RISEDRONATO SANDOZ GMBH - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Risedronato Sandoz GmbH 75 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di risedronato sodico (equivalenti a 69,6 mg di acido risedronico).

Eccipienti con effetto noto:

ogni compressa rivestita con film contiene 299,8 mg di lattosio monoidrato (equivalenti a 284,8 mg di lattosio anidro).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film di colore rosa, rotonda, biconvessa, con l’incisione “R 75” su un lato e liscia sull’altro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa ad aumentato rischio di fratture (vedere il paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata per gli adulti è di una compressa da 75 mg per via orale per due giorni consecutivi al mese. La prima compressa deve essere assunta nello stesso giorno ogni mese, seguita dalla seconda compressa il giorno successivo.

La durata ottimale del trattamento con bifosfonati per l’osteoporosi non è stata stabilita. L’opportunità di continuare il trattamento deve essere rivalutata periodicamente sulla base dei benefici e dei rischi potenziali di Risedronato Sandoz GmbH 75 mg compresse rivestite con film per ogni singolo paziente, in particolare dopo 5 o più anni di utilizzo.

L’assorbimento di risedronato sodico è influenzato dall’assunzione di cibo e di cationi polivalenti (vedere il paragrafo 4.5); pertanto, per assicurarne un assorbimento adeguato, i pazienti devono assumere la compressa prima della colazione: almeno 30 minuti prima dell’assunzione del primo cibo, di un altro medicinale o della prima bevanda (a eccezione dell’acqua naturale). L’acqua naturale è l’unica bevanda che deve essere assunta con le compresse di Risedronato Sandoz GmbH 75 mg. Da notare che alcune acque minerali possono contenere una maggiore concentrazione di calcio e pertanto non devono essere utilizzate (vedere il paragrafo 5.2).

I pazienti devono essere informati che nel caso dimentichino di assumere una compressa devono prenderla la mattina successiva al giorno in cui se la ricordano, a meno che non manchino meno di 7 giorni all’assunzione prevista per il mese successivo. I pazienti devono poi riprendere l'assunzione di risedronato nei due giorni consecutivi al mese nel giorno in cui la compressa viene assunta abitualmente.

Se le successive dosi mensili sono previste entro 7 giorni, i pazienti devono attendere fino alla dose mensile successiva e continuare quindi ad assumere risedronato per due giorni consecutivi ogni mese, come stabilito in origine.

Non si devono assumere tre compresse nel corso della stessa settimana.

Modo di somministrazione

La compressa deve essere deglutita intera e non succhiata né masticata. Per agevolare il transito della compressa verso lo stomaco, assumere la compressa in posizione eretta, con un bicchiere di acqua naturale (>120 ml). Una volta ingerita la compressa i pazienti devono evitare di coricarsi per 30 minuti (vedere il paragrafo 4.4).

È necessario prendere in considerazione l’utilizzo di integratori di calcio e vitamina D nel caso il loro apporto derivato dalla sola dieta sia inadeguato.

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio, poiché la biodisponibilità, la distribuzione e l’eliminazione nelle pazienti anziane (>60 anni) si sono rivelate simili a quelle riscontrate nelle più giovani. Questo è stato dimostrato anche nella popolazione in postmenopausa molto anziana (75 anni e oltre).

Compromissione della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nelle pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata. L’uso di risedronato sodico è controindicato nelle pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere i paragrafi 4.3 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Il risedronato sodico non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni, a causa dell’insufficienza di dati sulla sua sicurezza ed efficacia (vedere anche il paragrafo 5.1).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipocalcemia (vedere il paragrafo 4.4). Gravidanza e allattamento. Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego

Cibi, bevande (a eccezione dell’acqua naturale) e farmaci contenenti cationi polivalenti (quali calcio, magnesio, ferro e alluminio) interferiscono con l’assorbimento dei bifosfonati e non devono essere assunti contemporaneamente a Risedronato Sandoz GmbH 75 mg (vedere il paragrafo 4.5). Allo scopo di ottenere l’efficacia desiderata, è necessario rispettare scrupolosamente le raccomandazioni di dosaggio (vedere il paragrafo 4.2).

L’efficacia dei bifosfonati nel trattamento dell’osteoporosi è correlata alla presenza di una bassa densità minerale ossea e/o a fratture prevalenti.

L’età avanzata o i fattori clinici di rischio per le fratture da soli non costituiscono ragioni sufficientemente valide per iniziare il trattamento dell’osteoporosi con un bisfosfonato.

Fratture atipiche del femore

Con la terapia con bifosfonati sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, soprattutto in pazienti che ricevono un trattamento a lungo termine per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali od oblique corte possono verificarsi ovunque lungo il femore, da appena sotto il piccolo trocantere fino a poco sopra la svasatura sopracondiloidea. Queste fratture si verificano dopo un trauma minimo o in assenza di trauma e alcune pazienti sperimentano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a formazione di fratture da stress, da settimane a mesi prima di presentare una frattura completa del femore. Le fratture sono spesso bilaterali pertanto, nelle pazienti trattate con bifosfonati che hanno subito una frattura diafisaria del femore, deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata anche riportata una guarigione incompleta di queste fratture. Nelle pazienti con sospetta frattura atipica del femore deve essere considerata l’interruzione della terapia con bifosfonati fino a quando non sia stata effettuata una valutazione basata sulla determinazione individuale del rapporto rischi/benefici.

In corso di trattamento con bifosfonati le pazienti devono essere avvisate di riferire qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e le pazienti che presentano questi sintomi devono essere esaminate per una possibile frattura incompleta del femore.

L’evidenza a sostegno dell’efficacia dei bisfosfonati, compreso risedronato sodico, nelle pazienti molto anziane (>80 anni) è limitata (vedere il paragrafo 5.1).

I bisfosfonati sono stati associati a esofagite, gastrite, ulcere esofagee e ulcere gastroduodenali. Si deve prestare cautela:

I medici prescriventi devono sottolineare alle pazienti l’importanza di prestare attenzione alle istruzioni di dosaggio e a eventuali segni o sintomi di una possibile reazione esofagea. Le pazienti devono essere invitate a rivolgersi tempestivamente al medico se manifestano sintomi di irritazione esofagea quali disfagia, dolore all’atto della deglutizione, dolore retrosternale o prima insorgenza/esa­cerbazione di bruciore di stomaco.

L’ipocalcemia deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Risedronato Sandoz GmbH 75 mg. Altri disturbi del metabolismo osseo e minerale (per esempio disfunzione paratiroidea, ipovitaminosi D) devono essere trattati al momento di iniziare la terapia con Risedronato Sandoz GmbH 75 mg.

Osteonecrosi della mandibola

Nei pazienti oncologici che ricevevano regimi di trattamento che includevano bifosfonati somministrati principalmente per via endovenosa è stata riportata osteonecrosi della mandibola, generalmente associata a estrazione dentale e/o infezione lo­cale

(inclusa osteomielite). Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola è stata anche riportata nei pazienti con osteoporosi che ricevevano bisfosfonati orali.

Nei pazienti con fattori di rischio concomitanti (come tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere considerata la possibilità di effettuare un esame dentale con le appropriate procedure odontoiatriche preventive prima del trattamento con i bifosfonati.

In corso di trattamento questi pazienti devono evitare procedure odontoiatriche invasive, se possibile. Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola durante la terapia con i bifosfonati, la chirurgia odontoiatrica può esacerbare il disturbo. Per quanto riguarda i pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche, non sono disponibili dati che suggeriscano che l’interruzione del trattamento con i bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola. Il giudizio clinico del medico curante deve guidare il piano di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischi/benefici.

Osteonecrosi del canale uditivo esterno

È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie a lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.

Questo prodotto medicinale contiene lattosio.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficienza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme d’ interazione non sono stati condotti studi formali di interazione, tuttavia negli studi clinici non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con altri prodotti medicinali.

Negli studi di fase III su risedronato sodico a dosaggio giornaliero nel trattamento dell’osteoporosi, l’uso di acido acetilsalicilico o di altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) è stato segnalato rispettivamente dal 33% e dal 45% delle pazienti. Nello studio di fase

III di confronto tra i dosaggi di 75 mg per 2 giorni consecutivi al mese e 5 mg al giorno nelle donne in postmenopausa, il 54,8% delle pazienti ha segnalato l’assunzione di acido acetilsalicili­co/FANS. Percentuali simili di pazienti hanno sperimentato eventi avversi a carico del tratto gastrointestinale superiore a prescindere dall’uso di FANS e aspirina.

Qualora ritenuto opportuno, risedronato sodico può essere usato in concomitanza con la terapia integrativa estrogenica.

L’assunzione contemporanea di medicinali contenenti cationi polivalenti (per esempio calcio, magnesio, ferro ed alluminio) interferisce con l’assorbimento di risedronato sodico (vedere il paragrafo 4.4).

Il risedronato sodico non viene metabolizzato a livello sistemico, non induce gli enzimi del citocromo P450 e presenta un basso legame con le proteine.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti sull’uso di risedronato sodico nelle donne in gravidanza. Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

Allattamento al seno

Gli studi sugli animali indicano che piccole quantità di risedronato sodico passano nel latte materno.

Risedronato sodico non deve essere usato durante la gravidanza o da donne che allattano al seno.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Risedronato sodico è stato studiato in studi clinici di fase III che hanno coinvolto oltre 15.000 pazienti. La maggior parte degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici è stata di entità da lieve a moderata e in genere non ha richiesto l’interruzione della terapia.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati riportati nel corso di studi clinici di fase III condotti su donne in postmenopausa con osteoporosi trattate fino a 36 mesi con 5 mg/die di risedronato sodico

(n=5020) o placebo (n=5048) e considerate possibilmente o probabilmente correlate a risedronato sodico, secondo la seguente convenzione (le incidenze rispetto al placebo sono indicate tra parentesi): molto comuni (≥1/10); comuni (da ≥1/100 a <1/10); non comuni (da ≥1/1000 a <1/100); rare (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto rare (<1/10.000).

Patologie del sistema nervoso

Comuni: cefalea (1,8% vs 1,4%)

Patologie dell’occhio

Non comuni: irite*

Patologie gastrointestinali

Comuni: stipsi (5,0% vs 4,8%), dispepsia (4,5% vs 4,1%), nausea

(4,3% vs 4,0%), dolore addominale (3,5% vs 3,3%), diarrea (3,0% vs 2,7 %)

Non comuni: gastrite (0,9% vs 0,7%), esofagite (0,9% vs 0,9%),

disfagia (0,4% vs 0,2%), duodenite (0,2% vs 0,1%), ulcera esofagea (0,2% vs 0,2% )

Rare: glossite (<0,1% vs 0,1%), stenosi esofagea (<0,1% vs

0,0%)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni: dolore muscoloscheletrico (2,1% vs 1,9%)

Molto raro: osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati)

Esami diagnostici

Rare: risultati anomali dei test di funzionalità epatica

Nessuna incidenza rilevante dagli studi sull’osteoporosi di fase III; frequenza basata su eventi avversi/risultati di laboratorio/recha­llenge provenienti da studi clinici precedenti.

In uno studio multicentrico in doppio cieco della durata di 2 anni che ha confrontato risedronato sodico 5 mg al giorno (n=613) e risedronato sodico 75 mg compresse per due giorni consecutivi al mese (n=616) in donne in postmenopausa affette da osteoporosi, i profili complessivi di sicurezza sono risultati simili. Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati aggiuntivi, considerati dagli sperimentatori possibilmente o probabilmente correlati al farmaco (incidenza maggiore nel gruppo risedronato sodico 75 mg rispetto al gruppo risedronato sodico 5 mg)

Patologie gastrointestinali

Comuni: gastrite erosiva (1,5% vs. 0,8%), vomito (1,3% vs. 1,1%)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni: artralgia (1,5% vs. 1,0%), dolore osseo (1,1% vs. 0,5%) e

dolore alle estremità (1,1% vs. 0,5%).

Patologie sistemiche

Non comuni: reazioni di fase acuta, come febbre e/o malattia

simil-influenzale (entro 5 giorni dalla prima dose) (0,6% vs 0,0%).

Parametri di laboratorio

In alcune pazienti sono state osservate diminuzioni iniziali a carattere lieve, transitorio e asintomatico dei livelli sierici di calcio e fosfato.

Le seguenti ulteriori reazioni sono state riportate durante l’esperienza post-marketing (frequenza rara):

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Fratture femorali atipiche sottotrocanteriche e diafisarie (reazione avversa della classe dei bifosfonati).

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate durante l’uso post-marketing (frequenza non nota).

Patologie dell’occhio: Irite, uveite.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Osteonecrosi della mandibola.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Ipersensibilità e reazioni cutanee, tra cui angioedema, rash generalizzato, orticaria e reazioni cutanee bollose, tra cui alcuni gravi casi isolati di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e vasculite leucocitoclastica. Perdita dei capelli.

Disturbi del sistema immunitario: Reazione anafilattica.

Patologie epatobiliari : Gravi disturbi epatici. Nella maggior parte dei casi segnalati le pazienti venivano trattate anche con altri prodotti noti per causare disturbi epatici.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con risedronato sodico.

In caso di marcato sovradosaggio si possono prevedere diminuzioni dei livelli sierici di calcio. Alcuni di questi pazienti possono anche presentare segni e sintomi di ipocalcemia.

Latte o antiacidi contenenti magnesio, calcio o alluminio, possono essere somministrati al fine di legare risedronato sodico e ridurne l’assorbimento. In casi di sovradosaggio marcato è possibile considerare una lavanda gastrica, allo scopo di rimuovere la quantità di risedronato sodico non assorbita.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: bifosfonati. Codice ATC: M05 BA07.

Il risedronato sodico è un piridinil-bisfosfonato che si lega all’idrossiapatite dell’osso e inibisce il riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti. Il turnover osseo viene ridotto, mentre l’attività osteoblastica e la mineralizzazione ossea vengono mantenute. Negli studi preclinici il risedronato sodico ha mostrato una potente azione anti-osteoclastica e antiriassorbimento, nonché un aumento dosedipendente della massa ossea e della resistenza biomeccanica scheletrica. L’attività di risedronato sodico è stata confermata da misurazioni dei marker biochimici del turnover osseo nel corso di studi farmacodinamici e clinici. Negli studi condotti su donne in postmenopausa sono state osservate diminuzioni dei marker biochimici del turnover osseo entro un mese e hanno raggiunto il livello massimo entro 3–6 mesi. In uno studio della durata di due anni, le diminuzioni dei marker biochimici del turnover osseo (collagene urinario N-telopeptide cross-linked e fosfatasi alcalina sierica osso-specifica) sono risultati simili tra risedronato sodico compresse da 75 mg per due giorni consecutivi al mese e risedronato sodico compresse da 5 mg/die a 24 mesi.

Trattamento dell’osteoporosi postmenopausale

Alcuni fattori di rischio, tra cui ridotta massa ossea, ridotta densità minerale ossea, presenza di fratture pregresse, menopausa anticipata, anamnesi di fumo, consumo di alcool e anamnesi familiare positiva per osteoporosi, sono associati all’osteoporosi postmenopausale. La conseguenza clinica dell’osteoporosi sono le fratture. Il rischio di fratture aumenta con l’aumentare dei fattori di rischio.

In base agli effetti sulla variazione percentuale media della DMO a livello della colonna lombare, il risedronato sodico 75 mg (n=524) per due per giorni consecutivi al mese si è dimostrato equivalente a risedronato sodico 5 mg/die (n=527) nel corso di uno studio multicentrico, in doppio cieco, della durata di due anni, condotto su donne in postmenopausa affette da osteoporosi. Entrambi i gruppi hanno mostrato aumenti percentuali medi della DMO della colonna lombare statisticamente significativi rispetto al basale a 6, 12, 24 mesi e all’endpoint.

Il programma clinico per risedronato sodico somministrato una volta al giorno ha valutato gli effetti di risedronato sodico sul rischio di fratture dell’anca e vertebrali e ha incluso donne in postmenopausa sia precoce sia tardiva, con o senza fratture. Sono state valutate dosi di 2,5 e 5 mg al giorno e tutti i gruppi, inclusi quelli di controllo, hanno ricevuto calcio e vitamina D (se i livelli basali risultavano bassi).

Il rischio assoluto e relativo di nuove fratture vertebrali e dell’anca è stato calcolato mediante l’impiego di un’analisi time to first event.

Due studi (n=3661) controllati con placebo hanno arruolato donne in postmenopausa di età inferiore a 85 anni con fratture vertebrali al basale. Risedronato sodico 5 mg al giorno somministrato per 3 anni ha determinato la riduzione del rischio di nuove fratture vertebrali rispetto al gruppo di controllo. Nelle donne con almeno due o una frattura vertebrale, la riduzione del rischio relativo di nuove fratture è stata rispettivamente del 49% e del 41% (l’incidenza di nuove fratture vertebrali con risedronato sodico è stata rispettivamente del 18,1% e dell’11,3%, mentre con placebo rispettivamente del 29,0% e del 16,3%). L’effetto del trattamento è stato osservato già dalla fine del primo anno di terapia. I benefici sono stati dimostrati anche in donne con fratture multiple al basale. Risedronato sodico 5 mg al giorno ha anche ridotto la perdita staturale annua rispetto al gruppo di controllo.

Due ulteriori studi controllati verso placebo hanno arruolato donne in postmenopausa di età superiore ai 70 anni con o senza fratture vertebrali al basale. Sono state arruolate donne di 70–79 anni con un T-score della DMO del collo del femore ← 3 DS (secondo la scala di riferimento fornita dal produttore e corrispondente a –2,5 DS NHANES III) e almeno un altro fattore di rischio. Le donne di età >80 anni potevano essere arruolate sulla base di almeno un fattore di rischio di tipo non scheletrico per la frattura dell’anca o in base a una diminuita densità minerale del collo del femore. Dal punto di vista statistico l’efficacia di risedronato sodico nei confronti del placebo è stata raggiunta solo quando i due gruppi trattati con 2,5 mg e 5 mg sono stati raggruppati. I risultati seguenti si basano solo sull’analisi a posteriori di sottogruppi di pazienti definiti in base alla pratica clinica e alle attuali definizioni di osteoporosi:

In questi studi l’analisi degli endpoint secondari ha messo in evidenza la diminuzione del rischio di nuove fratture vertebrali nelle pazienti con una diminuita DMO del collo del femore senza fratture vertebrali e nelle pazienti con diminuita DMO del collo del femore con o senza fratture vertebrali.

Risedronato sodico 5 mg al giorno somministrato per 3 anni ha incrementato la densità minerale ossea (DMO) della colonna lombare, del collo del femore, del trocantere e del polso rispetto al gruppo di controllo e ha mantenuto la densità ossea a livello del terzo distale del radio.

In un follow-up di un anno successivo all’interruzione della terapia, dopo tre anni di trattamento con risedronato sodico 5 mg al giorno, è stata osservata una rapida reversibilità degli effetti soppressivi di risedronato sodico sulla velocità di turnover dell’osso.

Le biopsie ossee effettuate su donne in postmenopausa trattate con risedronato sodico 5 mg al giorno per 2–3 anni hanno mostrato la prevista moderata diminuzione del turnover osseo. Il tessuto osseo formatosi durante il trattamento con risedronato sodico è risultato avere una struttura lamellare e una mineralizzazione ossea normali. Questi dati, insieme alla diminuita incidenza di fratture vertebrali di natura osteoporotica nelle donne con osteoporosi, sembra confermare l’assenza di effetti dannosi sulla qualità dell’osso.

Rilevamenti endoscopici effettuati su di un certo numero di pazienti, sia in terapia con risedronato sodico sia appartenenti al gruppo di controllo, affette da vari disturbi gastrointestinali di entità da moderata a grave, non hanno evidenziato ulcere, gastriche, duodenali o esofagee correlabili alla terapia, sebbene nel gruppo risedronato sodico siano stati osservati casi non comuni di duodenite.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di risedronato sodico viene attualmente indagata in uno studio di 3 anni (uno studio randomizzato, in doppio cieco, placebo controllato, multicentrico, a gruppi paralleli della durata di un anno seguito da un trattamento in aperto di 2 anni) su pazienti pediatrici dai 4 anni a meno di 16 anni di età con osteogenesi imperfetta da lieve a moderata. In questo studio, i pazienti che pesavano 10–30 kg hanno ricevuto 2,5 mg di risedronato al giorno ed i pazienti di peso superiore a 30 kg hanno ricevuto 5 mg di risedronato al giorno.

Dopo il completamento della sua fase di un anno, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, è stato dimostrato un aumento statisticamente significativo della DMO della colonna lombare nel gruppo risedronato rispetto al gruppo placebo; tuttavia un aumento del numero di pazienti, di almeno 1 nuova frattura vertebrale morfometrica (valutata radiograficamente), è stato trovato nel gruppo risedronato rispetto al placebo. Nel corso del periodo in doppio cieco di un anno, la percentuale di pazienti che hanno riportato fratture cliniche è stata del 30,9% nel gruppo risedronato e 49,0% nel gruppo placebo.

Nel periodo in aperto in cui tutti i pazienti hanno ricevuto risedronato (dal mese 12 al mese 36), sono state riportate fratture cliniche del 65,3% dei pazienti inizialmente randomizzati al gruppo placebo e del 52,9% dei pazienti inizialmente randomizzati al gruppo risedronato. Nel complesso, i risultati sono insufficienti per supportare l'uso di risedronato sodico in pazienti pediatrici affetti da osteogenesi imperfetta da lieve a moderata.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’assorbimento di una dose orale è relativamente rapido (tmax ~ un’ora) ed è indipendente dalla dose nell’ambito dei dosaggi studiati (studio con dose singola da 2,5 a 30 mg; studi con dosi multiple da 2,5 a 5 mg/die e fino a 75 mg in due giorni consecutivi al mese). La biodisponibilità orale media della compressa è dello 0,63% e diminuisce quando risedronato sodico viene somministrato con del cibo. Rispetto a un digiuno di 4 ore dopo la dose, la biodisponibilità è diminuita rispettivamente di circa il 50% e il 30% quando la colazione è stata consumata 30 minuti o un’ora dopo la somministrazione di una compressa di risedronato. È stata osservata una diminuzione della biodisponibilità di circa il 60% quando la compressa da 75 mg è ingerita con acqua dura rispetto all’acqua a basso contenuto di minerali. La biodisponibilità è risultata simile negli uomini e nelle donne.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio allo steady state nell’uomo è di 6,3 l/kg. La frazione di farmaco legata alle proteine del plasma è di circa il 24%.

Biotrasformazione

Non vi è alcuna evidenza che risedronato venga metabolizzato a livello sistemico.

Eliminazione

Circa metà della dose assorbita viene eliminata attraverso le urine entro 24 ore, mentre l’85% di una dose somministrata per via endovenosa viene eliminato nelle urine dopo 28 giorni. La clearance renale media è di 105 ml/min e la clearance totale media è di 122 ml/min: la differenza è probabilmente attribuibile alla clearance dovuta all’assorbimento nell’osso. La clearance renale non è dipendente dalla concentrazione ed esiste una relazione lineare tra la clearance renale e la clearance della creatinina. La percentuale di risedronato non assorbita viene eliminata immodificata attraverso le feci. In seguito a somministrazione orale, il profilo concentrazione-tempo mostra tre fasi di eliminazione, con un’emivita terminale di 480 ore.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Pazienti trattati con acido acetilsalicili­co/altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

Tra i pazienti che assumevano regolarmente (3 o più giorni a settimana) acido acetilsalicilico o altri FANS, l’incidenza di eventi avversi a carico del tratto gastrointestinale superiore nei pazienti trattati con risedronato sodico è risultata simile a quella riscontrata nei pazienti del gruppo di controllo.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Nel corso degli studi tossicologici condotti su ratti e cani sono stati osservati effetti epatotossici di risedronato sodico dose-dipendenti, principalmente sotto forma di incrementi degli enzimi con alterazioni istologiche nel ratto. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è

nota. Nel ratto e nel cane si è verificata tossicità testicolare a esposizioni considerate superiori a quella terapeutica per l’uomo. Nei roditori è stata spesso notata la comparsa di irritazione dosedipendente alle vie aeree superiori. Effetti simili sono stati segnalati con altri bisfosfonati. Nel corso di studi a lungo termine sui roditori sono stati osservati anche effetti sul tratto respiratorio inferiore, sebbene la rilevanza clinica di questi risultati non sia chiara. Nel corso di studi di tossicità riproduttiva a esposizioni prossime a quelle cliniche sono state osservate variazioni dell’ossificazione a livello dello sterno e/o del cranio nei feti dei ratti trattati e ipocalcemia e mortalità nelle femmine gravide che avevano partorito. Non è stata osservata alcuna prova di teratogenesi alla dose di 3,2 mg/kg/die nel ratto e a quella di 10 mg/kg/die nel coniglio, sebbene i dati siano disponibili unicamente su un numero limitato di conigli. La tossicità materna ha impedito lo studio di dosi maggiori. Gli studi di genotossicità e carcinogenesi non hanno rivelato alcun rischio particolare per l’uomo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo

Lattosio monoidrato

Amido di mais

Amido pregelatinizzato (di mais) Silice colloidale anidra (E551) Sodio stearil fumarato (E470a) Magnesio stearato (E572)

Rivestimento

Ipromellosa 6 cP (E464)

Biossido di titanio (E171)

Macrogol 400

Ossido di ferro rosso (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Documento reso disponibile da AIFA il 21/07/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Blister trasparenti in PVC/PVdC-Alluminio confezionati in una scatola di cartone.

Blister in confezioni contenenti 2, 4, 6, 8 o 12 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz GmbH, Biochemiestrasse 10, 6250 Kundl (Austria)

Rappresentante per l’Italia: Sandoz S.p.A Largo U. Boccioni 1, 21040 Origgio Va­rese

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 041378011 “75 mg compresse rivestite con film” 2 compresse in blister PVC/PVDC AL

AIC n. 041378023 “75 mg compresse rivestite con film” 4 compresse in blister PVC/PVDC-AL

AIC n. 041378035 “75 mg compresse rivestite con film” 6 compresse in blister PVC/PVDC-AL

AIC n. 041378047 “75 mg compresse rivestite con film” 8 compresse in blister PVC/PVDC-AL

AIC n. 041378050 “75 mg compresse rivestite con film” 12 compresse in blister PVC/PVDC-AL

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 17 gennaio 2012