REZOLSTA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

REZOLSTA 800 mg/150 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 800 mg di darunavir (come etanolato) e 150 mg di cobicistat.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa).

Compressa rosa di forma ovale di 23 mm x 11,5 mm, con “800” inciso da un lato e “TG” dall’altro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

REZOLSTA è indicato in associazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunode­ficienza umana-1 (HIV-1) in adulti e adolescenti (di almeno 12 anni di età, con peso pari o superiore a 40 kg).

L’analisi del genotipo deve essere una guida per l’utilizzo di REZOLSTA (vedere sezioni 4.2, 4.4 e 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.

Posologia

La posologia raccomandata negli adulti e negli adolescenti di almeno 12 anni di età, con peso pari o superiore a 40 kg, è di una compressa una volta al giorno assunta con il cibo.

Pazienti naïve alla ART

La dose raccomandata è di una compressa rivestita di REZOLSTA una volta al giorno assunta con il cibo.

Pazienti precedentemente trattati con ART

Il regime posologico di una compressa rivestita di REZOLSTA una volta al giorno assunta con il cibo può essere utilizzato in pazienti con precedente esposizione a farmaci antiretrovirali che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che abbiano livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/mL e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/L (vedere paragrafo 4.1).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se non è disponibile il test genotipico HIV-1, l’uso di REZOLSTA non è appropriato e si deve utilizzare un altro regime antiretrovirale. Per la posologia vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri farmaci antiretrovirali.

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Raccomandazioni per le dosi dimenticate

Se viene dimenticata una dose di REZOLSTA entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma immediatamente la dose saltata insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

In caso di vomito entro 4 ore dall’assunzione del medicinale, il paziente deve assumere un’altra dose di REZOLSTA con il cibo il prima possibile. Se il vomito si manifesta più di 4 ore dopo l’assunzione del medicinale, non è necessario che il paziente assuma un’altra dose di REZOLSTA fino all’orario abitualmente previsto per la dose successiva.

Popolazioni speciali

Anziani

Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e quindi REZOLSTA deve essere utilizzato con cautela in pazienti al di sopra dei 65 anni di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non sono disponibili dati di farmacocinetica riguardo l’uso di REZOLSTA nei pazienti con compromissione epatica.

Darunavir e cobicistat sono metabolizzati dal sistema epatico. Studi separati di darunavir/ritonavir e cobicistat suggeriscono che non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con una compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque REZOLSTA deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Non ci sono dati riguardanti l’uso di darunavir o cobicistat in pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica può comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e/o cobicistat e ad un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Pertanto, REZOLSTA non deve essere somministrato nei pazienti con compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina. REZOLSTA non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 mL/min, se un eventuale farmaco somministrato congiuntamente (ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipivoxil) richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).

Sulla base della eliminazione renale molto limitata di cobicistat e darunavir, non sono necessarie precauzioni speciali o aggiustamenti della dose di REZOLSTA per i pazienti con compromissione renale. Darunavir, cobicistat o la loro associazione non sono stati studiati in pazienti sottoposti a dialisi e quindi non può essere formulata alcuna raccomandazione per questi pazienti. (vedere paragrafo 5.2).

Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di REZOLSTA in pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e gli 11 anni o con peso < 40 kg non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Non ci sono dati disponibili. REZOLSTA non deve essere usato nei pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Gravidanza e postpartum

Il trattamento con REZOLSTA durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pertanto, la terapia con REZOLSTA non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con REZOLSTA dovrebbero

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passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). La combinazione darunavir/ritonavir può essere considerata un’alternativa.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Per assicurare la somministrazione dell’intera dose sia di darunavir che di cobicistat, la compressa deve essere deglutita intera. Per i pazienti non in grado di deglutirla intera, la compressa di REZOLSTA può essere suddivisa in due parti utilizzando un taglia compresse, con assunzione dell’intera dose subito dopo la suddivisione.

I pazienti devono essere istruiti ad assumere REZOLSTA entro 30 minuti dal completamento di un pasto (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh).

Co-somministrazione con i seguenti medicinali, per il potenziale rischio di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.5):

– carbamazepina, fenobarbital, fenitoina

– rifampicina

– lopinavir/ritonavir

– Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum ).

Co-somministrazione dei seguenti medicinali, per il potenziale rischio di eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente (vedere paragrafo 4.5):

– alfuzosina

– amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina

– astemizolo, terfenadina

– colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere

paragrafo 4.5)

– rifampicina

– derivati dell’ergot (come diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)

– cisapride

– dapoxetina

– domperidone

– naloxegol

– lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5)

– elbasvir/grazo­previr

– triazolam, midazolam somministrati per via orale (per le precauzioni sull’uso di midazolam

somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5)

– sildenafil (quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare), avanafil

– simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5)

– dabigatran, ticagrelor.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

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Darunavir si lega in modo predominante alla α1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART

REZOLSTA non deve essere usato in pazienti precedentemente trattati con una o più mutazioni DRV RAM o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/mL o conta delle cellule CD4+ < 100 cellule x 106/L (vedere paragrafo 4.2).

Le associazioni con regimi di base ottimizzati (OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).

Gravidanza

È stato dimostrato che il trattamento con darunavir/cobi­cistat 800/150 mg durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir, con una riduzione di circa il 90% nei livelli di Cmin (vedere paragrafo 5.2). I livelli di cobicistat diminuiscono e possono non fornire un potenziamento sufficiente. La sostanziale riduzione dell’esposizione a darunavir può causare fallimento virologico e un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV dalla madre al bambino. Pertanto, la terapia con REZOLSTA non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Rezolsta dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Darunavir somministrato con una bassa dose di ritonavir può essere considerato un’alternativa.

Pazienti anziani

Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di REZOLSTA nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela data la maggiore frequenza di disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Reazioni cutanee gravi

Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N = 3.063), sono state riportate, nello 0,4% dei pazienti, reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Reazione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializza­zione.

REZOLSTA deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere, ma non essere limitate a, rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Il rash si è verificato più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir (vedi paragrafo 4.8).

Allergia ai sulfamidici

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. REZOLSTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota ai sulfamidici.

Epatotossicità

Con l’uso di darunavir/ritonavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico (N = 3.063), è stata riportata epatite in 0,5% di

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pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir /ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, incluse l’epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, riferirsi al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con REZOLSTA devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di AST e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con REZOLSTA.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando REZOLSTA deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Compromissione epatica

Il profilo di sicurezza ed efficacia di REZOLSTA, darunavir o cobicistat non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. REZOLSTA è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, REZOLSTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Compromissione renale

È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina. Questo effetto sulla creatinina sierica, con conseguente riduzione della clearance stimata della creatinina, deve essere tenuto in considerazione quando REZOLSTA è somministrato a pazienti per i quali la clearance stimata della creatinina è usata per guidare aspetti della loro gestione clinica, inclusa la regolazione delle dosi di medicinali co-somministrati. Per maggiori informazioni consultate il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

REZOLSTA non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 mL/min quando co-somministrato con uno o più medicinali che richiedono un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina (ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipivoxil) (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni. Poiché darunavir e cobicistat sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Attualmente non sono disponibili dati adeguati per stabilire se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil e cobicistat sia associata a un aumento del rischio di reazioni avverse renali in confronto ai regimi che comprendono tenofovir disoproxil senza cobicistat.

Pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (PI) dell’HIV. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI dell’HIV è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

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Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.

Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria (IRIS)

Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Interazioni con altri medicinali

Farmaco-interazioni potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedi paragrafo 4.5).

REZOLSTA non deve essere utilizzato in associazione ad un altro antiretrovirale che richiede un potenziatore farmacocinetico poiché le raccomandazioni posologiche per queste combinazioni non sono state stabilite. REZOLSTA non deve essere utilizzato in concomitanza a prodotti contenenti ritonavir o a regimi contenenti ritonavir o cobicistat.

Al contrario di ritonavir, cobicistat non è un induttore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. In caso di passaggio da ritonavir a cobicistat come potenziatore farmacologico, occorre cautela nelle prime due settimane di trattamento con REZOLSTA, in particolare se le dosi di eventuali medicinali somministrati in concomitanza sono state titolate o aggiustate durante l’uso di ritonavir come potenziatore farmacologico.

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Popolazione pediatrica

REZOLSTA non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici (dai 3 agli 11 anni di età).

REZOLSTA non deve essere utilizzato nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).

REZOLSTA contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Poiché REZOLSTA contiene darunavir e cobicistat, le interazioni che sono state identificate con darunavir (in associazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir) o con cobicistat determinano le interazioni che possono verificarsi con REZOLSTA. Gli studi di interazione relativi a darunavir/cobi­cistat, darunavir/ritonavir e cobicistat sono stati condotti soltanto in soggetti adulti.

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir/cobi­cistat

Darunavir è un inibitore di CYP3A, un debole inibitore di CYP2D6 e un inibitore di P-gp. Cobicistat è un potente inibitore non reattivo di CYP3A e un debole inibitore CYP2D6. Cobicistat inibisce i trasportatori della glicoproteina-p (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3. La co-somministrazione di cobicistat con medicinali che sono substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati. Da parte di cobicistat non ci si attende un’inibizione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19, né un’induzione di CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 o P-gp (MDR1). La co-somministrazione di darunavir/cobi­cistat e medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A può determinare un aumento dell’esposizione sistemica a questi medicinali, che può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Pertanto REZOLSTA non deve essere associato con medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato a eventi avversi gravi e/o pericolosi per la vita (indice terapeutico ristretto) (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di REZOLSTA con medicinali che hanno metaboliti attivi formati dal CYP3A può provocare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali metaboliti attivi, con conseguente potenziale perdita del loro effetto terapeutico. Queste interazioni sono di seguito descritte nella tabella delle interazioni.

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir/cobi­cistat

Darunavir e cobicistat sono metabolizzati da CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e cobicistat, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e cobicistat (ad es. efavirenz, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, rifampicina, rifapentina, rifabutina, erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.3 e la tabella delle interazioni seguente).

La co-somministrazione di REZOLSTA con altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e cobicistat e può determinarne un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad es. azoli antifungini come ilclotrimazolo). Queste interazioni sono descritte nella tabella delle interazioni seguente.

REZOLSTA non deve essere usato in concomitanza a farmaci o regimi contenenti ritonavir o cobicistat. REZOLSTA non deve essere usato in associazione con i singoli componenti di REZOLSTA (darunavir o cobicistat). REZOLSTA non deve essere usato in associazione con un altro antiretrovirale che richieda un potenziamento farmacologico poiché le raccomandazioni posologiche per tali associazioni non sono state stabilite.

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Tabella delle interazioni

Le interazioni attese tra REZOLSTA e medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante e si basano sulle interazioni identificate con darunavir/rito­navir, darunavir/cobi­cistat e con cobicistat.

Il profilo di interazione di darunavir dipende se viene usato come potenziatore farmacologico ritonavir o cobicistat, pertanto ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con concomitanti medicinali. Nella tabella seguente viene specificato quando le raccomandazioni per REZOLSTA differiscono da quelle per darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA per ulteriori informazioni.

La seguente lista di esempi di interazioni farmaco-farmaco non è esaustiva e quindi la scheda tecnica di ciascun farmaco che viene co-somministrato con REZOLSTA deve essere consultata per le informazioni relative alla via metabolica, ai meccanismi di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere per quanto riguarda la co-somministrazione.

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INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI

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ANALGESICI NARCOTICI/TRAT­TAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIACEI

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SEDATIVI/IPNOTICI

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati con darunavir o cobicistat nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Il trattamento con darunavir/cobi­cistat 800/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafo 5.2), che può essere associata a un aumentato rischio di fallimento del trattamento e ad un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV al bambino. La terapia con REZOLSTA non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con REZOLSTA dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

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Allattamento

Non è noto se darunavir o cobicistat siano escreti nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/g­iorno) è risultato tossico. Studi in animali hanno dimostrato che cobicistat è escreto nel latte. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo REZOLSTA.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto di darunavir o cobicistat sulla fertilità negli esseri umani. Negli animali non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Sulla base degli studi negli animali non ci si aspettano effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con REZOLSTA.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

REZOLSTA può avere una marginale influenza sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi contenenti darunavir somministrato con cobicistat e ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di REZOLSTA è basato sui dati degli studi clinici disponibili di darunavir potenziato con cobicistat o ritonavir, di cobicistat e sui dati post-marketing di darunavir/rito­navir.

Poiché REZOLSTA contiene darunavir e cobicistat, si possono aspettare le reazioni avverse associate a ciascuno dei singoli componenti.

Le più frequenti reazioni avverse riportate nei dati aggregati dello studio di Fase III GS-US-216–0130 e del braccio REZOLSTA dello studio di Fase III TMC114FD2HTX3001 erano diarrea (23%), nausea (17%), eruzione cutanea (13%) e cefalea (10%). Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito, ipersensibilità a farmaci, sindrome infiammatoria da immunoricosti­tuzione, eruzione cutanea, sindrome di Stevens-Johnson e vomito. Tutte queste ADR gravi si sono verificate in un soggetto (0,1%) ad eccezione dell’eruzione cutanea che si è verificato in 4 soggetti (0,6%).

Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/rito­navire come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, cefalea e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricosti­tuzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento, con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10),

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comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 < 1/100), raro (≥ 1/10.000 < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse riportate con darunavir/cobi­cistat in pazienti adulti

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* queste reazioni avverse al farmaco non sono state riportate negli studi clinici con darunavir/cobi­cistat ma sono state segnalate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta si verifichino anche con darunavir/cobi­cistat.

# tenendo conto anche dei dati dello studio clinico di drv/cobi/emtri­citabina/teno­fovir alafenamide, la sindrome di Stevens-Johnson si è verificata raramente (in 1 soggetto su 2.551) in linea con il programma di studio clinico DRV/rtv (vedere Reazioni cutanee gravi al paragrafo 4.4).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Rash

Negli studi clinici con darunavir/ritonavir e darunavir/cobi­cistat il rash è stato per lo più lieve o moderato, spesso sviluppatosi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolto pur continuando la terapia (vedere paragrafo 4.4). I dati aggregati di uno studio a singolo braccio che ha esaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione a cobicistat 150 mg una volta al giorno e altri antiretrovirali e di un braccio di uno studio nel quale sono stati somministrati REZOLSTA 800/150 mg una volta al giorno e altri antiretrovirali, hanno mostrato che l’1,9% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa del rash.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico

Aumento di CPK (creatinfosfochi­nasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi dell’HIV, in particolare in associazione ai NRTI.

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da immunoricosti­tuzione

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi di HIV (vedere paragrafo 4.4).

Diminuzione della clearance stimata della creatinina

È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina. L’aumento della creatinina sierica dal basale dovuto all’effetto inibitorio di cobicistat non supera generalmente gli 0,4 mg/dL.

L’effetto di cobicistat sulla creatinina sierica è stato esaminato in uno studio di Fase I in soggetti con funzionalità renale normale (eGFR ≥ 80 mL/min, n = 12) e soggetti con compromissione renale da

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lieve a moderata (eGFR:50–79 mL/min, n = 18). Una variazione dal basale della velocità di filtrazione glomerulare stimata, calcolata con il metodo di Cockcroft-Gault (eGRFCG) è stata osservata entro 7 giorni dall’inizio del trattamento con cobicistat 150 mg nei soggetti con funzione renale normale (-9,9 ± 13,1 mL/min) e compromissione renale lieve-moderata (-11,9 ± 7,0 mL/min). Queste riduzioni di eGFRCG sono state reversibili dopo l’interruzione di cobicistat e non hanno colpito l’effettiva velocità di filtrazione glomerulare, determinata mediante test della clearance plasmatica dello ioexolo.

Nello studio di Fase III a singolo braccio (GS-US-216–0130), alla settimana 2 è stata notata una riduzione di eGFRCG, che è rimasta stabile fino alla settimana 48. La variazione media di eGFRCG dal basale era –9,6 mL/min alla settimana 2, e –9,6 mL/min alla settimana 48. Nel braccio REZOLSTA dello studio di Fase 3 TMC114FD2HTX3001, la variazione media di eGFRCG dal basale era –11,1 mL/min alla settimana 48 e la variazione media di eGFRcistatina C dal basale era +2,9 mL/min/1,73 m2 alla settimana 48.

Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Popolazione pediatrica

Lo studio clinico GS-US-216–0128 (soggetti precedentemente trattati, virologicamente soppressi, N = 7) ha consentito di valutare la sicurezza di darunavir e cobicistat, componenti di REZOLSTA, in adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, con peso pari o superiore a 40 kg. Le analisi di sicurezza di questo studio su soggetti adolescenti non hanno identificato nuovi problemi di sicurezza rispetto al profilo di sicurezza noto di darunavir e cobicistat in soggetti adulti.

Altre popolazioni particolari

Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Le informazioni disponibili sull’impiego di REZOLSTA in pazienti coinfetti da epatite B e/o C sono limitate. Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale cronica (vedere paragrafo 4.4.).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’.

4.9 sovradosaggio

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con REZOLSTA o darunavir in associazione a cobicistat sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da REZOLSTA. Il trattamento del sovradosaggio da REZOLSTA consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Poiché darunavir e cobicistat sono fortemente legati alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa dei principi attivi.

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5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento dell’infezione da HIV, codice ATC dell’associazione: J05AR14

Meccanismo d’azione

Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (KD 4,5 × 10–12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.

Cobicistat è un inibitore selettivo non reattivo dei citocromi P450 della sottofamiglia CYP3A. L’inibizione del metabolismo mediato da CYP3A da parte di cobicistat aumenta l’esposizione sistemica dei substrati CYP3A, come darunavir, la cui biodisponibilità orale è limitata e l’emivita è breve a causa del metabolismo CYP3A-dipendente.

Attività antivirale in vitro

Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/mL). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC50 che variano da < 0,1 a 4,3 nM.

Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 µM a > 100 µM.

Cobicistat non ha attività antivirale rilevabile nei confronti di HIV-1 e non antagonizza l’effetto antivirale di darunavir.

Resistenza

La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è risultata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23–50 volte) ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di aminoacidi nel gene della proteasi. Il calo della sensibilità a darunavir dei virus emergenti dall’esperimento di selezione non ha potuto essere spiegato dall’emergenza di queste mutazioni della proteasi.

Il profilo di resistenza di REZOLSTA è guidato da darunavir. Cobicistat non seleziona alcuna mutazione di HIV associata a resistenza, data la sua mancanza di attività antivirale. Il profilo di resistenza di REZOLSTA è supportato da due studi clinici di Fase III condotti con darunavir/ritonavir in pazienti naïve al trattamento (ARTEMIS) e pazienti precedentemente trattati (ODIN) e dall’analisi dei dati alla settimana 48 dello studio GS-US-216–0130 in pazienti naïve al trattamento e precedentemente trattati.

Bassi tassi di sviluppo di virus HIV-1 resistenti sono stati osservati in pazienti naïve alla ART trattati per la prima volta con REZOLSTA o darunavir/ri­tonavir 800/100 mg una volta al giorno in associazione con altre ART, e in pazienti precedentemente trattati con ART senza RAM a darunavir che ricevevano REZOLSTA o darunavir/ri­tonavir 800/100 mg una volta al giorno in combinazione con altre ART. La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi HIV-1 e perdita di sensibilità ai PI di HIV in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi GS-US-216–0130, ARTEMIS e ODIN.

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aFallimenti virologici selezionati per il test di resistenza erano definiti come: mai soppresso: riduzione di HIV-1 RNA < 1 log10 dal basale ≥ 50 copie/mL alla Settimana 8, confermata dalla visita successiva; rebound : HIV-1 RNA < 50 copie/mL seguito da HIV-1 RNA ≥ 400 copie/mL confermato o aumento di HIV-1 RNA > 1 log10 dal nadir confermato; interruzione con HIV-1 RNA ≥ 400 copie/mL all’ultima visita

bFallimenti virologici basati su algoritmo TLOVR non censorizzato per VF (HIV-1 RNA > 50 copie/mL)

cListe IAS-USA

dNello studio GS-US-216–0130 il fenotipo al basale non era disponibile

Resistenza crociata

Nei fallimenti virologici dello studio GS-US-216–0130 non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi dell’HIV. Vedere la tabella soprastante per le informazioni su ARTEMIS e ODIN.

Risultati clinici

L’effetto antiretrovirale di REZOLSTA è dovuto alla componente darunavir. L’attività di cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir è stata dimostrata in studi farmacocinetici, nei quali l’esposizione di darunavir 800 mg potenziato con cobicistat 150 mg era coerente con quella osservata per darunavir potenziato con ritonavir 100 mg. Darunavir come componente di REZOLSTA è bioequivalente a darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno co-somministrati come singoli medicinali (vedere paragrafo 5.2).

L’evidenza dell’efficacia di REZOLSTA una volta al giorno è basata sull’analisi dei dati a 48 settimane dello studio GS-US-216–0130 in pazienti naïve alla ART e precedentemente trattati con ART, dello studio TMC114FD2HTX3001 in pazienti naïve alla ART e dei due studi di Fase III, ARTEMIS e ODIN, condotti con darunavir/ritonavir 800/100 mg q.d. rispettivamente in pazienti naïve e precedentemente trattati.

Descrizione degli studi clinici di REZOLSTA negli adulti

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 150 mg di cobicistat una volta al giorno in pazienti naïve alla ARTe pazienti precedentemente trattati con ART GS-US-216–0130 è uno studio di Fase III, in aperto, a singolo braccio che ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir con cobicistat in 313 pazienti adulti con infezione da HIV-1 (295 naïve e 18 precedentemente trattati). Questi pazienti hanno

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ricevuto darunavir 800 mg una volta al giorno in combinazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno con un regime di base scelto dallo sperimentatore (OBR) e formato da 2 NRTI attivi.

Erano eleggibili per questo studio pazienti con infezione da HIV-1 che non presentavano RAM per darunavir al test di resistenza genotipica allo screening, e avevano HIV-1 RNA ≥ 1000 copie/mL. La tabella sottostante riporta i dati di efficacia delle analisi a 48 settimane dello studio GS-US-216–0130:

a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

b Imputazioni Last Observation Carried Forward

Efficacia di darunavir/cobi­cistat in combinazione a dose fissa 800/150 mg una volta al giorno in pazienti naïve alla ART

TMC114FD2HTX3001 è uno studio randomizzato, con controllo attivo, in doppio cieco, di Fase 3 per valutare l’efficacia e la sicurezza di darunavir/cobi­cistat/emtrici­tabina/tenofo­vir alafenamide rispetto alla combinazione a dose fissa di darunavir/cobi­cistat + emtricitabina/te­nofovir disoproxil fumarato. Nel braccio di trattamento con darunavir/cobi­cistat in combinazione a dose fissa, sono stati trattati 363 pazienti con infezione da HIV-1, adulti, naïve al trattamento.

Erano eleggibili per questo studio pazienti con infezione da HIV-1 che avevano livelli plasmatici di HIV-1 RNA ≥ 1.000 copie/mL. La tabella sottostante riporta i dati di efficacia a 48 settimane del braccio darunavir/cobi­cistat dello studio TMC114FD2HTX3001:

aImputazioni secondo l’algoritmo Snapshot.

bIl non-completamento è imputato come fallimento: i pazienti che hanno sospeso il trattamento prematuramente sono stati imputati come variazione uguale a 0

Descrizione degli studi clinici di darunavir/ritonavir negli adulti

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti naïve alla ART

La prova di efficacia di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno si basa sull’analisi dei dati a 192 settimane dello studio ARTEMIS, randomizzato, controllato, in aperto, di Fase III, in pazienti infetti con HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale, che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al giorno (somministrato due volte al giorno o

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una volta al giorno). In entrambi i bracci si è utilizzato un regime di base fisso consistente in tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno ed emtricitabina 200 mg una volta al giorno.

La tabella riportata sotto mostra i dati di efficacia dell’analisi a 48 e a 96 settimane dello studio ARTEMIS:

aDati basati sull’analisi alla settimana 48

bDati basati sull’analisi alla settimana 96

cImputazioni secondo algoritmo TLOVR

dBasato sull’approssi­mazione normale della differenza nella % di risposta

eImputazione: non-completati uguale fallimento: pazienti che hanno sospeso il trattamento prematuramente sono stati imputati come variazione uguale a 0

La non inferiorità della risposta virologica del trattamento darunavir/rito­navir, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV RNA < 50 copie/mL, è stata dimostrata (con il margine di non inferiorità predefinito del 12%) sia nella popolazione Intent-To-Treat (ITT) che nella On Protocol (OP) alla settimana 48. Tali risultati sono stati confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 di trattamento nello studio ARTEMIS. Questi risultati sono stati mantenuti fino a 192 settimane di trattamento nello studio ARTEMIS.

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART

ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che ha confrontato darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV-1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentava RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA >1.000 copie/mL allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto). Entrambi i bracci hanno utilizzato un regime di base ottimizzato (OBR) con ≥ 2 NRTI.

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ODIN

a Imputazioni secondo algoritmo TLOVR

bBasati su una approssimazione normale della differenza di risposta in % di risposta

cSottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, e CRF06_CPX

dDifferenza delle medie

e Imputazioni Last Observation Carried Forward

A 48 settimane, la risposta virologica al trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 50 copie/mL, è stata dimostrata essere non inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.

REZOLSTA non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/mL e conta delle cellule CD4+ < 100 × 106 cellule/L (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B.

Popolazione pediatrica

L’uso di REZOLSTA in pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e con peso pari o superiore a 40 kg è supportato dagli studi condotti negli adulti e dallo studio GS-US-216–0128, che ha valutato i componenti di REZOLSTA in adolescenti con infezione da HIV-1. Per ulteriori informazioni di supporto, consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di darunavir e cobicistat.

Lo studio in aperto, di fase II/III GS-US-216–0128 ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di darunavir 800 mg e cobicistat 150 mg (somministrati come compresse separate) e almeno 2 NRTI in 7 adolescenti con infezione da HIV-1 precedentemente trattati, virologicamente soppressi (vedere paragrafo 5.2). I pazienti erano in terapia con un regime antiretrovirale stabile (da almeno 3 mesi), costituito da darunavir co-somministrato con ritonavir, associato a 2 NRTI. I pazienti sono passati da ritonavir a cobicistat 150 mg una volta al giorno e hanno proseguito l’assunzione di darunavir (N = 7) e 2 NRTI.

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aNo imputazioni (dati osservati)

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con REZOLSTA in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da HIV-1.

5.2 proprietà farmacocinetiche

In uno studio sulla biodisponibilità, l’esposizione a darunavir si è dimostrata simile tra REZOLSTA e darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno allo stato stazionario e a stomaco pieno in soggetti sani.

La bioequivalenza tra REZOLSTA e darunavir/cobi­cistat 800/150 mg co-somministrati come agenti singoli è stata stabilita sia in condizione di digiuno che a stomaco pieno in soggetti sani.

Assorbimento

Darunavir

La biodisponibilità assoluta di una singola dose orale di 600 mg del solo darunavir è di circa 37%.

Darunavir è stato rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale di REZOLSTA in volontari sani. La concentrazione plasmatica massima di darunavir in presenza di cobicistat è generalmente raggiunta entro 3–4,5 ore. Dopo somministrazione orale di REZOLSTA in volontari sani, le massime concentrazioni plasmatiche di cobicistat sono state osservate 2–5 ore post-dose.

Quando somministrato con il cibo, l’esposizione relativa di darunavir è 1,7 volte maggiore rispetto all’assunzione senza cibo. Pertanto, le compresse di REZOLSTA devono essere assunte con il cibo. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a REZOLSTA.

Distribuzione

Darunavir

Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’α1-glicoproteina acida plasmatica.

Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 L (mediana ± DS), salita a 131 ± 49,9 L (mediana ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al dì.

Cobicistat

Cobicistat è legato per il 97–98% alle proteine plasmatiche umane e il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del farmaco è stato circa 2.

Biotrasformazione

Darunavir

Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes – HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è

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ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isoenzima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir 14C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta al al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività che era almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir contro l’HIV del ceppo di riferimento.

Cobicistat

Cobicistat è metabolizzato tramite ossidazione mediata da CYP3A (via principale) e CYP2D6 (via secondaria) e non è soggetto a glucuronidazione. Dopo somministrazione orale di [14C]cobicistat, il 99% della radioattività circolante nel plasma è dovuta a cobicistat in forma immodificata. Nelle urine e nelle feci si osservano livelli bassi di metaboliti, che non contribuiscono all’attività inibitoria di cobicistat su CYP3A.

Eliminazione

Darunavir

Dopo una dose di 400/100 mg di darunavir 14C e ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir 14C rispettivamente nelle feci e nelle urine. Darunavir invariato ha inciso per circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, riscontrati rispettivamente nelle feci e nelle urine. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir.

La clearance del solo darunavir (150 mg) dopo somministrazione per via endovenosa e in presenza di ritonavir a basso dosaggio, è stata rispettivamente del 32,8 L/h e di 5,9 L/h.

Cobicistat

In seguito a somministrazione orale di [14C]cobicistat, l’86% e l’8,2% della dose è stato recuperato, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. L’emivita plasmatica terminale mediana di cobicistat dopo somministrazione di REZOLSTA è circa 3–4 ore.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

I dati di farmacocinetica disponibili per i diversi componenti di REZOLSTA indicano che non vi sono differenze clinicamente rilevanti in termini di esposizione tra adulti e adolescenti. In aggiunta, la farmacocinetica di darunavir 800 mg co-somministrato con cobicistat 150 mg in pazienti pediatrici è stata studiata in 7 adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, con peso pari o superiore a 40 kg trattati con darunavir 800 mg co-somministrato con cobicistat 150 mg nell’ambito dello studio GS-US-216–0128.

La media geometrica dell’esposizione dell’adolescente (AUCtau) era simile per darunavir e aumentata del 19% per cobicistat rispetto alle esposizioni ottenute negli adulti trattati con darunavir 800 mg co-somministrato con cobicistat 150 mg nello studio GS-US-216–0130. La differenza osservata per cobicistat non è stata ritenuta clinicamente rilevante.

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a Dati PK intensivi alla 24° settimana da soggetti che hanno ricevuto DRV 800 mg + COBI 150 mg.

b Dati PK intensi al 10° giorno da soggetti che hanno ricevuto DRV 800 mg + COBI 150 mg

cN= 59 per AUCtau e Ctau

dNello studio GS-US-216–0128, la concentrazione della predose (0 ore) è stata utilizzata come surrogato della

concentrazione a 24 ore allo scopo di stimare AUCtau e Ctau.

Nello studio GS-US-216–0130 e nello studio GS-US-216_0128, rispettivamente, N= 57 e N= 5 per GLSM di Ctau.

Anziani

Darunavir

Le informazioni disponibili in questa popolazione sono limitate. L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di

darunavir non è così differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da

HIV (n= 12, età 65 anni) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.

Cobicistat

La farmacocinetica di cobicistat non è stata determinata completamente negli anziani (65 anni e oltre).

Sesso

Darunavir

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.

Cobicistat

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative al sesso per cobicistat.

Compromissione renale

REZOLSTA non è stato studiato in pazienti con compromissione renale.

Darunavir

I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con 14C darunavir con ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata è escreta immodificata nelle urine.

Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissione renale (CrCl fra 30 – 60 mL/min, n = 20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Cobicistat

Uno studio di farmacocinetica con cobicistat è stato condotto in soggetti non infetti da HIV-1 con grave compromissione renale (clearance stimata della creatinina inferiore a 30 mL/min). Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica di cobicistat tra i soggetti con grave compromissione renale e soggetti sani, il che è in linea con la bassa clearance renale di cobicistat.

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Compromissione epatica

REZOLSTA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica.

Darunavir

Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al dì, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n = 8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8), erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi darunavir/ritonavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica severa sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Cobicistat

Cobicistat è principalmente metabolizzato ed eliminato per via epatica. Uno studio di farmacocinetica con cobicistat è stato condotto in soggetti non infetti da HIV-1 con moderata compromissione epatica (Child-Pugh classe B). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di cobicistat tra i soggetti con compromissione moderata e soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di REZOLSTA nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. L’effetto di una grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C) sulla farmacocinetica di cobicistat non è stato studiato.

Coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Negli studi clinici non ci sono dati farmacocinetici sufficienti a determinare l’effetto dell’infezione da virus dell’epatite B e/o C sulla farmacocinetica di darunavir e cobicistat (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Gravidanza e postpartum

Il trattamento con REZOLSTA durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir. Nelle donne che hanno ricevuto REZOLSTA durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori della media intra-individuale per la Cmax, AUC24h e Cmin totali sono stati infieriori rispettivamente del 49%, 56% e 92%, rispetto al postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori totali di Cmax, AUC24h e Cmin di darunavir sono stati inferiori rispettivamente del 37%, 50% e 89%, rispetto al postpartum. Anche la frazione libera di darunavir è risultata sostanzialmente ridotta, inclusa una riduzione dei livelli di Cmin del 90% circa. La causa principale di tali basse esposizioni è una riduzione marcata nell’esposizione di cobicistat come conseguenza dell’induzione enzimatica associata alla gravidanza (vedere sotto).

L’esposizione a cobicistat è risultata inferiore durante la gravidanza, portando potenzialmente ad un potenziamento subottimale di darunavir. Durante il secondo trimestre di gravidanza, Cmax, AUC24h e Cmin di cobicistat erano inferiori rispettivamente del 50%, 63% e 83%, se comparati con il postpartum. Durante il terzo trimestre di gravidanza, Cmax, AUC24h e Cmin di cobicistat erano inferiori rispettivamente del 27%, 49% e 83%, se comparati con il postpartum.

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5.3 dati preclinici di sicurezza

Darunavir

Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani.

Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata.

Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei topi maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.

In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/die e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte) di quelli riscontrati nell’uomo alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di monosomministra­zione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la co-somministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allat­tamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23–26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. E’ probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.

A causa delle conoscenze insufficienti sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, REZOLSTA non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età.

Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieri di 150, 450 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie.

Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministrazione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra

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neoplasia maligna o benigna né nei topi né nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, l’esposizione sistemica (calcolata come AUC) a darunavir quando co-somministrato con ritonavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, e tra 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quella osservata negli uomini alla dose terapeutica raccomandata.

Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).

Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.

Cobicistat

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Non sono stati osservati effetti teratogeni negli studi di tossicità dello sviluppo condotti nel ratto e nel coniglio. Nel ratto sono state osservate variazioni dell’ossificazione della colonna vertebrale e dello sterno dei feti a una dose responsabile di tossicità materna significativa.

Gli studi ex vivo nel coniglio e gli studi in vivo nel cane suggeriscono che cobicistat ha un basso potenziale di prolungamento del QT, e che può prolungare leggermente l’intervallo PR e ridurre la funzione ventricolare sinistra a concentrazioni medie almeno 10 volte superiori all’esposizione umana alla dose raccomandata di 150 mg/die.

Uno studio di cancerogenesi a lungo termine condotto con cobicistat nel ratto ha evidenziato un potenziale tumorigenico specifico per questa specie e considerato irrilevante per l’uomo. Uno studio di cancerogenesi a lungo termine condotto nel topo non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Ipromellosa

Silice colloidale diossido

Cellulosa microcristallina silicizzata

Crospovidone

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Polivinile alcool – parzialmente idrolizzato

Macrogol 3350

Titanio diossido

Talco

Ferro ossido rosso

Ferro ossido nero

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

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6.3 periodo di validità

2 anni

6 settimane dopo apertura del flacone.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone bianco opaco di polietilene ad alta densità (HDPE) contenente 30 compresse, dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino e pellicola sigillata a induzione.

Confezione da un flacone.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/14/967/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 Novembre 2014

Data dell’ultimo rinnovo: 31 Luglio 2019

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali:.

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Documento reso disponibile da AIFA il 19/10/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

A.

B.

C.

PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Documento reso disponibile da AIFA il 19/10/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Janssen Cilag SpA

Via C. Janssen

Borgo San Michele

04100 Latina

Italia

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione dei rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , par. 7 della Direttiva 2001/83/CE e successivi aggiornamenti, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE