RETALZEM - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Retalzem 180 mg capsule rigide a rilascio prolungato

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene:

diltiazem resinato, pari a mg 180 di diltiazem cloridrato

Per gli eccipienti vedere sez. 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsule rigide a rilascio prolungato

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’angina pectoris da sforzo, post infartuale e vasospastica (angina di Prinzmetal).

Trattamento dell’ipertensione arteriosa di grado lieve e moderato.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Nell'insufficienza coronarica e nell'ipertensione arteriosa: 1 capsula ogni 12 ore.

4.3. controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti Ipotensione (pressione sistolica inferiore a 90 mmHg) Infarto miocardico acuto con congestione polmonare Sindrome del nodo del seno, disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio ventricolare di secondo o terzo grado in pazienti senza pacemaker funzionante), bradicardia grave (meno di 40 bpm) Insufficienza cardiaca congestizia Insufficienza ventricolare sinistra con stasi polmonare Associazione con amiodarone e dantrolene (infusione) (vedere sez. 4.5.) Gravidanza accertata o presunta, allattamento, donne in età fertile (vedere sez. 4.6.) Generalmente controindicato in età pediatrica (vedere sez. 4.4.)

4.4. avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

È necessario un attento monitoraggio nei pazienti con ridotta funzionalità del ventricolo sinistro, bradicardia (rischio di esacerbazioni) o con blocco atrioventricolare di primo grado evidenziato da ECG (rischio di esacerbazione e raramente di blocco completo).

Durante il trattamento è opportuno eseguire periodici controlli della funzione epatica e renale.

Negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale o epatica si può osservare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di diltiazem. La somministrazione concomitante di altri antiipertensivi può potenziare l’effetto ipotensivo del diltiazem. Pertanto, in tutti questi casi, può essere necessaria una modifica della posologia.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Le controindicazioni e le precauzioni devono essere osservate scrupolosamente e deve esservi un controllo costante, in particolare della frequenza cardiaca, all’inizio del trattamento.

I calcioantago­nisti, come diltiazem, possono essere associati a cambiamenti dell’umore, inclusa depressione.

Come altri calcioantagonisti, diltiazem ha un effetto inibitore sulla motilità intestinale. Pertanto deve essere utilizzato con cautela in pazienti a rischio di sviluppare un blocco intestinale. Nelle feci dei pazienti possono essere presenti residui delle formulazioni a rilascio prolungato; tuttavia questo fatto non ha rilevanza clinica.

La brusca interruzione del trattamento può essere associata ad un peggioramento dell’angina.

In caso di anestesia generale, l’anestesista deve essere informato che il paziente sta assumendo diltiazem. La depressione della contrattilità, della conduttività e dell’automatismo cardiaci e la vasodilatazione associati agli anestetici possono essere potenziati dai bloccanti dei canali del calcio.

Tenuto conto dello schema posologico, l'impiego del prodotto deve essere valutato con attenzione in quei pazienti (es.: anziani specie se bradicardici) nei quali è necessario scegliere con oculatezza il dosaggio iniziale.

Non sono state accertate la sicurezza d’impiego e l’efficacia nei bambini. L’uso di diltiazem non è raccomandato nei bambini.

4.5. interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Associazioni controindicate

DANTROLENE (infusione)

Quando verapamil e dantrolene vengono somministrati per via endovenosa contemporaneamente nell’animale, si osserva costantemente fibrillazione ventricolare ad esito letale.

L’associazione di un calcio-antagonista e di dantrolene è dunque potenzialmente pericolosa (vedere sez. 4.3.).

Associazioni che richiedono cautela

ALFA-ANTAGONISTI: l’uso concomitante di alfa-antagonisti può produrre o aggravare l’ipotensione.

L’associazione di diltiazem con un alfa-antagonista richiede una stretta sorveglianza della pressione arteriosa.

BETA-BLOCCANTI: possibilità di disturbi del ritmo (forte bradicardia, arresto sinusale), disturbi della conduzione seno-atriale e atrio-ventricolare, scompenso cardiovascolare (effetto sinergico).

Tali associazioni non devono essere impiegate se non sotto stretta sorveglianza clinica ed elettrocardio­grafica, in particolare all’inizio del trattamento.

AMIODARONE, DIGOSSINA: aumento del rischio di bradicardia; occorre prudenza in caso di associazione con diltiazem, soprattutto nei pazienti anziani e se vengono impiegate dosi elevate.

Gli effetti elettrofisiologici del diltiazem sul nodo del seno e sul nodo atrioventricolare potenziano quelli dei preparati a base di digitale.

ANTIARITMICI: Poichè il diltiazem ha proprietà antiaritmiche, la co-prescrizione con altri antiaritmici è sconsigliata a causa dell’aumento di effetti indesiderati cardiaci per effetto additivo.

Tale associazione non deve essere impiegata se non sotto stretta sorveglianza clinica ed elettrocardio­grafica.

NITRODERIVATI: aumento dell’effetto ipotensivo e lipotimie (effetti vasodilatatori additivi). In tutti i pazienti trattati con calcio antagonisti, la prescrizione di nitroderivati deve essere effettuata a dosi gradualmente crescenti.

CICLOSPORINA: aumento dei livelli ematici di ciclosporina libera.

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Si consiglia di ridurre la dose di ciclosporina, controllare la funzionalità renale, misurare i livelli ematici di ciclosporina e adattare la posologia sia durante la terapia in associazione che dopo la sua sospensione.

CARBAMAZEPINA: aumento dei livelli ematici di carbamazepina libera.

Si consiglia di misurare i livelli ematici di carbamazepina e adattare la posologia, se necessario.

FENITOINA: il diltiazem determina un aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina; la fenitoina riduce l’effetto del diltiazem.

ANTIDEPRESSIVI: aumento della concentrazione plasmatica dell’imipramina e, probabilmente, anche degli altri triciclici.

ANTIPSICOTICI: aumento dell’effetto ipotensivo.

TEOFILLINA: aumento dei livelli ematici di teofillina libera.

ANTI-H2 (cimetidina, ranitidina): aumento dei livelli ematici di diltiazem.

I pazienti in terapia con diltiazem devono essere attentamente controllati quando iniziano o interrompono il trattamento con farmaci anti-H2. Può essere necessaria una modifica della dose giornaliera di diltiazem.

RIFAMPICINA: rischio di riduzione dei livelli plasmatici di diltiazem dopo l’inizio del trattamento con rifampicina. I pazienti devono essere controllati attentamente quando iniziano o interrompono il trattamento con rifampicina.

LITIO: rischio di aumento degli effetti neurotossici del litio.

Associazioni da considerare con attenzione

A causa dei potenziali effetti additivi, sono necessari cautela e attenta titolazione in pazienti che ricevono diltiazem insieme ad altre sostanze che modificano la contrattilità o la conduzione cardiaca.

Diltiazem è metabolizzato dal CYP3A4. E’ stato documentato un aumento moderato (meno di 2 volte) delle concentrazioni plasmatiche di diltiazem in caso di co-somministrazione con un più potente inibitore del CYP3A4. Diltiazem è anche un inibitore dell’isoforma CYP3A4. La co-somministrazione con altri substrati del CYP3A4 può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi i farmaci co-somministrati. La co-somministrazione di diltiazem con un induttore del CYP3A4 può risultare in una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di diltiazem.

BENZODIAZEPINE (midazolam, triazolam): Diltiazem aumenta

significativamente le concentrazioni plasmatiche di midazolam e triazolam e ne aumenta l’emivita plasmatica.

E’ necessaria particolare cautela quando si prescrivono benzodiazepine a breve durata d’azione metabolizzate dal CYP3A4 in pazienti che assumono diltiazem.

CORTICOSTEROIDI (metilpredniso­lone): Inibizione del metabolismo del metilprednisolone (CYP3A4) e inibizione della glicoproteina P. I pazienti devono essere monitorati quando si inizia un trattamento con metilprednisolone. Può essere necessario modificare la dose di metilprednisolone.

STATINE: Diltiazem è un inibitore del CYP3A4 ed è stato visto che aumenta significativamente l’AUC di alcune statine. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi conseguente alle statine metabolizzate dal CYP3A4 può essere aumentato dall’uso concomitante di diltiazem. Se possibile, con diltiazem dovrebbe essere utilizzata una statina non metabolizzata dal CYP3A4, altrimenti è richiesto uno stretto monitoraggio di segni e sintomi di una potenziale tossicità della statina.

4.6. Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Il diltiazem ha mostrato tossicità riproduttiva in alcune specie animali (ratto, topo, coniglio). Nell’uomo sono disponibili, ad oggi, dati molto limitati sull’uso del diltiazem in gravidanza.

Pertanto l’uso del diltiazem non si raccomanda durante la gravidanza così come per le donne in età fertile che non hanno un’efficace copertura anticoncezionale.

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Allattamento

Diltiazem viene escreto nel latte materno in bassa concentrazione. Mentre si assume questo farmaco deve essere evitato l’allattamento.

Se l’uso del diltiazem è considerato essenziale dal punto di vista medico, deve essere utilizzato un metodo alternativo di allattamento del bambino.

4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sulla base degli effetti indesiderati riportati, come per esempio vertigini (comune) e senso di malessere (comune), la capacità di guidare veicoli e usare macchinari può essere alterata. Evitare, in tal caso, di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia nessuno studio è stato effettuato.

4.8. effetti indesiderati

La frequenza delle reazioni avverse descritte di seguito è definita attraverso la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

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4.9. sovradosaggio

Gli effetti clinici del sovradosaggio acuto possono includere grave ipotensione, fino al collasso, bradicardia sinusale con o senza dissociazione isoritmica e disturbi della conduzione atrioventricolare.

Il trattamento da intraprendere in sede ospedaliera consisterà in lavanda gastrica e diuresi osmotica.

I disturbi della conduzione possono essere risolti con una induzione elettrosistolica temporanea. I trattamenti farmacologici consigliati sono: atropina, agenti vasopressori, agenti inotropi, glucagone e calcio gluconato per infusione.

5. proprietà farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Calcioantagonisti selettivi con effetto cardiaco diretto

Codice ATC: C08DB01

Il diltiazem è un calcio-antagonista che riduce selettivamente l’ingresso di calcio nel canale lento del calcio della muscolatura liscia vascolare e delle fibre muscolari miocardiche in modo voltaggio-dipendente. Mediante tale meccanismo, il diltiazem riduce la concentrazione intracellulare di calcio nella vicinanza delle proteine contrattili.

Il diltiazem è riconosciuto dall’OMS come prodotto di riferimento per la classe III dei calcio-antagonisti.

Proprietà anti-anginose : il diltiazem aumenta il flusso ematico coronarico senza indurre fenomeni di furto delle coronarie. Agisce sulle piccole arterie e sui rami collaterali delle grandi arterie. Questo effetto vasodilatatore, che è moderato a livello del sistema arterioso periferico, si rileva a dosi prive di effetto inotropo negativo ed è associato ad un aumento delle resistenze cardiache allo sforzo e alla prevenzione dello spasmo coronarico, con conseguente riduzione nella frequenza delle crisi di angina.

A livello miocardico, il diltiazem ha un effetto diretto sul metabolismo energetico; inoltre riduce le resistenze coronariche ed il consumo di ossigeno nel muscolo cardiaco.

I due principali metaboliti circolanti, cioè deacetildiltiazem e N-monodemetildil­tiazem, inducono una vasodilatazione coronarica pari al 10 e al 20%, rispettivamente, di quella del principio attivo.

Proprietà antiipertensive : il diltiazem diminuisce il tono della muscolatura liscia arteriosa riducendo l’ingresso di calcio nelle cellule muscolari lisce vascolari e determina vasodilatazione, che, a sua volta, causa una diminuzione nella resistenza periferica totale. Il diltiazem riduce la pressione arteriosa senza determinare tachicardia riflessa in diversi modelli di ipertensione nell’animale, in particolare nel ratto geneticamente iperteso.

Non modifica la gettata cardiaca e il flusso ematico renale.

Inoltre inibisce preferenzialmente gli effetti vasocostrittori della noradrenalina e dell’angiotensina II. Il diltiazem aumenta la diuresi senza modificare il rapporto sodio/potassio urinario e riduce l’ipertrofia cardiaca nel ratto geneticamente iperteso.

Dosi elevate di diltiazem riducono lo sviluppo di calcinosi arteriosa nel ratto trattato con alte dosi di vit. D3 o diidrotachis­terolo.

I due principali metaboliti circolanti (deacetildiltiazem e N-monodemetildil­tiazem) hanno un’attività farmacologica pari al 50% circa di quella del principio attivo.

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Proprietà anti-anginose : il diltiazem aumenta il flusso ematico coronarico riducendo la resistenza coronarica.

Grazie al suo moderato effetto bradicardizzante e alla riduzione delle resistenze arteriose sistemiche, il diltiazem riduce il lavoro cardiaco.

Dal punto di vista elettrofisiologico, il diltiazem causa moderata bradicardia nei soggetti normali, prolunga marginalmente la conduzione intranodale e non ha effetto sulla conduzione nel fascio di His e nelle strutture infrahissiane.

Proprietà antiipertensive : a livello vascolare, l’effetto calcio-antagonista del diltiazem produce una moderata vasodilatazione arteriosa e migliora la compliance delle grandi arterie. Tale ben bilanciata vasodilatazione porta ad una riduzione della pressione arteriosa nei soggetti ipertesi, grazie alla diminuzione delle resistenze periferiche, senza determinare tachicardia riflessa. Si osserva anzi un lieve rallentamento della frequenza cardiaca. Le entità dei flussi ematici viscerali, in particolare quello renale e quello coronarico, risultano immodificate o aumentate.

Dopo somministrazione acuta si osserva un moderato effetto natriuretico. Il diltiazem non stimola il sistema renina-angiotensina-aldosterone nel corso della terapia a lungo termine e non causa ritenzione di acqua e di sodio, come evidenziato dall’assenza di variazioni del peso corporeo e nel bilancio idrico ed elettrolitico del plasma.

Il diltiazem si comporta nei confronti del cuore come un coronarodilatatore, riducendo l’ipertrofia ventricolare sinistra nei soggetti ipertesi. Ha solo un lieve effetto sulla gettata cardiaca.

Il diltiazem riduce il lavoro cardiaco mediante il suo moderato effetto bradicardizzante associato alla riduzione delle resistenze arteriose sistemiche.

Nel miocardio sano non si sono osservati effetti inotropi negativi. Il diltiazem riduce moderatamente la frequenza cardiaca e può determinare depressione dell’attività del nodo del seno, se questo è disturbato. Rallenta la conduzione atrioventricolare e vi è quindi un rischio di blocco AV.

Il diltiazem non modifica la conduzione nel fascio di His o a livello infrahissiano.

Il diltiazem non influenza la glicoregolazione e non ha effetti negativi sulle lipoproteine plasmatiche e sul metabolismo lipidico.

Le proprietà farmacologiche di RETALZEM sono analoghe a quelle note per il diltiazem cloridrato, ma più prolungate.

5.2. proprietà farmacocinetiche

Il farmaco è ben assorbito dal tratto gastroenterico: dopo somministrazione orale di una singola dose (1 capsula pari a 180 mg di diltiazem cloridrato) le massime concentrazioni plasmatiche risultano comprese tra 69,5 e 77,3 ng/ml; il tempo di picco è compreso tra 3,9 e 4,3 ore. I livelli ematici decrescono poi in maniera monoesponenziale, con un tempo di.emivita plasmatica (T½) variabile da 7,3 a 14,7 ore. Con la somministrazione ripetuta di 1 capsula ogni 12 ore di RETALZEM la massima concentrazione plasmatica è di 206,6 ng/ml.

Il diltiazem è ampiamente e prevalentemente metabolizzato a livello epatico in desacetildiltiazem.

5.3. dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità acuta e subacuta nell’animale hanno confermato la buona tollerabilità del farmaco alle dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.

Gli studi di teratogenesi e di tossicità peri- e post-natale in diverse specie animali hanno portato a controindicare il farmaco in caso di gravidanza accertata o presunta.

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6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Ogni capsula è costituita da:

eritrosina (E 127), ferro ossido giallo (E 172), titanio diossido (E 171), gelatina

6.2. incompatibilità

Nessuna nota finora

6.3. periodo di validità

3 anni

6.4. speciali precauzioni per la conservazione

Conservare in normali condizioni ambientali.

6.5. natura e contenuto del contenitore

Astuccio in cartoncino contenente 16 capsule confezionate in blister.

6.6. Istruzioni per l’impiego e la manipolazione

Non pertinente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

LUSOFARMACO

Istituto Luso Farmaco d'Italia S.p.A.

Via W. Tobagi, 8 – Peschiera Borromeo (MI)

8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Codice n° 028003010

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

18.02.1993 / 1.03.2003.

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