della concentrazione plasmatica della frazione libera di risperidone.

A prescindere dalle indicazioni, nei pazienti con insufficienza renale o epatica, la dose iniziale e gli incrementi successivi devono essere dimezzati e la titolazione della dose deve avvenire più lentamente.

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA deve essere impiegato con cautela in questi gruppi di pazienti.

Modo di somministrazione

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA è per uso orale. Il cibo non influenza l’assorbimento di RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA.

In caso di interruzione della terapia, si raccomanda una sospensione graduale. Sintomi da sospensione acuta, che comprendono nausea, vomito, sudorazione ed insonnia, sono stati riportati molto raramente dopo brusca interruzione di elevate dosi di antipsicotici (vedere paragrafo 4.8). Può inoltre verificarsi la ricomparsa di sintomi psicotici, ed è stata riportata la comparsa di disturbi del movimento involontari (come acatisia, distonia e discinesia).

Passaggio da altri antipsicotici

Qualora sia clinicamente appropriato, si raccomanda di sospendere gradualmente la terapia precedente mentre si inizia quella con RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA. Analogamente, quando si ritenga clinicamente opportuno il passaggio da antipsicotici depot, iniziare il trattamento con RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA in sostituzione della successiva iniezione programmata. La necessità di continuare la somministrazione di farmaci anti-parkinson deve essere rivalutata periodicamente.

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Non aprire il blister fino al momento della somministrazione.

Sollevare il bordo del rivestimento metallico per estrarre la compressa. Non spingere la compressa attraverso il foglio di alluminio, poiché si può rompere. Rimuovere la compressa dal blister con le mani asciutte.

Mettere la compressa sulla lingua immediatamente. In pochi secondi la compressa inizierà a disintegrarsi in bocca. Può essere assunta con o senza acqua.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Pazienti anziani con demenza:

Mortalità globale

In una metanalisi di diciassette studi clinici controllati, su antipsicotici atipici, compreso risperidone, è stato evidenziato un aumento della mortalità rispetto al placebo nei pazienti anziani con demenza, trattati con antipsicotici atipici. In studi clinici con risperidone controllati verso placebo, condotti in questa popolazione, è stata osservata un'incidenza di mortalità del 4.0% nei pazienti trattati con risperidone rispetto al 3.1% nei pazienti che avevano ricevuto placebo. Il rapporto di probabilità (intervallo di confidenza esatto al 95%) era di 1.21 (0.7, 2.1). L’età media (range) dei pazienti deceduti era di 86 anni (range 67–100).

Uso concomitante di furosemide

Negli studi clinici di risperidone controllati verso placebo, condotti in pazienti anziani con demenza, è stata osservata una maggiore incidenza di mortalità nei pazienti trattati con furosemide e risperidone (7,3%; età media 89 anni, range 75–97), rispetto ai pazienti trattati solo con risperidone (3,1%; età media 84 anni, range 70–96) o solo con furosemide (4,1%; età media 80 anni, range 67–90). L’aumento della mortalità nei pazienti trattati con furosemide e risperidone è stato osservato in due dei quattro studi clinici. L’uso concomitante di risperidone con altri diuretici (principalmente diuretici tiazidici usati a basse dosi) non è stato associato ad osservazioni simili.

Non è stato identificato alcun meccanismo patofisiologico che spieghi questa osservazione, né è stato osservato alcun modello compatibile per le cause di decesso. Ciononostante, bisogna prestare attenzione e considerare i rischi e i benefici di questa associazione, o di associazioni con altri potenti diuretici, prima di decidere di utilizzarla. Non è stato osservato alcun aumento nell’incidenza di mortalità fra i pazienti che assumevano altri diuretici in concomitanza a risperidone. A prescindere dal trattamento, la disidratazione era un fattore di rischio globale per mortalità, e pertanto deve essere accuratamente evitata nei pazienti anziani con demenza.

Eventi Avversi Cerebrovascolari (EACV)

In studi clinici controllati verso placebo, in pazienti anziani con demenza, è stato osservato un aumento significativo dell’incidenza (circa 3 volte) di eventi avversi cerebrovascolari (EACV), quali ictus (compresi gli eventi fatali) e attacco ischemico transitorio in pazienti trattati con risperidone, rispetto a quelli trattati con placebo (età media 85 anni; range 73 – 97). I dati aggregati di sei studi clinici controllati verso placebo condotti principalmente in pazienti anziani (> 65 anni) con demenza, hanno mostrato che gli EACV (gravi e non gravi, associati) avvenivano nel 3,3% (33/1009) dei pazienti trattati con risperidone e nell’1,2% (8/712) di quelli trattati con placebo. Il rapporto di probabilità (intervallo di confidenza esatto al 95%) era di 2,96 (1,34, 7,50). Il meccanismo per questo aumentato rischio non è noto. Un aumentato rischio non può essere escluso per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti.

Risperidone deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio per ictus.

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Il rischio di EACV era significativamente più alto in pazienti con demenza vascolare o mista rispetto a quelli con demenza di Alzheimer. Pertanto, i pazienti con forme di demenza diverse dall’Alzheimer non devono essere trattati con risperidone.

Si raccomanda ai medici di valutare i rischi e i benefici dell’impiego di risperidone nei pazienti anziani con demenza, prendendo in considerazione i fattori di rischio predittivi di ictus nel singolo paziente. È necessario informare i pazienti/per­sonale di assistenza di segnalare immediatamente segni e sintomi di potenziali EACV, come un’improvvisa debolezza o un intorpidimento di faccia, braccia o gambe, nonché problemi di eloquio o di vista. Devono essere tenute in considerazione senza ulteriori indugi tutte le alternative terapeutiche, anche l'interruzione del trattamento.

Risperidone deve essere impiegato solo nel breve termine per il trattamento dell’aggressività persistente in pazienti con demenza di Alzheimer da moderata a grave, come integrazione ad approcci non farmacologici, che hanno dimostrato un’efficacia limitata o sono risultati inefficaci e quando esiste un rischio potenziale per il paziente di nuocere a se stesso o agli altri.

I pazienti devono essere rivalutati periodicamente e occorre riesaminare la necessità di continuare il trattamento.

Casi di Tromboembolismo Venoso (TEV)

Con gli antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolismo venoso (TEV). Dal momento che i pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per la TEV, tutti i potenziali fattori di rischio devono essere identificati prima e durante il trattamento con Risperidone Mylan Generics Italia e devono essere intraprese tutte le possibili misure preventive.

Ipotensione ortostatica

In relazione all'attività alfa-bloccante di risperidone possono manifestarsi fenomeni di ipotensione (ortostatica), specialmente durante la fase iniziale di titolazione della dose. Nel postmarketing è stata osservata ipotensione clinicamente significativa con l’impiego concomitante di risperidone e di un trattamento antipertensivo.

Risperidone deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattie cardiovascolari note (ad esempio, scompenso cardiaco, infarto miocardico, alterazioni della conduzione, disidratazione, ipovolemia o patologie cerebrovascolari) e si raccomanda una graduale titolazione del dosaggio secondo quanto raccomandato (vedere paragrafo 4.2). In caso di ipotensione, è necessario prendere in considerazione una riduzione della dose.

Discinesia tardiva/Sintomi extrapiramidali (DT/SEP)

I farmaci con proprietà di antagonismo dei recettori dopaminergici sono stati associati ad induzione di discinesia tardiva, caratterizzata da movimenti ritmici involontari, prevalentemente di lingua e/o viso. L’insorgenza di sintomi extrapiramidali è un fattore di rischio per la discinesia tardiva. Qualora si manifestassero i segni e i sintomi di discinesia tardiva, deve essere considerata la possibilità di interrompere qualsiasi trattamento antipsicotico.

Sindrome Neurolettica Maligna (SNM)

Con la somministrazione di farmaci antipsicotici è stata segnalata l’insorgenza della Sindrome Neurolettica Maligna, caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazione dello stato di coscienza ed elevati livelli della creatinofosfochi­nasi sierica. Ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta. In questo caso, è necessario sospendere la somministrazione di tutti gli antipsicotici, compreso risperidone.

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Prima di prescrivere degli antipsicotici, compreso risperidone, a pazienti affetti da Morbo di Parkinson o Demenza a corpi di Lewy (DLB), i medici devono valutare il rapporto rischio/beneficio. Il Morbo di Parkinson può peggiorare con risperidone. Entrambi i gruppi di pazienti possono essere maggiormente a rischio di Sindrome Neurolettica Maligna, così come maggiormente sensibili ai farmaci antipsicotici; questi pazienti erano stati esclusi dagli studi clinici. L’aumento di tale sensibilità può manifestarsi con confusione, sedazione, instabilità posturale con frequenti cadute, oltre a sintomi extrapiramidali.

In casi molto rari, durante il trattamento con RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA, sono state segnalate iperglicemia o esacerbazione di un diabete preesistente. Si consiglia di porre sotto adeguato monitoraggio clinico i pazienti diabetici e quelli con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete mellito.

Studi su colture tissutali suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori della mammella negli umani può essere stimolata dalla prolattina. Sebbene non sia stata finora dimostrata in studi clinici ed epidemiologici una chiara associazione con la somministrazione di antipsicotici, si raccomanda cautela nei pazienti con storia clinica rilevante. RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA deve essere usato con cautela in pazienti con preesistente iperprolattinemia e in pazienti con tumori potenzialmente prolattino-dipendenti.

Nella fase di postmarketing è stato riportato molto raramente un prolungamento dell’intervallo QT. Come per gli altri antipsicotici, occorre osservare cautela quando risperidone è prescritto a pazienti con patologie cardiovascolari note, storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT, bradicardia o squilibri elettrolitici (ipopotassemia, ipomagnesiemia), poiché può aumentare il rischio di effetti aritmogenici, e nell’uso concomitante di farmaci noti per causare il prolungamento del tratto QT.

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di convulsioni o altre condizioni che possono abbassare la soglia convulsiva.

Con RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA potrebbe verificarsi priapismo, a causa della sua attività di blocco dei recettori alfa-adrenergici.

I farmaci antipsicotici sono stati indicati come in grado di compromettere la capacità dell’organismo di ridurre la temperatura corporea interna. Si consiglia di prestare la dovuta cautela nel prescrivere RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA a pazienti che possono andare incontro a condizioni che possono causare un aumento della temperatura corporea interna, ad esempio, intensa attività fisica, esposizione a calore estremo, somministrazione concomitante di farmaci con attività anticolinergica, o predisposizione alla disidratazione.

Prima di prescrivere risperidone ad un bambino o adolescente con disturbo della condotta, è necessario valutare accuratamente le cause fisiche e sociali del suo comportamento aggressivo, quali il dolore o esigenze ambientali inappropriate.

In questa popolazione è necessario tenere costantemente sotto controllo l’effetto sedativo di risperidone, per le possibili conseguenze sulla capacità di apprendimento. Cambiando il momento in cui risperidone viene

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somministrato potrebbe migliorare l’impatto della sedazione sulle capacità di attenzione dei bambini e degli adolescenti.

Risperidone è stato associato ad incrementi medi del peso corporeo e dell’indice di massa corporea (BMI). Le variazioni dell’altezza, risultanti dalla fase di estensione in aperto degli studi a lungo termine, sono rientrate nei modelli previsti per l’età.

Gli effetti del trattamento a lungo termine con risperidone sulla maturità sessuale e sull’altezza non sono stati studiati adeguatamente.

A causa dei potenziali effetti di una prolungata iperprolattinemia sulla crescita e sulla maturazione sessuale di bambini ed adolescenti, deve essere presa in considerazione una valutazione clinica regolare della funzione endocrina, compreso l’esame dell’altezza, del peso, della maturazione sessuale, il monitoraggio della funzione mestruale e di altri effetti potenzialmente correlati alla prolattina.

Durante il trattamento con risperidone deve essere condotta regolarmente una valutazione dei sintomi extrapiramidali e di altri disturbi del movimento.

Per specifiche raccomandazioni posologiche in bambini e adolescenti, vedere paragrafo 4.2.

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA compresse orodispersibili contiene una fonte di fenilalanina (aspartame), che può essere pericolosa per le persone affette da fenilchetonuria.

Inoltre, RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA compresse orodispersibili contiene sorbitolo. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Come con altri antipsicotici, si raccomanda cautela nel prescrivere risperidone in associazione a farmaci noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT, quali, antiaritmici di classe Ia (ad esempio, chinidina, disopiramide, procainamide), antiaritmici di classe III (ad esempio, amiodarone, sotalolo), antidepressivi triciclici (ad es. amitriptilina), antidepressivi tetraciclici (ad es. maprotilina), alcuni antistaminici, altri antipsicotici, alcuni antimalarici (ad es, chinino e meflochina), e con farmaci che inducono squilibri elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesemia), bradicardia, o con quelli che inibiscono il metabolismo epatico di risperidone. Questo è un elenco indicativo e non esaustivo.

Potenziale capacità di RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA di influire su altri farmaci

Risperidone deve essere usato con cautela in combinazione con altre sostanze che agiscono a livello centrale, includendo specialmente alcool, oppiacei, antistaminici e benzodiazepine a causa dell’aumentato rischio di sedazione.

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA può antagonizzare l’effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina. Se si ritiene necessaria questa associazione, particolarmente nella fase finale del morbo di Parkinson, deve essere prescritta la dose efficace più bassa di ciascun trattamento.

Nel postmarketing, con l’impiego concomitante di risperidone e di un trattamento antiipertensivo, è stata osservata ipotensione clinicamente significativa.

Risperidone non mostra effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di litio, valproato, digossina o topiramato.

Potenziale capacità di altri farmaci di influire su RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA

È stato osservato che carbamazepina riduce le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Effetti simili possono essere osservati ad es. con rifampicina, fenitoina e fenobarbital, che sono anche induttori dell’enzima epatico CYP 3A4, come pure della glicoproteina P. Il medico deve

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rivalutare il dosaggio di RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA quando viene iniziato o sospeso il trattamento con carbamazepina o con altri induttori dell’enzima epatico CYP 3A4/glicoproteina P (P-gp).

Fluoxetina e paroxetina, inibitori del CYP 2D6, aumentano la concentrazione plasmatica di risperidone, ma in maniera inferiore quella della frazione antipsicotica attiva. È atteso che altri inibitori del CYP 2D6, come chinidina, possono influenzare i livelli plasmatici di risperidone in maniera analoga. Il medico deve rivalutare il dosaggio di RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA quando viene iniziato o sospeso un trattamento concomitante con fluoxetina o paroxetina.

Verapamil, un inibitore del CYP 3A4 e della P-gp, aumenta la concentrazione plasmatica di risperidone.

Galantamina e donepezil non mostrano un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di risperidone e della frazione antipsicotica attiva.

Fenotiazine, antidepressivi triciclici ed alcuni beta-bloccanti possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone, ma non quelle della frazione antipsicotica attiva. Amitriptilina non incide sulla farmacocinetica di risperidone, né sulla frazione antipsicotica attiva. Cimetidina e ranitidina aumentano la biodisponibilità di risperidone, ma solo marginalmente quella della frazione antipsicotica attiva.

Eritromicina, un inibitore del CYP 3A4, non altera la farmacocinetica di risperidone, né della frazione antipsicotica attiva.

L’associazione di psicostimolanti (ad esempio, metilfenidato) con risperidone in bambini e adolescenti non ha alterato la farmacocinetica e l’efficacia di RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA.

Vedere il paragrafo 4.4 in relazione all’incremento della mortalità nei pazienti anziani con demenza, trattati in associazione con furosemide.

L’associazione di RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA orale con paliperidone non è raccomandata, poiché paliperidone è il metabolita attivo di risperidone e la loro associazione può comportare un’esposizione eccessiva alla frazione antipsicotica attiva.

4.6 gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono dati sufficienti relativi all’impiego di risperidone in donne gravide. Sulla base dei dati postmarketing, sono stati osservati sintomi extrapiramidali reversibili nel neonato con l’impiego di risperidone nell’ultimo trimestre di gravidanza. Di conseguenza, i neonati devono essere tenuti sotto stretta osservazione. Risperidone non ha evidenziato effetti teratogeni negli studi sugli animali, ma sono stati riscontrati altri tipi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli umani non è noto. Pertanto, RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA non deve essere impiegato in gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Se durante la gravidanza è necessario interrompere il trattamento, la sospensione non deve avvenire improvvisamente.

Allattamento

Negli studi sugli animali, risperidone e 9-idrossi-risperidone vengono escreti nel latte. È stato dimostrato che risperidone e 9-idrossi-risperidone sono anche escreti in piccole quantità nel latte materno. Non ci sono dati disponibili sugli effetti avversi nei bambini allattati al seno. Pertanto, il vantaggio dell’allattamento al seno deve essere ponderato verso il potenziale rischio per il bambino.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA può interferire in forma lieve o moderata con la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, a causa dei potenziali effetti a carico del sistema nervoso e della vista (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i pazienti devono essere avvisati di non guidare, né di condurre macchinari, finché non sia nota la loro sensibilità individuale.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequentemente riportate (incidenza del 10%) sono: Parkinsonismo, cefalea e insonnia.

Le seguenti sono tutte le ADR, segnalate negli studi clinici e nell’esperienza postmarketing. Si applicano i seguenti termini e le relative frequenze: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Reazioni avverse da farmaco per classificazione sistemica organica e frequenza

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a L’iperprolattinemia può portare in alcuni casi a ginecomastia, disturbi mestruali, amenorrea, galattorrea.

b Possono verificarsi disordini extrapiramidali: Parkinsonismo (ipersecrezione salivare, rigidità muscoloscheletrica, parkinsonismo, ptialismo con perdita di saliva, rigidità a scatti, bradicinesia, ipocinesia, facies a maschera, tensione muscolare, acinesia, rigidità nucale, rigidità muscolare, andatura parkinsoniana e riflesso glabellare anormale), acatisia (acatisia, irrequietezza, ipercinesia e sindrome delle gambe senza riposo), tremore, discinesia (discinesia, contrazioni muscolari, coreoatetosi, atetosi e mioclonia), distonia.

Distonia comprende distonia, spasmi muscolari, ipertonia, torcicollo, contrazioni muscolari involontarie, contrattura muscolare, blefarospasmo, oculogiro, paralisi della lingua, spasmo facciale, laringospasmo, miotonia, ofistotono, spasmo orofaringeo, pleurotono, spasmo linguale e trisma. Tremore comprende tremore e tremore parkinsoniano a riposo. E’ importante notare che sono inclusi un più ampio spettro di sintomi, non necessariamente di origine extrapiramidale.

cIn studi clinici controllati verso placebo è stato riportata la comparsa di diabete mellito in 0.18% dei soggetti trattati con risperidone rispetto allo 0.11% del gruppo placebo. L’incidenza globale derivante da tutti gli studi clinici è dello 0.43% in tutti i soggetti trattati con risperidone.

Quello che segue è un elenco di ADR associate a risperidone, identificate come tali nel corso della conduzione di studi clinici sulla formulazione di risperidone iniettabile a rilascio prolungato, ma non riscontrate come tali negli studi clinici su risperidone orale. Questa tabella esclude le reazioni avverse da farmaco specificatamente associate alla formulazione o alla somministrazione iniettabile di risperidone.

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Reazioni avverse da farmaco aggiuntive, segnalate con la somministrazione di risperidone iniettabile a rilascio prolungato, ma non con risperidone orale per Classificazione sistemica organica:

Calo ponderale, Aumento delle gamma-glutamil transferasi, Aumento degli enzimi epatici.

Bradicardia.

Neutropenia.

Parestesia, Convulsioni.

Blefarospasmo.

Vertigini.

Mal di denti, Spasmo della lingua.

Eczema.

Dolore alle natiche.

Infezione delle vie respiratorie inferiori, Infezione, Gastroenterite, Ascesso sottocutaneo.

Cadute.

Ipertensione.

Dolore.

Depressione.

Effetti di classe

Analogamente agli altri antipsicotici, con risperidone nella fase postmarketing sono stati segnalati casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT. Altri effetti cardiaci relativi alla classe, riportati con antipsicotici che prolungano l’intervallo QT, comprendono aritmia ventricolare, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare, morte improvvisa, arresto cardiaco e torsione di punta.

Aumento ponderale

Dati aggregati da studi clinici controllati verso placebo, della durata di 6–8 settimane, hanno confrontato le percentuali di pazienti adulti affetti da schizofrenia trattati con risperidone e placebo, che soddisfacevano un criterio di aumento ponderale ≥7% del peso corporeo, rivelando una maggiore incidenza statisticamente significativa di incremento ponderale per risperidone (18%), rispetto a placebo (9%). Dall’analisi dei dati

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aggregati di studi clinici controllati verso placebo, della durata di 3 settimane, condotti in pazienti adulti con mania acuta, l’incidenza di incremento ponderale ≥7% all’endpoint era paragonabile fra i gruppi di trattamento con risperidone (2,5%) e placebo (2,4%), mostrandosi leggermente superiore nel gruppo di controllo con farmaco attivo (3,5%).

In studi clinici a lungo termine, in una popolazione di bambini e adolescenti con disturbi della condotta e altri disturbi da comportamento dirompente, l'aumento ponderale è stato in media di 7,3 kg dopo 12 mesi di trattamento. L’aumento ponderale atteso in bambini normali di età compresa fra 5 e 12 anni, va da 3 a 5 kg l’anno. Da 12 a 16 anni, questa entità di aumento ponderale compresa fra 3 e 5 kg l’anno, si mantiene per le ragazze, mentre i ragazzi aumentano di circa 5 kg l’anno.

Le reazioni avverse da farmaco, segnalate con maggiore incidenza nei pazienti anziani con demenza o nei pazienti pediatrici rispetto alle popolazioni di pazienti adulti, sono descritte qui di seguito:

Pazienti anziani con demenza

Nei pazienti anziani con demenza, l’attacco ischemico transitorio e l’accidente cerebrovascolare sono state segnalate come ADR negli studi clinici con una frequenza rispettivamente dell’1,4% e dell’1,5%. Inoltre, le seguenti ADR sono state riportate con una frequenza ≥5% nei pazienti anziani con demenza e con almeno una frequenza doppia rispetto a quella osservata nelle altre popolazioni di adulti: infezione del tratto urinario, edema periferico, letargia e tosse.

Pazienti pediatrici

Le seguenti ADR sono state riportate con una frequenza ≥5% nei pazienti pediatrici (da 5 a 17 anni) e con una frequenza almeno doppia rispetto a quella osservata negli studi clinici negli adulti: sonnolenza/se­dazione, affaticamento, cefalea, aumento dell’appetito, vomito, infezioni delle vie respiratorie superiori, congestione nasale, dolore addominale, capogiri, tosse, piressia, tremore, diarrea ed enuresi.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

In linea generale, i segni e i sintomi riportati sono stati quelli derivanti da un’accentuazione degli effetti farmacologici noti di risperidone. Questi comprendono sonnolenza e sedazione, tachicardia ed ipotensione e sintomi extrapiramidali. In sovradosaggio, sono stati riportati prolungamento del tratto QT e convulsioni. È stata riportata torsione di punta in associazione al sovradosaggio combinato di risperidone e paroxetina.

In caso di sovradosaggio acuto, è necessario considerare la possibilità che siano coinvolti più farmaci.

Trattamento

Stabilire e mantenere la pervietà delle vie respiratorie e assicurare un’adeguata ossigenazione e ventilazione. Considerare l’esecuzione di una lavanda gastrica (dopo intubazione se il paziente è in stato di incoscienza) e la somministrazione di carbone attivo insieme ad un lassativo solo quando il farmaco è stato assunto da non più di un’ora. Occorre iniziare immediatamente il monitoraggio cardiovascolare che deve includere un monitoraggio elettrocardio­grafico continuo, per individuare possibili aritmie.

Non esiste un antidoto specifico a risperidone. Pertanto devono essere istituite appropriate misure generali di supporto. L’ipotensione e il collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate, quali fluidi e.v. e/o agenti simpaticomimetici. In caso di sintomi extra-piramidali gravi, occorre somministrare un farmaco anticolinergico. Proseguire un attento monitoraggio e una supervisione clinica fino al ristabilimento del paziente.

5. proprietà farmacologiche

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5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri antipsicotici

Codice ATC: N05AX08

Meccanismo d’azione

Risperidone è un antagonista selettivo monoaminergico con proprietà uniche nel loro genere. Possiede un’elevata affinità per i recettori serotoninergici 5-HT2 e per quelli dopaminergici D2. Risperidone si lega inoltre ai recettori alfa1-adrenergici e, con minore affinità, a quelli H1-istaminergici e alfa2-adrenergici.

Risperidone non ha affinità per i recettori colinergici. Benché risperidone sia un potente antagonista D2, ritenuto in grado di migliorare i sintomi positivi della schizofrenia, provoca una minore depressione dell’attività motoria e induzione della catalessi rispetto ai classici antipsicotici. L'antagonismo centrale bilanciato tra serotonina e dopamina può ridurre il rischio di effetti indesiderati extrapiramidali ed estendere l'attività terapeutica al miglioramento dei sintomi negativi ed affettivi della schizofrenia.

Effetti farmacodinamici

Schizofrenia

L’efficacia di risperidone nel trattamento a breve termine della schizofrenia è stata stabilita in quattro studi clinici, della durata di 4–8 settimane, che hanno arruolato oltre 2500 pazienti rispondenti ai criteri DSM-IV per la schizofrenia. In uno studio di 6 settimane, controllato verso placebo, che comprendeva la titolazione di risperidone in dosi fino a 10 mg/die somministrate due volte al giorno, risperidone si è dimostrato superiore a placebo nel punteggio totale della scala Brief Psychiatric Rating Scale –(BPRS). In uno studio clinico controllato verso placebo, della durata di 8 settimane, su quattro dosi fisse di risperidone (2, 6, 10, e 16 mg/die , somministrate due volte al dì), tutti e quattro i gruppi in trattamento con risperidone hanno dimostrato una superiorità rispetto al placebo nel punteggio totale della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale ). In uno studio clinico di confronto della dose, della durata di 8 settimane, condotto su cinque dosi fisse di risperidone (1, 4, 8, 12, e 16 mg/die somministrate due volte al dì), i gruppi di trattamento con 4, 8 e 16 mg/die di risperidone si sono dimostrati superiori al gruppo trattato con una dose di risperidone da 1 mg, nel punteggio totale della scala PANSS. In uno studio clinico di confronto del dosaggio, controllato verso placebo, della durata di 4 settimane condotto su due dosi fisse di risperidone (4 e 8 mg/die somministrato una volta al dì), entrambi i gruppi di dosi trattati con risperidone si sono dimostrati superiori a placebo in diverse misurazioni della scala PANSS, compresa la scala PANSS totale e una misurazione della risposta (>20% di riduzione nel punteggio totale PANSS). In uno studio clinico a lungo termine, pazienti ambulatoriali principalmente rispondenti ai criteri DSM-IV per la schizofrenia e che erano rimasti clinicamente stabili per almeno 4 settimane con la somministrazione di un antipsicotico, sono stati randomizzati a risperidone in dosi da 2 a 8 mg/die o ad aloperidolo per 1–2 anni di osservazione, per osservare eventuali recidive. In questo arco di tempo, i pazienti trattati con risperidone hanno mostrato un tempo significativamente più lungo alla recidiva, rispetto a quelli in terapia con aloperidolo.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare

L’efficacia di risperidone in monoterapia nel trattamento acuto di episodi maniacali associati a disturbo bipolare I, è stata dimostrata in tre studi clinici in monoterapia, in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti in circa 820 pazienti con disturbo bipolare I, in base ai criteri DSM-IV. Nei tre studi, risperidone da 1 a 6 mg/die (dose iniziale da 3 mg in due studi e 2 mg nell’altro) si è dimostrata significativamente superiore a placebo nell’endpoint primario stabilito in precedenza, vale a dire, la variazione dal basale nel punteggio totale della scala YMRS (Young Mania Rating Scale ) alla Settimana 3. Gli outcome di efficacia secondaria sono stati generalmente consistenti con gli outcome primari. La percentuale di pazienti con una riduzione ≥50% nel punteggio della scala YMRS dal basale all’ endpoint della terza settimana è stata significativamente superiore per il gruppo risperidone rispetto a quello trattato con placebo.

Uno dei tre studi clinici comprendeva un braccio di trattamento con aloperidolo e una fase di mantenimento in doppio cieco della durata di 9 settimane. L’efficacia è stata mantenuta per tutto il periodo della terapia di

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mantenimento, durato 9 settimane. La variazione della scala totale YMRS rispetto al basale ha evidenziato un miglioramento continuo e paragonabile fra i due gruppi di trattamento con risperidone e aloperidolo alla Settimana 12.

L’efficacia di risperidone in associazione a stabilizzanti dell’umore nel trattamento della mania acuta, è stata dimostrata in uno dei due studi clinici in doppio cieco, della durata di 3 settimane, condotti in circa 300 pazienti rispondenti ai criteri DSM-IV per il disturbo bipolare I. In uno studio clinico di 3 settimane, risperidone da 1 a 6 mg/die , con dose iniziale di 2 mg/die , in associazione a litio o valproato, si è dimostrata superiore alla monoterapia con litio o valproato all’ endpoint primario stabilito in precedenza, vale a dire, la variazione dal basale nel punteggio totale della scala YMRS alla Settimana 3. In un secondo studio della durata di 3 settimane, risperidone da 1 a 6 mg/die , con una dose iniziale di 2 mg/die , associato a litio, valproato o carbamazepina non si è dimostrato superiore alla monoterapia di litio, valproato, o carbamazepina nel ridurre il punteggio totale della scala YMRS. Una delle possibili spiegazioni dell’insuccesso di questo studio clinico è stata l’induzione della clearance di risperidone e di 9-idrossi-risperidone da parte di carbamazepina, che ha generato livelli subterapeutici di risperidone e di 9-idrossi-risperidone. Quando il gruppo di trattamento con carbamazepina è stato escluso in una post-hoc analisi, risperidone in associazione a litio o valproato si è dimostrato superiore alla monoterapia con litio o con valproato nella riduzione del punteggio totale alla scala YMRS.

Aggressività persistente nella demenza

L’efficacia di risperidone nel trattamento dei sintomi comportamentali e psicologici della demenza (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia – BPSD), che comprendono disturbi comportamentali quali aggressività, agitazione, psicosi, attività e disturbi affettivi, è stata dimostrata in tre studi clinici in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti in 1.150 pazienti anziani con demenza da moderata a grave. Uno degli studi comprendeva dosi fisse di risperidone da 0,5, 1, e 2 mg/die. Due studi a dose flessibile prevedevano gruppi di trattamento con dosi di risperidone comprese rispettivamente nel range di 0,5 – 4 mg/die e 0,5 – 2 mg/die. Risperidone ha evidenziato un’efficacia terapeutica statisticamente significativa e clinicamente importante nel trattare l’aggressione e meno consistente per l’agitazione e la psicosi dei pazienti anziani con demenza (come misurato dalla scala Behavioural Pathology in Alzheimer’s isease [BEHAVE-AD -] e dalla Cohen Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). L’effetto terapeutico di risperidone è stato indipendente dal punteggio al test MMSE (Mini-Mental State Examination ) (e dunque dalla gravità della demenza), dalle proprietà sedative di risperidone, dalla presenza o assenza di psicosi e dal tipo di demenza, Alzheimer, vascolare o mista (vedere anche paragrafo 4.4).

Disturbo della condotta

L’efficacia di risperidone nel trattamento a breve termine dei disturbi da comportamento dirompente è stata dimostrata in due studi clinici in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti in circa 240 pazienti di età compresa fra 5 e 12 anni, con una diagnosi di disturbo da comportamento dirompente (DBD) secondo i criteri DSM-IV ed un funzionamento intellettivo borderline oppure, un ritardo mentale/disturbo dell’apprendimento di grado lieve o moderato. Nei due studi, risperidone da 0,02 a 0,06 mg/kg/die era significativamente superiore a placebo all’ endpoint primario specificato in precedenza, vale a dire, la variazione dal basale nella N-CBRF, sottoscala per il Problema di Condotta della Nisonger-Child Behaviour Rating Form , alla Settimana 6.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Risperidone viene metabolizzato in 9-idrossi-risperidone con attività farmacologica simile a quella di risperidone (vedere Biotrasformazione ed eliminazione ).

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, risperidone è assorbito completamente, raggiungendo concentrazioni plasmatiche di picco entro 1 – 2 ore. La biodisponibilità orale assoluta di risperidone è del 70% (CV=25%). La biodisponibilità orale relativa di risperidone da una compressa è del 94% (CV=10%) rispetto a quella di

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una soluzione. L’assorbimento non è influenzato dal cibo, pertanto risperidone può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Nella maggior parte dei pazienti, lo stato stazionario (steady-state ) di risperidone è raggiunto entro 1 giorno. Lo stato stazionario (steady-state ) di 9-idrossirisperidone è raggiunto entro 4–5 giorni dalla dose.

Distribuzione

Risperidone si distribuisce rapidamente. Il volume di distribuzione è 1–2 l/kg. Nel plasma risperidone si lega ad albumina e ad alfa1-glicoproteina acida. Il legame di risperidone con le proteine plasmatiche è pari al 90%, mentre quello di 9-idrossi-risperidone, è pari al 77%.

Biotrasformazione ed eliminazione

Risperidone viene metabolizzato dal CYP 2D6 in 9-idrossi-risperidone, con attività farmacologica simile a quella di risperidone. Risperidone e 9-idrossi-risperidone formano la frazione antipsicotica attiva. Il CYP2D6 è soggetto a polimorfismo genetico. I metabolizzatori estensivi del CYP 2D6 convertono rapidamente risperidone a 9-idrossi-risperidone, mentre gli scarsi metabolizzatori lo convertono molto più lentamente. Sebbene i metabolizzatori estensivi abbiano concentrazioni più basse di risperidone e più alte di 9-idrossi-risperidone rispetto agli scarsi metabolizzatori, le farmacocinetiche di risperidone e 9-idrossi-risperidone combinati (i.e. la frazione antipsicotica attiva), dopo singola dose e dosi multiple, sono simili nei metabilizzatori estensivi e scarsi del CYP 2D6.

Un altro percorso metabolico di risperidone è la N-dealchilazione. Studi in vitro sui microsomi epatici umani hanno mostrato che risperidone, ad una concentrazione clinicamente rilevante, non inibisce in maniera sostanziale il metabolismo dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450, inclusi CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 e CYP 3A5. Una settimana dopo la somministrazione di risperidone orale, il 70% della dose viene escreto nelle urine e il 14% nelle feci.

Nelle urine, risperidone più 9-idrossi-risperidone rappresentano il 35–45% della dose. La restante parte è rappresentata da metaboliti inattivi.

Dopo somministrazione orale ai pazienti psicotici, risperidone viene eliminato con un’emivita di circa 3 ore. L’emivita di eliminazione di 9-idrossi-risperidone e della frazione antipsicotica attiva è di 24 ore.

Linearità

Le concentrazioni plasmatiche di risperidone sono proporzionali alla dose all’interno del range di dosaggio terapeutico.

Pazienti anziani, insufficienza epatica e insufficienza re­nale

Uno studio a dose singola ha mostrato in media concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva più elevate del 43%, un’emivita più lunga del 38% e una clearance della frazione antipsicotica attiva ridotta del 30% negli anziani. Sono state osservate in pazienti con insufficienza renale concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva più elevate ed una clearance ridotta della frazione antipsicotica in media del 60%. Le concentrazioni plasmatiche di risperidone erano normali nei pazienti con insufficienza epatica, anche se la frazione libera media di risperidone nel plasma era aumentata di circa il 35%.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica di risperidone, 9-idrossi-risperidone e della frazione antipsicotica attiva nei bambini è simile a quella degli adulti.

Sesso, razza e fumo

Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato alcun effetto apparente di sesso, razza o fumo sul profilo farmacocinetico di risperidone o della frazione antipsicotica attiva.

5.3 dati preclinici di sicurezza

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In alcuni studi di tossicità (sub)cronica, in cui la somministrazione della dose era iniziata nei ratti e nei cani sessualmente immaturi, sono stati osservati effetti dose-dipendenti a carico dell'apparato genitale femminile e maschile e della ghiandola mammaria. Tali effetti erano riconducibili a un incremento dei livelli di prolattina sierica, derivanti dall’attività antagonista per i recettori dopaminergici D2 di risperidone. Inoltre, studi su colture tissutali suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori della mammella negli umani potrebbe essere stimolata dalla prolattina. Risperidone non si è rivelato teratogeno nel ratto e nel coniglio. Negli studi sulla riproduzione dei ratti effettuati con risperidone, sono stati osservati effetti avversi sull’accoppiamento dei genitori e sul peso alla nascita e sulla sopravvivenza della prole. L’esposizione intrauterina a risperidone è stata associata a deficit cognitivi nell’età adulta nei ratti. Altri antagonisti della dopamina, quando sono stati somministrati ad animali in stato di gravidanza, hanno causato effetti negativi sull’apprendimento e sullo sviluppo motorio nella prole. In una batteria di test, risperidone non si è dimostrato genotossico. Negli studi clinici sulla cancerogenicità di risperidone nei ratti e nei topi, sono stati osservati aumenti di adenomi della ghiandola pituitaria (topo), adenomi endocrini del pancreas (ratto) e adenomi mammari (entrambe le specie). Questi tumori sono stati correlati ad una prolungata attività antagonista per i recettori D2 dopaminergici e a iperprolattemia. Non è nota l’importanza di queste osservazioni di tumori nei roditori in termini di rischio per l’uomo.

Sia in vitro che in vivo, i modelli animali mostrano che a dosi elevate risperidone potrebbe causare prolungamento dell’intervallo QT, che è stato associato con un aumento del rischio teorico di torsione di punta nei pazienti.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo

Butile metacrilato copolimero basico

Povidone K25

Cellulosa microcristallina

Idrossipropil­cellulosa a bassa sostituzione

Aspartame (E951)

Crospovidone

Ferro ossido rosso (E172)

Aroma di menta (contenente in particolare sorbitolo (E420))

Aroma di menta piperita (contenente in particolare sorbitolo (E420), levomentolo)

Calcio silicato

Magnesio stearato.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA 0,5 mg compresse orodispersibili

Blister perforato (OPA/Allumini­o/PVC/Allumini­o) unità-dose.

Quantità da 10, 14, 28, 30, 56 e 60 compresse orodispersibili.

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA 1 mg e 2 mg compresse orodispersibili

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Blister perforato (OPA/Allumini­o/PVC/Allumini­o) unità-dose.

Quantità da 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60 e 100 compresse orodispersibili.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A.

Via Vittor Pisani, 20

20124 Milano

Italia

8. NUMERO/I DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

038313072 – „0.5 Mg Compresse Orodispersibili“ 10 Compresse In Blister Perforato Opa/Al/Pvc/Al 038313161 – „0.5 Mg Compresse Orodispersibili“ 14 Compresse In Blister Perforato Opa/Al/Pvc/Al 038313019 – „0.5 Mg Compresse Orodispersibili“ 28 Compresse In Blister Perforato Opa/Al/Pvc/Al 038313134 – „0.5 Mg Compresse Orodispersibili“ 30 Compresse In Blister Perforato Opa/Al/Pvc/Al 038313021 – „0.5 Mg Compresse Orodispersibili“ 56 Compresse In Blister Perforato Opa/Al/Pvc/Al 038313084 – „0.5 Mg Compresse Orodispersibili“ 60 Compresse In Blister Perforato Opa/Al/Pvc/Al 038313096 – „1 Mg Compresse Orodispersibili“ 10 Compresse In Blister Perforato Opa/Al/Pvc/Al 038313173 – „1 Mg Compresse Orodispersibili“ 14 Compresse In Blister Perforato Opa/Al/Pvc/Al 038313033 – „1 Mg Compresse Orodispersibili“ 28 Compresse In Blister Perforato Opa/Al/Pvc/Al 038313146 – „1 Mg Compresse Orodispersibili“ 30 Compresse In Blister Perforato Opa/Al/Pvc/Al 038313045 – „1 Mg Compresse Orodispersibili“ 56 Compresse In Blister Perforato Opa/Al/Pvc/Al 038313108 – „1 Mg Compresse Orodispersibili“ 60 Compresse In Blister Perforato Opa/Al/Pvc/Al 038313110 – „2 Mg Compresse Orodispersibili“ 10 Compresse In Blister Perforato Opa/Al/Pvc/Al 038313185 – „2 Mg Compresse Orodispersibili“ 14 Compresse In Blister Perforato Opa/Al/Pvc/Al 038313058 – „2 Mg Compresse Orodispersibili“ 28 Compresse In Blister Perforato Opa/Al/Pvc/Al 038313159 – „2 Mg Compresse Orodispersibili“ 30 Compresse In Blister Perforato Opa/Al/Pvc/Al 038313060 – „2 Mg Compresse Orodispersibili“ 56 Compresse In Blister Perforato Opa/Al/Pvc/Al 038313122 – „2 Mg Compresse Orodispersibili“ 60 Compresse In Blister Perforato Opa/Al/Pvc/Al

9. data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Marzo 2009

10. DATA DELLA REVISIONE DEL TESTO

Ottobre 2012

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1. denominazione del medicinale

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA 3 mg compresse orodispersibili

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA 4 mg compresse orodispersibili

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compresa orodispersibile contiene 3 mg di risperidone.

Ogni compresa orodispersibile contiene 4mg di risperidone.

Ogni compressa orodispersibile contiene 2,40 mg di aspartame e 0,021 mg di sorbitolo.

Ogni compressa orodispersibile contiene 3,20 mg di aspartame e 0,028 mg di sorbitolo.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse orodispersibili.

Compresse orodispersibili rotonde, leggermente convesse, rosa marmorizzato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA è indicato per il trattamento della schizofrenia.

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA è indicato per il trattamento di episodi di mania da moderati a gravi associati a disturbi bipolari.

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA è indicato per il trattamento a breve termine (fino a 6 settimane) dell’aggressività persistente in pazienti con demenza di Alzheimer di grado da moderato a grave che non rispondono ad approcci non farmacologici, e quando esiste un rischio di nuocere a se stessi o agli altri.

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RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA è indicato per il trattamento sintomatico a breve termine (fino a 6 settimane) dell’aggressività persistente nel disturbo della condotta in bambini dall’età di 5 anni e adolescenti con funzionamento intellettuale al di sotto della media o con ritardo mentale, diagnosticati in accordo ai criteri del DSM-IV, nei quali la gravità dei comportamenti aggressivi o di altri comportamenti dirompenti richieda un trattamento farmacologico.

Il trattamento farmacologico deve essere parte integrante di un programma terapeutico più completo, che comprenda un intervento psicosociale ed educativo. Si raccomanda la prescrizione di risperidone da parte di specialisti in neurologia infantile ed in psichiatria infantile e adolescenziale, o da parte di medici esperti nel trattamento del disturbo della condotta in bambini e adolescenti.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Schizofrenia

Adulti

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA può essere somministrato una o due volte al giorno.

I pazienti devono iniziare con 2 mg/die di risperidone. Il dosaggio può essere aumentato a 4 mg dal secondo giorno. Successivamente, la dose può rimanere invariata o essere ulteriormente personalizzata, a seconda delle necessità del paziente. La maggior parte dei pazienti trarrà beneficio da una dose giornaliera compresa tra 4 e 6 mg. Per alcuni pazienti può essere più appropriato ricorrere a una titolazione più lenta e a dosi iniziali e di mantenimento inferiori.

La somministrazione di dosi superiori a 10 mg/die non ha mostrato un’efficacia superiore rispetto alle dosi più basse e potrebbe causare un incremento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali. La sicurezza di dosaggi superiori a 16 mg/die non è stata valutata, pertanto non sono raccomandati.

Anziani

Si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,5 mg due volte al giorno. Tale dosaggio può essere adattato individualmente con incrementi posologici di 0,5 mg due volte al giorno fino a 1–2 mg due volte al giorno.

Pazienti pediatrici

Risperidone non è raccomandato per l’uso nei bambini al di sotto di 18 anni con schizofrenia, per la mancanza di dati sull’efficacia.

Episodi maniacali nel Disturbo Bipolare

Adulti

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA deve essere somministrato una volta al giorno, iniziando con una dose da 2 mg di risperidone. Aggiustamenti del dosaggio, se indicati, devono avvenire ad intervalli non inferiori alle 24 ore e con incrementi di 1 mg/die. Risperidone può essere somministrato in dosi flessibili in un intervallo di 1–6 mg al giorno per ottimizzare l’efficacia e la tollerabilità in ciascun paziente. In pazienti con episodi maniacali non sono state studiate dosi giornaliere superiori a 6 mg di risperidone.

Come accade per tutti i trattamenti di tipo sintomatico, l’uso continuo di RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA deve essere valutato e giustificato periodicamente.

Anziani

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Si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,5 mg due volte al giorno. Tale dosaggio può essere adattato individualmente con incrementi posologici di 0,5 mg due volte al giorno fino a 1–2 mg due volte al giorno. Dal momento che l’esperienza clinica negli anziani è limitata, usare con cautela.

Pazienti pediatrici

L’uso di risperidone non è raccomandato nei bambini/adolescenti con mania bipolare al di sotto di 18 anni di età per mancanza di dati sull’efficacia.

Aggressività persistente in pazienti con demenza di Alzheimer da moderata a grave

Si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,25 mg due volte al giorno. Tale dosaggio può essere adattato individualmente, se necessario, con aumenti posologici di 0,25 mg due volte al giorno, esclusivamente a giorni alterni. Per la maggior parte dei pazienti, il dosaggio ottimale è di 0,5 mg due volte al giorno. Alcuni pazienti, tuttavia, possono trarre beneficio da dosi fino a 1 mg due volte al giorno.

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA non deve essere usato per più di 6 settimane nei pazienti con aggressività persistente nella demenza di Alzheimer. Nel corso del trattamento, i pazienti devono essere valutati frequentemente e regolarmente, e la necessità di continuare la terapia riesaminata.

Disturbo della condotta

Bambini e adolescenti da 5 a 18 anni di età

Nei pazienti con peso ≥50 kg si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,5 mg una volta al giorno. Tale dosaggio può essere adattato individualmente, se necessario, con aumenti posologici di 0,5 mg una volta al giorno, esclusivamente a giorni alterni. Per la maggior parte dei pazienti, la dose ottimale è di 1 mg una volta al giorno. Alcuni pazienti, tuttavia, possono trarre beneficio da una dose di 0,5 mg/die , mentre per altri può essere necessaria una dose di 1,5 mg/die. Nei pazienti con peso <50 kg si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,25 mg una volta al giorno. Tale dosaggio può essere adattato individualmente, se necessario, con aumenti posologici di 0,25 mg una volta al giorno, esclusivamente a giorni alterni. Per la maggior parte dei pazienti, la dose ottimale è di 0,5 mg una volta al giorno. Alcuni pazienti, tuttavia, possono trarre beneficio da una dose di 0,25 mg/die , mentre per altri può essere necessaria una dose di 0,75 mg/die.

Come accade per tutti i trattamenti di tipo sintomatico, l’uso continuo di RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA deve essere valutato e giustificato periodicamente.

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA non è raccomandato in bambini di età inferiore a 5 anni, poiché non c’è esperienza in bambini con questo disturbo al di sotto dei 5 anni.

Insufficienza renale ed epatica

I pazienti con insufficienza renale hanno una ridotta capacità di eliminazione della frazione antipsicotica attiva rispetto agli adulti con funzione renale normale. I pazienti con insufficienza epatica hanno aumenti della concentrazione plasmatica della frazione libera di risperidone.

A prescindere dalle indicazioni, nei pazienti con insufficienza renale o epatica, la dose iniziale e gli incrementi successivi devono essere dimezzati e la titolazione della dose deve avvenire più lentamente.

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA deve essere impiegato con cautela in questi gruppi di pazienti.

Modo di somministrazione

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RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA è per uso orale. Il cibo non influenza l’assorbimento di RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA.

In caso di interruzione della terapia, si consiglia una sospensione graduale. Sintomi da astinenza acuta, che comprendono nausea, vomito, sudorazione ed insonnia, sono stati segnalati molto raramente dopo brusca interruzione di elevate dosi di medicinali antipsicotici (vedere paragrafo 4.8). Può inoltre verificarsi la ricomparsa di sintomi psicotici, ed è stata segnalata la comparsa di disturbi del movimento involontari (come acatisia, distonia e discinesia).

Passaggio da altri antipsicotici

Qualora sia clinicamente appropriato, si raccomanda di sospendere gradualmente il trattamento precedente mentre si inizia quello con RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA. Analogamente, quando si ritenga clinicamente opportuno il passaggio da antipsicotici depot, iniziare la terapia con RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA in sostituzione della successiva iniezione programmata. La necessità di continuare la somministrazione di medicinali anti-parkinson deve essere rivalutata periodicamente.

Non aprire il blister fino al momento della somministrazione.

Sollevare il bordo del rivestimento metallico per estrarre la compressa. Non spingere la compressa attraverso il foglio di alluminio, poiché si può rompere. Rimuovere la compressa dal blister con le mani asciutte.

Mettere la compressa sulla lingua immediatamente. In pochi secondi la compressa inizierà a disintegrarsi in bocca. Può essere assunta con o senza acqua.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Pazienti anziani con demenza:

Mortalità globale

In una metanalisi di diciassette studi clinici controllati, su antipsicotici atipici, compreso risperidone, è stato evidenziato un aumento della mortalità rispetto al placebo nei pazienti anziani con demenza, trattati con antipsicotici atipici. In studi clinici con risperidone controllati verso placebo, condotti in questa popolazione, è stata osservata un'incidenza di mortalità del 4.0% nei pazienti trattati con risperidone rispetto al 3.1% nei pazienti che avevano ricevuto placebo. Il rapporto di probabilità (intervallo di confidenza esatto al 95%) era di 1.21 (0.7, 2.1). L’età media (range) dei pazienti deceduti era di 86 anni (range 67–100).

Uso concomitante di furosemide

Negli studi clinici di risperidone controllati verso placebo, condotti in pazienti anziani con demenza, è stata osservata una maggiore incidenza di mortalità nei pazienti trattati con furosemide e risperidone (7,3%; età media 89 anni, range 75–97), rispetto ai pazienti trattati solo con risperidone (3,1%; età media 84 anni, range 70–96) o solo con furosemide (4,1%; età media 80 anni, range 67–90). L’aumento della mortalità nei pazienti trattati con furosemide e risperidone è stato osservato in due dei quattro studi clinici. L’uso concomitante di risperidone con altri diuretici (principalmente diuretici tiazidici usati a basse dosi) non è stato associato ad osservazioni simili.

Non è stato identificato alcun meccanismo patofisiologico che spieghi questa osservazione, né è stato osservato alcun modello compatibile per le cause di decesso. Ciononostante, bisogna prestare attenzione e considerare i rischi e i benefici di questa associazione, o di associazioni con altri potenti diuretici, prima di decidere di utilizzarla. Non è stato osservato alcun aumento nell’incidenza di mortalità fra i pazienti che assumevano altri diuretici in concomitanza a risperidone. A prescindere dal trattamento, la disidratazione era

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un fattore di rischio globale per mortalità, e pertanto deve essere accuratamente evitata nei pazienti anziani con demenza.

Eventi Avversi Cerebrovascolari (EACV)

In studi clinici controllati verso placebo, in pazienti anziani con demenza, è stato osservato un aumento significativo dell’incidenza (circa 3 volte) di eventi avversi cerebrovascolari (EACV), quali ictus (compresi gli eventi fatali) e attacco ischemico transitorio in pazienti trattati con risperidone, rispetto a quelli trattati con placebo (età media 85 anni; range 73 – 97). I dati aggregati di sei studi clinici controllati verso placebo condotti principalmente in pazienti anziani (> 65 anni) con demenza, hanno mostrato che gli EACV (gravi e non gravi, associati) avvenivano nel 3,3% (33/1009) dei pazienti trattati con risperidone e nell’1,2% (8/712) di quelli trattati con placebo. Il rapporto di probabilità (intervallo di confidenza esatto al 95%) era di 2,96 (1,34, 7,50). Il meccanismo per questo aumentato rischio non è noto. Un aumentato rischio non può essere escluso per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti.

Risperidone deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio per ictus.

Il rischio di EACV era significativamente più alto in pazienti con demenza vascolare o mista rispetto a quelli con demenza di Alzheimer. Pertanto, i pazienti con forme di demenza diverse dall’Alzheimer non devono essere trattati con risperidone.

Si raccomanda ai medici di valutare i rischi e i benefici dell’impiego di risperidone nei pazienti anziani con demenza, prendendo in considerazione i fattori di rischio predittivi di ictus nel singolo paziente. I pazienti/per­sonale di assistenza devono essere avvertiti di segnalare immediatamente segni e sintomi di potenziali EACV, come un’improvvisa debolezza o un intorpidimento di faccia, braccia o gambe, nonché problemi di eloquio o di vista. Devono essere tenute in considerazione senza ulteriori indugi tutti i trattamenti alternativi, compresa l'interruzione del trattamento con risperidone.

Risperidone deve essere impiegato solo nel breve termine per il trattamento dell’aggressività persistente in pazienti con demenza di Alzheimer da moderata a grave, come integrazione ad approcci non farmacologici, che hanno dimostrato un’efficacia limitata o sono risultati inefficaci e quando esiste un rischio potenziale per il paziente di nuocere a se stesso o agli altri.

I pazienti devono essere rivalutati periodicamente e occorre riesaminare la necessità di continuare il trattamento.

Casi di Tromboembolismo Venoso (TEV)

Con gli antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolismo venoso (TEV). Dal momento che i pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per la TEV, tutti i potenziali fattori di rischio devono essere identificati prima e durante il trattamento con Risperidone Mylan Generics Italia e devono essere intraprese tutte le possibili misure preventive.

Ipotensione ortostatica

In relazione all'attività alfa-bloccante di risperidone possono manifestarsi fenomeni di ipotensione (ortostatica), specialmente durante la fase iniziale di titolazione della dose. Nel postmarketing è stata osservata ipotensione clinicamente significativa con l’impiego concomitante di risperidone e di un trattamento antipertensivo.

Risperidone deve essere somministrato con cautela in pazienti con patologie cardiovascolari note (ad esempio, scompenso cardiaco, infarto miocardico, alterazioni della conduzione, disidratazione, ipovolemia o patologie cerebrovascolari) e deve essere effettuata una graduale titolazione del dosaggio secondo quanto raccomandato (vedere paragrafo 4.2). In caso di ipotensione, deve essere consideerata una riduzione della dose.

Discinesia tardiva/Sintomi extrapiramidali (DT/SEP)

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I medicinali con proprietà di antagonismo dei recettori dopaminergici sono stati associati ad induzione di discinesia tardiva, caratterizzata da movimenti ritmici involontari, prevalentemente di lingua e/o viso. L’insorgenza di sintomi extrapiramidali è un fattore di rischio per la discinesia tardiva. Qualora si manifestassero i segni e i sintomi di discinesia tardiva, deve essere considerata l’interruzione di tutti gli antipsicotici.

Sindrome Neurolettica Maligna (SNM)

Con la somministrazione di farmaci antipsicotici è stata segnalata l’insorgenza della Sindrome Neurolettica Maligna, caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazione dello stato di coscienza ed elevati livelli della creatinofosfochi­nasi sierica. Ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta. In questo caso, è necessario sospendere la somministrazione di tutti gli antipsicotici, compreso il risperidone.

Prima di prescrivere degli antipsicotici, compreso risperidone, a pazienti affetti da malattia di Parkinson o Demenza a corpi di Lewy (DLB), i medici devono valutare il rapporto rischio/beneficio. La malattia di Parkinson può peggiorare con risperidone. Entrambi i gruppi di pazienti possono essere maggiormente a rischio di Sindrome Neurolettica Maligna, così come maggiormente sensibili a medicinali antipsicotici; questi pazienti erano stati esclusi dagli studi clinici. L’aumento di tale sensibilità può manifestarsi con confusione, sedazione, instabilità posturale con frequenti cadute, oltre a sintomi extrapiramidali.

In casi molto rari, durante il trattamento con RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA, sono state segnalate iperglicemia o esacerbazione di un diabete preesistente. Si consiglia di porre sotto adeguato monitoraggio clinico i pazienti diabetici e quelli con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete mellito.

Studi su colture tissutali suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori della mammella negli umani potrebbe essere stimolata dalla prolattina. Sebbene non sia stata finora dimostrata in studi clinici ed epidemiologici una chiara associazione con la somministrazione di antipsicotici, si raccomanda cautela nei pazienti con storia clinica rilevante. RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA deve essere usato con cautela in pazienti con preesistente iperprolattinemia e in pazienti con tumori potenzialmente prolattino-dipendenti.

Nella fase di postmarketing è stato riportato molto raramente un prolungamento dell’intervallo QT. Come per gli altri antipsicotici, occorre osservare cautela quando risperidone è prescritto a pazienti con patologie cardiovascolari note, storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT, bradicardia o squilibri elettrolitici (ipopotassemia, ipomagnesiemia), poiché può aumentare il rischio di effetti aritmogenici, e nell’uso concomitante di farmaci noti per causare il prolungamento del tratto QT.

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di convulsioni o altre condizioni che possono abbassare la soglia convulsiva.

Con RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA può verificarsi priapismo, a causa della sua attività di blocco dei recettori alfa-adrenergici.

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I farmaci antipsicotici sono stati indicati come in grado di compromettere la capacità dell’organismo di ridurre la temperatura corporea interna. Si consiglia di prestare la dovuta cautela nel prescrivere RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA a pazienti che possono andare incontro a condizioni che possono causare un aumento della temperatura corporea interna, ad esempio, intensa attività fisica, esposizione a calore estremo, somministrazione concomitante di farmaci con attività anticolinergica, o predisposizione alla disidratazione.

Prima di prescrivere risperidone ad un bambino o adolescente con disturbo della condotta, è necessario valutare accuratamente le cause fisiche e sociali del suo comportamento aggressivo, quali il dolore o esigenze ambientali inappropriate.

In questa popolazione è necessario tenere costantemente sotto controllo l’effetto sedativo di risperidone, per le possibili conseguenze sulla capacità di apprendimento. Cambiando il momento in cui risperidone viene somministrato può migliorare l’impatto della sedazione sulle capacità di attenzione dei bambini e degli adolescenti.

Risperidone è stato associato ad incrementi medi del peso corporeo e dell’indice di massa corporea (BMI). Le variazioni dell’altezza, risultanti dalla fase di estensione in aperto degli studi a lungo termine, sono rientrate nei modelli previsti per l’età.

Gli effetti del trattamento a lungo termine con risperidone sulla maturità sessuale e sull’altezza non sono stati studiati adeguatamente.

A causa dei potenziali effetti di una prolungata iperprolattinemia sulla crescita e sulla maturazione sessuale di bambini ed adolescenti, deve essere presa in considerazione una valutazione clinica regolare della funzione endocrina, compreso l’esame dell’altezza, del peso, della maturazione sessuale, il monitoraggio della funzione mestruale e di altri effetti potenzialmente correlati alla prolattina.

Durante il trattamento con risperidone deve essere condotta regolarmente anche una valutazione dei sintomi extrapiramidali e di altri disturbi del movimento.

Per specifiche raccomandazioni posologiche in bambini e adolescenti, vedere paragrafo 4.2.

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA compresse orodispersibili contiene una fonte di fenilalanina (aspartame). Può essere pericolosa per le persone affette da fenilchetonuria.

Inoltre, RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA compresse orodispersibili contiene sorbitolo. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Come con altri antipsicotici, si raccomanda cautela nel prescrivere risperidone in associazione a farmaci noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT, quali, antiaritmici di classe Ia (ad esempio, chinidina, disopiramide, procainamide), antiaritmici di classe III (ad esempio, amiodarone, sotalolo), antidepressivi triciclici (ad es. amitriptilina), antidepressivi tetraciclici (ad es. maprotilina), alcuni antistaminici, altri antipsicotici, alcuni antimalarici (ad es, chinino e meflochina), e con farmaci che inducono squilibri elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesemia), bradicardia, o con quelli che inibiscono il metabolismo epatico di risperidone. Questo è un elenco indicativo e non esaustivo.

Potenziale capacità di RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA di influire su altri medicinali

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Risperidone deve essere usato con cautela in combinazione con altre sostanze che agiscono a livello centrale, includendo specialmente alcool, oppiacei, antistaminici e benzodiazepine a causa dell’aumentato rischio di sedazione.

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA può antagonizzare l’effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina. Se si ritiene necessaria questa associazione, particolarmente nella fase finale della malattia di Parkinson, deve essere prescritta la dose efficace più bassa di ciascun trattamento.

Nel postmarketing, con l’impiego concomitante di risperidone e di un trattamento antiipertensivo, è stata osservata ipotensione clinicamente significativa.

Risperidone non mostra effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di litio, valproato, digossina o topiramato.

Potenziale capacità di altri medicinali di influire su RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA

È stato osservato che la carbamazepina riduce le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Effetti simili possono essere osservati ad es. con rifampicina, fenitoina e fenobarbital, che sono anche induttori dell’enzima epatico CYP 3A4, come pure della glicoproteina P. Il medico deve rivalutare il dosaggio di RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA quando viene iniziato o sospeso il trattamento con carbamazepina o con altri induttori dell’enzima epatico CYP 3A4/glicoproteina P (P-gp).

Fluoxetina e paroxetina, inibitori del CYP 2D6, aumentano la concentrazione plasmatica di risperidone, ma in maniera inferiore quella della frazione antipsicotica attiva. È atteso che altri inibitori del CYP 2D6, come chinidina, possono influenzare le concentrazioni plasmatiche di risperidone in maniera analoga. Il medico deve rivalutare il dosaggio di RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA quando viene iniziato o sospeso un trattamento concomitante con fluoxetina o paroxetina.

Verapamil, un inibitore del CYP 3A4 e della P-gp, aumenta la concentrazione plasmatica di risperidone.

Galantamina e donepezil non mostrano un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di risperidone e della frazione antipsicotica attiva.

Fenotiazine, antidepressivi triciclici ed alcuni beta-bloccanti possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone, ma non quelle della frazione antipsicotica attiva. Amitriptilina non incide sulla farmacocinetica di risperidone, né sulla frazione antipsicotica attiva. Cimetidina e ranitidina aumentano la biodisponibilità di risperidone, ma solo marginalmente quella della frazione antipsicotica attiva.

Eritromicina, un inibitore del CYP 3A4, non altera la farmacocinetica di risperidone, né della frazione antipsicotica attiva.

L’associazione di psicostimolanti (ad esempio, metilfenidato) con risperidone in bambini e adolescenti non ha alterato la farmacocinetica e l’efficacia di RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA.

Vedere il paragrafo 4.4 in relazione all’incremento della mortalità nei pazienti anziani con demenza, trattati in associazione con furosemide.

L’associazione di RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA orale con paliperidone non è raccomandata, poiché paliperidone è il metabolita attivo di risperidone e la loro associazione può comportare un’esposizione eccessiva alla frazione antipsicotica attiva.

4.6 gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono dati sufficienti relativi all’impiego di risperidone in donne gravide. Sulla base dei dati postmarketing, sono stati osservati sintomi extrapiramidali reversibili nel neonato con l’impiego di

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risperidone nell’ultimo trimestre di gravidanza. Di conseguenza, i neonati devono essere tenuti sotto stretta osservazione. Risperidone non ha evidenziato effetti teratogeni negli studi sugli animali, ma sono stati riscontrati altri tipi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli umani non è noto. Pertanto, RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA non deve essere impiegato in gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Se durante la gravidanza è necessario interrompere il trattamento, la sospensione non deve avvenire improvvisamente.

Allattamento

Negli studi sugli animali, risperidone e 9-idrossi-risperidone vengono escreti nel latte. È stato dimostrato che risperidone e 9-idrossi-risperidone sono anche escreti in piccole quantità nel latte materno. Non ci sono dati disponibili sugli effetti avversi nei bambini allattati al seno. Pertanto, il vantaggio dell’allattamento al seno deve essere ponderato verso il potenziale rischio per il bambino.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

RISPERIDONE MYLAN GENERICS ITALIA può interferire in forma lieve o moderata con la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, a causa dei potenziali effetti a carico del sistema nervoso e della vista (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i pazienti devono essere avvisati di non guidare, né di condurre macchinari, finché non sia nota la loro sensibilità individuale.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequentemente riportate segnalate (incidenza ≥ 10%) sono: Parkinsonismo, cefalea e insonnia.

Le seguenti sono tutte le ADR, segnalate negli studi clinici e nell’esperienza di postmarketing. Si applicano i seguenti termini e le relative frequenze: molto comuni comune (≥1/10), comuni comune (da ≥1/100 a <1/10), non comuni comune (da ≥1/1000 a <1/100), rare raro (da ≥1/10.000 a <1/1000), molto rare raro (<1/10.000) e non note nota (impossibili da stimare dai non può essere definita sulla base dei dati degli studi clinici a disposizionedis­ponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Reazioni avverse da farmaco per classificazione per sistemica sistemi e organica e frequenza

Esami diagnostici

Comunei Aumento della prolattina ematicaa , Incremento ponderale

Non comunei Prolungamento del QT all’elettrocar­diogramma, Anomalie all’esame elettrocardio­grafico, Aumento della glicemia, Aumento dei livelli delle transaminasi, Riduzione della conta leucocitaria, Aumento della temperatura corporea, Aumento della conta degli eosinofili, Riduzione dell’emoglobina, Aumento della creatina fosfochinasi ematica

Raroi Riduzione della temperatura corporea

Patologie cardiache

Comunei Tachicardia

Non comunei Blocco atrioventricolare, Blocco cardiaco di branca , Fibrillazione atriale, Bradicardia sinusale, Palpitazioni

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comunei Anemia, Trombocitopenia

Raroe Granulocitopenia

Non notea Agranulocitosi

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Patologie del sistema nervoso

Molto comuneni Parkinsonismob, Cefalea

Comunei Acatisiab, Capogiri, Tremoreb, Distoniab, Sonnolenza, Sedazione, Letargia, Discinesiab

Non comueni Mancata risposta agli stimoli, Perdita di coscienza, Sincope, Livello depresso

dello stato di coscienza, Accidente cerebrovascolare, Attacco ischemico transitorio, Disartria, Turbe dell’attenzione, Ipersonnia, Capogiri posturali, Disturbo dell’equilibrio, Discinesia tardiva, Disturbo dell’eloquio, Anomalie della coordinazione, Ipoestesia

Raroe Sindrome neurolettica maligna, Coma diabetico, Disturbo cerebrovascolare,

Ischemia cerebrale, Disturbi del movimento

Patologie dell’occhio

Comunei Vista offuscata

Non comunei Congiuntivite, Iperemia oculare, Secrezione oculare, Rigonfiamento oculare, Secchezza oculare, Aumento della lacrimazione, Fotofobia

Raroe Riduzione dell’acutezza visiva, Roteazione degli occhi

Glaucoma

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comunei Dolore auricolare, Tinnito

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comunei Dispnea, Epistassi, Tosse, Congestione nasale, Dolore laringofaringeo,

Non comunei Respiro sibilante, Polmonite da aspirazione, Congestione polmonare, Disturbo respiratorio, Rantoli, Congestione del tratto respiratorio, Disfonia,

Raroe Sindrome da apnea notturna, Iperventilazione

Patologie gastrointestinali

Comunei Vomito, Diarrea, CostipazioneStipsi, Nausea, Dolore addominale, Dispepsia, Secchezza delle fauciBocca secca, Disturbi gastrici

Non comunei Disfagia, Gastrite, Incontinenza fecale, Fecaloma.

Raroe Occlusione intestinale, Pancreatite, Rigonfiamento delle labbra, Cheilite

Patologie renali e urinarie

Comunei Enuresi

Non comunei Disuria, Incontinenza urinaria, Pollachiuria

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comunei RashEruzione cutanea, Eritema

Non comunei Angioedema, Lesioni cutanee, Disturbi cutanei, Prurito, Acne, Decolorazione cutanea, Alopecia, Dermatite seborroica, Secchezza cCutane seccaa, Ipercheratosi

Raroe Forfora,

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comunei Artralgia, Mal di schienaDolore addominale, Dolore alle estremità

Non comunei Debolezza muscolare, Mialgia, Dolore al collo, Gonfiore articolare, Postura anormale, Rigidità articolare, Dolore toracico muscoloscheletrico

Raroe Rabdomiolisi

Patologie endocrine

Rareo Inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comunei Aumento dell’appetito, Diminuzione dell’appetito

Non comunei Anoressia, Polidipsia

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Molto raroi Chetoacidosi diabetica

Non notai Intossicazione da acqua

Infezioni e infestazioni

Comunei Polmonite, Influenza, Bronchite, Infezione delle vie respiratorie superiori, Infezione del tratto urinario

Non comunei Sinusite, Infezione virale, Infezione auricolare, Tonsillite, Cellulite, Otite media, Infezione oculare, Infezione localizzata, Acarodermatite, Infezione del tratto respiratorio, Cistite, Onicomicosi,

Rareo Otite media cronica

Patologie vascolari

Non comunei Ipotensione, Ipotensione ortostatica, Rossore

Non notai: Tromboembolismo venoso, inclusi casi di embolismo polmonare e casi di trombosi venosa

profonda

Disturbi generaliPatologie sistemiche e condizioni del sitorelative alla sede di somministrazione Comunei Piressia, Affaticamento, Edema periferico, Astenia, Dolore toracico

Non comunei Edema facciale, Disturbo della deambulazione, Sensazioni inconsuete,

Fiacchezza, Sindrome influenzale, Arsura, Malessere a livello toracico, Brividi,

Raroi Edema generalizzato, Ipotermia, Sindrome da sospensione del farmacoastinenza, Estremità fredde

Disturbi del sistema immunitario

Non comunei Ipersensibilità

Raroi Ipersensibilità al farmaco

Non notai Reazione anafilattica

Patologie epatobiliari

Rareo Ittero

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comunei Amenorrea, Disfunzione sessuale, Disfunzione erettile, Disturbi dell’eiaculazione, Galatorrea, Ginecomastia, Disturbi mestruali, Secrezioni vaginali

Non notae Priapismo

Disturbi psichiatrici

Molto comunei Insonnia

Comunei Ansia, Agitazione, Disturbi del sonno

Non comunei Stato confusionale, Mania, Diminuzione della libido, Svogliatezza, Nervosismo

Raroi Anorgasmia, Appiattimento affettivo

a L’iperprolattinemia può portare in alcuni casi a ginecomastia, disturbi mestruali, amenorrea, galattorrea.

b Potrebbero Possono verificarsi disordini extrapiramidali: Parkinsonismo (ipersecrezione salivare, rigidità muscoloscheletrica, parkinsonismo, ptialismo con perdita di saliva, rigidità a scatti, bradicinesia, ipocinesia, facies a maschera, tensione muscolare, acinesia, rigidità nucale, rigidità muscolare, andatura parkinsoniana e riflesso glabellare anormale), acatisia (acatisia, irrequietezza, ipercinesia e sindrome delle gambe senza riposo), tremore, discinesia (discinesia, contrazioni muscolari, coreoatetosi, atetosi e mioclonia), distonia. Distonia comprende distonia, spasmi muscolari, ipertonia, torcicollo, contrazioni muscolari involontarie, contrattura muscolare, blefarospasmo, oculogiro, paralisi della lingua, spasmo facciale, laringospasmo, miotonia, ofistotono, spasmo orofaringeo, pleurotono, spasmo linguale e trisma. Tremore comprende tremore e tremore parkinsoniano a riposo. E’ importante notare che sono inclusi un più ampio spettro di sintomi, non necessariamente di origine extrapiramidale.

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Quello che segue è un elenco di ADR associate a risperidone, identificate come tali nel corso della conduzione di studi clinici sulla formulazione di risperidone iniettabile a rilascio prolungato, ma non riscontrate come tali negli studi clinici su riperidone orale. Questa tabella esclude le reazioni avverse da farmaco specificatamente associate alla formulazione o alla somministrazione iniettabile di risperidone.

Reazioni avverse da farmaco aggiuntive, segnalate con la somministrazione di risperidone, ma non con risperidone orale, per classificazione classificazione per sistemica sistemi e organica

Calo ponderale, Aumento delle gamma-glutamil transferasi, Aumento degli enzimi epatici.

Bradicardia.

Neutropenia.

Parestesia, Convulsioni.

Blefarospasmo.

Vertigini.

Mal di denti, Spasmo della lingua.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eczema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alle natiche.

Infezione delle vie respiratorie inferiori, Infezione, Gastroenterite, Ascesso sottocutaneo.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Cadute.

Ipertensione.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore.

Depressione.

Effetti di classe

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Analogamente agli altri antipsicotici, con risperidone nella fase postmarketing sono stati segnalati casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT. Altri effetti cardiaci relativi alla classe, riportati con antipsicotici che prolungano l’intervallo QT, comprendono aritmia ventricolare, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare, morte improvvisa, arresto cardiaco e torsione di punta.

Aumento ponderale

Dati aggregati da studi clinici controllati verso placebo, della durata di 6–8 settimane, hanno confrontato le percentuali di pazienti adulti affetti da schizofrenia trattati con risperidone e placebo, che soddisfacevano un criterio di aumento ponderale ≥7% del peso corporeo, rivelando una maggiore incidenza statisticamente significativa di incremento ponderale per risperidone (18%), rispetto a placebo (9%). Dall’analisi dei dati aggregati di studi clinici controllati verso placebo, della durata di 3 settimane, condotti in pazienti adulti con mania acuta, l’incidenza di incremento ponderale ≥7% all’endpoint era paragonabile fra i gruppi di trattamento con risperidone (2,5%) e placebo (2,4%), mostrandosi leggermente superiore nel gruppo di controllo con farmaco attivo (3,5%).

In studi clinici a lungo termine, in una polazione di bambini e adolescenti con disturbi della condotta e altri disturbi da comportamento dirompente, l'aumento ponderale è stato in media di 7,3 kg dopo 12 mesi di trattamento. L’aumento ponderale atteso in bambini normali di età compresa fra 5 e 12 anni, va da 3 a 5 kg l’anno. Da 12 a 16 anni, questa entità di aumento ponderale compresa fra 3 e 5 kg l’anno, si mantiene per le ragazze, mentre i ragazzi aumentano di circa 5 kg l’anno.

Le reazioni avverse da farmaco, segnalate con maggiore incidenza nei pazienti anziani con demenza o nei pazienti pediatrici rispetto alle popolazioni di pazienti adulti, sono descritte qui di seguito:

Pazienti anziani con demenza

Nei pazienti anziani con demenza, l’attacco ischemico transitorio e l’accidente cerebrovascolare sono state segnalate come ADR negli studi clinici con una frequenza rispettivamente dell’1,4% e dell’1,5%. Inoltre, le seguenti ADR sono state riportate con una frequenza ≥5% nei pazienti anziani con demenza e con almeno una frequenza doppia rispetto a quella osservata nelle altre popolazioni di adulti: infezione del tratto urinario, edema periferico, letargia e tosse.

Pazienti pediatrici

Le seguenti ADR sono state riportate con una frequenza ≥5% nei pazienti pediatrici (da 5 a 17 anni) e con una frequenza almeno doppia rispetto a quella osservata negli studi clinici negli adulti: sonnolenza/se­dazione, affaticamento, cefalea, aumento dell’appetito, vomito, infezioni delle vie respiratorie superiori, congestione nasale, dolore addominale, capogiri, tosse, piressia, tremore, diarrea ed enuresi.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

In linea generale, i segni e i sintomi riportati sono stati quelli derivanti da un’accentuazione degli effetti farmacologici noti di risperidone. Questi comprendono sonnolenza e sedazione, tachicardia ed ipotensione e sintomi extrapiramidali. In sovradosaggio, sono stati riportati prolungamento del tratto QT e convulsioni. È stata riportata torsione di punta in associazione al sovradosaggio combinato di risperidone e paroxetina.

In caso di sovradosaggio acuto, è necessario considerare la possibilità che siano coinvolti più farmaci.

Trattamento

Stabilire e mantenere la pervietà delle vie respiratorie e assicurare un’adeguata ossigenazione e ventilazione. Considerare l’esecuzione di una lavanda gastrica (dopo intubazione se il paziente è in stato di incoscienza) e la somministrazione di carbone attivo insieme ad un lassativo solo quando il farmaco è stato assunto da non

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più di un’ora. Occorre iniziare immediatamente il monitoraggio cardiovascolare che deve includere un monitoraggio elettrocardio­grafico continuo, per individuare possibili aritmie.

Non esiste un antidoto specifico a risperidone. Pertanto devono essere istituite appropriate misure generali di supporto. L’ipotensione e il collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate, quali fluidi e.v. e/o agenti simpaticomimetici. In caso di sintomi extra-piramidali gravi, occorre somministrare un farmaco anticolinergico. Proseguire un attento monitoraggio e una supervisione clinica fino al ristabilimento del paziente.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri antipsicotici

Codice ATC: N05AX08

Meccanismo d’azione

Risperidone è un antagonista selettivo monoaminergico con proprietà uniche. Possiede un’elevata affinità per i recettori serotoninergici 5-HT2 e per quelli dopaminergici D2. Risperidone si lega inoltre ai recettori alfa1-adrenergici e, con minore affinità, a quelli H1-istaminergici e alfa2-adrenergici.

Risperidone non ha affinità per i recettori colinergici. Benché risperidone sia un potente antagonista D2, ritenuto in grado di migliorare i sintomi positivi della schizofrenia, provoca una minore depressione dell’attività motoria e induzione della catalessi rispetto ai classici antipsicotici. L'antagonismo centrale bilanciato tra serotonina e dopamina può ridurre il rischio di effetti indesiderati extrapiramidali ed estendere l'attività terapeutica al miglioramento dei sintomi negativi ed affettivi della schizofrenia.

Effetti farmacodinamici

Schizofrenia

L’efficacia di risperidone nel trattamento a breve termine della schizofrenia è stata stabilita in quattro studi clinici, della durata di 4–8 settimane, che hanno arruolato oltre 2500 pazienti rispondenti ai criteri DSM-IV per la schizofrenia. In uno studio di 6 settimane, controllato verso placebo, che comprendeva la titolazione di risperidone in dosi fino a 10 mg/die somministrate due volte al giorno, risperidone si è dimostrato superiore a placebo nel punteggio totale della scala Brief Psychiatric Rating Scale –(BPRS). In uno studio clinico controllato verso placebo, della durata di 8 settimane, su quattro dosi fisse di risperidone (2, 6, 10, e 16 mg/die , somministrate due volte al dì), tutti e quattro i gruppi in trattamento con risperidone hanno dimostrato una superiorità rispetto al placebo nel punteggio totale della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale ). In uno studio clinico di confronto della dose, della durata di 8 settimane, condotto su cinque dosi fisse di risperidone (1, 4, 8, 12, e 16 mg/die somministrate due volte al dì), i gruppi di trattamento con 4, 8 e 16 mg/die di risperidone si sono dimostrati superiori al gruppo trattato con una dose di risperidone da 1 mg, nel punteggio totale della scala PANSS. In uno studio clinico di confronto del dosaggio, controllato verso placebo, della durata di 4 settimane condotto su due dosi fisse di risperidone (4 e 8 mg/die somministrato una volta al dì), entrambi i gruppi di dosi trattati con risperidone si sono dimostrati superiori a placebo in diverse misurazioni della scala PANSS, compresa la scala PANSS totale e una misurazione della risposta (>20% di riduzione nel punteggio totale PANSS). In uno studio clinico a lungo termine, pazienti ambulatoriali principalmente rispondenti ai criteri DSM-IV per la schizofrenia e che erano rimasti clinicamente stabili per almeno 4 settimane con la somministrazione di un antipsicotico, sono stati randomizzati a risperidone in dosi da 2 a 8 mg/die o ad aloperidolo per 1–2 anni di osservazione, per osservare eventuali recidive. In questo arco di tempo, i pazienti trattati con risperidone hanno mostrato un tempo significativamente più lungo alla recidiva, rispetto a quelli in terapia con aloperidolo.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare

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L’efficacia di risperidone in monoterapia nel trattamento acuto di episodi maniacali associati a disturbo bipolare I, è stata dimostrata in tre studi clinici in monoterapia, in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti in circa 820 pazienti con disturbo bipolare I, in base ai criteri DSM-IV. Nei tre studi, risperidone da 1 a 6 mg/die (dose iniziale da 3 mg in due studi e 2 mg nell’altro) si è dimostrata significativamente superiore a placebo nell’endpoint primario stabilito in precedenza, vale a dire, la variazione dal basale nel punteggio totale della scala YMRS (Young Mania Rating Scale ) alla Settimana 3. Gli outcome di efficacia secondaria sono stati generalmente consistenti con gli outcome primari. La percentuale di pazienti con una riduzione ≥50% nel punteggio della scala YMRS dal basale all’ endpoint della terza settimana è stata significativamente superiore per il gruppo risperidone rispetto a quello trattato con placebo.

Uno dei tre studi clinici comprendeva un braccio di trattamento con aloperidolo e una fase di mantenimento in doppio cieco della durata di 9 settimane. L’efficacia è stata mantenuta per tutto il periodo della terapia di mantenimento, durato 9 settimane. La variazione della scala totale YMRS rispetto al basale ha evidenziato un miglioramento continuo e paragonabile fra i due gruppi di trattamento con risperidone e aloperidolo alla Settimana 12.

L’efficacia di risperidone in associazione a stabilizzanti dell’umore nel trattamento della mania acuta, è stata dimostrata in uno dei due studi clinici in doppio cieco, della durata di 3 settimane, condotti in circa 300 pazienti rispondenti ai criteri DSM-IV per il disturbo bipolare I. In uno studio clinico di 3 settimane, risperidone da 1 a 6 mg/die , con dose iniziale di 2 mg/die , in associazione a litio o valproato, si è dimostrata superiore alla monoterapia con litio o valproato all’ endpoint primario stabilito in precedenza, vale a dire, la variazione dal basale nel punteggio totale della scala YMRS alla Settimana 3. In un secondo studio della durata di 3 settimane, risperidone da 1 a 6 mg/die , con una dose iniziale di 2 mg/die , associato a litio, valproato o carbamazepina non si è dimostrato superiore alla monoterapia di litio, valproato, o carbamazepina nel ridurre il punteggio totale della scala YMRS. Una delle possibili spiegazioni dell’insuccesso di questo studio clinico è stata l’induzione della clearance di risperidone e di 9-idrossi-risperidone da parte di carbamazepina, che ha generato livelli subterapeutici di risperidone e di 9-idrossi-risperidone. Quando il gruppo di trattamento con carbamazepina è stato escluso in una post-hoc analisi, risperidone in associazione a litio o valproato si è dimostrato superiore alla monoterapia con litio o con valproato nella riduzione del punteggio totale alla scala YMRS.

Aggressività persistente nella demenza

L’efficacia di risperidone nel trattamento dei sintomi comportamentali e psicologici della demenza (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia – BPSD), che comprendono disturbi comportamentali quali aggressività, agitazione, psicosi, attività e disturbi affettivi, è stata dimostrata in tre studi clinici in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti in 1.150 pazienti anziani con demenza da moderata a grave. Uno degli studi comprendeva dosi fisse di risperidone da 0,5, 1, e 2 mg/die. Due studi a dose flessibile prevedevano gruppi di trattamento con dosi di risperidone comprese rispettivamente nel range di 0,5 – 4 mg/die e 0,5 – 2 mg/die. Risperidone ha evidenziato un’efficacia terapeutica statisticamente significativa e clinicamente importante nel trattare l’aggressione e meno consistente per l’agitazione e la psicosi dei pazienti anziani con demenza (come misurato dalla scala Behavioural Pathology in Alzheimer’s isease [BEHAVE-AD -] e dalla Cohen Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). L’effetto terapeutico di risperidone è stato indipendente dal punteggio al test MMSE (Mini-Mental State Examination ) (e dunque dalla gravità della demenza), dalle proprietà sedative di risperidone, dalla presenza o assenza di psicosi e dal tipo di demenza, Alzheimer, vascolare o mista (vedere anche paragrafo 4.4).

Disturbo della condotta

L’efficacia di risperidone nel trattamento a breve termine dei disturbi da comportamento dirompente è stata dimostrata in due studi clinici in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti in circa 240 pazienti di età compresa fra 5 e 12 anni, con una diagnosi di disturbo da comportamento dirompente (DBD) secondo i criteri DSM-IV ed un funzionamento intellettivo borderline oppure, un ritardo mentale/disturbo dell’apprendimento di grado lieve o moderato. Nei due studi, risperidone da 0,02 a 0,06 mg/kg/die era significativamente superiore a placebo all’ endpoint primario specificato in precedenza, vale a dire, la variazione dal basale nella N-CBRF, sottoscala per il Problema di Condotta della Nisonger-Child Behaviour Rating Form , alla Settimana 6.

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5.2 proprietà farmacocinetiche

Risperidone è metabolizzato a 9-idrossi-risperidone, che ha un’ attività farmacologica simile a quella di risperidone (vedere Biotrasformazione ed eliminazione ).

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, risperidone è assorbito completamente, raggiungendo concentrazioni plasmatiche di picco entro 1 – 2 ore. La biodisponibilità orale assoluta di risperidone è del 70% (CV=25%). La biodisponibilità orale relativa di risperidone da una compressa è del 94% (CV=10%) rispetto a quella di una soluzione. L’assorbimento non è influenzato dal cibo, pertanto risperidone può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Nella maggior parte dei pazienti, lo stato stazionario (steady-state ) di risperidone è raggiunto entro 1 giorno. Lo stato stazionario (steady-state ) di 9-idrossirisperidone è raggiunto entro 4–5 giorni dalla dose.

Distribuzione

Risperidone si distribuisce rapidamente. Il volume di distribuzione è 1–2 l/kg. Nel plasma risperidone si lega ad albumina e ad alfa1-glicoproteina acida. Il legame di risperidone con le proteine plasmatiche è pari al 90%, mentre quello di 9-idrossi-risperidone, è pari al 77%.

Biotrasformazione ed eliminazione

Risperidone viene metabolizzato dal CYP 2D6 in 9-idrossi-risperidone, con attività farmacologica simile a quella di risperidone. Risperidone e 9-idrossi-risperidone formano la frazione antipsicotica attiva. Il CYP2D6 è soggetto a polimorfismo genetico. I metabolizzatori estensivi del CYP 2D6 convertono rapidamente risperidone a 9-idrossi-risperidone, mentre gli scarsi metabolizzatori lo convertono molto più lentamente. Sebbene i metabolizzatori estensivi abbiano concentrazioni più basse di risperidone e più alte di 9-idrossi-risperidone rispetto agli scarsi metabolizzatori, le farmacocinetiche di risperidone e 9-idrossi-risperidone combinati (i.e. la frazione antipsicotica attiva), dopo singola dose e dosi multiple, sono simili nei metabilizzatori estensivi e scarsi del CYP 2D6.

Un altro percorso metabolico di risperidone è la N-dealchilazione. Studi in vitro sui microsomi epatici umani hanno mostrato che risperidone, ad una concentrazione clinicamente rilevante, non inibisce in maniera sostanziale il metabolismo dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450, inclusi CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 e CYP 3A5. Una settimana dopo la somministrazione di risperidone orale, il 70% della dose viene escreto nelle urine e il 14% nelle feci.

Nelle urine, risperidone più 9-idrossi-risperidone rappresentano il 35–45% della dose. La restante parte è rappresentata da metaboliti inattivi.

Dopo somministrazione orale ai pazienti psicotici, risperidone viene eliminato con un’emivita di circa 3 ore. L’emivita di eliminazione di 9-idrossi-risperidone e della frazione antipsicotica attiva è di 24 ore.

Linearità

Le concentrazioni plasmatiche di risperidone sono proporzionali alla dose all’interno del range di dosaggio terapeutico.

Pazienti anziani, insufficienza epatica e insufficienza re­nale

Uno studio a dose singola ha mostrato in media concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva più elevate del 43%, un’emivita più lunga del 38% e una clearance della frazione antipsicotica attiva ridotta del 30% negli anziani. Sono state osservate in pazienti con insufficienza renale concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva più elevate ed una clearance ridotta della frazione antipsicotica in media del 60%. Le concentrazioni plasmatiche di risperidone erano normali nei pazienti con insufficienza epatica, anche se la frazione libera media di risperidone nel plasma era aumentata di circa il 35%.

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Pazienti pediatrici

La farmacocinetica di risperidone, 9-idrossi-risperidone e della frazione antipsicotica attiva nei bambini è simile a quella degli adulti.

Sesso, razza e fumo

Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato alcun effetto apparente di sesso, razza o fumo sul profilo farmacocinetico di risperidone o della frazione antipsicotica attiva.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In alcuni studi di tossicità (sub)cronica, in cui la somministrazione della dose era iniziata nei ratti e nei cani sessualmente immaturi, sono stati osservati effetti dose-dipendenti a carico dell'apparato genitale femminile e maschile e della ghiandola mammaria. Tali effetti erano riconducibili a un incremento dei livelli di prolattina sierica, derivanti dall’attività antagonista per i recettori dopaminergici D2 di risperidone. Inoltre, studi su colture tissutali suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori della mammella negli umani potrebbe essere stimolata dalla prolattina. Risperidone non si è rivelato teratogeno nel ratto e nel coniglio. Negli studi sulla riproduzione dei ratti effettuati con risperidone, sono stati osservati effetti avversi sull’accoppiamento dei genitori e sul peso alla nascita e sulla sopravvivenza della prole. L’esposizione intrauterina a risperidone è stata associata a deficit cognitivi nell’età adulta nei ratti. Altri antagonisti della dopamina, quando sono stati somministrati ad animali in stato di gravidanza, hanno causato effetti negativi sull’apprendimento e sullo sviluppo motorio nella prole. In una batteria di test, risperidone non si è dimostrato genotossico. Negli studi clinici sulla cancerogenicità di risperidone nei ratti e nei topi, sono stati osservati aumenti di adenomi della ghiandola pituitaria (topo), adenomi endocrini del pancreas (ratto) e adenomi mammari (entrambe le specie). Questi tumori sono stati correlati ad una prolungata attività antagonista per i recettori D2 dopaminergici e a iperprolattemia. Non è nota l’importanza di queste osservazioni di tumori nei roditori in termini di rischio per l’uomo.

Sia in vitro che in vivo, i modelli animali mostrano che a dosi elevate risperidone potrebbe causare prolungamento dell’intervallo QT, che è stato associato con un aumento del rischio teorico di torsione di punta nei pazienti.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo

Butile metacrilato copolimero basico

Povidone K25

Cellulosa microcristallina

Idrossipropil­cellulosa a bassa sostituzione

Aspartame (E951)

Crospovidone

Ossido di ferro rosso (E172)

Aroma di menta (contenente in particolare sorbitolo (E420))

Aroma di menta piperita (contenente in particolare sorbitolo (E420), levomentolo)

Calcio silicato

Magnesio stearato.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

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6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nel blister originale per proteggere dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister con unità perforate (OPA/Allumini­o/PVC/Allumini­o).

Confezioni da 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 100, 180 e 200 compresse orodispersibili.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

8. NUMERO/I DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Marzo 2012

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10. DATA DELLA REVISIONE DEL TESTO

Ottobre 2012