4.1 indicazioni terapeutiche

Le formulazioni orali di Retrovir sono indicate nella terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento di adulti e bambini con infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV).

La chemioprofilassi con Retrovir è indicata per l’uso in donne HIV-positive in gravidanza (oltre le

14 settimane di gestazione) per la prevenzione della trasmissione materno-fetale dell'HIV e per la profilassi primaria dell’infezione da HIV nei neonati.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Retrovir deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.

È anche disponibile una soluzione orale di Retrovir.

Posologia negli adulti e adolescenti di peso corporeo di almeno 30 kg: la dose comunemente raccomandata di Retrovir in associazione con altri farmaci antiretrovirali è di 250 o 300 mg due volte al giorno.

Posologia nei bambini

Bambini di peso corporeo superiore a 21 kg e inferiore a 30 kg : la dose raccomandata di Retrovir è di due capsule da 100 mg due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali.

Bambini di peso corporeo di almeno 14 kg e inferiore o uguale a 21 kg: la dose raccomandata di Retrovir è di una capsula da 100 mg da assumere al mattino e di due capsule da 100 mg da assumere alla sera.

Bambini di peso corporeo di almeno 8 kg e inferiore a 14 kg: la dose raccomandata di zidovudina è di una capsula da 100 mg due volte al giorno.

I dati disponibili sono insufficienti per proporre specifiche raccomandazioni posologiche per i bambini di peso corporeo inferiore a 4 kg (vedere di seguito ‘prevenzione della trasmissione materno-fetale’ e paragrafo 5.2).

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Peso (kg)	Al mattino	Alla sera	Dose giornaliera (mg)
8–13	una capsula da 100 mg	una capsula da 100 mg	200
14–21	una capsula da 100 mg	due capsule da 100 mg	300
22–30	due capsule da 100 mg	due capsule da 100 mg	400
In alternativa i bambini di peso corporeo tra almeno 28 kg e 30 kg (compresi) possono assumere:
28–30	una capsula da 250 mg	una capsula da 250 mg	500

La soluzione orale è disponibile per il dosaggio nei bambini con peso corporeo inferiore a 8 kg e per i bambini di oltre 8 kg che non sono in grado di deglutire le capsule (vedere RCP della soluzione orale).

Posologia nella prevenzione della trasmissione materno-fetale: le donne in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) devono ricevere 500 mg/die mediante somministrazione orale (100 mg 5 volte al giorno) sino all'inizio del travaglio. Durante il travaglio e il parto Retrovir deve essere somministrato per via endovenosa alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo per un’ora, seguito da una infusione endovenosa continua alla dose di 1 mg/kg/ora sino al clampaggio del cordone ombelicale.

Ai neonati devono essere somministrati 0,2 mL/kg (2 mg/kg) di peso corporeo per via orale ogni 6 ore, iniziando entro 12 ore dalla nascita e continuando sino a 6 settimane di età.

A causa dei ridotti volumi di soluzione orale richiesti, si deve porre attenzione nel calcolo delle dosi per i neonati. Per facilitare la precisione del dosaggio e assicurare un dosaggio orale accurato dei neonati, deve essere usata una siringa di dimensioni adeguate con una graduazione di 0,1 mL (vedere RCP della soluzione orale).

Ai neonati non in grado di ricevere il trattamento per via orale deve essere somministrato Retrovir per via endovenosa al dosaggio di 1,5 mg/kg di peso corporeo, per infusione di 30 minuti ogni 6 ore.

Nel caso si preveda un parto cesareo, l'infusione deve essere iniziata 4 ore prima dell'intervento. Nell'eventualità di un falso travaglio, l'infusione di Retrovir deve essere interrotta e deve essere ripresa la somministrazione per via orale.

Modifiche della posologia nei pazienti con reazioni avverse ematologiche: la sostituzione di zidovudina deve essere presa in considerazione nei pazienti nei quali il livello di emoglobina o la conta dei neutrofili scendono a livelli clinicamente significativi. Si devono escludere altre potenziali cause di anemia o neutropenia. La riduzione della posologia o l’interruzione della terapia con Retrovir deve essere presa in considerazione in assenza di trattamenti alternativi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Posologia negli anziani: la farmacocinetica di zidovudina non è stata studiata nei pazienti di età superiore a 65 anni e non sono disponibili dati specifici al riguardo. Tuttavia poiché si consiglia particolare attenzione in questo gruppo di età a causa delle modifiche associate all'età stessa, quali la diminuzione della funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici, è consigliato un adeguato monitoraggio dei pazienti prima e durante la somministrazione di Retrovir.

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Posologia nei soggetti con danno renale: nei pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina <10 ml/min) e nei pazienti con malattia renale all’ultimo stadio sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale, la dose raccomandata è di 100 mg ogni 6 – 8 ore (300 – 400 mg al giorno). I parametri ematologici e la risposta clinica possono influenzare la necessità di successivi aggiustamenti della posologia (vedere paragrafo 5.2).

Posologia nei soggetti con compromissione epatica: i dati nei pazienti con cirrosi suggeriscono che l'accumulo di zidovudina può verificarsi in pazienti con funzione epatica compromessa a causa della ridotta glucuronidazione. Riduzioni della posologia possono rendersi necessarie, ma a causa dell’ampia variabilità nelle esposizioni a zidovudina nei pazienti con malattia epatica da moderata a grave, non si possono fornire precise raccomandazioni al riguardo. Se non è possibile effettuare un controllo dei livelli plasmatici di zidovudina, sarà necessario, da parte dei medici, valutare segni di intolleranza come lo sviluppo di reazioni ematologiche avverse (anemia, leucopenia, neutropenia) e ridurre la dose e/o aumentare l'intervallo tra le somministrazioni in modo appropriato (vedere paragrafo 4.4).

4.3 controindicazioni

Le formulazioni orali di Retrovir sono controindicate nei pazienti con ipersensibilità nota a zidovudina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Le formulazioni orali di Retrovir non devono essere somministrate a pazienti con marcata neutropenia (meno di 0,75 × 109/l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (meno di 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l).

Retrovir è controindicato nei neonati con iperbilirubinemia che necessitino di trattamento diverso dalla fototerapia, o con incremento dei livelli di transaminasi superiore a cinque volte il limite superiore della norma.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Retrovir non guarisce l’infezione da HIV o l’AIDS. I pazienti trattati con Retrovir o con qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze associate all’infezione da HIV.

L’uso concomitante di rifampicina o stavudina con zidovudina, deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni avverse ematologiche: in pazienti trattati con Retrovir possono verificarsi anemia (generalmente non osservata prima di 6 settimane di terapia con Retrovir ma occasionalmente può comparire più precocemente), neutropenia (generalmente non osservata prima di 4 settimane di terapia ma talora può comparire più precocemente) e leucopenia (in genere secondaria alla neutropenia); queste reazioni si sono verificate più frequentemente ai dosaggi più elevati (1200–1500 mg/die) e nei pazienti con scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento, in particolar modo in quelli con malattia da HIV in fase avanzata (vedere paragrafo 4.8).

Si devono attentamente monitorare i parametri ematologici. Per pazienti con malattia da HIV sintomatica in fase avanzata si raccomanda generalmente di effettuare controlli ematologici almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia ed almeno mensilmente in seguito. A seconda delle condizioni globali del paziente, gli esami ematologici possono essere eseguiti meno frequentemente, ad esempio ogni 1–3 mesi.

Se i livelli di emoglobina scendono a valori compresi fra 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l) o la conta dei neutrofili scende a valori compresi fra 0,75 × 109/l e 1 × 109/l, la dose giornaliera può essere ridotta fino a quando non si evidenzi un recupero midollare; in alternativa il recupero può essere incrementato da una breve interruzione (2–4 settimane) della terapia con Retrovir. Il recupero midollare di

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solito si osserva entro 2 settimane dopo le quali può essere ripresa la terapia con Retrovir ma a dosi ridotte. In pazienti con anemia significativa, le modifiche posologiche non eliminano necessariamente il ricorso a trasfusioni (vedere paragrafo 4.3).

Acidosi lattica: con l’uso di zidovudina è stata riportata acidosi lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) includono sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria).

L’acidosi lattica presenta un’alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale.

L'acidosi lattica è stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi.

Il trattamento con zidovudina deve essere interrotto in caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi.

Si deve prestare cautela nel somministrare zidovudina a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio.

I pazienti con aumentato rischio devono essere attentamente seguiti.

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero : gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse segnalate sono state disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia e iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Lipoatrofia : il trattamento con zidovudina è stato associato con la perdita del grasso sottocutaneo, che è stato collegato alla tossicità mitocondriale. L'incidenza e la gravità della lipoatrofia sono legate all’esposizione cumulativa. Questa perdita di grasso, che risulta più evidente nel viso, negli arti e nei glutei, può non essere reversibile quando si passa ad un regime terapeutico privo di zidovudina. I pazienti devono essere regolarmente valutati per i segni di lipoatrofia durante la terapia con zidovudina e con medicinali contenenti zidovudina (Combivir e Trizivir). Qualora vi sia il sospetto di sviluppo di lipoatrofia, si deve passare ad un regime terapeutico alternativo.

Peso e parametri metabolici : durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Malattia epatica : la clearance di zidovudina nei pazienti con compromissione epatica lieve senza cirrosi [Child-Pugh score di 5–6] è simile a quella osservata nei volontari sani pertanto, non viene richiesto alcun aggiustamento della posologia di zidovudina. Nei pazienti con malattia epatica da moderata a grave [Child-Pugh score di 7–15] non possono essere formulate specifiche raccomandazioni sul dosaggio a causa dell’ampia variabilità osservata nelle esposizioni a zidovudina, pertanto, l’impiego di zidovudina in questo gruppo di pazienti non è raccomandato.

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante contro l’epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali.

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Sindrome da riattivazione immunitaria : in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

I pazienti devono essere avvertiti sull'uso concomitante di farmaci auto-prescritti (vedere paragrafo 4.5).

Impiego nell'anziano e nei pazienti con danno renale o epatico: vedere paragrafo 4.2.

Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite C: dato l’aumento del rischio di anemia, l’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Dati limitati suggeriscono che la somministrazione concomitante di zidovudina con rifampicina riduce l’AUC (area sotto la curva della concentrazione plasmatica) di zidovudina del 48% + 34%. Questo può comportare una perdita parziale o totale di efficacia di zidovudina. L’uso concomitante di rifampicina con zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

Zidovudina in combinazione con stavudina è antagonista in vitro. L’uso concomitante di stavudina con zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

Probenecid aumenta l’AUC di zidovudina del 106% (intervallo da 100 a 170%). I pazienti che ricevono entrambi i farmaci devono essere strettamente controllati per la tossicità ematologica.

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Un lieve incremento nella Cmax (28%) è stato osservato per zidovudina se somministrata in associazione con lamivudina, tuttavia l’esposizione globale (AUC) non era significativamente alterata. Zidovudina non ha effetto sulla farmacocinetica di lamivudina.

È stato segnalato che i livelli ematici di fenitoina sono bassi in alcuni pazienti in terapia con Retrovir, mentre in un paziente si è osservato un incremento degli stessi. Tali osservazioni suggeriscono che i livelli di fenitoina devono essere attentamente controllati in pazienti che ricevono entrambi i farmaci.

Atovaquone: zidovudina non sembra influenzare la farmacocinetica di atovaquone. Tuttavia, i dati di farmacocinetica hanno dimostrato che atovaquone sembra diminuire il tasso di metabolismo di zidovudina nel suo metabolita glucuronide (l’AUC di zidovudina allo steady state veniva aumentata del 33% e la concentrazione plasmatica al picco del glucuronide è stata ridotta del 19%). Sembra improbabile che zidovudina ai dosaggi di 500 o 600 mg/die in tre settimane, corrispondenti alla durata della terapia concomitante con atovaquone per il trattamento della PCP acuta, possa risultare in una aumentata incidenza di reazioni avverse attribuibili alle concentrazioni plasmatiche più alte di zidovudina. Si deve porre ulteriore cautela nel monitoraggio di pazienti in terapia prolungata con atovaquone.

Acido valproico, fluconazolo o metadone, quando somministrati con zidovudina hanno mostrato di aumentare la AUC con una riduzione corrispondente della clearance di zidovudina. Poiché sono disponibili solo dati limitati, non è chiaro il significato clinico di queste evidenze ma se zidovudina viene usata in concomitanza con acido valproico, con fluconazolo o con metadone, i pazienti devono essere strettamente controllati per una potenziale tossicità di zidovudina.

Un peggioramento dell'anemia dovuto a ribavirina è stato riportato quando zidovudina è parte del regime di trattamento dell'HIV, sebbene l'esatto meccanismo non sia ancora stato chiarito. L’impiego concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa dell’aumento del rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Si deve prendere in considerazione la sostituzione di zidovudina in un regime di combinazione ART se questo è già stato stabilito. Ciò potrebbe essere particolarmente importante nei pazienti con anamnesi positiva di anemia indotta da zidovudina.

La terapia concomitante, specialmente la terapia acuta, con farmaci potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (es. pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, co-trimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può anche incrementare il rischio di reazioni avverse a zidovudina. Ove la terapia concomitante con uno qualsiasi di questi farmaci si renda necessaria, ulteriore cautela andrà posta nel monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, il dosaggio di uno o più farmaci deve essere ridotto.

Dati limitati, relativi a studi clinici, non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse a zidovudina con co-trimossazolo, pentamidina in aerosol, pirimetamina e aciclovir ai dosaggi impiegati nella profilassi.

Le compresse di claritromicina riducono l’assorbimento di zidovudina. Ciò può essere evitato distanziando la somministrazione di zidovudina e di claritromicina di almeno due ore.

4.6 gravidanza e allattamento

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare un agente antiretrovirale per il trattamento dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sull’impiego negli animali (vedere paragrafo 5.3) così come l’esperienza clinica nelle donne in gravidanza. Nel caso specifico, l’impiego di zidovudina nelle donne in gravidanza con successivo trattamento dei bambini appena nati ha mostrato di ridurre la frequenza di trasmissione materno-fetale dell’HIV.

Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 3000 esiti di esposizioni dal primo trimestre di

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

gravidanza e più di 3000 dal secondo e terzo trimestre) indicano che non vi è alcuna tossicità a livello di malformazioni. Retrovir può essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario. Il rischio di malformazioni è improbabile nell’uomo sulla base della menzionata grande quantità di dati.

Zidovudina è stata associata a osservazioni di tossicità riproduttiva negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Il principio attivo di Retrovir può inibire la replicazione del DNA cellulare e zidovudina ha dimostrato di essere cancerogena per via transplacentare in uno studio nell’animale. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è conosciuta. Nell’uomo è stato dimostrato che si verifica il passaggio di zidovudina attraverso la placenta.

Disfunzione mitocondriale: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).

Fertilità

Zidovudina non ha compromesso la fertilità maschile o femminile in ratti trattati con dosaggi orali fino a 450 mg/kg/die. Non vi sono dati disponibili sugli effetti di Retrovir sulla fertilità femminile nella specie umana. Nei maschi, Retrovir non ha mostrato di avere effetti sulla conta, la morfologia o la motilità degli spermatozoi.

Allattamento

Dopo somministrazione di una dose singola di 200 mg di zidovudina a donne con infezione da HIV, la concentrazione media di zidovudina era simile nel latte materno e nel siero. Si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino con latte materno i loro bambini in nessun caso al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di Retrovir sulla capacità di condurre autoveicoli o azionare macchinari. Inoltre, non é possibile prevedere effetti negativi su tali attività in base alla farmacologia del prodotto. Tuttavia, lo stato clinico del paziente ed il profilo delle reazioni avverse proprio di Retrovir, devono essere tenuti presenti nel considerare la capacità del paziente di guidare od utilizzare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Il profilo delle reazioni avverse è simile per gli adulti e i bambini. Fra le reazioni avverse più gravi vi sono anemia (che può richiedere delle trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Queste insorgono più frequentemente ai dosaggi maggiori (1200–1500 mg/die) e nei pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di scarsa riserva midollare antecedente al trattamento), e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a 100/mm3. Può rendersi necessaria la riduzione della posologia o la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

L'incidenza della neutropenia é altresì aumentata nei pazienti con ridotta conta dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e vitamina B12 al momento dell'inizio della terapia con Retrovir.

I seguenti eventi sono stati riportati nei pazienti trattati con Retrovir.

Gli eventi avversi considerati almeno possibilmente correlati al trattamento (reazioni avverse al farmaco ADR) sono elencati di seguito per organo, apparato/sistema e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100, <1/10), Non comune (≥ 1/1000, <1/100), Raro (≥ 1/10.000, <1/1000) e Molto raro (<1/10.000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune : anemia, neutropenia e leucopenia

Non comune : pancitopenia con ipoplasia midollare, trombocitopenia

Raro : aplasia eritrocitaria pura

Molto raro : anemia aplastica

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro : acidosi lattica in assenza di ipossiemia, anoressia

Disturbi psichiatrici

Raro : ansia e depressione

Patologie del sistema nervoso

Molto comune : cefalea

Comune : vertigini

Raro : convulsioni, perdita di concentrazione mentale, insonnia, parestesie, sonnolenza

Patologie cardiache

Raro : cardiomiopatia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune : dispnea

Raro : tosse

Patologie gastrointestinali

Molto comune : nausea

Comune : vomito, diarrea e dolore addominale

Non comune : flatulenza

Raro : pancreatite. Pigmentazione della mucosa orale, disgeusia e dispepsia.

Patologie epatobiliari

Comune : innalzamento dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina

Raro : affezioni epatiche, quali grave epatomegalia con steatosi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune : eruzione cutanea e prurito

Raro : orticaria, pigmentazione delle unghie e della pelle, e sudorazione

Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo

Comune : mialgia

Non comune : miopatia

Patologie renali e urinarie

Raro : pollachiuria

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Raro : ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune : malessere

Non comune : astenia, febbre e algie diffuse

Raro : dolore toracico e sindrome simil-influenzale, brividi

I dati disponibili relativi a studi sia controllati con placebo che in aperto indicano che l'incidenza di nausea e di altre reazioni avverse di frequente osservazione clinica si riducono in maniera consistente nel tempo durante le prime settimane di terapia con Retrovir.

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Reazioni avverse a Retrovir impiegato nella prevenzione della trasmissione materno-fetale

In uno studio controllato con placebo, il quadro generale delle reazioni avverse e delle anomalie di laboratorio risultava simile nelle donne trattate con Retrovir ed in quelle trattate con placebo. Tuttavia, si osservava una tendenza all'anemia di grado lieve e moderato, nelle donne trattate con zidovudina, prima del parto.

Nella stessa sperimentazione, le concentrazioni di emoglobina dei neonati esposti a Retrovir per questa indicazione, erano marginalmente inferiori rispetto ai neonati del gruppo con placebo, ma non vi era necessità di trasfusioni. L'anemia si risolveva entro 6 settimane dal completamento della terapia con Retrovir. Altre reazioni avverse cliniche e le anomalie dei test di laboratorio erano simili nei gruppi trattati con Retrovir e placebo. Non è noto se vi siano conseguenze a lungo termine inerenti l'esposizione intrauterina e neonatale a Retrovir.

Con l’uso di zidovudina sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati ad epatomegalia grave e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento con zidovudina è stato associato alla perdita del grasso sottocutaneo che risulta più evidente nel viso, negli arti e nei glutei. I pazienti in trattamento con Retrovir devono essere frequentemente esaminati e interrogati per i segni di lipoatrofia. Qualora si riscontri tale sviluppo, il trattamento con Retrovir non deve essere continuato (vedere paragrafo 4.4).

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: .

4.9 sovradosaggio

Sintomi e segni: non sono stati identificati specifici sintomi e segni dopo sovradosaggio acuto con zidovudina se si escludono quelli indicati come effetti indesiderati quali, stanchezza, cefalea, vomito e occasionalmente anomalie ematologiche. Dopo una segnalazione in cui un paziente aveva assunto una quantità non specificata di zidovudina con livelli ematici compatibili con un sovradosaggio di oltre 17 g, non sono state identificate a breve termine conseguenze cliniche, biochimiche o ematologiche.

Trattamento: i pazienti devono essere attentamente osservati al fine di evidenziare la comparsa di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e ricevere la necessaria terapia di sostegno.

L'emodialisi e la dialisi peritoneale possiedono un effetto limitato sulla eliminazione di zidovudina ma incrementano l'eliminazione del metabolita glucuronide.

5.1 proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico – analogo nucleosidico – codice ATC J05AF01

Meccanismo d'azione

Zidovudina è un antivirale molto attivo in vitro contro i retrovirus compreso il Virus della Immunodeficienza Umana (HIV).

Zidovudina è fosforilata nel corrispondente monofosfato (MP) dalla timidina chinasi cellulare sia nelle cellule infettate che in quelle non infettate. La successiva fosforilazione di zidovudina-MP nel corrispondente difosfato (DP) e poi nel trifosfato (TP) é rispettivamente catalizzata dalla timidilato chinasi cellulare e da chinasi aspecifiche. Zidovudina-TP agisce come inibitore e come substrato per la trascrittasi inversa virale. La formazione di ulteriore DNA provirale é bloccata dalla incorporazione di zidovudina-MP nella catena con successiva interruzione della catena stessa. L'affinità di zidovudina-TP per la trascrittasi inversa dell'HIV é circa 100 volte maggiore che per la alfa DNA polimerasi cellulare.

Virologia clinica

La relazione tra sensibilità dell'HIV a zidovudina, in vitro , e risposta clinica alla terapia rimane oggetto di studio. Gli esami di sensibilità in vitro non sono stati uniformati ed i relativi risultati possono pertanto variare a seconda della metodologia utilizzata. Si è osservata una ridotta sensibilità a zidovudina, in vitro , nel caso di isolati di HIV da pazienti che avevano ricevuto terapia prolungata con Retrovir. Le informazioni disponibili indicano che per la malattia da HIV in fase precoce, la frequenza ed il grado di riduzione della sensibilità in vitro è notevolmente inferiore rispetto alla malattia in stadio avanzato.

La riduzione di sensibilità con la comparsa di ceppi resistenti a zidovudina limita clinicamente l’utilità della monoterapia con zidovudina. In studi clinici, i dati sugli end-point clinici indicano che zidovudina, in particolare associata a lamivudina, e anche a didanosina o zalcitabina porta ad una significativa riduzione del rischio di progressione della malattia e della mortalità. L’impiego di un inibitore della proteasi in associazione con zidovudina e lamivudina, ha mostrato di conferire ulteriore beneficio nel ritardare la progressione della malattia e migliorare la sopravvivenza in confronto alla duplice terapia da sola.

L’efficacia anti virale in vitro della combinazione di agenti antiretrovirali è in fase di valutazione.

Sia gli studi clinici che quelli in vitro di zidovudina in associazione con lamivudina indicano che gli isolati virali zidovudina-resistenti possono ritornare sensibili a zidovudina quando acquisiscono contemporaneamente la resistenza a lamivudina. Inoltre, vi sono dimostrazioni cliniche che zidovudina insieme con lamivudina ritarda la comparsa di resistenza a zidovudina nei pazienti che non hanno ancora ricevuto terapia antiretrovirale.

Non è stato osservato alcun effetto antagonista in vitro con zidovudina e altri antiretrovirali (agenti testati: abacavir, didanosina, lamivudina e interferone alfa).

La resistenza agli analoghi della timidina (in cui è compresa zidovudina), è stata ben caratterizzata, essa viene conferita dall'accumulo graduale di più di sei specifiche mutazioni nella trascrittasi inversa dell'HIV ai codoni 41, 67, 70, 210, 215 e 219. I virus acquisiscono la resistenza fenotipica agli analoghi della timidina attraverso la combinazione delle mutazioni ai codoni 41 e 215, ovvero attraverso l'accumulo di almeno quattro delle sei mutazioni sopra citate. Queste mutazioni degli analoghi della timidina non provocano da sole alti livelli di resistenza crociata ad altri analoghi nucleosidici permettendo pertanto, un impiego successivo di altri inibitori della trascrittasi inversa disponibili.

Sono due i pattern di mutazioni che conferiscono resistenza a molti farmaci, il primo è caratterizzato da mutazioni della trascrittasi inversa dell'HIV ai codoni 62, 75, 77, 116 e 151 mentre il secondo coinvolge una mutazione T69S più un'inserzione alla sesta coppia di basi nella stessa posizione; essi portano a resistenza fenotipica a zidovudina così come ad altri inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa disponibili. Entrambi questi due pattern di mutazioni conferiscono resistenza multipla agli analoghi nucleosidici e rappresentano una evidente limitazione per future opzioni terapeutiche.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nello studio statunitense ACTG076 è stata dimostrata l’efficacia di Retrovir nel ridurre il tasso di trasmissione materno-fetale dell’HIV-1 (23% di infezione nel gruppo placebo in confronto a l’8% nel gruppo con zidovudina) se somministrato (100 mg 5 volte al giorno) a donne in gravidanza HIV positive (dalla 14a alla 34a settimana di gravidanza) e ai loro neonati (2 mg/kg ogni 6 ore) fino a 6 settimane di età. Nello studio tailandese CDC del 1998 della durata più breve, l’uso di Retrovir orale in monoterapia (300 mg due volte al giorno) dalla 36a settimana di gravidanza fino al parto ha ridotto anche il tasso di trasmissione materno-fetale dell’HIV (tasso di infezione del 19% per il placebo verso il 9% per zidovudina). Questi dati e quelli da studi pubblicati che paragonavano i regimi di zidovudina nella prevenzione della trasmissione materno fetale dell’HIV, hanno mostrato che i trattamenti materni a corta durata (dalla 36a settimana di gravidanza) sono meno efficaci dei trattamenti materni più lunghi (dalla 14a alla 34a settimana di gravidanza) nella riduzione della trasmissione perinatale dell’HIV.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Adulti

Assorbimento

Zidovudina è ben assorbita dall'intestino e, a tutti i livelli posologici studiati, la biodisponibilità era del 6070 %. Da uno studio di bioequivalenza i valori medi allo steady state (CV%) della C[ss]max, C[ss]min e della AUC[ss] in 16 pazienti che ricevevano zidovudina 300 mg compresse due volte al giorno erano 8,57 (54%) microM (2,29 µg/ml), 0,08 (96%) microM (0,02 µg/ml), e 8,39 (40%) h*microM (2.24 h*µg/ml) rispettivamente.

Distribuzione

Da studi condotti con Retrovir per via endovenosa, l'emivita plasmatica terminale media era di 1,1 ore, la clearance totale corporea media era di 27,1 ml/min/kg e il volume di distribuzione apparente di 1,6 l/kg.

Negli adulti, è stato rilevato un rapporto medio liquido cerebrospinale/plasma della concentrazione di zidovudina, da 2 a 4 ore dopo la somministrazione, di circa 0,5. Dati indicano che zidovudina attraversa la placenta ed è rintracciabile nel fluido amniotico e nel sangue fetale. Zidovudina é presente anche nel liquido seminale e nel latte materno.

Il legame con le proteine plasmatiche è relativamente basso (da 34 a 38%) e non sono prevedibili interazioni dovute a spiazzamento dei siti di legame.

Biotrasformazione

Zidovudina è per la maggior parte eliminata attraverso la coniugazione epatica come metabolita glucuronidato inattivo. Il principale metabolita di zidovudina è il 5'-glucuronide, sia nel plasma che nell'urina, e corrisponde a circa il 50–80 % della dose somministrata eliminata attraverso l'escrezione renale. La 3'-amino-3'-deossitimidina (AMT) è stata identificata come metabolita di zidovudina, a seguito di somministrazione endovenosa.

Eliminazione

La clearance renale di zidovudina supera largamente la clearance della creatinina indicando la presenza di una significativa secrezione tubulare.

Bambini

Assorbimento

Nei bambini di età superiore ai 5–6 mesi, il profilo farmacocinetico di zidovudina é simile a quello dell'adulto. Zidovudina è ben assorbita dall'intestino e, a tutti i livelli posologici studiati, la sua biodisponibilità era del 60–74% con una media del 65%. I livelli di Cssmax erano di 4,45 µM (1,19 µg/ml) a seguito di una dose di 120 mg di Retrovir (in soluzione)/m2 di superficie corporea e di 7,7 µM (2,06 µg/ml) a 180 mg/m2 di superficie corporea. Dosaggi di 180 mg/m2 quattro volte al giorno nei bambini hanno

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prodotto una esposizione sistemica simile (AUC delle 24 ore 40,0 µM ora o 10,7 µg/ml ora) a quella con dosi di 200 mg sei volte al giorno negli adulti (40,7 µM ora o 10,9 µg/ml ora).

Distribuzione

Dopo somministrazione per via endovenosa, l'emivita plasmatica terminale media e la clearance corporea totale erano rispettivamente di 1,5 ore e di 30,9 ml/min/kg.

Nei bambini, il rapporto di concentrazione medio liquido cerebrospinale/plasma di zidovudina variava da 0,52 a 0,85, come determinato nel corso di terapia orale, da 0,5 a 4 ore dopo la somministrazione, ed era di 0,87 come determinato durante la terapia endovenosa, da 1 a 5 ore dopo 1 ora di infusione. Il rapporto medio liquido cerebrospinale/plasma, allo stato stazionario, durante infusione endovenosa continua, era di 0,24.

Biotrasformazione

Il principale metabolita è il 5'-glucuronide. Dopo somministrazione per via endovenosa, il 29% della dose si ritrovava immodificato nelle urine ed il 45 % escreto come glucuronide.

Eliminazione

La clearance renale di zidovudina supera largamente la clearance della creatinina, quale segno di una significativa secrezione tubulare.

I dati disponibili sulla farmacocinetica nei neonati e nei bambini piccoli indicano che la glucuronidazione di zidovudina é ridotta con conseguente aumento della biodisponibilità, riduzione della clearance ed emivita più lunga nei bambini di età inferiore a 14 giorni, ma in seguito la farmacocinetica appare simile a quella osservata negli adulti.

Gravidanza

La farmacocinetica di zidovudina è stata oggetto di uno studio su otto donne nell’ultimo trimestre di gravidanza. Con il progredire della gravidanza non vi erano evidenze di accumulo del farmaco. La farmacocinetica di zidovudina era simile a quella delle donne non in gravidanza. Conseguentemente al trasporto passivo del farmaco attraverso la placenta, le concentrazioni di zidovudina nel plasma dei neonati alla nascita erano essenzialmente uguali a quella nel plasma materno durante il parto.

Anziani

Non sono disponibili specifici dati sulla farmacocinetica di zidovudina negli anziani.

Danno renale

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale la clearance apparente di zidovudina, dopo somministrazione di zidovudina per via orale, è stata di circa il 50% rispetto a quella rilevata nei soggetti sani con funzionalità renale normale. L'emodialisi e la dialisi peritoneale non hanno un effetto significativo sull'eliminazione di zidovudina mentre l'eliminazione del metabolita glucuronide inattivo risulta aumentata (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Sono disponibili dati limitati sulla farmacocinetica di zidovudina nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Mutagenesi

Non si è evidenziata mutagenesi nel test di Ames. Tuttavia zidovudina é debolmente mutagena nel test su cellula di linfoma di topo ed è risultata positiva in una prova di trasformazione cellulare in vitro. Sono stati rilevati effetti clastogeni in uno studio in vitro su linfociti umani ed in studi sul micronucleo con dosi orali ripetute in vivo su ratti e topi. Uno studio citogenetico in vivo su ratti non ha dimostrato la presenza di danno cromosomico. Uno studio sui linfociti del sangue periferico di undici pazienti affetti da AIDS, ha mostrato una più elevata frequenza di rotture cromosomiche nei pazienti trattati con Retrovir rispetto ai controlli. Uno studio pilota ha dimostrato che zidovudina veniva incorporata dentro il DNA nucleare dei leucociti degli adulti, comprese le donne in gravidanza, che assumevano zidovudina per il trattamento dell’infezione da HIV-1 o per la prevenzione della trasmissione virale dalla madre al figlio. Zidovudina veniva anche incorporata all’interno del DNA dei leucociti del cordone ombelicale dei bambini nati da madri trattate con zidovudina. Uno studio di genotossicità transplacentare condotto nelle scimmie ha confrontato zidovudina da sola con l’associazione di zidovudina e lamivudina a livelli di esposizioni equivalenti a quelli raggiunti nell’uomo. Tale studio ha dimostrato che i feti esposti in utero all’associazione andavano incontro ad un livello maggiore di incorporazione di analoghi nucleosidici del DNA all’interno di vari organi fetali ed evidenziavano un maggior accorciamento dei telomeri rispetto a quanto osservato in quelli esposti a sola zidovudina. Il significato clinico di questi dati non è noto.

Cancerogenesi

Negli studi di cancerogenesi nei topi e nei ratti mediante somministrazione orale di zidovudina sono stati osservati tumori dell’epitelio vaginale a comparsa tardiva. Uno studio successivo di cancerogenesi intravaginale ha confermato l’ipotesi che i tumori vaginali erano il risultato di una esposizione locale a lungo termine dell’epitelio vaginale dei roditori a elevate concentrazioni di zidovudina non metabolizzata nelle urine. Non vi erano altri tumori, in relazione alla somministrazione del farmaco, in entrambi i sessi delle due specie animali.

Inoltre, sono stati condotti sui topi due studi di cancerogenesi transplacentare. In uno studio, condotto dal National Cancer Institute degli Stati Uniti, è stata somministrata zidovudina alle dosi massime tollerate a femmine di topo gravide dal giorno 12° al 18° di gestazione. Un anno dopo la nascita c’è stato un aumento dell’incidenza di tumori del polmone, del fegato e dell’apparato genitale femminile dei neonati esposti al livello di dose più elevato (420 mg/kg peso corporeo finale).

In un secondo studio, ai topi è stata somministrata zidovudina per 24 mesi a dosi fino a 40 mg/kg con l’inizio dell’esposizione nel periodo prenatale al 10° giorno della gestazione. Le osservazioni collegate al trattamento erano limitate a tumori dell’epitelio vaginale a comparsa tardiva, riscontrati con un’incidenza e un tempo di insorgenza simile a quelli dello studio standard di cancerogenesi orale. Il secondo studio pertanto non ha fornito prove che zidovudina possa essere un agente cancerogeno transplacentare.

Si è concluso che i dati di cancerogenesi transplacentare del primo studio rappresentano un rischio ipotetico, mentre è stata sostanzialmente dimostrata la riduzione del rischio di trasmissione materna dell’HIV al neonato non infetto, mediante l’uso in gravidanza di zidovudina.

Tossicità della riproduzione

Studi condotti su ratti e conigli in gravidanza trattati con zidovudina per via orale a livelli di dosaggio fino a 450 e 500 mg/kg/die rispettivamente durante il periodo principale dell'organogenesi, non hanno mostrato alcuna evidenza di teratogenesi. Si è tuttavia osservato un incremento statisticamente significativo del riassorbimento fetale, nei ratti trattati con dosi da 150 a 450 mg/kg/die e nei conigli trattati con 500 mg/kg/die.

In uno studio separato, riportato successivamente, si è osservata la comparsa di marcata tossicità materna ed un incremento dell’incidenza di malformazioni fetali, in ratti trattati con una dose di 3000 mg/kg/die, che è molto vicina alla dose mediana letale per via orale (3683 mg/kg). In tale studio non si è osservata alcuna evidenza di teratogenesi ai dosaggi più bassi studiati (600 mg/kg/die o meno).

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6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula:

Amido di mais

Cellulosa microcristallina

Sodio amido glicolato

Magnesio stearato

Involucro della capsula

Titanio diossido E171

Gelatina

Inchiostro (inchiostro opacode black 10A1 o 10A2) :

Lacca

Ossido di ferro nero E172

Glicole propilenico

Idrossido di ammonio 28% (solo nell’inchiostro opacode black 10A1)

Soluzione forte di ammonio (solo nell’inchiostro opacode black 10A2)

Idrossido di potassio (solo nell’inchiostro opacode black 10A2)

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

5 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30° C.

Conservare nella confezione originale.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone in HDPE o in vetro contenente 100 capsule.

Confezione in blister in PVC/Alluminio contenente 100 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

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4.1 indicazioni terapeutiche

Le formulazioni orali di Retrovir sono indicate nella terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento di adulti e bambini con infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV).

La chemioprofilassi con Retrovir è indicata per l’uso in donne HIV-positive in gravidanza (oltre le

14 settimane di gestazione) per la prevenzione della trasmissione materno-fetale dell'HIV e per la profilassi primaria dell’infezione da HIV nei neonati.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Retrovir deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.

Posologia negli adulti e adolescenti di peso corporeo di almeno 30 kg: la dose comunemente raccomandata di Retrovir in associazione con altri farmaci antiretrovirali è di 250 o 300 mg due volte al giorno.

Posologia nei bambini: Retrovir 100 mg capsule e Retrovir 100 mg/10 ml soluzione orale sono disponibili per l’uso nei bambini.

Peso (kg)	Al mattino	Alla sera	Dose giornaliera (mg)
8–13	una capsula da 100 mg	una capsula da 100 mg	200
14–21	una capsula da 100 mg	due capsule da 100 mg	300
22–30	due capsule da 100 mg	due capsule da 100 mg	400
In alternativa i bambini di peso corporeo tra almeno 28 kg e 30 kg (compresi) possono assumere:
28–30	una capsula da 250 mg	una capsula da 250 mg	500

La soluzione orale è disponibile per il dosaggio nei bambini con peso corporeo inferiore a 8 kg e per i bambini di oltre 8 kg che non sono in grado di deglutire le capsule (vedere RCP della soluzione orale).

Posologia nella prevenzione della trasmissione materno-fetale: le donne in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) devono ricevere 500 mg/die mediante somministrazione orale (100 mg 5 volte al giorno) sino all'inizio del travaglio. Durante il travaglio ed il parto Retrovir deve essere somministrato per via endovenosa alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo per un’ora, seguito da una infusione endovenosa continua alla dose di 1 mg/kg/ora sino al clampaggio del cordone ombelicale.

Ai neonati devono essere somministrati 0,2 mL (2 mg/kg di peso corporeo per via orale ogni 6 ore, iniziando entro 12 ore dalla nascita e continuando sino a 6 settimane di età.